A Hipótese Dopaminérgica da Toxicodependência e o seu Potencial Valor Terapêutico (2011)

Psiquiatria Frente. 2011; 2: 64.

PMCID: PMC3225760
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Sumário

A transmissão da dopamina (DA) é profundamente afetada por drogas de abuso, e alterações na função DA estão envolvidas nas várias fases da dependência de drogas e potencialmente exploráveis ​​terapeuticamente. Em particular, estudos básicos documentaram uma redução na atividade eletrofisiológica de neurônios DA em álcool, opiáceos, canabinóides e outros ratos dependentes de drogas. Além disso, a liberação de DA no Nucleus accumbens (Nacc) é reduzida em praticamente todos os roedores dependentes de drogas. Em paralelo, esses estudos são apoiados por incrementos nos limiares de autoestimulação intracraniana (ICSS) durante a abstinência de álcool, nicotina, opiáceos e outras drogas de abuso, sugerindo uma hipofunção do substrato neural da ICSS. Nesse sentido, avaliações morfológicas alimentadas em análise computacional realista do neurônio espinhal médio do Nacc, contraparte pós-sináptico de terminais DA, mostram profundas mudanças na estrutura e função de todo o sistema mesolímbico. Em consonância com esses achados, estudos de imagem em humanos mostraram uma redução dos receptores de dopamina acompanhados por uma menor liberação de DA endógeno no corpo estriado ventral de cocaína, heroína e dependentes de álcool, oferecendo, assim, uma prova visual do “dopamina-empobrecida ” cérebro humano viciado. A redução duradoura na atividade fisiológica do sistema de DA leva à ideia de que um incremento em sua atividade, para restaurar os níveis pré-medicamentos, pode produzir melhorias clínicas significativas (redução do desejo, recaída e busca / consumo de drogas). Teoricamente, pode ser alcançado farmacologicamente e / ou com novas intervenções, como a estimulação magnética transcraniana (TMS). Sua fundamentação anátomo-fisiológica como possível auxílio terapêutico em alcoólatras e outros adictos será descrita e proposta como um arcabouço teórico a ser submetido a testes experimentais em adictos humanos.

Palavras-chave: vício, dopamina, rTMS, agentes dopaminérgicos, VTA, córtex pré-frontal

A dependência de drogas é uma doença cerebral que produz profundas modificações no comportamento humano (Hyman, 2007; Koob e Volkow, 2010), com consequências negativas importantes em vários níveis, incluindo saúde pessoal, emprego, interações familiares e sociedade em geral (Chandler et al., 2009). As possibilidades terapêuticas para esta doença devastadora são, com raras exceções, limitadas a tratamentos farmacológicos que são largamente insatisfatórios (Koob et al., 2009; Leggio et al. 2010; Rápido, 2010). Daí a necessidade de desenvolver novas hipóteses terapêuticas / intervenções independentes daquelas comumente empregadas.

A estimulação magnética transcraniana (EMT), através da geração de um campo eletromagnético capaz de atravessar o crânio sem causar dor e influenciar a substância cerebral subjacente, parece ser um candidato promissor para o tratamento de comportamentos aditivos (Barr et al., 2008; Feil e Zangen, 2010) e outras doenças cerebrais (Kobayashi e Pascual-Leone, 2003). Em resumo, este método relativamente novo permite a modulação de áreas cerebrais discretas do sujeito consciente e desperto em estudo. O campo eletromagnético pulsátil gerado ao redor da bobina cruza o crânio e é capaz de excitar / inibir diretamente os neurônios nos córtices subjacentes (Padberg e George, 2009). Comumente empregada como uma ferramenta de pesquisa, a TMS está recentemente afirmando seu papel como um meio terapêutico potencial aprovado pela Food and Drug Administration para patologias cerebrais, como depressão maior resistente a medicamentos, síndrome bipolar e sintomas negativos de esquizofrenia. No campo da toxicodependência, o potencial terapêutico da TMS foi testado em indivíduos dependentes da nicotina (Lang et al., 2008; Amiaz et al. 2009) viciados em cocaína (Boutros et al., 2001, 2005; Sundaresan et al. 2007; Politi et al. 2008) e alcoolistas (Conte et al., 2008; Mishra et al. 2010). Embora os resultados sejam certamente encorajadores, a disparidade dos desfechos clínicos avaliados em diferentes estudos e a diversidade de padrão / local / metodologia de estimulação impedem comparações diretas e dificultam conclusões firmes. Entretanto, naqueles estudos em que o craving foi medido (Politi et al., 2008; Amiaz et al. 2009; Mishra et al. 2010) Reduções significativas foram encontradas, encorajando assim um maior escrutínio experimental. Atualmente, estamos avaliando a eficácia anti-craving e a ingestão de álcool da TMS em alcoólatras (Addolorato et al., Em preparação), a curto e longo prazo na ingestão de cocaína em viciados em cocaína (Pedetti et al., Em preparação) e escolha de dinheiro / cocaína em um estudo de laboratório de viciados em cocaína que não procuram tratamento (Martinez et al., em preparação). No entanto, o (s) local (is) do cérebro a ser estimulado / inibido e os parâmetros de estimulação (isto é, frequência de estimulação, número de sessões, etc.) são assuntos de intenso debate e é necessário um raciocínio apropriado.

A dopamina como possível alvo terapêutico

O papel dos sistemas centrais de DA nos efeitos agudos das drogas de abuso foi reconhecido há muito tempo 1980, 1987; Di Chiara e Imperato, 1988). Mesmo antes (Ahlenius et al. 1973), foram feitas tentativas para prevenir a euforia induzida pelo álcool humano através da administração do inibidor da síntese de DA alfa-metil-para-tirosina. Embora teoricamente inaceitável, é improvável que essa abordagem (redução de incrementos de DA induzidos por medicamentos para prevenir abuso) tenha validade prática, pois sabe-se que qualquer composto com propriedades antagônicas (isto é, neurolépticos) DA é aversivo em humanos. Por outro lado, evidências experimentais amplamente documentadas sugerem que o sistema de dopamina mesolímbico é “hipofuncional” no cérebro viciado (Melis et al., 2005). Em suma, a hipótese afirma que a diminuição da função DA em indivíduos dependentes resulta em menor interesse por estímulos não relacionados a drogas e maior sensibilidade à droga de escolha (Melis et al., 2005), levando a propor que a restauração da função DA poderia ser terapeuticamente vantajosa.

Dependente de álcool (no contexto atual, o termo "dependente", quando referido a um sujeito experimental não humano, indica uma condição na qual o sujeito demonstrou inequivocamente uma prova de dependência, isto é, sinais somáticos de abstinência) ratos demonstram uma profunda redução da taxa de disparo espontâneo e de disparo de explosão de neurónios contendo DA neuromuscularmente identificados Nucleus accumbens (Nacc) -projectos na área tegmentar ventral (VTA) em ratos (Diana et al., 1993) e camundongos (Bailey et al., 2001) resultando na redução concomitante do microdialisado DA no Nacc (Rossetti et al., 1992; Diana et al. 1993; Barak et al. 2011). Além disso, a reduzida atividade dopaminérgica supera os sinais somáticos de abstinência de álcool (Diana et al., 1996, 2003) sugerindo, assim, um papel para DA nas consequências duradouras da dependência do álcool, excluindo a possibilidade de um papel de DA nos aspectos somáticos da retirada. Além disso, níveis DA originais (pré-dependência) no Nacc são restaurados quando o etanol é auto (Weiss et al., 1996) e / ou administrados passivamente (Diana et al. 1993, 1996). Estas observações são acompanhadas por estudos de autoestimulação intracraniana (ICSS) mostrando que ratos retirados de etanol são capazes de manter o comportamento da ICSS desde que a intensidade da corrente de estímulo seja aumentada (Schulteis et al., 1995). Essa importante observação indica fortemente que o substrato neural responsável pela manutenção do comportamento da ICSS é hiperpolarizado, ou mais refratário, no sujeito dependente de álcool, quando comparado ao seu controle. Como o substrato neural da ICSS envolve os axônios DA (Yeomans, 1989; Yeomans et al. 1993) próximo ao eletrodo estimulante, os resultados são complementares aos relatados acima e suportam bem uma função deficitária dos neurônios DA. Além disso, a perseverança da redução da atividade DA (além da resolução dos sinais somáticos de abstinência) também foi documentada em ratos dependentes de morfina (Diana et al., 1999), enquanto uma dicotomia entre a função DA e a retirada somática foi observada em ratos retirados de canabinóides (Diana et al., 1998). Da mesma forma, a abstinência condicionada de heroína diminui a sensibilidade à recompensa (Kenny et al., 2006), que persiste muito além da fase inicial de retirada. Estas descobertas, observadas através de diferentes compostos e condições experimentais, sugerem que a hipofunção da DA persiste ao longo do tempo, embora revertendo à “normalidade” (Diana et al., 1999, 2006), eventualmente com curso de tempo específico da espécie.

Além da literatura básica, os relatos em humanos também apóiam o papel comprometido da transmissão da DA em alcoólatras. Enquanto o álcool aumenta a liberação de DA em indivíduos saudáveis ​​(Boileau et al., 2003) com algumas diferenças de gênero (Urban et al., 2010), um número reduzido de receptores DA foi observado (Volkow et al., 1996; Martinez et al. 2005) em alcoólatras que parece ser acompanhada por uma liberação enfraquecida DA (Martinez et al., 2005, 2007; Volkow et al. 2007). Embora o número reduzido de receptores DA possa ser, à primeira vista, considerado como sugerindo aumentou DA libertação, deve notar-se que, administrando o inibidor de DA alfa metil-para-tirosina, Martinez et al. (2009) foram capazes de excluir essa possibilidade. De fato, enquanto controles saudáveis ​​mostram uma ligação aumentada de racloprida após a administração aguda de alfa-metil-para-tirosina, os indivíduos dependentes de cocaína não o fazem (ou em uma extensão significativamente menor; Martinez et al., 2009). Resultados semelhantes foram obtidos com o metilfenidato liberador de dopamina (Volkow et al., 2007) e anfetamina (Martinez et al., 2005) em alcoólatras. Notavelmente, aumentando artificialmente os níveis cerebrais de receptores DAD2, usando um vetor adenoviral deficiente para replicação contendo a inserção de cDNA de rato para DAD2 no Nacc, reduz a ingestão de álcool em ratos espontaneamente bebendo, oferecendo assim a contraprova que uma potencialização de transmissão de DA pode ter benéfico efeitos sobre a procura de álcool e consumo de álcool, em modelos experimentais (Thanos et al., 2001, 2004). De acordo com esta conclusão, um alto número espontâneo de receptores DA D2 tem mostrado um papel protetor em membros não alcoólicos de famílias alcoólicas (Volkow et al., 2006). Esses achados apóiam ainda mais a noção de que o número de receptores DA (e consequentemente a transmissão de DA) se correlaciona inversamente com o consumo de álcool.

Estas observações podem sugerir que “impulsionando ” Os neurônios DA para produzir DA mais disponíveis na fenda sináptica poderiam aliviar alguns dos sintomas da dependência e do alcoolismo, adquirindo assim um caráter terapêutico. Em teoria, isso poderia ser alcançado por duas estratégias diferentes: (1) drogas potenciadoras da DA e (2) TMS. Ambas as possibilidades são discutidas abaixo.

Drogas Potenciadoras de Dopamina

Embora os medicamentos que aumentam a atividade da DA possam ser eficazes no tratamento de transtornos de abuso de álcool, resultados conflitantes foram produzidos (Swift, 2010). Por exemplo, foi sugerido que o agonista DA bromocriptina reduziu o consumo de álcool em alcoólatras (Lawford et al., 1995), mas um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo usando uma preparação de bromocriptina injetável de ação prolongada em indivíduos dependentes de álcool 366 não encontrou diferença na recaída do álcool entre medicação e placebo (Naranjo et al., 1997). Outro exemplo é o modulinil de medicação estimulante (agonista indireto de DA), encontrado para melhorar a cognição em alcoolistas 40 com síndrome cerebral orgânica, mas os efeitos sobre a bebida não puderam ser medidos (Saletu et al., 1990). Contudo, o modafinil reduziu o consumo de cocaína num estudo controlado por placebo com indivíduos dependentes de cocaína 62 (Dackis e O'Brien, 2005), enquanto outro estudo não encontrou diferenças entre modafinil e placebo testados para usuários de metanfetamina (Shearer et al., 2010). Embora a evidência para o uso de agonistas de DA como tratamento para transtornos por uso de álcool e / ou substâncias não seja conclusiva (Swift, 2010), tem havido um interesse renovado por essas drogas, possivelmente por racionalidade neurobiológica adequada (Melis et al., 2005) está agora disponivel. Por exemplo, o aripiprazol (Semba et al., 1995; Burris et al. 2002; Shapiro et al. 2003) um agonista DA parcial que, em princípio, deve antagonizar o DA quando o tônus ​​é alto, enquanto que o aumento da transmissão do DA quando o tônus ​​básico é baixo representa um tratamento proposto para transtornos de abuso do álcool (Kenna et al., 2009). Estudos laboratoriais com álcool em humanos demonstraram que o aripiprazol reduz o consumo de álcool (Kranzler et al., 2008), especialmente no alcoólico mais impulsivo (Voronin et al., 2008). Um estudo de fMRI demonstrou que o aripiprazol atenua significativamente a atividade neural no estriado ventral em resposta a estímulos de álcool (Myrick et al., 2010) sugerindo, assim, um potencial terapêutico para a recaída induzida por estímulo. Além disso, um estudo de tratamento controlado por placebo, duplo-cego e com 12 semanas com indivíduos dependentes de álcool 295 descobriu que o aripiprazol inicialmente diminuía os dias de consumo pesado comparado ao placebo, mas este efeito significativo não estava presente quando a dose alvo de 30mg foi alcançado (Anton et al., 2008). Este estudo também mostrou maiores efeitos colaterais e maior descontinuação do estudo no braço do aripiprazol, em comparação com o placebo (Anton et al., 2008). Curiosamente, um estudo aberto de aripiprazol (Martinotti et al., 2009) e um recente estudo laboratorial humano (Kenna et al., 2009) sugere que doses mais baixas de aripiprazol (5 – 15mg por dia) pode ser melhor tolerada e ainda reduzir o consumo de álcool com efeitos na recidiva comparável àqueles obtidos com o antagonista de opiáceos naltrexona (Martinotti et al., 2009).

Em resumo, a dopamina desempenha um papel fundamental no processo de dependência, mas efeitos colaterais significativos limitaram o uso de medicamentos que funcionam diretamente no sistema dopaminérgico. O uso de agonistas parciais de DA com menores perfis de efeitos colaterais e dosagem apropriada representam direções importantes para pesquisas futuras nessa área.

Estimulação Magnética Transcraniana

Aumentar o tom DA com ferramentas farmacológicas apropriadas é apenas uma das estratégias possíveis. A atividade endógena de neurônios contendo DA pode ser aumentada com ferramentas não farmacológicas, como TMS (Strafella et al., 2001) fornecendo assim, em princípio, um complemento ao “arsenal terapêutico” contra a dependência, dotado de menores efeitos colaterais sistêmicos e contra-indicações limitadas. Entretanto, enquanto a razão é “neuroquímica” para agentes farmacológicos (receptores de neurotransmissores, área do cérebro, etc.), deve ser anatomicamente baseado para TMS. Sendo que os neurônios que contêm DA estão localizados profundamente no tronco cerebral (tornando os neurônios inacessíveis para direcionar estímulos de TMS), torna-se inevitável alcançá-los indiretamente através de neurônios localizados em outras partes do cérebro. O córtex pré-frontal dorsolateral (DLPfcx) projetando-se monossinapticamente ao rato (Carr e Sesack, 2000) e primata (Frankle et al., 2006) VTA pode servir esta função. Estes estudos mostram uma projeção do PFC para os neurônios do mesencéfalo DA, terminando ambos dentro do SN propriamente dito, bem como no VTA. Eles surgem de uma ampla região do PFC, incluindo os córtices DLPfcx, cingulado e orbital. De fato, esses neurônios piramidais (Figura (Figure1) 1) poderia ser explorado como o alvo primário do estímulo TMS e sua atividade aumentada para produzir, em última análise, um aumento na disponibilidade de DA na fenda sináptica no Nacc. Esquematicamente, o circuito hipotético (Figura (Figure2) 2) seria o seguinte: TMS→DLPfcx→VTA→Aumento da DA no local de projeção do prosencéfalo (isto é, NACC). Neste contexto, é imperativo empregar parâmetros de estimulação consoantes com a atividade fisiológica do sistema em estudo para restaurar os níveis de DA pré-fármacos. Por exemplo, foi demonstrado que a estimulação DLPfcx produz explosões em neurónios DA de ratos (Gariano e Groves, 1988; Murase et al. 1993), destacando a importância dos parâmetros de estimulação. De fato, o disparo contínuo é mais eficaz do que o pico único (de frequência idêntica, mas com potenciais de ação uniformemente espaçados) na indução de liberação de DA em áreas terminais (Gonon, 1988; Manley et al. 1992). Consistentemente, o papel da DLPfcx na regulação da atividade DA basal através da VTA foi relatado (Taber et al., 1995; Karreman e Moghaddam, 1996).

Figura 1 

Reconstrução confocal de neurônios piramidais corados por Golgi de DLPfcx obtidos por uma projeção de varreduras 55 para uma profundidade de 27.5μm no z-eixo. O DLPfxc pode representar um alvo útil para a estimulação da rTMS.
Figura 2 

O esquema ilustra o circuito proposto a ser ativado pelo estímulo TMS (verde) que, ao ativar o neurônio piramidal (amarelo) com seu neurotransmissor glutamato, excitaria: (1) os neurônios DA da VTA (vermelho) e (2) ) MSN da ...

Entre os vários fatores que provavelmente influenciam sua eficácia, a importância do estado de ativação cortical basal no impacto da TMS é fundamental (Silvanto e Pascual-Leone, 2008). Essa dependência de estado é fundamental, pois o impacto neural de qualquer estímulo externo representa uma interação com a atividade cerebral em curso no momento da estimulação. Os efeitos de qualquer estímulo externo são, portanto, não apenas determinados pelas propriedades desse estímulo, mas também pelo estado de ativação do cérebro. Consequentemente, foi demonstrado que a atividade cortical basal determina se a TMS dificulta ou acelera o comportamento (Silvanto et al., 2008). O princípio de dependência de estado descrito acima também se aplicaria ao estado do sistema DA. O estado hipodopaminérgico (Melis et al., 2005) deve então “amplificar” o efeito do TMS em comparação com o esperado em um sistema de DA normo-funcional.

A responsividade do (s) neurônio (s) aos estímulos elétricos e sinápticos é estritamente dependente de suas características morfológicas, as quais, por sua vez, são profundamente modificadas por drogas de abuso (Robinson e Kolb, 2004) e retirada do tratamento crônico com opiáceos (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al. 2003, 2005), derivados de cannabis / análogos (Spiga et al., 2010) e psicoestimulantes (Robinson e Kolb, 1997) mostraram reduzir o tamanho das células DA (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al. 2003), em paralelo com persistência (Diana et al., 2006) padrões alterados de conectividade sináptica e densidade de espinhas no Nacc e Pfcx (Robinson e Kolb, 1997). Espera-se que essas mudanças na arquitetura modifiquem o potencial de ação espontânea intrínseca, gerando capacidade e capacidade de resposta do sistema aos estímulos do TMS. Assim, a análise computacional realista (Spiga et al., 2010) de ratos dependentes de cannabis, gerados pela entrada de propriedades morfométricas e eletrofisiológicas verificadas experimentalmente, prediz uma menor geração de potencial de ação do neurônio espino mediano Nacc (MSN). Estes resultados sugerem que o MSN, de ratos dependentes de cannabis, é igualmente hipofuncional. Considerando que o principal motor desses neurônios é o glutamato cortical (Glu; ver discussão em Spiga et al., 2010e referências nele; Kalivas e Hu, 2006) aumenta a possibilidade de redução de Glu como fator causal. Esse achado, portanto, oferece a possibilidade adicional de que a estimulação dessas unidades por meio de TMS possa ser vantajosa na restauração da atividade fisiológica pré-droga. De fato, a aplicação cortical de TMS deve aumentar a atividade das fibras cortico-fúbricas contendo glutamato, monossinteticamente colidindo com as cabeças da espinha de Nacc MSN (Groenewegen et al., 1991). Considerando o papel fundamental que Glu desempenha na plasticidade sináptica (Russo et al., 2010), seu papel também poderia ser explorado em parâmetros de estimulação semelhantes a LTP, visando, em última análise, a restauração duradoura e duradoura da atividade fisiológica original. Estas características devem ser consideradas e coerentemente inseridas em uma estrutura para obter parâmetros de estimulação ótimos. Na Vivo gravações de neurônios DLPfcx com projeção VTA ocorrem espontaneamente ao redor do 4-6Hz (Pistis et al., 2001) e uma frequência de estímulo TMS de 10Hz pode ser uma frequência razoável para se obter um aumento significativo de neurônios que projetam VTA, visando estimular odeficiente" sistema de dopamina e sua contraparte pós-sináptica (ou seja, MSN do Nacc).

Outro fator a ser considerado é que todos os estudos prévios (ver acima) aplicaram o estímulo da STM de forma monolateral, obtendo ainda uma redução do desejo por álcool (Mishra et al., 2010). Embora o consumo de álcool não tenha sido medido, os efeitos contralaterais não podem ser excluídos a priori, é possível que a aplicação de TMS bilateralmente, como no caso da bobina H (Feil e Zangen, 2010), produziria uma ativação cortical mais forte (maior número de fibras ativadas) com uma probabilidade aumentada de um incremento significativo da liberação bilateral de DA. Deve-se notar que a aplicação unilateral de TMS já foi relatada para aumentar a liberação de DA (Strafella et al., 2001) omolateralmente no estriado humano, bem como em roedores (Keck et al., 2002; Zangen e Hyodo, 2002), e mesmo em ratos retirados de morfina (Erhardt et al., 2004), apoiando assim a lógica descrita acima. Embora Strafella et al. (2001) proposta de ativação de fibras cortico-fúcreas (contendo Glu) fazendo contato sináptico com os terminais contendo DA no estriado ventral, para explicar seus resultados, deve-se observar que a existência de contatos axo-axônicos tem sido sempre questionada a partir do falta de observações anatômicas apropriadas (Groenewegen et al., 1991; Meredith et al. 2008).

Embora muitos detalhes técnicos para parâmetros de estimulação ideais precisem de mais investigação e otimização, a TMS parece merecer um exame experimental cuidadoso como uma ferramenta terapêutica potencial em alcoólatras e outros adictos. De fato, com seus efeitos sistêmicos quase ausentes, efeitos colaterais mínimos e um baixo grau de invasividade, a EMT pode oferecer a primeira oportunidade para uma ferramenta terapêutica eficaz, não farmacológica, no alcoolismo e outras dependências químicas. Se adequadamente combinado com uma lógica neurobiológica sólida (sistema DA), pode oferecer uma oportunidade única para desenvolver ainda mais o primeiroeletrofisiológico ” abordagem em estudar e, eventualmente, tratar a doença cerebral devastadora e generalizada de dependência.

Declaração de conflito de interesse

O autor declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado, em parte, por doações do MIUR (PRIN. N ° 2004052392) e do Dipartimento Politiche Antidroga. O autor deseja agradecer a S. Spiga pela elaboração do material iconográfico apresentado.

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