Dopamina e recompensa: a hipótese da anedonia 30 anos depois. (2008)

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PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
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Sumário

A hipótese da anedonia - que a dopamina no cérebro desempenha um papel crítico no prazer subjetivo associado com recompensas positivas - pretendia chamar a atenção dos psiquiatras para a evidência crescente de que a dopamina desempenha um papel crítico no reforço objetivo e na motivação de incentivo associados à água e comida. , recompensa de estimulação cerebral e estimulante psicomotor e recompensa de opiáceos. A hipótese chamou a atenção para o aparente paradoxo de que os neurolépticos, drogas usadas para tratar uma condição envolvendo anedonia (esquizofrenia), atenuavam em animais de laboratório o reforço positivo que normalmente associamos ao prazer. A hipótese sustentou apenas um breve interesse por psiquiatras, que apontaram que os estudos em animais refletiam agudo ações de neurolépticos, enquanto o tratamento da esquizofrenia parece resultar de neuroadaptations para crônico administração neuroléptica, e que são os sintomas positivos da esquizofrenia que os neurolépticos aliviam, em vez dos sintomas negativos que incluem a anedonia. Talvez por essas razões, a hipótese tenha tido impacto mínimo na literatura psiquiátrica. Apesar de seu valor heurístico limitado para a compreensão da esquizofrenia, a hipótese da anedonia teve grande impacto nas teorias biológicas de reforço, motivação e dependência. A dopamina cerebral desempenha um papel muito importante no reforço dos hábitos de resposta, preferências condicionadas e plasticidade sináptica nos modelos celulares de aprendizagem e memória. A noção de que a dopamina desempenha um papel dominante no reforço é fundamental para a teoria psicomotora do vício, para a maioria das teorias da dependência, e para as atuais teorias de previsão de reforçamento condicionado e recompensa. Corretamente entendido, também é fundamental para teorias recentes de motivação de incentivo.

Palavras-chave: Dopamina, Recompensa, Reforço, Motivação, Anedondia
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INTRODUÇÃO

A hipótese da anedonia da ação neuroléptica (Sábio, 1982) foi, desde o seu início (Sábio et ai., 1978), um corolário de hipóteses mais amplas, as hipóteses de recompensa da dopamina (Sábio, 1978) ou reforço (Fibiger, 1978). As hipóteses da dopamina eram elas próprias desvios de uma teoria catecolaminérgica anterior, a teoria noradrenérgica da recompensa (Stein, 1968). A presente revisão esboça os antecedentes, a resposta inicial e o estado atual das hipóteses inter-relacionadas da dopamina: a hipótese da dopamina da recompensa, a hipótese da dopamina do reforço e a hipótese da anedonia da ação neuroléptica.

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AS HIPÓTESES

A noção de que o comportamento animal é controlado por recompensa e punição é certamente mais antiga que a história registrada (Platão atribuiu isso ao seu irmão mais velho). A noção de que um mecanismo cerebral identificável sustenta essa função foi ancorada firmemente ao fato biológico pelo achado de Olds e Milner (1954) os ratos trabalharão para estimulação elétrica de algumas, mas não de outras regiões do prosencéfalo. Isso levou à postulação Olds (1956) de “centros de prazer” no hipotálamo lateral e regiões cerebrais relacionadas. Estudos de estimulação cerebral por Sem-Jacobsen (1959) e Heath (1963) confirmou que os humanos trabalhariam para tal estímulo e acharam prazeroso (Heath, 1972). Velhos (Velhos e Velhos, 1963) mapeou grande parte do cérebro do rato para locais de recompensa, e até mesmo como sua frase-título "centros de prazer" (Olds, 1956) estava capturando as mentes de uma geração de estudantes que ele não estava pensando sobre centros isolados, mas sobre elementos de circuitos interconectados (Olds, 1956; 1959; Velhos e Velhos, 1965). Olds (1956) assumiu que estes eram circuitos especializados que "seriam excitados pela satisfação dos impulsos básicos - fome, sexo, sede e assim por diante."

Os primeiros indícios do que neurotransmissores podem transportar sinais relacionados à recompensa no cérebro vieram de estudos farmacológicos. Olds e Travis (1960) e Pedra (1962) descobriram que os tranquilizantes reserpina e clorpromazina atenuavam dramaticamente a auto-estimulação intracraniana, enquanto o estimulante anfetamina a potencializava. A imipramina potenciou os efeitos da anfetamina (Stein, 1962). Sabia-se que a reserpina destituía a noradrenalina do cérebro, a clorpromazina era conhecida por bloquear os receptores noradrenérgicos, a anfetamina era conhecida como um libertador de noradrenalina e a imipramina era conhecida por bloquear a recaptação noradrenérgica. Em grande parte com base nesses fatos e na localização dos locais de recompensa em relação às células e fibras noradrenérgicas, Pedra (1968) propuseram que a função de recompensa era mediada por uma via noradrenérgica originada no tronco encefálico (curiosamente, Stein identificou inicialmente o grupo de células A10, que acabou por compreender neurónios dopaminérgicos e não noradrenérgicos, como a origem primária deste sistema). Perseguindo sua hipótese, CD Sábio e Stein (1969; 1970) descobriram que a inibição da dopamina-β-hidroxilase, a enzima que converte a dopamina em norepinefrina - aboliu a auto-estimulação e eliminou a ação de aumento da taxa de anfetamina; administração intraventricular de l-norepinefrina restabeleceu auto-estimulação e restaurou a capacidade de dopamina para facilitar isso.

No momento da formulação inicial da teoria noradrenérgica da recompensa, a dopamina era conhecida como um precursor noradrenérgico, mas não como um transmissor por si só. Por esta altura, no entanto, Carlsson et ai. (1958) sugeriu que a dopamina pode ser um neurotransmissor por si só. A descoberta de que noradrenalina e dopamina têm diferentes distribuições no sistema nervoso (Carlsson, 1959; Carlsson e Hillarp, ​​1962) pareceu confirmar essa suposição, e recompensar os sítios na região das células contendo dopamina do mesencéfalo, levando Crow e outros a sugerir que os dois transmissores de catecolaminas no circuito anterior do cérebro - noradrenalina e dopamina - poderiam cada subvencionar a função de recompensa (Crow, 1972; Corvo et ai., 1972; Phillips e Fibiger, 1973; Alemão e Bowden, 1974).

Evidências que acabaram descartando um papel importante para a norepinefrina na estimulação cerebral e na recompensa para drogas viciantes começaram a se acumular a partir de duas fontes: farmacologia e anatomia. A questão farmacológica era se os bloqueadores ou depletions noradrenérgicos seletivos interromperam a própria função de recompensa ou apenas prejudicaram a capacidade de desempenho dos animais. Por exemplo, Rolo (1970) relataram que a inibição da síntese noradrenérgica interrompeu a autoestimulação ao tornar os animais sonolentos; acordá-los restaurou o comportamento por um tempo, até que os animais voltaram a dormir novamente (Rolo, 1970). Os antagonistas dos receptores noradrenérgicos claramente interromperam a autoestimulação intracraniana de maneiras sugestivas de debilitação em vez de perda de sensibilidade para recompensar (Fouriezos et ai., 1978; Franklin, 1978). Além disso, os antagonistas noradrenérgicos não conseguiram interromper a auto-administração intravenosa (IV) de anfetaminas (Yokel e sábio, 1975; 1976; Risner e Jones, 1976) ou cocaína (de Wit and Wise, 1977; Risner e Jones, 1980). Além disso, lesões das fibras noradrenérgicas do feixe dorsal não conseguiram interromper a autoestimulação com eletrodos estimulantes próximos ao locus coeruleus, onde o feixe se origina, ou no hipotálamo lateral, através do qual o feixe se projeta (Corbett et ai., 1977). Finalmente, o mapeamento cuidadoso da região do locus coeruleus e a trajetória das fibras do feixe noradrenérgico dorsal que se originaram revelaram que os sítios de recompensa positiva nessas regiões não correspondiam à localização precisa dos elementos noradrenérgicos confirmados histoquimicamente (Corbett e Wise, 1979).

Por outro lado, à medida que os antagonistas seletivos dos receptores dopaminérgicos se tornaram disponíveis, as evidências começaram a acumular-se que o bloqueio dos receptores dopaminérgicos interrompeu a autoestimulação de formas que implicavam uma desvalorização da recompensa em vez de um comprometimento da capacidade de desempenho. Houve considerável preocupação inicial de que o efeito dos antagonistas da dopamina - neurolépticos - era principalmente o comprometimento motor (Fibiger et ai., 1976). Nosso primeiro estudo nessa área não foi sujeito a essa interpretação porque o desempenho em nossa tarefa foi aprimorado, em vez de perturbado pelos neurolépticos. Em nosso estudo, os ratos foram treinados para pressionar por injeções intravenosas de anfetamina, uma droga que causa liberação de cada um dos quatro neurotransmissores monoamina - noradrenalina, epinefrina, dopamina e serotonina. Nós treinamos animais para auto-administrar anfetamina IV e desafiados com antagonistas seletivos para receptores adrenérgicos ou dopaminérgicos. Animais tratados com doses baixas e moderadas de antagonistas seletivos da dopamina simplesmente aumentaram sua resposta (assim como os animais testados com doses de anfetamina mais baixas que o normal), enquanto animais tratados com altas doses aumentaram respondendo na primeira ou segunda hora mas responderam intermitentemente (assim como os animais testado com solução salina substituída por anfetaminas) (Yokel e sábio, 1975; 1976). Efeitos semelhantes foram observados em ratos pressionados por cocaína (de Wit and Wise, 1977). Efeitos muito diferentes foram observados com antagonistas noradrenérgicos seletivos; estes fármacos diminuíram de resposta desde o início da sessão e não conduziram a mais reduções, uma vez que os animais ganharam e experimentaram o fármaco nesta condição (Yokel e sábio, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977). Os aumentos na resposta à recompensa por medicamentos podem claramente não ser atribuídos ao comprometimento do desempenho. Os resultados foram interpretados como refletindo uma redução da eficácia recompensadora de anfetamina e cocaína, de tal forma que a duração da recompensa de uma determinada injeção foi reduzida por antagonistas dopaminérgicos, mas não noradrenérgicos.

Em paralelo com os nossos estudos farmacológicos de recompensa psicomotora estimulante, realizamos estudos farmacológicos de recompensa de estimulação cerebral. Aqui, no entanto, os antagonistas da dopamina, como redução de recompensa, reduziram em vez de aumentar a pressão na alavanca. A razão pela qual os neurolépticos diminuem a resposta para a estimulação cerebral e aumentam a resposta para os estimulantes psicomotores é interessante e agora é compreendida (Lepore e Franklin, 1992), mas na época foi sugerido que a resposta diminuída refletia os efeitos colaterais parkinsonianos do comprometimento dopaminérgico (Fibiger et ai., 1976). O tempo de nossa descoberta pareceu excluir essa explicação. Rastreamos o tempo de resposta em animais bem treinados que foram pré-tratados com os antagonistas da dopamina pimozida ou butaclamol. Descobrimos que os animais responderam normalmente nos minutos iniciais de cada sessão, quando esperavam recompensa normal do histórico de reforçamento anterior, mas eles diminuíram ou cessaram de responder, dependendo da dose neuroléptica, assim como animais testados inesperadamente sob condições de redução recompensa (Fouriezos e Wise, 1976; Fouriezos et ai., 1978). Os animais pré-tratados com o antagonista noradrenérgico fenoxibenzamina, em contraste, mostraram pressão de alavanca deprimida desde o início da sessão e não desaceleraram ainda mais à medida que ganhavam e experimentavam a estimulação recompensadora. O desempenho foi pobre nos animais tratados com fenoxibenzamina, mas não piorou à medida que os animais ganharam experiência com a recompensa enquanto estavam sob a influência da droga.

Os antagonistas dopaminérgicos, mas não noradrenérgicos, que prejudicaram a capacidade de recompensa para sustentar a resposta motivada foram confirmados em animais testados em um teste de pista de teste discreto. Aqui, os animais correram um beco de dois metros de uma caixa de partida para uma caixa de meta onde eles poderiam pressionar, em cada um dos testes 10 por dia, para 15 meio segundo de recompensa de estimulação cerebral. Após vários dias de treinamento, os animais foram testados após o pré-tratamento neuroléptico. Ao longo dos testes 10 na condição neuroléptica, os animais pararam de sair da caixa de partida imediatamente quando a porta foi aberta, pararam de correr rapidamente e diretamente para a caixa de meta e pararam de pressionar a alavanca para a estimulação. É importante ressaltar, contudo, que a resposta consumatória - ganhando a estimulação, uma vez alcançada a resposta da caixa de meta - se deteriorou antes das respostas instrumentais -, deixando a caixa de partida e correndo o beco, deteriorou-se. Os animais deixaram a caixa de partida com latência normal para os primeiros testes 8, correram normalmente apenas para os primeiros testes 7 e pressionaram por alavanca nas taxas normais apenas para os primeiros testes 6 da sessão de testes neurolépticos. Assim, os animais mostraram sinais de desapontamento na recompensa - indicada pela diminuição da resposta na caixa de meta - antes que eles mostrassem qualquer falta de motivação indicada pela resposta de aproximação.

Esses achados de autoestimulação foram novamente incompatíveis com a possibilidade de que nossas doses neurolépticas estivessem simplesmente causando déficits motores. Os animais mostraram capacidade normal no início das sessões, e continuaram a percorrer o corredor em velocidade máxima até depois de mostrarem sinais de desapontamento com a recompensa na caixa de meta. Além disso, nos experimentos de pressão de alavanca, os animais tratados com neurolépticos às vezes pulavam para fora de suas câmaras de teste abertas e balançavam precariamente na borda das paredes de compensado; assim os animais ainda tinham boa força motora e coordenação (Fouriezos, 1985). Além disso, os animais tratados com neurolépticos que pararam de responder após alguns minutos não o fizeram por causa da exaustão; eles reiniciaram a resposta normal quando apresentaram estímulos ambientais preditivos de recompensa (Fouriezos e Wise, 1976; Franklin e McCoy, 1979). Além disso, após extinguir uma resposta aprendida para recompensa de estimulação cerebral, os ratos tratados com neurolépticos iniciarão, com força de resposta normal, uma resposta instrumental alternativa, previamente aprendida, para a mesma recompensa (eles então passam pela extinção progressiva da segunda resposta: Gallistel et ai., 1982). Finalmente, doses moderadas de neurolépticos que atenuam a recompensa não impõem um teto de resposta reduzido, assim como as mudanças nas demandas de desempenho (Edmonds e Gallistel, 1974); em vez disso, eles apenas aumentam a quantidade de estimulação (recompensa) necessária para motivar a resposta às taxas máximas normais (Gallistel e Karras, 1984). Esses achados farmacológicos sugerem que, sejam quais forem os déficits colaterais que possam causar, os neurolépticos desvalorizam a eficácia da estimulação cerebral e das recompensas do estímulo psicomotor.

Paralelamente aos nossos estudos farmacológicos, iniciamos estudos de mapeamento anatômico com duas vantagens em relação às abordagens anteriores. Primeiro, usamos um eletrodo móvel (Sábio, 1976) para que pudéssemos testar vários locais de estimulação dentro de cada animal. Em cada animal, então, nós tínhamos controles anatômicos: locais de estimulação ineficazes acima ou abaixo dos loci onde a estimulação era recompensadora. Movimentos de eletrodos de 1 / 8 mm eram freqüentemente suficientes para levar uma ponta de eletrodo de um local onde a estimulação não era recompensadora para um local onde estava, ou vice-versa. Isso nos permitiu identificar os limites dorsais-ventrais do circuito de recompensa dentro de uma penetração do eletrodo vertical em cada animal. Em segundo lugar, aproveitamos um novo método histoquímico (Bloom e Battenberg, 1976) identificar os limites dos sistemas de catecolaminas no mesmo material histológico que mostrou o eletrodo. Estudos prévios basearam-se em locais de eletrodo único em cada animal e em comparações entre cortes histológicos corados com niss e desenhos mostrando os locais dos sistemas de catecolaminas. Nossos estudos de mapeamento mostraram que os limites das zonas efetivas de estimulação não correspondiam aos limites dos grupos de células noradrenérgicas ou feixes de fibras (Corbett e Wise, 1979) e correspondem aos limites dos grupos de células dopaminérgicas na área tegmentar ventral e substantia nigra pars compacta (Corbett e Wise, 1980) e pars lateralis (Sábio, 1981). Enquanto trabalhos subseqüentes levantaram a questão de se a estimulação recompensadora ativa os sistemas de catecolaminas de alto limiar diretamente ou antes ativa suas fibras de entrada de baixo limiar (Gallistel et ai., 1981; Bielajew e Shizgal, 1986; Yeomans et ai., 1988), os estudos de mapeamento tendem a concentrar a atenção em sistemas de dopamina em vez de norepinefrina como substratos de recompensa.

O termo "anedonia" foi introduzido pela primeira vez em relação aos estudos de recompensa alimentar (Sábio et ai., 1978). Aqui, novamente, descobrimos que quando os animais bem treinados foram testados em doses moderadas de pimozida antagonista da dopamina, eles começaram a responder normalmente por recompensa alimentar. De facto, os animais pré-tratados com pimozida responderam tanto (com 0.5 mg / kg) ou quase tanto (com 1.0 mg / kg) no primeiro dia sob tratamento com pimozida como quando os alimentos foram administrados na ausência de pimozida. Quando treinados novamente por dois dias e depois testados uma segunda vez sob pimozida, no entanto, eles responderam normalmente na parte inicial de suas sessões 45-min, mas pararam de responder mais cedo do que o normal e sua resposta total para esta segunda sessão foi significativamente menor do que em uma dia sem drogas ou no primeiro dia de teste de pimozida. Quando retreinados e testados uma terceira e quarta vez sob pimozida, os animais ainda iniciaram respondendo normalmente, mas pararam de responder progressivamente mais cedo. A resposta normal nos primeiros minutos de cada sessão confirmou que as doses de pimozida não eram apenas debilitantes para os animais; resposta diminuída após a degustação do alimento na condição de pimozida sugeriu que o efeito recompensador (resposta-sustentadora) dos alimentos foi desvalorizado quando o sistema de dopamina foi bloqueado.

Neste estudo, um grupo de comparação foi treinado da mesma forma, mas esses animais simplesmente não foram recompensados ​​nos quatro dias de “teste” quando os grupos experimentais foram pré-tratados com pimozida. Assim como os animais tratados com pimozida pressionaram a alavanca nas 200 vezes normais para obter rações no primeiro dia, os animais não recompensados ​​fizeram a pressão na alavanca nas 200 vezes normais, apesar da ausência da recompensa alimentar normal. Em dias sucessivos de teste, no entanto, a pressão de alavanca no grupo não recompensado caiu para 100, 50 e 25 respostas, mostrando a diminuição esperada na resistência à extinção que era paralela ao padrão observado nos animais tratados com pimozida. Um padrão semelhante em testes sucessivos é visto quando animais treinados sob privação são testados várias vezes em condições de saciedade; na primeira vez que o teste foi feito, os animais respondem e comem alimentos que estavam disponíveis gratuitamente antes ou durante o teste. Como o hábito de pressionar à alavanca em nossos animais tratados ou não recompensados ​​com pimozida, o hábito de comer sob a saciedade diminui progressivamente com testes repetidos. Morgan (1974) denominado a deterioração progressiva da resposta sob a saciedade “resistência à saciedade”, chamando a atenção para o paralelo com a resistência à extinção. Em todas as três condições - respondendo sob neurolépticos, respondendo sob não recompensa e respondendo sob saciedade - o comportamento é impulsionado por um hábito de resposta que decai se não for apoiado por reforço normal. Em nosso experimento, um grupo de comparação adicional estabeleceu que não houve efeito debilitante sequencial de testes repetidos com pimozida, uma droga com meia-vida longa e sujeita a sequestro pela gordura. Os animais desse grupo receberam pimozida em suas gaiolas, mas não foram testados nos primeiros três “dias de teste”; eles só podiam fazer pressão na alavanca para obter comida depois da quarta série de injeções de pimozida. Esses animais responderam avidamente por comida após o quarto tratamento com pimozida, assim como os animais que tiveram a oportunidade de pressionar a alavanca por comida na primeira vez que foram tratados com pimozida. Assim, a resposta no Teste 4 dependeu não apenas de ter tido pimozida no passado, mas de ter comida provada sob condições de pimozida no passado. Algo sobre a memória da experiência alimentar com a pimozida - não apenas com a pimozida sozinha - causou a cessação da resposta progressivamente mais precoce observada quando os testes com pimozida foram repetidos. O fato de os animais pré-tratados com pimozida reagirem avidamente por comida até depois de experimentá-la na condição de pimozida nos levou a postular que a comida não era tão agradável sob a condição de pimozida. A característica essencial do que parecia ser uma desvalorização da recompensa com a pimozida havia sido captada anteriormente em uma observação de George Fouriezos em conexão com nossos experimentos de estimulação cerebral: "Pimozide tira os solavancos dos volts."

Edições Antecipadas

A declaração formal da anedonia apareceu alguns anos após os estudos de recompensa alimentar em um periódico que publicou comentários de pares juntamente com artigos de revisão (Sábio, 1982). Dois terços dos comentários iniciais contestaram a hipótese ou propuseram uma alternativa a ela (Sábio, 1990). Na maioria dos casos, os argumentos primários contra a hipótese original recorriam a déficits motores ou outros déficits de desempenho (Libertado e Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et ai., 1984; Ahlenius, 1985). Estes eram argumentos dirigidos à descoberta de que os neurolépticos causavam um desempenho reduzido para recompensa alimentar ou de estimulação cerebral, mas, em sua maioria, não abordavam o fato de que os neurolépticos interromperam a manutenção em vez de iniciar a resposta. Eles também não conseguiram abordar o fato de que, quando os animais tratados com neurolépticos pararam de responder, suas respostas poderiam ser restabelecidos, expondo-os a estímulos preditivos pré-condicionados previamente condicionados (Fouriezos e Wise, 1976; Franklin e McCoy, 1979). Nem esses argumentos poderiam ser conciliados com o fato de que tais respostas restabelecidas se sofreram extinção aparente. Finalmente, eles não abordaram o fato de que os neurolépticos causavam aumenta na pressão de alavanca para a recompensa de anfetaminas e cocaína (Yokel e sábio, 1975; 1976; de Wit and Wise, 1977).

A evidência mais crítica contra uma hipótese motora foi elaborada antes da afirmação formal da hipótese da anedonia. O papel (Sábio et ai., 1978) ainda é constantemente citado, mas provavelmente é raramente lido agora no original. Os achados originais estão resumidos acima, mas continuam a escapar da atenção da maioria dos proponentes de hipóteses motoras restantes (ou outras hipóteses de debilitação); Por esse motivo, vale a pena ler o artigo original. As descobertas críticas são de que doses moderadas de neurolépticos apenas atenuam severamente a resposta ao alimento depois que o animal teve experiência com esse alimento, embora sob a influência do neuroléptico. Se o animal teve experiência com o neuroléptico na ausência de alimento, seu efeito subsequente na resposta por comida é mínimo; no entanto, após ter tido experiência com o alimento sob a influência do neuroléptico, o efeito do neuroléptico torna-se progressivamente mais forte. Efeitos semelhantes são vistos quando as únicas respostas instrumentais exigidas do animal são aquelas de pegar o alimento, mastigá-lo e engolir (Wise e Colle, 1984; Sábio e Raptis, 1986).

Várias das críticas à hipótese da anedonia foram mais semânticas que substanciais. Embora concordando que os efeitos dos neurolépticos não possam ser explicados como simples debilitação motora, vários autores sugeriram outros nomes para a condição. Katz (1982) denominado “excitação hedônica”; Liebman (1982) denominado “neuroleptotesia”; Rech (1982) denominado “neurolepse” ou “embotamento da reatividade emocional”; Kornetsky (1985) chamou de um problema de “excitação motivacional”; e Koob (1982) implorou a pergunta chamando-o de um problema motor de “ordem superior”. As várias críticas abordaram de forma diferenciada a hipótese da anedonia, a hipótese do reforço e a hipótese da recompensa.

anedonia

A hipótese da anedonia era realmente um corolário da hipótese de que a dopamina era importante para a função de recompensa medida objetivamente. A declaração inicial da hipótese era que a pimozida neuroléptica "parece embotar seletivamente o impacto recompensador dos alimentos e outros estímulos hedônicos" (Sábio, 1978) Não era realmente uma hipótese sobre a anedonia experimentada subjetivamente, mas sim uma hipótese sobre a função de recompensa medida objetivamente. A primeira vez que a hipótese foi realmente rotulada de "hipótese de anedonia" (Sábio, 1982), foi afirmado da seguinte forma: "o efeito mais sutil e interessante dos neurolépticos é uma atenuação seletiva da excitação motivacional que é (a) crítica para o comportamento direcionado a um objetivo, (b) normalmente induzida por reforçadores e estímulos ambientais associados, e (c ) normalmente acompanhada pela experiência subjetiva de prazer. ” A hipótese vinculava a função da dopamina explicitamente à estimulação e reforço motivacional - as duas propriedades fundamentais das recompensas - e implicava apenas uma correlação parcial com a experiência subjetiva do prazer que “normalmente” acompanha o reforço positivo.

A sugestão de que a dopamina pode ser importante para o prazer em si veio em parte dos relatos subjetivos dos pacientes (Healy, 1989) ou sujeitos normais (Hollister et ai., 1960; Bellmaker e Wald, 1977) dados tratamentos neurolépticos. A disforia causada pelos neurolépticos é bastante consistente com a sugestão de que eles atenuam os prazeres normais da vida. Em consonância com essa visão, drogas como cocaína e anfetaminas - drogas que se presume serem, pelo menos em parte, viciantes por causa da euforia que causam (Bijerot, 1980) - aumentar os níveis de dopamina extracelular (vanRossum et ai., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). O pimozido neuroléptico, um antagonista competitivo nos receptores dopaminérgicos (e o neuroléptico usado em nossos estudos em animais), havia sido relatado para diminuir a euforia induzida pela anfetamina IV em humanos (Jönsson et ai., 1971; Gunne et ai., 1972).

A capacidade dos neurolépticos de bloquear os efeitos subjetivos da euforia tem sido questionada com base em relatos clínicos de abuso contínuo de anfetaminas e cocaína em pacientes esquizofrênicos tratados com neurolépticos e com base em estudos mais recentes sobre os efeitos subjetivos de humanos normais tratados com neurolépticos. . As observações clínicas são difíceis de interpretar por causa de adaptações compensatórias ao bloqueio do receptor dopaminérgico crônico e por causa da variabilidade na ingestão de drogas, dose neuroléptica e adesão ao tratamento durante períodos de uso de estimulantes. Os mais recentes estudos controlados sobre os efeitos da pimozida na anafetamina euforia (Brauer e de Wit, 1996; 1997) também são problemáticos. Em primeiro lugar, existem problemas com a dose de pimozida: a dose elevada dos primeiros investigadores foi de 20 mg (Jönsson et ai., 1971; Gunne et ai., 1972), enquanto que, devido à preocupação com efeitos secundários extrapiramidais, a dose elevada nos estudos mais recentes foi de 8 mg. Mais problemáticas são as diferenças no tratamento com anfetaminas entre o original e os estudos mais recentes. Nos estudos originais, 200 mg de anfetamina foi administrado por via intravenosa a usuários regulares de anfetaminas; nos estudos mais recentes, 10 ou 20 mg foi administrado a voluntários normais por via oral em cápsulas. Deve-se perguntar se os voluntários normais estão sentindo e avaliando a mesma euforia de suas cápsulas de 20 mg como é sentido pelos usuários crônicos de anfetaminas após sua injeção de 200 mg IV (Grace, 2000; Volkow e Swanson, 2003).

A noção de que os neurolépticos atenuam o prazer da recompensa alimentar também foi contestada com base em estudos com ratos (Treit e Berridge, 1990; Pecina et ai., 1997). Aqui, o desafio foi baseado no teste de reatividade ao paladar, supostamente um teste do impacto hedônico do sabor adocicado (Berridge, 2000) O teste foi usado para desafiar diretamente a hipótese de que "a pimozida e outros antagonistas da dopamina produzem anedonia, uma redução específica da capacidade de prazer sensorial" (Pecina et ai., 1997, p. 801). Este desafio está, no entanto, sujeito a sérias advertências: “Ao usar a reatividade do sabor como uma medida de 'gosto' ou impacto hedônico, é importante estar claro sobre uma possível confusão. O uso de termos como 'gosto' e 'não gosto' não implica necessariamente que os padrões de reatividade do paladar refletem experiência subjetiva de prazer produzido por um alimento ”(Berridge, 2000, p. 192, ênfase como no original), e que “Colocaremos 'gostar' e 'querer' entre aspas porque nosso uso difere de maneira importante do uso comum dessas palavras. Por seu significado comum, essas palavras normalmente se referem à experiência subjetiva de prazer consciente ou desejo consciente ”(Berridge e Robinson, 1998, p. 313). O teste de reatividade gustativa parece improvável para medir diretamente o prazer subjetivo da comida, uma vez que a reatividade gustativa "normal" neste paradigma é vista em ratos decorticados (Grill e Norgren, 1978) e reações similares são vistas em crianças anencefálicasSteiner, 1973). Assim, parece que a interpretação inicial do teste de reatividade do sabor (Berridge e Grill, 1984) estava correto: o teste mede os padrões de ação fixos de ingestão ou rejeição de alimentos - mais uma parte da deglutição do que do sorriso - refletindo o impacto hedônico apenas na medida em que reflete a valência positiva ou negativa do fluido injetado na boca do animal passivo.

Anhedonia vs Reforço

A hipótese da anedonia foi baseada na observação de que uma variedade de recompensas não sustentava níveis normais de comportamento instrumental em animais bem treinados, mas tratados com neurolépticos. Isso não foi tomado como evidência de anedonia induzida por neurolépticos, mas sim evidência de atenuação induzida por neurolópticos de reforço positivo. Sob tratamento neuroléptico, os animais mostraram iniciação normal, mas decréscimos progressivos na resposta dentro e através de tentativas repetidas, e esses decréscimos comparados em padrão, se não em grau, os decréscimos similares vistos em animais que foram simplesmente autorizados a responder sob condições de não recompensa (Sábio et ai., 1978). Além disso, verificou-se que ratos ingênuos não aprendiam a pressionar normalmente por alimentos se fossem pré-tratados com neurolépticos em suas sessões de treinamento (Wise e Schwartz, 1981). Assim, o efeito formador de hábitos dos alimentos é severamente atenuado pelo bloqueio da dopamina. Estas descobertas não foram contestadas, mas sim replicadas pelos críticos do que veio a ser rotulado como a hipótese da anedonia (Tombaugh et ai., 1979; Pedreiro et ai., 1980), que argumentam que, sob suas condições, os neurolépticos causam déficits de desempenho acima e além déficits claros no reforço. Dado o fato de que os neurolépticos bloqueiam todos os sistemas de dopamina, alguns dos quais são considerados envolvidos na função motora, isso não foi surpreendente ou contestado (Sábio, 1985).

Semelhanças claras entre os efeitos da não-recompensa e os efeitos da recompensa sob o tratamento neuroléptico são ainda ilustrados por dois paradigmas muito mais sutis. O primeiro é um paradigma parcial de reforço. Está bem estabelecido que os animais respondem mais sob condições de extinção se forem treinados para não esperar uma recompensa por cada resposta que fizerem. Que os animais respondam mais em extinção se tiverem sido treinados sob reforço intermitente é conhecido como o efeito de extinção parcial do reforço (Robbins, 1971). Ettenberg e Camp encontraram efeitos de extinção de reforçamento parcial com desafios neurolépticos de hábitos de resposta treinados em alimentos e água. Eles testaram animais em extinção de uma tarefa de pista após o treinamento em cada uma das três condições. Os animais privados de comida ou água foram treinados, um teste por dia, para correr 155 cm em uma pista reta para alimentos (Ettenberg e Camp, 1986b) ou água (Ettenberg e Camp, 1986a) recompensa. Um grupo foi treinado em um esquema de reforço “contínuo”; ou seja, eles receberam sua recompensa designada em cada um dos 30 dias de treinamento. Um segundo grupo foi treinado com reforço parcial; eles receberam a recompensa designada em apenas 20 dos 30 dias de treinamento; em 10 dias espaçados aleatoriamente no período de treinamento, os animais não encontraram comida ou água ao chegarem à caixa-meta. O terceiro grupo recebeu comida ou água em todos os testes, mas foi tratado periodicamente com o neuroléptico haloperidol; em 10 de suas tentativas de treinamento, eles encontraram comida ou água na caixa do gol, mas, tendo sido pré-tratados com haloperidol nesses dias, eles experimentaram a comida ou água em condições de bloqueio do receptor de dopamina. As consequências desses regimes de treinamento foram avaliadas em 22 tentativas diárias de “extinção” subsequentes, nas quais cada grupo foi autorizado a correr, mas não recebeu recompensa na caixa de metas. Todos os animais correram progressivamente mais devagar à medida que as tentativas de extinção continuavam. No entanto, o desempenho de animais que foram treinados em condições de reforço condicionado deteriorou-se muito mais rapidamente de um dia para o outro do que o de animais que foram treinados em condições de reforço parcial. Os animais que foram treinados em condições “parciais” de haloperidol também perseveraram mais do que os animais com o treinamento de reforço contínuo; os animais haloperidol intermitentes tinham latências de caixa de início e tempos de corrida idênticos aos dos animais treinados com reforço parcial. Ou seja, os animais pré-tratados com haloperidol em 1/3 dos dias de treinamento realizaram a extinção como se não tivessem experimentado recompensa em 1/3 dos dias de treinamento. Não há possibilidade de confusão de debilitação aqui, primeiro porque o desempenho dos animais tratados com haloperidol foi melhor do que o dos animais de controle e segundo porque haloperidol não foi administrado nos dias de teste, apenas em alguns dos dias de treinamento.

O segundo paradigma sutil é um paradigma de discriminação de drogas de duas alavancas. Aqui os animais são treinados para continuar respondendo em uma das duas alavancas, desde que essa alavanca produza recompensa alimentar, e mude para a outra alavanca quando não mais recompensada. Com doses baixas de haloperidol, os animais deslocam-se inexplicavelmente para a alavanca errada, como se não tivessem ganho comida com a alavanca inicial (Colpaert et ai., 2007). Isto é, os ratos tratados com haloperidol que ganharam comida na sua prensa de alavanca inicial comportaram-se como ratos normais que não conseguiram ganhar comida na sua prensa de alavanca inicial. Isso não era um reflexo de alguma forma de déficit motor induzido pelo haloperidol, porque a evidência de que o alimento não compensava o haloperidol envolvia não a ausência de uma resposta, mas sim o início de uma resposta: uma resposta na segunda alavanca.

Assim, está cada vez mais claro que, independentemente do que eles façam, os neurolépticos diminuem a eficácia de reforço de uma série de recompensas normalmente positivas.

Reforço vs Motivação

O desafio mais recente à hipótese da anedonia vem dos teóricos que argumentam que o déficit motivacional primário causado pelos neurolépticos é um déficit na motivação ou motivação para encontrar ou ganhar recompensa, em vez do reforço que acompanha o recebimento da recompensa (Berridge e Robinson, 1998; Salamone e Correa, 2002; Robinson et ai., 2005; Baldo e Kelley, 2007) A sugestão de que a dopamina desempenha um papel importante na excitação motivacional foi, de fato, enfatizada mais fortemente na declaração original da hipótese da anedonia do que a própria anedonia: "o efeito mais sutil e interessante dos neurolépticos é uma atenuação seletiva da excitação motivacional que é (a) crítico para o comportamento direcionado a um objetivo ... ”(Sábio, 1982) Que as elevações de dopamina extracelular podem motivar sequências de comportamento aprendidas é talvez melhor ilustrado pelo efeito de "priming" que é visto quando uma recompensa gratuita é dada a um animal que temporariamente não está respondendo em uma tarefa instrumental (Howarth e Deutsch, 1962; Pickens e Harris, 1968). Este efeito é melhor ilustrado pela reintegração induzida pelo fármaco de resposta em animais que foram submetidos a repetidos ensaios de extinção (Esticar e Gerber, 1973; de Wit e Stewart, 1983). Um dos estímulos mais poderosos para a reintegração da resposta em animais que extinguiram o hábito de procurar cocaína ou de procurar heroína é uma injeção não adquirida de bromocriptina, agonista da dopamina (Sábio et ai., 1990). A inclusão da excitação motivacional é a principal característica que diferencia a hipótese de dopamina de recompensa da hipótese mais estreita de dopamina de reforço (Sábio, 1989; 2004).

Embora haja ampla evidência de que a dopamina pode amplificar ou aumentar a excitação motivacional, há igualmente amplas evidências de que as drogas neurolépticas não bloqueiam a excitação motivacional normal que é fornecida a um animal bem treinado por estímulos preditivos de recompensa no ambiente. Como discutido acima, os animais tratados com neurolépticos tendem a iniciar os hábitos de resposta normalmente. Esses animais começam mas normalmente não continuam a pressionar, correr ou comer em câmaras operantes, pistas ou testes de alimentação livre. Quando administrados em uma tarefa de pista de testes discretos, os animais tratados com haloperidol correm normalmente durante o julgamento quando o haloperidol é administrado; seu déficit motivacional só aparece no dia seguinte, quando o haloperidol foi metabolizado e tudo o que resta do tratamento é o memória do ensaio de tratamento (McFarland e Ettenberg, 1995; 1998). As dicas de start-box deixam de acionar a pista de comida ou heroína não no dia em que os animais estão sob a influência do haloperidol, mas no dia seguinte quando eles só se lembram como era a recompensa no dia do haloperidol. Assim, a excitação motivacional do animal no dia em que recebe o tratamento com haloperidol não é comprometida pelo tratamento; pelo contrário, deve ser a memória de uma recompensa degradada que desencoraja o animal no dia seguinte ao teste de tratamento. Esta é a mensagem mais saliente de estudos sobre os efeitos dos neurolépticos no comportamento instrumental na faixa de tarefas; neurolépticos em doses apropriadas não interferem com a capacidade dos estímulos instigar comportamento motivado até depois que os estímulos começaram a perder a capacidade de a manter esse comportamento por causa da experiência da recompensa na condição neuroléptica (Fouriezos e Wise, 1976; Fouriezos et ai., 1978; Sábio et ai., 1978; Sábio e Raptis, 1986; McFarland e Ettenberg, 1995; 1998).

Isso não quer dizer que a dopamina é completamente irrelevante para o comportamento motivado, apenas que os surtos de dopamina fásica são desencadeados por preditores de recompensa (Schultz, 1998) são, no momento, desnecessárias para a motivação normal de animais com histórico de reforçamento não comprometido. Animais bem treinados respondem por hábito, e o fazem mesmo sob condições de bloqueio do receptor de dopamina. Se o cérebro dopamina é completamente esgotados, no entanto, há efeitos muito dramáticos sobre o comportamento motivado (Ungerstedt, 1971; Stricker e Zigmond, 1974). Isto é evidente a partir de estudos de ratos mutantes que não sintetizam dopamina; esses animais, como animais com depleções experimentais de dopamina, não se movem a menos que sejam estimulados pela dor ou pelo estresse, um agonista da dopamina ou a cafeína estimulante independente da dopamina (Robinson et ai., 2005). Assim, níveis mínimos de dopamina funcional são necessários para todo o comportamento normal; animais com depleção de dopamina, como pacientes parkinsonianos depletados de dopamina (Hornykiewicz, 1979) são quase completamente inativos, a menos que sejamZigmond e Stricker, 1989). Entre os déficits primários associados à depleção de dopamina estão a afagia e adipsia, que têm componentes tanto motivacionais quanto motores (Teitelbaum e Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker e Zigmond, 1974). No entanto, as doses bloqueadoras de recompensa dos neurolépticos não produzem a catalepsia profunda causada pela depleção profunda da dopamina.

Accumbens vs outros campos terminais de dopamina

O campo terminal de dopamina que recebeu mais atenção com relação à função de recompensa é o nucleus accumbens. Atenção foi dada ao nucleus accumbens primeiro porque as lesões deste, mas não de outros sistemas de catecolaminas, interromperam a autoadministração da cocaína (Roberts et ai., 1977). Mais atenção foi gerada pelas sugestões de que o núcleo accumbens septi deveria ser considerado uma extensão límbica do estriado, ao invés de uma extensão do septo (Nauta et ai.1978a,b) e que é uma interface entre o sistema límbico - conceitualmente ligado a funções de motivação e emoção - e o sistema motor extrapiramidal (Mogenson et ai., 1980). Estudos de recompensa de opiáceos também sugeriram que é o sistema dopaminérgico mesolímbico - o sistema que se projeta principalmente da área tegmental ventral até o núcleo accumbens - que está associado à função de recompensa. A morfina na área tegmentar ventral foi ativada (Gysling e Wang, 1983; Matthews e alemão, 1984), desinibindo-os (Johnson e North, 1992neurônios dopaminérgicos e microinjeções de morfina nessa região potencializaram a recompensa de estimulação cerebral (Broekkamp et ai., 1976), produziu preferências de local condicionado (Phillips e LePiane, 1980) e eram auto-administrados por direito próprio (Bozarth e Wise, 1981).

Um desafio para as hipóteses da dopamina surgiu, assim, da constatação de que as lesões do nucleus accumbens não conseguiram perturbar todo o comportamento instrumental (Salamone et ai., 1997) Além do problema de que é quase impossível lesionar o nucleus accumbens seletivamente e, ao mesmo tempo, completamente, há outras razões para supor que as lesões do nucleus accumbens não devam eliminar todas as ações motivacionais da dopamina. Em primeiro lugar, a cocaína é diretamente autoadministrada, não apenas no nucleus accumbens (Carlezon et ai., 1995; Ikemoto, 2003), mas também - e mais avidamente - no córtex pré-frontal medial (Goeders e Smith, 1983; Goeders et ai., 1986) e tubérculo olfativo (Ikemoto, 2003). A recompensa de cocaína intravenosa é atenuada não apenas pelas microinjeções de um D1 antagonista na área tegmentar ventral (Ranaldi e Wise, 2001) mas também por injecções semelhantes na substância negra (Quinlan et ai., 2004). Finalmente, a liberação de dopamina pós-teste no estriado dorsal aumenta a consolidação da aprendizagem e da memória (Branco e Viaud, 1991) e o bloqueio da dopamina no estriado dorsal prejudica a potenciação a longo prazo (um modelo celular de aprendizagem e memória) nesta região (Centonze et ai., 2001). A potencialização da consolidação da memória é, em essência, a substância do reforço (Landauer, 1969) e a dopamina parece potenciar a consolidação da memória no estriado dorsal e numa variedade de outras estruturas (Branco, 1989; Sábio, 2004).

Assim, por uma variedade de razões, a hipótese da dopamina não deve ser reduzida a uma hipótese de nucleus accumbens. O Nucleus accumbens é apenas um dos campos terminais de dopamina envolvidos na função de recompensa.

Problemas atuais

Embora as evidências tenham se acumulado continuamente para um papel importante da dopamina na função de recompensa, um papel que originalmente resumimos vagamente como “estimulação motivacional”, nossa compreensão da natureza precisa dessa função continua a se desenvolver em sutileza e complexidade. Quatro questões, além das variações da velha hipótese motora, surgiram na literatura recente.

Motivação ou Esforço?

Uma sugestão, oferecida como um desafio direto à hipótese da anedonia e à hipótese de recompensa da dopamina (Salamone et ai., 1994; 1997; 2005) é que o que os neurolépticos reduzem não é a motivação ou reforço, mas sim a vontade do animal de exercer esforço (Salamone et ai., 2003). Esta sugestão é meramente semântica. A vontade de exercer esforço é a essência do que entendemos por motivação ou pulsão, o primeiro elemento na afirmação inicial em três partes da hipótese da anedonia (Sábio, 1982).

Necessário ou Suficiente?

Estudos de camundongos mutantes sem dopamina em neurônios dopaminérgicos (mas mantendo-os em neurônios noradrenérgicos) mostram que a dopamina cerebral não é absolutamente necessária para o aprendizado instrumental recompensado por alimentos. Se for dada cafeína para despertá-los, camundongos deficientes em dopamina podem aprender a escolher o braço correto de um labirinto em forma de T para obter uma recompensa alimentar (Robinson et ai., 2005). Isso implica dopamina na excitação motivacional que está faltando em camundongos deficientes em dopamina que não são tratados com cafeína, e indica que a dopamina não é essencial - embora normalmente contribua grandemente para - os efeitos recompensadores dos alimentos. É interessante notar, no entanto, que a cafeína - necessária se os camundongos mutantes devem se comportar sem dopamina - também restaura a resposta de alimentação que é perdida após lesões neurotóxicas de neurônios de dopamina em animais adultos (Stricker et ai., 1977). O mecanismo dos efeitos da cafeína não é totalmente compreendido, mas a cafeína afeta os mesmos neurônios estriados espinhais de tamanho médio que são os alvos neuronais normais das fibras dopaminérgicas dos sistemas de dopamina nigro-estriada e meso-límbica. Ele age como um inibidor da fosfodiesterase que aumenta o AMP cíclico intracelular (Greengard, 1976) e como antagonista dos receptores da adenosina (Snyder et ai., 1981). Além disso, os receptores de adenosina que são bloqueados pela cafeína normalmente formam heterômeros com receptores de dopamina e afetam a resposta intracelular aos efeitos da dopamina nesses receptores (Ferre et ai., 1997; Schiffmann et ai., 2007). As interações complexas de dopamina e receptores de adenosina no corpo estriado aumentam a possibilidade de que a cafeína permita a aprendizagem em camundongos deficientes em dopamina, substituindo a dopamina em uma cascata de sinalização intracelular compartilhada ou sobreposta.

Recompensa ou Prognóstico de Recompensa?

Schultz e colegas mostraram que os neurônios de dopamina ventrais tegmentais implicados na função de recompensa respondem não apenas à recompensa alimentar em si, mas, como resultado da experiência, a preditores da recompensa alimentar (Romo e Schultz, 1990; Ljungberg et ai., 1992). À medida que o animal aprende que um estímulo ambiental prediz recompensa alimentar, a rajada de nervos dopaminérgicos que foi inicialmente desencadeada pela própria apresentação do alimento torna-se ligada, ao invés, ao estímulo preditivo de alimentos que o precede. Se o estímulo preditivo de alimentos predizer comida em apenas uma fração dos testes, então os neurônios dopaminérgicos estouram, em menor grau, em resposta tanto ao preditor quanto ao alimento; quanto mais forte a probabilidade de previsão, mais forte é a resposta ao preditor e mais fraca a resposta à apresentação dos alimentos.

O fato de que os neurônios dopaminérgicos deixam de responder à própria comida e respondem, em vez disso, aos preditores alimentares, levanta a questão de saber se o gosto da comida não é meramente um preditor da recompensa (Sábio, 2002). Alguns gostos parecem ser reforços incondicionados desde o nascimento (Steiner, 1974), mas outros ganham significado motivacional através da associação de seu sabor com suas conseqüências pós-ingestional (Sclafani e Ackroff, 1994).

Dopamina e “Stamping in.”

O conceito de "reforço" é um conceito de "estampagem" de associações (Thorndike, 1898). Se a associação é entre um estímulo condicionado e um incondicionado (Pavlov, 1928), um estímulo e uma resposta (Thorndike, 1911), ou uma resposta e um resultado (Skinner, 1937), reforço refere-se ao fortalecimento de uma associação por meio da experiência. Outra maneira de ver isso é que o reforço é um processo que aumenta a consolidação do rastreamento de memória para a associação (Landauer, 1969). Estudos de ativação dopaminérgica pós-pesquisa sugerem que a dopamina serve para melhorar ou reforçar o traço de memória para eventos e associações recentemente experimentados, e que o faz em uma variedade de campos terminais de dopamina (Branco e Milner, 1992). Várias linhas de evidência (Reynolds et ai., 2001; Sábio, 2004; Hyman et ai., 2006; Wickens et ai., 2007) implicam agora um papel modulatório para a dopamina em modelos celulares de aprendizagem e memória que é consistente com a visão de que a dopamina desempenha um papel importante no reforço.

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STATUS ATUAL

Embora as variações da hipótese da anedonia ou as hipóteses de recompensa ou reforço da dopamina continuem a aparecer, a hipótese, como originalmente declarada, ainda captura o escopo do envolvimento da dopamina na teoria motivacional. Os níveis normais de dopamina cerebral são importantes para a motivação normal, enquanto as elevações fásicas da dopamina desempenham um papel importante no reforço que estabelece hábitos de resposta e selos na associação entre recompensas e estímulos de previsão de recompensa. O prazer subjetivo é o correlato normal dos eventos de recompensa que causam elevações de dopamina fásicas, mas eventos estressantes também podem causar elevações de dopamina; assim, o prazer não é um correlato necessário das elevações de dopamina ou mesmo do próprio reforço (Kelleher e Morse, 1968).

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