Sinalização de dopamina em comportamentos relacionados à recompensa (2013)

SENSIBILIZAÇÃO COMPORTAMENTAL INDUZIDA POR COCAÍNA

A exposição a um psicoestimulante como a cocaína induz um aumento progressivo e duradouro do efeito estimulante locomotor da administração subsequente, um fenômeno conhecido como sensibilização (Robinson e Berridge, 1993; Vanderschuren e Kalivas, 2000; Kalivas e Volkow, 2005; Steketee e Kalivas, 2011). O processo de sensibilização comportamental inclui duas fases distintas; iniciação e expressão. A fase de iniciação refere-se ao período durante o qual a resposta comportamental aumentada após a administração diária de cocaína está associada a um aumento na concentração de DA extracelular. A sensibilização comportamental continua a aumentar após a cessação da administração de cocaína, e esse procedimento produz uma sensibilização de longa duração, conhecida como expressão da sensibilização (Vanderschuren e Kalivas, 2000; Thomas et al., 2001; Steketee e Kalivas, 2011). A fase de expressão é caracterizada por uma persistente hiperatividade da droga após a cessação da droga, que está associada a uma cascata de neuroadaptação (Kalivas e Duffy, 1990; Robinson e Berridge, 1993). Embora este fenómeno tenha sido estudado principalmente em animais experimentais, acredita-se que a plasticidade neuronal subjacente à sensibilização comportamental reflicta as neuroadaptações que contribuem para os desejos compulsivos por drogas em humanos (Robinson e Berridge, 1993; Kalivas e outros, 1998). Tem sido sugerido que o sistema DA mesolímbico da VTA ao nucleus accumbens (NAc) e córtex pré-frontal é um importante mediador dessas mudanças plásticas, em associação com o circuito glutamatérgico (Robinson e Berridge, 1993; Kalivas e outros, 1998; Vanderschuren e Kalivas, 2000).

Animais com sensibilidade comportamental à cocaína, anfetamina, nicotina ou morfina (Kalivas e Duffy, 1990; Parsons and Justice, 1993) mostram liberação otimizada de DA no NAc em resposta à exposição a drogas. Além das alterações na liberação de neurotransmissores, a ligação de DA aos seus receptores desempenha um papel fundamental na sensibilização comportamental (Steketee e Kalivas, 2011). Por exemplo, a excitabilidade aumentada dos neurónios VTA DA que ocorre com a exposição repetida à cocaína está associada à diminuição da sensibilidade do autoreceptor D2 (Branco e Wang, 1984; Henry et al., 1989). Além disso, injeções intra-VTA repetidas de baixas doses da eticloprida antagonista D2, que é presumivelmente seletiva para o autorreceptor, aumentaram as respostas subseqüentes à anfetamina (Tanabe et al., 2004).

Diversos estudos mostraram que os receptores D1 e D2 DA estão diferencialmente envolvidos nas alterações induzidas pela cocaína na atividade locomotora. Por exemplo, estudos iniciais empregando abordagens farmacológicas mostraram que camundongos ou ratos pré-tratados com o antagonista do receptor D1 SCH 23390 mostraram uma resposta locomotora atenuada ao desafio agudo da cocaína, enquanto os antagonistas do receptor D2 haloperidol e raclopride não tiveram tal efeito (Cabib et al., 1991; Ushijima et al., 1995; Hummel e Unterwald, 2002). Estes resultados sugerem diferentes papéis dos subtipos de receptores DA na modulação dos efeitos estimulantes da cocaína na locomoção. No entanto, com relação à sensibilização comportamental induzida por injeções repetitivas de cocaína, foi relatado que a administração sistêmica do antagonista do receptor D1 SCH23390, ou dos antagonistas do receptor D2 sulpiride, YM-09151-2 ou eticlopride, não afeta a indução de sensibilização da cocaína (Kuribara e Uchihashi, 1993; Mattingly e outros, 1994; Steketee, 1998; White et al., 1998; Vanderschuren e Kalivas, 2000).

Os efeitos da administração direta intra-accumbens de SCH23390 na locomoção induzida por cocaína, sniffing e preferência de lugar condicionado (CPP) foram investigados em ratos, e estes estudos mostraram que a estimulação de receptores tipo D1 no NAc é necessária para cocaína. CPP, mas não para locomoção induzida por cocaína (Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). A infusão direta intra-acumbentos do sulpirídeo antagonista do receptor D2 / D3 em ratos demonstrou que o bloqueio dos receptores D2 reverte a locomoção aguda induzida por cocaína (Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), mas esses estudos não examinaram o efeito sobre a sensibilização comportamental induzida pela cocaína. Curiosamente, foi relatado que a injeção do quinpirole agonista do receptor D2 no córtex pré-frontal intra-medial bloqueou a iniciação e atenuou a expressão de sensibilização comportamental induzida por cocaína (Beyer e Steketee, 2002).

Camundongos nulos do receptor D1 foram examinados no contexto de comportamentos aditivos, e estudos iniciais revelaram que camundongos mutantes receptores D1 falharam em exibir o efeito estimulante psicomotor da cocaína em comportamentos motores e estereotipados em comparação com seus irmãos de ninhada selvagens (Xu et al., 1994; Drago e outros, 1996). No entanto, parece que o receptor D1 KO abole a resposta locomotora aguda à cocaína, mas não impede totalmente a sensibilização locomotora à cocaína em todas as doses (Karlsson et al., 2008), demonstrando que o KO genético dos receptores D1 não é suficiente para bloquear totalmente a sensibilização à cocaína em todas as condições.

Em camundongos com receptor KN D2, com atividade locomotora geral reduzida, o nível de atividade motora induzida por cocaína é baixo comparado com camundongos WT, mas esses animais eram similares em termos da capacidade de induzir sensibilização comportamental mediada por cocaína ou comportamentos de busca por cocaína. uma ligeira diminuição na sensibilidade (Chausmer et al., 2002; Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Depleção de receptores D2 no NAc por infusão de um vetor lentiviral com um shRNA contra o receptor D2 não afetou a atividade locomotora basal, nem sensibilização comportamental induzida por cocaína, mas conferiu inibição induzida por estresse da expressão de sensibilização comportamental induzida por cocaína (Sim et al., 2013). Esses achados, juntamente com relatos anteriores, sugerem fortemente que o bloqueio dos receptores D2 no NAc não previne a sensibilização comportamental mediada por cocaína, e que o receptor D2 no NAc desempenha um papel distinto na regulação da modificação sináptica desencadeada pelo estresse e dependência de drogas .

Estudos recentes utilizando camundongos geneticamente modificados que expressam Cre recombinase de maneira específica do tipo celular, revelaram algum papel dos MSNs expressando receptores D1 ou D2 em comportamentos que causam dependência de cocaína. Por exemplo, a perda de DARPP-32 em células que expressam o receptor D2 resultou numa resposta locomotora aguda aumentada à cocaína (Bateup, 2010). Hikida e colaboradores usaram vetores AAV para expressar o fator de transcrição tetraciclina-repressivo (tTa) usando promotores de substância P (para MSNs expressando D1) ou encefalina (para MSNs expressando D2) (Hikida et al., 2010). Esses vetores foram injetados no NAc de camundongos, no qual a cadeia leve da toxina tetânica (TN) foi controlada pelo elemento responsivo à tetraciclina, para abolir seletivamente a transmissão sináptica em cada subtipo do MSN. Inativação reversível de MSNs expressando receptores D1 / D2 com a toxina do tétano (Hikida et al., 2010) revelou os papéis predominantes das células que expressam o receptor D1 no aprendizado de recompensa e na sensibilização à cocaína, mas não houve mudança na sensibilização causada pela inativação das células que expressam o receptor D2. Utilizando estratégias de DREADD (receptores de designer exclusivamente activados por drogas de projecção), com expressão mediada por vírus de um GPCR modificado (G_{eu / o}Muscarínico Humano Acoplado₄Receptor DREADD, hM₄D) que é ativado por um ligante farmacologicamente inerte, Ferguson et al. (2011) mostraram que a ativação de neurônios que expressam o receptor D2 estriatal facilitou o desenvolvimento de sensibilização induzida por anfetaminas. No entanto, a ativação optogenética das células que expressam o receptor D2 no NAc não induziu mudança na sensibilização comportamental induzida pela cocaína (Lobo, 2010).

Inativação optogenética de MSNs expressando receptores D1 usando a bomba de cloreto ativada por luz, halorhodopsin eNpHR3.0 Natronobacterium halorodopsina 3.0), durante a exposição à cocaína, resultou numa atenuação da sensibilização locomotora induzida pela cocaína (Chandra e outros, 2013). Além disso, a reconstrução condicional da sinalização funcional do receptor D1 em subregiões do NAc em camundongos KN receptor D1 resultou na expressão do receptor D1 na região central do NAc, mas não na sensibilização ao cocaína dependente do receptor D1,Gore e Zweifel, 2013). Esses achados sugerem que os mecanismos DA intermediariamente medeiam a sensibilização comportamental induzida pela cocaína, com funções distintas para os receptores D1 e D2, embora a contribuição precisa dos receptores D1 e D2 e suas vias de sinalização a jusante ainda esteja por ser determinada.

PREFERÊNCIA DE LOCAL CONDICIONADO

O paradigma CPP é um teste comportamental pré-clínico comumente usado com um modelo de condicionamento clássico (pavloviano). Durante a fase de treinamento do CPP, um contexto distinto é emparelhado com injeções de drogas, enquanto outro contexto é emparelhado com injeções veiculares (Thomas et al., 2008). Durante um teste de CPP livre de drogas subsequente, o animal escolhe entre os contextos de droga e de veículo emparelhado. Uma preferência crescente pelo contexto da droga serve como uma medida dos efeitos reforçadores pavlovianos da droga (Thomas et al., 2008).

Embora tenha sido previamente relatado que tanto a administração sistémica como intra-accumbens do antagonista do receptor D1 SCH23390 previne a CPP da cocaína (Cervo e Samanin, 1995; Baker et al., 1998), Ratinhos mutantes receptores D1 demonstraram respostas normais aos efeitos recompensadores da cocaína no paradigma CPP (Miner et al., 1995; Karasinska et al., 2005). Em relação ao papel dos receptores D2 na CPP, existe um consenso considerável na literatura de que os antagonistas do tipo D2 não influenciam a preferência de lugar induzida pela cocaína (Spyraki et al., 1982; Shippenberg e Heidbreder, 1995; Cervo e Samanin, 1995; Nazarian et al., 2004). Consistente com estes estudos farmacológicos, os ratos KN do receptor D2 apresentaram uma pontuação CPP comparável aos ratos WT (Welter et al., 2007; Sim et al., 2013). Além disso, os camundongos D2L - / - desenvolveram CPP à cocaína, assim como os camundongos WT (Smith et al., 2002).

Recentemente, foi relatado o efeito de um KO pré-sináptico condicional de receptores D2 em comportamentos aditivos, e este estudo demonstrou que camundongos sem os autoreceptores D2 apresentaram supersensibilidade à cocaína, exibiram maior preferência por cocaína, bem como maior motivação para recompensa alimentar, talvez devida à ausência de inibição pré-sináptica por autoreceptores que eleva ainda mais o DA extracelular e maximiza a estimulação de receptores DA pós-sinápticos (Bello e outros, 2011).

Resultados obtidos a partir de uma linha diferente de investigação mostraram que quando MSNs expressando D1 são seletivamente ativados por optogenética, camundongos D1-Cre expressando DIO-AAV-ChR2-EYFP no NAc mostraram um aumento significativo na preferência cocaína / luz azul em comparação com o grupo de controle (Lobo, 2010). Em contraste, os ratinhos D2-Cre que expressam DIO-AAV-ChR2-EYFP exibiram uma atenuao significativa da prefercia cocaa / luz azul em relao aos controlos (Lobo, 2010), implicando um papel para a ativação de MSNs expressando D1 no aumento dos efeitos recompensadores da cocaína, com a ativação de MSNs expressando D2, antagonizando o efeito de recompensa da cocaína. Inibição de MSNs que expressam D1 com a toxina do tétano (Hikida et al., 2010) resultou em diminuição do CPP de cocaína, enquanto não foram observadas alterações no CPP da cocaína após a abolição da transmissão sináptica em MSNs expressando D2 (Hikida et al., 2010). Portanto, esses dados usando optogenética e inativação específica do tipo celular de neurônios implicam papéis opostos de MSNs expressando D1 e D2 em CPP, com MSNs expressando receptores D1 implicados na promoção de respostas de recompensa a psicoestimulantes, e amortecimento MSNs expressando receptor D2 esses comportamentos (Lobo e Nestler, 2011).

AUTO-ADMINISTRAÇÃO DE COCAÍNA E COMPORTAMENTOS DE BUSCA DE COCAÍNA

A autoadministração de cocaína é um modelo operante no qual os animais de laboratório pressionam a alavanca (ou picar o nariz) para injeções de drogas. O paradigma comportamental de “autoadministração” serve como um modelo comportamental animal da patologia humana da dependência (Thomas et al., 2008). Tem sido relatado que a lesão seletiva dos terminais DA com 6-hidroxi DA (6-OHDA), ou com a neurotoxina ácido cainico no NAc atenua significativamente a auto-administração de cocaína, apoiando a hipótese de que os efeitos reforçadores da cocaína são dependentes da mesolímbica DA (Pettit e outros, 1984; Zito et al., 1985; Caim e Koob, 1994). Consistente com essas descobertas, in vivo Os estudos de microdiálise demonstram que os níveis extra-sinápticos da AD são aumentados durante a administração da cocaína em ambos os ratos (Hurd et al., 1989; Pettit e justiça, 1989) e macaco (Czoty e outros, 2000). Coletivamente, esses achados sugerem que a transmissão aprimorada de DA no NAc desempenha um papel crucial no comportamento de autoadministração de cocaína.

Os antagonistas e agonistas dos receptores DA modulam a auto-administração de cocaína, mostrando um efeito bifásico dependente da dose. Por exemplo, antagonistas seletivos para ambos D1 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner e Moreton, 1991; Vanover et al., 1991; Caim e Koob, 1994) e D2 (Woolverton, 1986; Britton et al., 1991; Hubner e Moreton, 1991; Caim e Koob, 1994) os receptores aumentam a auto-administração de cocaína em resposta a doses menores de antagonista, mas diminuem a auto-administração em resposta a doses mais altas. Essa modulação parece ser específica quando injetada no NAc, mas não no núcleo caudado, indicando um papel distinto dos receptores NAc em comportamentos de autoadministração de cocaína.

Posteriormente, utilizando camundongos nulos do receptor D1 e D2, o envolvimento desses receptores na autoadministração de cocaína foi examinado. Curiosamente, apesar da observação de CPP normal com cocaína em camundongos KN do receptor D1, a autoadministração de cocaína foi eliminada nesses camundongos (Caine et al., 2007). Em camundongos KO do receptor D2, no entanto, a auto-administração de doses baixas a moderadas de cocaína não foi afetada, enquanto a auto-administração de doses moderadas a altas de cocaína foi realmente aumentada (Caine et al., 2002). Recentemente, Alvarez e colaboradores relataram que o fortalecimento sináptico em MSNs que expressam D2 no NAc ocorre em camundongos com uma história de auto-administração intravenosa de cocaína (Bock et al., 2013). A inibição de D2-MSNs usando uma abordagem quimicogenética aumentou a motivação para obter cocaína, enquanto a ativação optogenética de D2-MSNs suprimiu a auto-administração de cocaína, sugerindo que o recrutamento de D2-MSNs nas funções NAc restringe a auto-administração de cocaína (Bock et al., 2013).

Estudos investigando a reintegração do comportamento de busca por cocaína revelaram que a administração de agonistas do receptor D2 restabelece o comportamento de busca por cocaína (Self et al., 1996; De Vries e outros, 1999, 2002; Spealman et al., 1999; Khroyan e outros, 2000; Fuchs et al., 2002). Consistente com esses achados, os antagonistas do receptor D2 atenuam o comportamento de procura de droga induzido por injeção de cocaína (Spealman et al., 1999; Khroyan e outros, 2000), enquanto o pré-tratamento com um agonista do tipo D2 antes de uma injeção de cocaína potenciava o comportamento (Self et al., 1996; Fuchs et al., 2002). No entanto, parece que os agonistas do receptor tipo D1 não restabelecem o comportamento de procura de cocaína (Self et al., 1996; De Vries e outros, 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan e outros, 2000). De facto, os agonistas e antagonistas do tipo D1 administrados sistemicamente atenuam o comportamento de procura de droga induzido por uma injecção de cocaína (Self et al., 1996; Norman et al., 1999; Spealman et al., 1999; Khroyan e outros, 2000, 2003), mostrando um envolvimento diferencial dos receptores D1 e D2 no restabelecimento induzido por cocaína.

Os resultados do nosso laboratório indicam que, na ausência de receptores D2, a reincorporação induzida pela cocaína não foi afetada (Sim et al., 2013). Sugere-se que a reintegração do comportamento de busca por drogas também possa ser precipitada pela reexposição a estímulos ou estressores associados à cocaína (Shaham et al., 2003). Quando essa possibilidade foi testada, resultados de nosso laboratório descobriram que, enquanto o estresse potencializa a reintegração induzida pela cocaína em camundongos WT, o estresse suprimiu a reintegração induzida pela cocaína nos animais mutantes do receptor D2, sugerindo um papel inexplorado dos receptores D2 na regulação da sinapse. modificação provocada pelo stress e pela toxicodependência (Sim et al., 2013).

EXPRESSÃO DO RECEPTOR D2 NA RECOMPENSA ALIMENTAR

Evidências crescentes sugerem que variações nos receptores DA e liberação de DA desempenham um papel no excesso de comida e obesidade, especialmente em associação com a função e expressão do receptor D2 do estriado (Stice et al., 2011; Salamone e Correa, 2013). Em estudos em animais, foi demonstrado que a alimentação aumenta a concentração de DA extracelular no NAc (Bassareo e Di Chiara, 1997), de forma semelhante às drogas de abuso. Contudo, em contraste com o seu efeito nos comportamentos relacionados com a toxicodependência, a depleção do NAc DA por si só não altera o comportamento alimentar (Salamone et al., 1993). Parece que o bloqueio farmacológico dos receptores D1 e D2 no NAc afeta o comportamento motor, a quantidade e a duração da alimentação, mas não reduz a quantidade de alimentos consumidos (Baldo et al., 2002). Curiosamente, dados recentes mostraram que a compulsão alimentar foi melhorada pela administração aguda de estimulação cerebral profunda unilateral de concha de NAc, e este efeito foi mediado em parte pela ativação do receptor D2, enquanto a estimulação cerebral profunda do estriado dorsal não teve influência sobre este comportamento. (Halpern e outros, 2013) Em ratos. No entanto, tem sido relatado que, quando expostos à mesma dieta rica em gordura, os ratos com uma menor densidade de receptores D2 no putamen exibem mais ganho de peso do que os ratos com uma maior densidade de receptores D2 na mesma região (Huang et al., 2006). Este estudo comparou as densidades dos receptores DAT e D2 em camundongos crônicos, obesos induzidos por dieta, obesos resistentes e com baixo teor de gordura, e descobriu que a densidade do receptor D2 era significativamente menor na parte rostral do putâmen caudado em altas doses crônicas. ratos obesos induzidos por dieta de gordura em comparação com camundongos de controle resistentes a obesos e com baixo teor de gordura (Huang et al., 2006). Este baixo nível do receptor D2 pode estar associado à liberação alterada de DA, e também tem sido relatado que o consumo de uma dieta rica em gordura e rica em açúcar leva à diminuição da regulação dos receptores D2 (Small et al., 2003) e redução do volume de negóciosDavis et al., 2008).

Em estudos em humanos, pessoas obesas e viciados em drogas tendem a mostrar expressão reduzida de receptores D2 em áreas do estriado, e estudos de imagens demonstraram que áreas cerebrais semelhantes são ativadas por estímulos relacionados a alimentos e drogas (Wang et al., 2009). Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) sugerem que a disponibilidade de receptores D2 foi diminuída em indivíduos obesos em proporção ao seu índice de massa corporal (Wang et al., 2001), sugerindo que a deficiência de DA em indivíduos obesos pode perpetuar a ingestão de alimentos patológicos como forma de compensar a ativação diminuída de circuitos de recompensa mediados por DA. Volkow e colaboradores também relataram que adultos obesos versus magros apresentam menor ligação ao receptor D2 do estriado, e que isso se correlacionou positivamente com o metabolismo no córtex pré-frontal dorsolateral, orbitofrontal medial, giro cingulado anterior e córtex somatossensorial (Volkow et al., 2008). Essa observação levou a uma discussão sobre se a diminuição dos receptores D2 do estriado poderia contribuir para excessos via modulação das vias pré-frontais estriatais que participam do controle inibitório e da atribuição de saliência, e se a associação entre os receptores D2 estriados e o metabolismo nos córtices somatossensoriais (regiões que palatabilidade do processo) poderia estar subjacente a um dos mecanismos através dos quais DA regula as propriedades de reforço dos alimentos (Volkow et al., 2008).

Stice e colaboradores usaram imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) para mostrar que os indivíduos podem comer demais para compensar um estriado dorsal hipofuncional, particularmente aqueles com polimorfismos genéticos de um alelo A1 da TaqIA no receptor D2 (DRD2 / ANKK1) gene, que está associado com menor densidade do receptor estelar D2 e sinal de DA estriado atenuado (Stice e outros, 2008a,b). Essas observações indicam que indivíduos que apresentam ativação embotada do estriado durante a ingestão de alimentos correm risco de obesidade, particularmente aqueles que também apresentam risco genético para sinalização de DA comprometida em regiões cerebrais implicadas na recompensa alimentar (Stice e outros, 2008a, 2011). No entanto, dados recentes mostraram que adultos obesos com ou sem transtorno de compulsão alimentar tinham um polimorfismo genético distinto do receptor TaqIA D2 (DRD2 / ANKK1) gene (Davis et al., 2012); portanto, é plausível que sistemas semelhantes de DA cerebral sejam interrompidos tanto na motivação alimentar quanto na dependência de drogas, embora ainda não esteja claro o que esses dados do receptor DA representam na perspectiva funcional da neurotransmissão DA no cérebro.

Como em pessoas obesas, a baixa disponibilidade de receptores D2 está associada ao abuso crônico de cocaína em humanos (Volkow et al., 1993; Martinez e outros, 2004). Em contraste, a superexpressão dos receptores D2 reduz a auto-administração de álcool em ratos (Thanos et al., 2001). Em humanos, foi relatada uma disponibilidade de receptores D2 acima do normal em membros não alcoólicos de famílias alcoólicas (Volkow et al., 2006; Gorwood et al., 2012), apoiando a hipótese de que baixos níveis de receptores D2 podem estar associados a um risco aumentado de transtornos aditivos. Portanto, é possível que no cérebro de indivíduos obesos e usuários crônicos de drogas, haja baixas concentrações basais de DA e liberação periódica de DA exagerada associada à ingestão de alimentos ou drogas, juntamente com baixa expressão, ou receptores D2 disfuncionais.

Os níveis de expressão do receptor de dopamina em outras áreas do cérebro também podem ser importantes. Por exemplo, Fetissov et al. (2002) observaram que ratos Zucker obesos, que exibem um padrão de alimentação que consiste em grande tamanho de refeição e pequeno número de refeição, têm um nível comparativamente baixo de expressão do receptor D2 no hipotálamo ventromedial (VMH). Curiosamente, em seu estudo, quando um antagonista seletivo do receptor D2, o sulpiride foi injetado no VMH de ratos obesos e magros, uma resposta hiperfágica foi desencadeada apenas em ratos obesos, sugerindo que, ao agravar o já baixo nível dos receptores D2, possível aumentar a ingestão de alimentos. Esta baixa expressão do receptor D2 pode causar uma liberação de DA exagerada em ratos obesos durante a ingestão de alimentos e um efeito de feedback de saciedade reduzido de DA, o que facilitaria a liberação de DA nas áreas do cérebro "desejo" por DA (Fetissov et al., 2002).

Recentemente, em um estudo elegante conduzido por Johnson e Kenny (2010), observou-se que os animais providos de uma “dieta cafeteria” consistindo de uma seleção de alimentos altamente palatáveis ​​e densos em energia ganharam peso, demonstrando comportamento alimentar compulsivo. Além da adiposidade excessiva e da compulsão alimentar, os ratos da dieta da lanchonete também diminuíram a expressão do receptor D2 no estriado. Surpreendentemente, o knockdown dos receptores D2 mediado pelo lentivírus acelerou rapidamente o desenvolvimento de déficits de recompensa semelhantes ao vício, e o início do comportamento compulsivo de busca de alimentos em ratos com acesso prolongado a alimentos com alto teor de gorduraJohnson e Kenny, 2010), novamente indicando que mecanismos hedônicos comuns podem, portanto, estar por trás da obesidade e do vício em drogas. No entanto, nosso próprio laboratório encontrou resultados inesperados mostrando que os camundongos D2 KO têm um fenótipo pobre com sinalização de leptina hipotalâmica aprimorada em comparação com camundongos WT (Kim et al., 2010). Portanto, não podemos descartar que o receptor D2 desempenha um papel na regulação homeostática do metabolismo em associação com um regulador da homeostase energética, como a leptina, além de seu papel no comportamento da motivação alimentar. Um modelo animal com uma restrição condicional geneticamente manipulada do receptor D2 em células que expressam receptor de leptina, por exemplo, ou outras células neuronais relacionadas à recompensa, juntamente com ferramentas neurais integrativas, poderia elucidar o papel do sistema DA via receptores D2 em alimentos recompensa e regulação homeostática da ingestão alimentar.

SINALIZAÇÃO DE RECOMPENSA DOPAMINÉRGICA LIGADA AO CIRCUITO DE ALIMENTAÇÃO HOMEOSTÁTICA

Evidências crescentes indicam que os reguladores homeostáticos da ingestão de alimentos, como a leptina, insulina e grelina, controlam e interagem com o circuito de recompensa da ingestão alimentar e regulam os aspectos comportamentais da ingestão e condicionamento de alimentos aos comportamentos dos estímulos alimentares (Abizaid et al., 2006; Fulton e outros, 2006; Hommel et al., 2006; Baicy et al., 2007; Farooqi et al., 2007; Palmitador, 2007; Konner e outros, 2011; Volkow et al., 2011). Descobertas recentes revelam que os hormônios envolvidos na regulação da homeostase energética também afetam diretamente os neurônios DA; Por exemplo, a leptina e a insulina inibem diretamente os neurônios DA, enquanto a grelina os ativa (Palmitador, 2007; Kenny, 2011).

Hommel e colaboradores demonstraram que os neurônios VTA DA expressam o mRNA do receptor de leptina e respondem à leptina com a ativação de uma via intracelular JAK-STAT (transdutor de sinal de Janus quinase e ativador da transcrição), que é a principal via envolvida no receptor de leptina sinalização a jusante, bem como uma redução na taxa de disparo dos neurónios DA (Hommel et al., 2006). Este estudo mostrou que a administração direta de leptina à VTA causou uma diminuição na ingestão de alimentos, enquanto a diminuição dos receptores de leptina mediada por RNAi a longo prazo na VTA levou ao aumento da ingestão de alimentos, atividade locomotora e sensibilidade a alimentos altamente palatáveis. Estes dados suportam um papel crítico para os receptores de leptina VTA na regulação do comportamento alimentar, e fornecem evidências funcionais para a ação direta de um sinal metabólico periférico em neurônios VTA DA. Estes resultados são consistentes com a ideia de que a sinalização da leptina na VTA normalmente suprime a sinalização DA, e conseqüentemente diminui a ingestão de alimentos e a atividade locomotora. Isto sugere um papel fisiológico para a sinalização da leptina na VTA, embora os autores não tenham demonstrado que o efeito da injeção do vírus na alimentação foi correlacionado diretamente com o aumento da sinalização DA (Hommel et al., 2006).

Fulton e colaboradores também investigaram o significado funcional da ação da leptina em neurônios VTA DA, para ampliar a compreensão das múltiplas ações da leptina no circuito de recompensa da DA (Fulton e outros, 2006). Utilizando imuno-histoquímica de duplo marcador, observaram aumento da fosforilação de STAT3 na ATV após administração periférica de leptina. Esses neurônios positivos para pSTAT3 colocalizam-se com neurônios DA e, em menor escala, com marcadores para os neurônios GABA. O traçado neuronal retrógrado do NAc revelou a colocalização do marcador com pSTAT3, indicando que um subgrupo de neurônios VTA DA expressando receptores de leptina se projetam para o NAc. Quando avaliaram a função da leptina na VTA, eles descobriram que ob / ob camundongos tiveram uma resposta locomotora diminuída à anfetamina, e faltou sensibilização locomotora a injeções repetidas de anfetaminas, com ambos os defeitos sendo revertidos pela infusão de leptina, indicando que a via de mesoacumbens, crítica para integrar o comportamento motivado, também responde a este sinal derivado de gordura (Fulton e outros, 2006). Estas linhas de evidência sugeriram de forma importante a ação da leptina no sistema de recompensa da DA. No entanto, dado que o nível fisiológico da expressão do receptor de leptina parece ser muito baixo no mesencéfalo, os níveis normais de leptina circulante parecem ter pouco efeito sobre a sinalização do receptor de leptina dentro da VTA. Assim, se in vivo leptina pode exercer um efeito significativo para inibir a atividade do neurônio DA através de seus receptores em VTA permanece questionável (Palmitador, 2007).

Há também estudos em humanos mostrando que a leptina pode de fato controlar respostas recompensadoras. Farooqi e colaboradores relataram que pacientes com deficiência congênita de leptina exibiram ativação de alvos mesolímbi-Farooqi et al., 2007). No estado deficiente de leptina, imagens de alimentos populares produziram uma resposta mais desejada, mesmo quando o indivíduo acabou de ser alimentado, enquanto que após o tratamento com leptina, imagens de alimentos bem-vindas geraram essa resposta apenas no estado de jejum, um efeito consistente com a resposta em controles. A leptina reduz a ativação do NAc-caudado e a ativação mesolímbica (Farooqi et al., 2007). Assim, este estudo sugere que a leptina diminuiu as respostas recompensadoras aos alimentos, atuando no sistema DA (Farooqi et al., 2007; Volkow et al., 2011). Outro estudo da fMRI de Baicy et al., Também realizado com pacientes com deficiência congênita de leptina, mostrou que durante a visualização de estímulos relacionados à alimentação, a reposição de leptina reduziu a ativação neural em regiões cerebrais ligadas à fome (ínsula, parietal e temporal). aumento da ativação em regiões ligadas à inibição e saciedade (o córtex pré-frontal; Baicy et al., 2007). Portanto, parece que a leptina age em circuitos neurais envolvidos na fome e saciedade com controle inibitório.

Sabe-se que outro hormônio peptídeo, a grelina, produzida no estômago e no pâncreas, aumenta o apetite e a ingestão de alimentos (Abizaid et al., 2006). O receptor de secretagogo do hormônio de crescimento do receptor de grelina 1 (GHSR) está presente nos centros do hipotálamo, bem como no VTA. Abizaid e colaboradores mostraram que, em camundongos e ratos, a grelina se ligou a neurônios da ATV, onde desencadeou atividade neuronal DA aumentada, formação de sinapses e turnover DA no NAc, de uma maneira dependente de GHSR. Além disso, eles demonstraram que a administração direta de grelina VTA também desencadeou comportamento de alimentação, enquanto a entrega intra-VTA de um antagonista seletivo de GHSR bloqueou o efeito orexígeno da grelina circulante, e rebound feed rebound após o jejum, sugerindo que o circuito de recompensa DA é alvo de grelina para influenciar a motivação para a alimentação (Abizaid et al., 2006).

A insulina, que é um dos principais hormônios envolvidos na regulação do metabolismo da glicose, e inibe a alimentação, também demonstrou regular o sistema DA no cérebro. Os receptores de insulina são expressos em regiões do cérebro que são ricas em neurônios DA, como o estriado e mesencéfalo (Zahniser et al., 1984; Figlewicz et al., 2003), sugerindo uma interação funcional entre os sistemas insulina e DA. De fato, foi demonstrado que a insulina age nos neurônios DA, e a infusão de insulina na VTA diminui a ingestão de alimentos em ratos (Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel et al., 2011). Estudos recentes sobre a deleção seletiva de receptores de insulina em neurônios DA do mesencéfalo em camundongos demonstraram que essa manipulação resulta em aumento do peso corporal, aumento da massa gorda e hiperfagia (Konner e outros, 2011). Enquanto a insulina estimulou agudamente a frequência de disparo em 50% dos neurónios dopaminérgicos de ATV / SN, esta resposta foi abolida nos ratos com o receptor de insulina eliminado selectivamente nos neurónios DA. Curiosamente, nesses camundongos, a expressão do receptor D2 na VTA foi diminuída em comparação com os camundongos controle. Além disso, estes ratos exibiram uma resposta alterada à cocaína em condições de restrição alimentar (Konner e outros, 2011). Outro relato recente indica que a insulina pode induzir depressão de longa duração (LTD) de sinapses excitatórias de camundongos em neurônios VTA DA (Labouèbe et al., 2013). Além disso, após uma refeição rica em gordura adocicada, que eleva os níveis de insulina endógena, a LTD induzida por insulina é ocluída. Finalmente, a insulina no VTA reduz o comportamento antecipatório de alimentos em camundongos e o CPP para alimentos em ratos. Este estudo levanta uma questão interessante sobre como a insulina pode modular os circuitos de recompensa e sugere um novo tipo de plasticidade sináptica induzida por insulina em neurônios VTA DA (Labouèbe et al., 2013).

Este trabalho foi apoiado pela doação da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) financiada pelo governo da Coreia (MSIP; No. 2011-0015678, No. 2012-0005303), MSIP: o Ministério da Ciência, ICT e Planejamento Futuro e por uma concessão do Projeto Coreano de P&D em Tecnologia de Saúde (A111776) do Ministério da Saúde e Bem-Estar, República da Coréia.

• Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., E. Borok, Elsworth JD, et al. (2006) O grelelino modula a atividade e a organização da entrada sináptica dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos, promovendo o apetite. J. Clin. Invista. 116 3229 – 3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baicy K., London ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., et ai. (2007) A reposição de leptina altera a resposta do cérebro a estímulos alimentares em adultos geneticamente deficientes em leptina. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 104 18276 – 18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., et ai. (1995) Comprometimento locomotor semelhante à doença de Parkinson em camundongos carentes de receptores D2 de dopamina. Natureza 377 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, TV Khroyan, Neisewander JL (1998). Efeitos da administração intra-escrotal de SCH-23390 na locomoção induzida por cocaína e preferência de local condicionado. Sinapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, TV Khroyan, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Efeitos diferenciais da aspirina intra-acumbens na locomoção induzida pela cocaína e na preferência de local condicionado. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392 – 401. [PubMed]
• Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Efeitos do bloqueio seletivo do receptor dopaminérgico D1 ou D2 nas sub-regiões do nucleus accumbens sobre o comportamento ingestivo e a atividade motora associada. Behav. Cérebro Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Influência diferencial dos mecanismos de aprendizagem associativa e não-associativa na responsividade da transmissão da dopamina pré-frontal e acumbal a estímulos alimentares em ratos alimentados ad libitum. J. Neurosci. 17 851 – 861. [PubMed]
• Bateup HS (2010). Subclasses distintas de neurônios médios espinhosos regulam diferencialmente os comportamentos motores estriados. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 107 14845 – 14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bateup HS, Svenningson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., et al. (2008) Regulação específica do tipo celular da fosforilação de DARPP-32 por drogas psicoestimulantes e antipsicóticas. Nat. Neurosci. 11 932 – 939. doi: 10.1038 / nn.2153. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). A fisiologia, sinalização e farmacologia dos receptores de dopamina. Pharmacol. Rev. 63 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
• EP de Bello, Mateo Y., Gelman DM, Noaïn D., Shin JH, MJ baixo, e outros. (2011) Supersensibilidade à cocaína e maior motivação para recompensa em camundongos sem autoreceptores da dopamina D (2). Nat. Neurosci. 14 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Beom S., Cheong D., Torres G, Caron MG, Kim KM (2004). Estudos comparativos de mecanismos moleculares dos receptores dopaminérgicos D2 e D3 para a ativação da quinase regulada por sinais extracelulares. J. Biol. Chem. 279 28304 – 28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Robinson TE (1998). Qual é o papel da dopamina na recompensa: impacto hedônico, aprendizagem de recompensa ou saliência de incentivo? Cérebro Res. Cérebro Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Beyer CE, Steketee JD (2002). Sensibilização da cocaína: modulação por receptores dopaminérgicos D2. Cereb. Córtex 12 526 – 535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
• Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF, et al. (2013) O fortalecimento da via indireta do acidente promove a resiliência ao uso compulsivo de cocaína. Nat. Neurosci. 16 632 – 638. doi: 10.1038 / nn.3369. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• RDC de Britton, P. Curzon, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Evidência de envolvimento de ambos os receptores D1 e D2 na manutenção da auto-administração de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Efeitos da insulina e leptina na área tegmentar ventral e núcleo hipotalâmico arqueado na ingestão alimentar e função de recompensa cerebral em ratas. Behav. Cérebro Res. 219 254 – 264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bunzow JR, Van Tol H.H., Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., et ai. (1988) Clonagem e expressão de um ADNc de receptor de dopamina D2 de rato. Natureza 336783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Os antagonistas dos receptores D1 e D2 afetam diferentemente a hiperatividade locomotora induzida pela cocaína no camundongo. Psicofarmacologia (Berl.) 105 335 – 339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
• Caine SB, Koob GF (1994). Efeitos dos antagonistas da dopamina D-1 e D-2 na auto-administração de cocaína sob diferentes esquemas de reforço no rato. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209 – 218. [PubMed]
• Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., et al. (2002) Papel dos receptores dopaminérgicos D2 na autoadministração de cocaína: estudos com camundongos mutantes receptores D2 e novos antagonistas do receptor D2. J. Neurosci. 22 2977 – 2988. [PubMed]
• Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. (2007) Falta de auto-administração de cocaína em camundongos knock-out do receptor D1 de dopamina. J. Neurosci. 27 13140 – 13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cass WA, Zahniser NR (1991). Os bloqueadores dos canais de potássio inibem a dopamina D2, mas não a inibição da liberação de dopamina do estriado mediada pelo receptor A1 adenosina. J. Neurochem. 57 147 – 152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Cervo L., Samanin R. (1995). Efeitos de antagonistas dos receptores dopaminérgicos e glutamatérgicos na aquisição e expressão de preferência por lugar de condicionamento de cocaína. Cérebro Res. 673 242 – 250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH, et al. (2013) A inibição optogenética dos neurónios nucleus accumbens contendo D1R altera a regulação mediada pela cocaína de Tiam1. Frente. Mol. Neurosci. 24: 6 – 13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang L., Karin M. (2001). Cascatas de sinalização de MAP quinases de mamíferos. Natureza 410 37 – 40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
• Chausmer AL, Elmer GI, M. Rubinstein, MJ baixo, Grandy DK, Katz JL (2002). Atividade locomotora induzida pela cocaína e discriminação de cocaína em camundongos mutantes do receptor D2 da dopamina. Psicofarmacologia (Berl.) 163 54 – 61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Chen J., M. Rusnak, Luedtke RR, Sidhu A. (2004). O receptor de dopamina D1 medeia a citotoxicidade induzida pela dopamina através da cascata do sinal ERK. J. Biol. Chem. 279 39317 – 39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
• Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Propriedades da membrana de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos identificados em cultura de células dissociadas primárias. Sinapse 11 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
• Choi EY, Jeong D., Parque KW, Baik JH (1999). Ativação de proteína quinase ativada por mitógeno mediada por proteína G por dois receptores D2 de dopamina. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33 – 40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
• Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). Os receptores D2 inibem o processo secretório a jusante do influxo de cálcio nos neurônios dopaminérgicos: implicação dos canais de K +. J. Neurophysiol. 87 1046 – 1056. [PubMed]
• Czoty PW, Justiça JB, Jr., Howell LL (2000). Alterações induzidas pela cocaína na dopamina extracelular determinadas por microdiálise em macacos-esquilo acordados. Psicofarmacologia (Berl.) 148 299 – 306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
• Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., et al. (1989) O receptor de dopamina D2: duas formas moleculares geradas por splicing alternativo. EMBO J. 8 4025 – 4034. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., KAplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Transtorno alimentar compulsivo e o receptor D2 da dopamina: genótipos e subfenótipos. Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psiquiatria 38 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
• Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. (2008) A exposição a níveis elevados de gordura dietética atenua a recompensa do psicoestimulante e a renovação da dopamina mesolímbica no rato. Behav. Neurosci. 122 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, et al. (1990) Clonagem molecular e expressão do gene para um receptor de dopamina D1 humano. Natureza 347 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). A recidiva ao comportamento de busca por cocaína e heroína mediada por receptores dopaminérgicos D2 é dependente do tempo e está associada à sensibilização comportamental. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R. e Vanderschuren LJ (1999). Mecanismos dopaminérgicos mediando o incentivo para procurar cocaína e heroína após retirada em longo prazo da autoadministração de medicamentos intravenosos. Psicofarmacologia (Berl.) 143 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen RC, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, et al. (1994) Função estriada alterada em um rato mutante sem receptores de dopamina D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 91 12564 – 12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Westfold H., Steiner H. (1996). D1 ratinho deficiente no receptor da dopamina: regulação induzida pela cocaína do gene da expressão imediata e expressão da substância P no estriado. Neuroscience 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
• Farooqi IS, Bullmore E., J. Keogh, Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). A leptina regula as regiões estriadas e o comportamento alimentar humano. Ciência 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
• Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, E. Valjent, Putignano E., Vara H., et al. (2009) O fator de liberação de nucleotídeos Ras-guanina 1 (Ras-GRF1) controla a ativação da sinalização quinase extracelular regulada por sinal (ERK) no estriado e as respostas comportamentais de longo prazo à cocaína. Biol. Psiquiatria 66 758 – 768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., et al. (2011) A inibição neuronal transitória revela papéis opostos de vias indiretas e diretas na sensibilização. Nat. Neurosci. 14 22 – 24. doi: 10.1038 / nn.2703. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fetissov SO, M. Meguid, Sato T., Zhang LH (2002). Expressão de receptores dopaminérgicos no hipotálamo das taxas de Zucker e ingestão de alimentos. Sou. J. Physiol. Regul. Integrar Comp. Physiol. 283 905 – 910. [PubMed]
• Figlewicz DP, Bennett JL, S. Aliakbari, Zavosh A., Sipols AJ (2008). A insulina age em diferentes locais do SNC para diminuir a ingestão de sacarose e a auto-administração de sacarose em ratos. Sou. J. Physiol. Regul. Integrar Comp. Physiol. 295 R388 – R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Expressão de receptores para insulina e leptina na área tegmentar ventral / substantia nigra (VTA / SN) do rato. Cérebro Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Fuchs RA, LT Tran-Nguyen, Weber SM, TV Khroyan, Neisewander JL (2002). Efeitos do 7-OH-DPAT no comportamento de procura de cocaína e no restabelecimento da auto-administração de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
• Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. (2006) Regulação da leptina da via da dopamina mesoacumba. Neurônio 51 811 – 822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Integrando a neurotransmissão em neurônios espinhais do meio estriado. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
• Gore BB, Zweifel LS (2013). A reconstrução da sinalização do receptor dopaminérgico D1 no nucleus accumbens facilita as respostas naturais e de recompensa de drogas. J. Neurosci. 33 8640 – 8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genética de receptores de dopamina e dependência de drogas. Cantarolar. Genet 131 803 – 822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Vá para Y., Grace AA (2005). Modulação dopaminérgica do drive límbico e cortical do nucleus accumbens no comportamento objetivo-dirigido. Nat. Neurosci. 8 805 – 812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
• Vá para Y., Otani S., Grace AA (2007). O yin e o yang da liberação de dopamina: uma nova perspectiva. Neurofarmacologia 53 583 – 587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Dj Lodge (2007). Regulação do disparo de neurônios dopaminérgicos e controle de comportamentos direcionados a objetivos. Tendências Neurosci. 30 220 – 227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
• Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., et al. (1991) Múltiplos genes humanos receptores de dopamina D5: um receptor funcional e dois pseudogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 88 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Subconjuntos de neurónios dopaminérgicos mesencéfalos em macacos distinguem-se por diferentes níveis de ARNm para o transportador de dopamina: comparação com o ARNm para o receptor D2, imunorreactividade da tirosina hidroxilase e calbindina. J. Comp. Neurol 362 400 – 410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
• Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Lobo JA, Daniels D. (2013). Melhoria da compulsão alimentar por nucleus accumbens A estimulação cerebral profunda em camundongos envolve a modulação do receptor D2. J. Neurosci. 33 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr, Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). O DARPP-32, uma fosfoproteína neuronal dopamineregulada, é um potente inibidor da proteína fosfatase-1. Natureza 310 503 – 505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, uma fosfoproteína neuronal regulada por dopamina e adenosina 30: 50-monofosfato. II. Comparação da cinética de fosforilação de DARPP-32 e inibidor de fosfatase 1. J. Biol. Chem. 259 14491 – 14497. [PubMed]
• Henry DJ, Greene MA, Branco FJ (1989). Efeitos eletrofisiológicos da cocaína no sistema dopaminérgico mesoacumba: administração repetida. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833 – 839. [PubMed]
• Hikida T., Kimura K., N. Wada, Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Papéis distintos da transmissão sináptica em vias estriadas diretas e indiretas para recompensar e comportamento aversivo. Neurônio 66 896 – 907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
• Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. (2006) A sinalização do receptor de leptina nos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos regula a alimentação. Neurônio 51 801 – 810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Hornykiewicz O. (1966). Dopamina (3-hidroxitiramina) e função cerebral. Pharmacol Rev. 18 925 – 964. [PubMed]
• Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., et al. (2006) Densidades de ligação do transportador de dopamina e do receptor D2 em camundongos propensos ou resistentes à obesidade crônica com alto teor de gordura. Behav. Cérebro Res. 175 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
• Hubner CB, Moreton JE (1991). Efeitos de antagonistas seletivos de D1 e D2 dopamina na autoadministração de cocaína no rato. Psicofarmacologia (Berl.) 105 151 – 156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
• Hummel M., Unterwald EM (2002). Receptor de dopamina D1: uma suposta ligação neuroquímica e comportamental à ação da cocaína. J. Cell. Physiol. 191 17 – 27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Weiss F., Koob GF e NE, Ungerstedt U. (1989). Reforço de cocaína e transbordamento extracelular de dopamina no núcleo accumbens de ratos: estudo in vivo de microdiálise. Cérebro Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Johnson PM, Kenny PJ (2010). Receptores dopaminérgicos D2 em disfunção de recompensa e compulsão alimentar em ratos obesos. Nat. Neurosci. 13 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Duffy P. (1990). Efeito do tratamento agudo e diário de cocaína na dopamina extracelular no nucleus accumbens. Sinapse 5 48 – 58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Um papel para a sensibilização no desejo e recaída na dependência de cocaína. J. Psychopharmacol. 12 49 – 53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). A base neural do vício: uma patologia de motivação e escolha. Sou. J. Psiquiatria 162 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
• Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). A deleção dos receptores dopaminérgicos D1 e D3 afeta diferencialmente o comportamento espontâneo e a atividade locomotora induzida pela cocaína, recompensa e fosforilação de CREB. EUR. J. Neurosci. 22 1741 – 1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Comparação de camundongos knockout para dopamina D1 e D5 para sensibilização locomotora à cocaína. Psicofarmacologia (Berl.) 200 117 – 127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kebabian JW, Calne DB (1979). Múltiplos receptores para dopamina. Natureza 277 93 – 96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Kebabian JW, Greengard P. (1971). Adenil ciclase sensível a dopamina: possível papel na transmissão sináptica. Ciência 174 1346 – 1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Kennedy RT, Jones SR e Wightman RM (1992). Observação dinâmica dos efeitos do autoreceptor da dopamina em fatias de estriado de ratos. J. Neurochem. 59 449 – 455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Kenny PJ (2011) Mecanismos celulares e moleculares comuns na obesidade e na toxicodependência. Nat. Rev. Neurosci. 12 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
• TV Khroyan, RL Barrett-Larimore, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Mecanismos dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 na recidiva ao comportamento de busca por cocaína: efeitos de antagonistas e agonistas seletivos. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680 – 687. [PubMed]
• TV Khroyan, DM Platt, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Atenuação da recaída na busca de cocaína por agonistas e antagonistas do receptor de dopamina D1 em primatas não humanos. Psicofarmacologia (Berl.) 168 124 – 131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.- Y., Shin SW, et al. (2010) Sinalização aprimorada de leptina hipotalâmica em camundongos sem receptores D2 de dopamina. J. Biol. Chem. 285 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn e YS, Baik JH (2004). Regulação distinta da internalização e ativação da proteína quinase ativada por mitógeno por duas isoformas do receptor dopamínico D2. Mol. Endocrinol. 18 640 – 652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, NaYS e outros. (2006) O receptor dopaminérgico D2 regula o desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos por meio da ativação da cinase regulada por sinal extracelular e do Nurr1. J. Neurosci. 26 4567 – 4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., et al. (2008) A proteína tirosina fosfatase enriquecida no estriado regula o desenvolvimento neuronal dopaminérgico via sinalização quinase regulada por sinal extracelular. Exp. Neurol 214 69 – 77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
• Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., et al. (2011) Papel da sinalização da insulina em neurônios catecolaminérgicos no controle da homeostase energética. Cell Metab. 13 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
• Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Os antagonistas da dopamina podem inibir a sensibilização à metanfetamina, mas não a sensibilização à cocaína, quando avaliados pela atividade ambulatorial em camundongos. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042 – 1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., et ai. (2013) Insulina induz depressão a longo prazo dos neurônios de dopamina da área tegmentar ventral via endocanabinóides Nat. Neurosci. 16 300 – 308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
• MG Lacey, Mercuri NB, North RA (1987). A dopamina atua nos receptores D2 para aumentar a condutância de potássio nos neurônios da substância compacta preta da ratazana. J. Physiol. (Lond.) 392 397 – 416. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• MG Lacey, Mercuri NB, North RA (1988). Sobre o aumento da condutância de potássio ativado pelos receptores GABAB e dopamina D2 em neurônios da substância negra da ratazana. J. Physiol. (Lond.) 401 437 – 453. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
• Lobo MK (2010). A perda de sinalização de BDNF específica do tipo de célula imita o controle optogenético da recompensa de cocaína. Ciência 330 385 – 390. doi: 10.1126 / science.1188472. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ (2011). O equilíbrio do estriado na dependência de drogas: papéis distintos dos neurônios espinhosos médios da via direta e indireta. Frente. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). Os receptores de dopamina D2 estimulam a mitogênese através de proteínas G sensíveis à toxina da coqueluche e vias ERK e SAP / JNK envolvidas com Ras em células de glioma C6-D2L de ratos. J. Neurochem. 71 980 – 990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Malenka RC (2011). Plasticidade sináptica evocada por drogas na dependência: das mudanças moleculares à remodelação do circuito. Neurônio 69 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., A. Broft, Foltin RW, M. Slifstein, Hwang DR, Huang Y., et al. (2004) Dependência de cocaína e disponibilidade do receptor d2 nas subdivisões funcionais do corpo estriado: relação com o comportamento de busca por cocaína. Neuropsychopharmacology 29 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
• Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). O antagonismo seletivo dos receptores de dopamina D e D não bloqueia o desenvolvimento da sensibilização comportamental à cocaína. Psychopharmacology 114 239 – 242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
• Miner LL, Drago J., PM Chamberlain, Donovan D., Uhl GR (1995). Retenção de cocaína condicionada preferida no receptor deficiente do receptor D1. Neuroreport 6 2314 – 2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
• Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Receptores de dopamina: da estrutura à função. Physiol. Rev. 78 189 – 225. [PubMed]
• Montmayeur JP, P. Bausero, N. Amlaiky, Maroteaux L., Hen R., E. Borrelli (1991). Expressão diferencial das isoformas do receptor de dopamina D2 do rato. FEBS Lett. 278 239 – 243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, et al. (2011) Polimorfismos intrônicos afetando o splicing alternativo do receptor D2 da dopamina humana estão associados ao abuso de cocaína. Neuropsychopharmacology 36 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). O papel dos receptores D1 e D2 na cocaína condicionou a preferência de ratos machos e fêmeas. Cérebro Res. Touro. 63 295 – 299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, TV Khroyan (1998). Efeitos do SCH-23390 na ocupação e locomoção dos receptores dopaminérgicos D1 produzidos pela infusão de cocaína intra-cumbre. Sinapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Localização de subtipos de receptores de dopamina ocupados por antagonistas intra-accumbens que revertem a locomoção induzida por cocaína. Cérebro Res. 671 201 – 212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). O circuito de recompensa de dopamina mesolímbica na depressão. Biol. Psiquiatria 59 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
• Nishi A., Snyder G. L., Greengard P. (1997). Regulação bidirecional da fosforilação de DARPP-32 por dopamina. J. Neurosci. 17 8147 – 8155. [PubMed]
• Norman AB, Norman MK, Salão JF, Tsibulsky VL (1999). Limiar de priming: uma nova medida quantitativa do restabelecimento da auto-administração de cocaína. Cérebro Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Onali P., Oliansa MC e Bunse B. (1988). Evidência de que os auto-receptores da adenosina A2 e da dopamina regulam antagonisticamente a atividade da tirosina hidroxilase em sinaptossomas estriados de ratos. Cérebro Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Overton PG, Clark D. (1997). Disparo contínuo em neurônios dopaminérgicos mesencéfalos. Cérebro Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Palmiter RD (2007). A dopamina é um mediador fisiologicamente relevante do comportamento alimentar? Tendências Neurosci. 30 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Justiça JB, Jr (1993). Sensibilização de serotonina e dopamina no núcleo accumbens, área tegmentar ventral e núcleo dorsal da rafe após administração repetida de cocaína. J. Neurochem. 61 1611 – 1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Besnard A., Hervé D., Pages C., Heck N., Girault JA, et ai. (2011) A fosforilao de tirosina independente de monofosfato de adenosina clica de NR2B medeia a activao de quinase regulada por sinal extracelular induzida por cocaa. Biol. Psiquiatria 69 218 – 227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
• Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). A ativação mediada por NMDA da tirosina fosfatase STEP regula a duração da sinalização ERK. Nat. Neurosci. 6 34 – 42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). A destruição da dopamina no nucleus accumbens atenua seletivamente a cocaína, mas não a autoadministração de heroína em ratos. Psicofarmacologia (Berl.) 84 167 – 173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit H. O, juiz JBJ (1989). Dopamina no nucleus accumbens durante a autoadministração de cocaína, conforme estudado pela microdiálise in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Registro pré-sináptico de quanta de neurônios dopaminérgicos mesencéfalos e modulação do tamanho quantal. J. Neurosci. 18 4106 – 4118. [PubMed]
• Pozzi L., Hakansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., et al. (2003) Regulamentação oposta por antipsicóticos típicos e atípicos da fosforilação de ERK1 / 2, CREB e Elk-1 no estriado dorsal do camundongo. J. Neurochem. 86 451 – 459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). A base neural do desejo de drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Cérebro Res. Cérebro Res. Rev. 18 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamina e dependência alimentar: léxico mal necessário. Biol. Psiquiatria 73 e15 – e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). As depleções de dopamina no estriado ventrolateral prejudicam a alimentação e a manipulação de alimentos em ratos. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605 – 610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
• Schmidt HD, Pierce RC (2010). Neuroadaptações induzidas pela cocaína na transmissão do glutamato: potenciais alvos terapêuticos para o desejo e dependência. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35 – 75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2007). Sinais comportamentais de dopamina. Tendências Neurosci. 30 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2012). Atualizando sinais de recompensa de dopamina. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
• Auto DW, Barnhart WJ, DA Lehman, Nestler EJ (1996). Modulação oposta do comportamento de procura de cocaína por agonistas do receptor de dopamina tipo D1 e D2. Ciência 271 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Localização ultraestrutural da imunorreatividade do receptor D2 em neurônios dopaminérgicos mesencefálicos e seus alvos estriados. J. Neurosci. 14 88 – 106. [PubMed]
• Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). O modelo de reintegração da recaída de drogas: história, metodologia e principais descobertas. Psicofarmacologia (Berl.) 168 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
• Shiflett MW, Balleine BW (2011). Contribuições da sinalização ERK no corpo estriado para a aprendizagem instrumental e o desempenho. Behav. Cérebro Res. 218 240 – 247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilização aos efeitos recompensadores condicionados da cocaína: características farmacológicas e temporais. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808 – 815. [PubMed]
• Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, e outros. (2013) Papel dos receptores dopaminérgicos D2 na plasticidade de comportamentos aditivos induzidos pelo estresse. Nat. Comum. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
• Pequeno DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). A liberação de dopamina induzida pela alimentação no corpo estriado dorsal se correlaciona com as classificações de agradabilidade à refeição em voluntários humanos saudáveis. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Os camundongos knockout para o receptor dopaminérgico D2L apresentam déficits nas propriedades reforçadoras positivas e negativas da morfina e no aprendizado de evitação. Neuroscience 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
• Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Clonagem molecular e caracterização de um novo receptor de dopamina (D3) como alvo para neurolépticos. Natureza 347 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spealman RD, RL Barrett-Larimore, Rowlett JK, Platt DM, TV Khroyan (1999). Determinantes farmacológicos e ambientais da recaída para o comportamento de procura de cocaína. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Condicionamento por preferência de lugar induzido por cocaína: ausência de efeitos de neurolépticos e lesões 6-hidroxidopaminas. Cérebro Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Small DM (2008a). A relação entre obesidade e resposta embotada do estriado aos alimentos é moderada pelo alelo TaqIA A1. Ciência 322 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., Small DM (2008b). Relação de recompensa da ingestão de alimentos e ingestão antecipada à obesidade: um estudo funcional de ressonância magnética. J. Abnorm. Psychol. 117 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Responsividade circuitos de recompensa baseada em dopamina, genética e excessos. Curr. Topo. Behav. Neurosci. 6 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
• Steketee JD (1998). A injeção de SCH 23390 na área tegmentar ventral bloqueia o desenvolvimento de sensibilização neuroquímica, mas não comportamental, à cocaína. Behav. Pharmacol. 9 69 – 76. [PubMed]
• Steketee JD, Kalivas PW (2011). Drogas que querem: sensibilização comportamental e recaída para o comportamento de busca de drogas. Pharmacol. Rev. 63 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., et al. (1991) Clonagem do gene para um receptor D5 de dopamina humano com maior afinidade por dopamina do que D1. Natureza 350 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Sweatt JD (2004). Proteínas quinases ativadas por mitógenos na plasticidade sináptica e memória. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311 – 317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
• Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). O bloqueio dos receptores de dopamina D2 no VTA induz um aumento duradouro dos efeitos de ativação locomotora da anfetamina. Behav. Pharmacol. 15 387 – 395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
• Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., et al. (2001) A superexpressão de receptores de dopamina reduz a auto-administração de álcool. J. Neurochem. 78 1094 – 1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas GM, Huganir RL (2004). Sinalização em cascata MAPK e plasticidade sináptica. Nat. Rev. Neurosci. 5 173 – 183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Beurer C., Bonci A., Malenka RC (2001). Depressão a longo prazo no nucleus accumbens: um correlato neural da sensibilização comportamental à cocaína. Nat. Neurosci. 4 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticidade no sistema de dopamina mesolímbica e dependência de cocaína. Fr. J. Pharmacol. 154 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Modulação dopaminérgica da transmissão sináptica no córtex e estriado. Neurônio 76 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Envolvimento dos sistemas D1 e D2 dopaminérgico nos efeitos comportamentais da cocaína em ratos. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737 – 741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
• Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., et al. (2000) Funções distintas das duas isoformas dos receptores dopaminérgicos D2. Natureza 408 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Corvol JC, Páginas C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Envolvimento da cascata de quinase regulada por sinal extracelular para propriedades de J. Neurosci. 20 8701 – 8709. [PubMed]
• Valjent E., Pascoli V., S. Svenningsson, Paul S., Enslen H., Corvol JC, et al. (2005) A regulação de uma cascata de proteína fosfatase permite que sinais convergentes de dopamina e glutamato ativem ERK no estriado. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 102 491 – 496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Alterações na transmissão dopaminérgica e glutamatérgica na indução e expressão de sensibilização comportamental: uma revisão crítica de estudos pré-clínicos. Psychopharmacology (Berl.) 151 99 – 120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
• Vanover KE, MS de Kleven, WL de Woolverton (1991). Bloqueio dos efeitos do estímulo discriminativo da cocaína em macacos rhesus com os antagonistas da dopamina D (1) SCH-39166 e A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151 – 159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
• Van Tol H.H., Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, et al. (1991) Clonagem do gene para um receptor D4 de dopamina humana com alta afinidade pela clozapina antipsicótica. Natureza 350 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, R. Hitzemann, Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993) A diminuição da disponibilidade de receptores de dopamina D2 está associada à redução do metabolismo frontal em usuários de cocaína. Sinapse 14 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, enfardadeira RD (2011). Recompensa, dopamina e controle do consumo alimentar: implicações para a obesidade. Tendências Cogn. Sci. 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., et al. (2006) Altos níveis de receptores dopaminérgicos D2 em membros não afetados de famílias alcoólicas: possíveis fatores de proteção. Arco. Gen. Psiquiatria 63 999 – 1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Telang F., JS Fowler, Thanos PK, Logan J., et al. (2008) Os receptores D2 do estriado dopaminérgico baixo estão associados ao metabolismo pré-frontal em indivíduos obesos: possíveis fatores contribuintes. Neuroimage 42 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Estimulação do receptor de Dopamina D2 de proteínas quinases ativadas por mitógenos mediadas por transativação do tipo de célula dependente de tirosina-quinases receptoras. J. Neurochem. 93 899 – 909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., et al. (2001) Dopamina cerebral e obesidade. Lanceta 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, ND Volkow, Thanos PK, Fowler JS (2009). Imagem das vias de dopamina no cérebro: implicações para a compreensão da obesidade. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Galês GI, Hall DA, Warnes A., PG Estranho, CG Orgulhoso (1998). Ativação da proteína quinase associada a microtúbulos (Erk) e p70, S6 quinase por receptores de dopamina D2. J. Neurochem. 70 2139 – 2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., E. Borrelli (2007). Ausência de receptores dopaminérgicos D2 desmascara um controle inibitório sobre os circuitos cerebrais ativados pela cocaína. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 104 6840 – 6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• FJ branco, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998) Os antagonistas dos receptores da dopamina não conseguem impedir a indução da sensibilização da cocaína. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Branco FJ, Wang RY (1984). Evidência eletrofisiológica da subsensibilidade do autoreceptor de A10 dopamina após tratamento crônico com D-anfetamina. Cérebro Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
• RA sábio (2004). Dopamina, aprendizagem e motivação. Nat. Rev. Neurosci. 5 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
• Woolverton WL (1986) Efeitos de um D1 e um antagonista da dopamina D2 na auto-administração de cocaína e piribedil por macacos rhesus. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Xu M., XT Hu, Cooper DC, Graybiel AM, Branco FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminação da hiperatividade induzida pela cocaína e efeitos neurofisiológicos mediados pela dopamina em camundongos mutantes do receptor D1 da dopamina. Célula 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., Baik JH (2013). A transactivao do receptor do factor de crescimento epidmico mediada pelo receptor da Dopamina D2 atrav de uma desintegrina e metaloprotease regula o desenvolvimento de neurios dopamingicos atrav da activao da quinase relacionada com o sinal extracelular. J. Biol. Chem. [Epub ahead of print] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., MH Choi, Chang MS, Baik JH (2011). As interações do receptor WN5a-dopamina D2 regulam o desenvolvimento do neurônio da dopamina via ativação da quinase regulada por sinal extracelular (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zahniser NR, MB Goens, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Caracterização e regulação de receptores de insulina no cérebro de ratos. J. Neurochem. 42 1354 – 1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., et al. (1990) Clonagem e expressão de receptores de dopamina D1 humanos e de ratos. Natureza 347 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Palmiter RD (1995). Os ductos deficientes em dopamina são gravemente hipoativos, adípicos e apóficos. Célula 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Interrupção da auto-administração de cocaína e heroína após lesões com ácido caínico do nucleus accumbens. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]