Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, F Telang, JS Fowler, Zhu W, Logan J, Y Ma, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Instituto Nacional de Abuso de Drogas, 6001 Executive Blvd, Sala 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, EUA. [email protected]
Errata no JAMA. 2009 de outubro de 7; 302 (13): 1420.
Sumário
CONTEXTO:
O transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH) - caracterizado por sintomas de desatenção e hiperatividade-impulsividade - é o transtorno psiquiátrico infantil mais prevalente que frequentemente persiste na idade adulta, e há evidências crescentes de déficits de motivação de recompensa nesse transtorno.
OBJETIVO:
Avaliar as bases biológicas que podem estar subjacentes a um défice de recompensa / motivação através da imagiologia de componentes chave da via de recompensa da dopamina cerebral (mesoaccumbens).
PROJETO, LOCAL E PARTICIPANTES:
Utilizamos tomografia por emissão de pósitrons para medir os marcadores sinápticos de dopamina (transportadores e receptores D (2) / D (3) em adultos não medicados com 53 com controles saudáveis de TDAH e 44 entre 2001-2009 no Brookhaven National Laboratory.
MEDIDAS PRINCIPAIS DO RESULTADO:
Medimos a ligação específica de radioligmentos tomográficos de emissão de pósitrons para transportadores de dopamina (DAT) usando [(11) C] cocaína e para D (2) / D (3) receptores usando [(11) C] racloprida quantificada como potencial de ligação (distribuição relação de volume -1).
RESULTADOS:
Para ambos os ligantes, o mapeamento paramétrico estatístico mostrou que a ligação específica foi menor no TDAH do que nos controles (limite de significância estabelecido em P <005) nas regiões da via de recompensa da dopamina no lado esquerdo do cérebro. As análises da região de interesse corroboraram esses achados. A média (intervalo de confiança de 95% [IC] da diferença média) para DAT no núcleo accumbens para controles foi de 0.71 vs 0.63 para aqueles com TDAH (IC de 95%, 0.03-0.13, P = 004) e no mesencéfalo para controles foi de 0.16 vs 0.09 para aqueles com TDAH (IC 95%, 0.03-0.12; P <ou = 001); para receptores D (2) / D (3), a média de accumbens para controles foi 2.85 vs 2.68 para aqueles com TDAH (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); e no mesencéfalo, foi para controles 0.28 vs 0.18 para aqueles com TDAH (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). A análise também corroborou diferenças no caudado esquerdo: o DAT médio para os controles foi 0.66 vs 0.53 para aqueles com TDAH (IC 95%, 0.04-0.22; P = 003) e a média D (2) / D (3) para controles foi de 2.80 vs 2.47 para aqueles com TDAH (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) e diferenças em D (2) / D (3) na região hipotalâmica, com controles tendo uma média de 0.12 vs 0.05 para aqueles com TDAH (IC 95%, 0.02-0.12; P = 004). Avaliações de atenção correlacionadas com D (2) / D (3) no accumbens (r = 0.35; IC 95%, 0.15-0.52; P = 001), mesencéfalo (r = 0.35; IC 95%, 0.14-0.52; P = 001), caudato (r = 0.32; IC 95%, 0.11-0.50; P = 003) e hipotalâmico (r = 0.31; IC, 0.10-0.49; P = 003) regiões e com DAT nas mesencéfalo (r = 0.37; IC 95%, 0.16-0.53; P <ou = 001).
CONCLUSÃO:
Uma redução nos marcadores sinápticos de dopamina associada a sintomas de desatenção foi mostrada na via de recompensa da dopamina de participantes com TDAH.
O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade ou impulsividade que produzem comprometimento nos domínios cognitivo, comportamental e interpessoal.1 Embora por muitos anos acreditasse que fosse um distúrbio da infância e adolescência, agora é reconhecido que também ocorre na idade adulta. Estima-se que o TDAH afeta 3% a 5% da população adulta dos EUA,2 o que faz com que seja um dos mais prevalentes de todos os transtornos psiquiátricos.
Etiologias genéticas e ambientais que envolvem o neurotransmissor dopamina foram propostas para o TDAH.3 Estudos genéticos identificaram alguns genes com polimorfismos associados ao TDAH, sendo os mais replicados os genes da 2 dopamina (por exemplo, DRD4 e DAT 1 genes),3 e estudos ambientais identificaram importantes fatores de risco não-genéticos (por exemplo, tabagismo materno durante a gravidez e níveis de chumbo) que também podem afetar os sistemas de dopamina do cérebro.4 Evidências de estudos de imagem cerebral mostraram que a neurotransmissão da dopamina no cérebro é interrompida no TDAH5-9 e que esses déficits podem estar por trás dos principais sintomas de desatenção8 e impulsividade.9
Há também uma maior conscientização de que pacientes com TDAH podem ter déficits de recompensa e motivação.10-12 Embora definida de maneira diferente em estudos de sacross, essa deficiência de motivação por recompensa tipicamente caracterizada por mudanças anormais de comportamento após condições de recompensa e punição. Por exemplo, em comparação com crianças não diagnosticadas, aquelas com TDAH não modificam seu comportamento diante de mudanças nas condições de recompensa.13 TA via da dopamina mesoaccumbens, que se projeta da área tegmental ventral (VTA) no mesencéfalo até o núcleo accumbens está criticamente envolvida na recompensa e motivação14 e foi hipotetizado para fundamentar os défices de recompensa e motivação observados no TDAH.11,15 De fato, estudos recentes de ressonância magnética funcional (fMRI) mostraram diminuição da ativação do núcleo accumbens com processamento de recompensa em participantes com TDAH.16,17 No entanto, para nosso conhecimento, nenhum estudo mediu diretamente marcadores sinápticos de dopamina na região de accumbens de indivíduos com TDAH.
Com base nisso, nós hipotetizamos anormalidades na via da dopamina mesoacumba (composta de células dopaminérgicas no mesencéfalo e suas projeções para os accumbens) no TDAH. Para testar essa hipótese, avaliamos a dopamina D2/D3 receptor (marcador pós-sináptico de dopamina) e DAT (marcador pré-sináptico de dopamina) disponibilidade nestas regiões cerebrais em 53 adultos participantes com TDAH (nunca medicados) e controles 44 não-TDAH usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ambos [11C] raclopride e [11C] cocaína (D2/D3 receptor e radioligandos DAT, respectivamente).18,19
MÉTODOS
Participantes
A imagem PET foi realizada no Brookhaven National Laboratory e o recrutamento de pacientes e avaliação ocorreu na Duke University, no Mount Sinai Medical Center, e na University of California, Irvine, da 2001-2009. A aprovação do conselho de revisão institucional foi obtida de todas as instituições participantes. Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes após o estudo ter sido totalmente explicado a eles. Os participantes foram pagos por sua participação. Estudamos os doentes com TDAH nunca medicados com 53 (incluindo 20 descrito em um relatório anterior de liberação de dopamina e DAT do estriado6,8) e 44 controles saudáveis. Os participantes com TDAH foram recrutados de encaminhamentos clínicos para os programas de TDAH em cada instituição.
Para minimizar a confusão de exposições anteriores a drogas ou comorbidades, os participantes foram excluídos se tivessem uma história anterior de abuso de substâncias (diferente de nicotina) ou com resultados positivos de triagem de drogas na urina, tratamento anterior ou atual com medicamentos psicotrópicos (incluindo estimulantes), comorbidades psiquiátricas ( diagnóstico do eixo I ou II diferente de TDAH), doença neurológica, condições médicas que podem alterar a função cerebral (ou seja, doenças cardiovasculares, endocrinológicas, oncológicas ou autoimunes) ou traumatismo craniano com perda de consciência (> 30 minutos). Esses critérios de exclusão rigorosos contribuíram para a duração do estudo (de 2001 a 2009).
Dois médicos entrevistaram os pacientes para garantir que Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais(Quarta edição) (DSM-IV) critérios diagnósticos foram atendidos, incluindo a presença de pelo menos 6 de sintomas de desatenção (com ou sem 9 de 6 sintomas hiperativos ou impulsivos) conforme apurado com uma entrevista psiquiátrica semi-estruturada usando modificações para adultos de comportamentos de TDAH. A escala de severidade Clinical Global Impressions20 foi utilizado para avaliar todo o prejuízo. Para o diagnóstico, os participantes com TDAH foram obrigados a ter pelo menos um nível de gravidade moderado de 4 ou maior. Além disso, foi necessária evidência da história de cada participante de que alguns sintomas de TDAH começaram antes dos anos 7. Controles foram recrutados de anúncios nos jornais locais e preencheram os mesmos critérios de exclusão, mas não os critérios de inclusão para o diagnóstico de TDAH. Os controles foram excluídos se descrevessem sintomas de desatenção ou hiperatividade que interferissem nas atividades cotidianas. tabela 1 fornece características demográficas e clínicas dos participantes.
tabela 1
Escalas Clínicas
O DSM-IV Os itens de TDAH foram avaliados usando a escala de avaliação dos Pontos fortes e fracos dos sintomas de TDAH e Normal-comportamento (SWAN), que usa uma escala positiva para sintomas (1 para 3) e uma escala negativa para o oposto dos sintomas (−1 para - 3) variando de muito abaixo da média até muito acima da média.21 Isto permite avaliar toda a gama de funcionamento nos domínios 2 do TDAH definidos como dimensões na população (isto é, atenção e atividade ou refletividade) a serem avaliadas em vez da gravidade da psicopatologia relacionada à presença de sintomas de desatenção e hiperatividade-impulsividade. naqueles com TDAH. O intervalo para as pontuações do SWANis-3 para 3. As propriedades psicométricas da escala de classificação SWAN são superiores às escalas de classificação de gravidade dos sintomas truncados.22 As classificações no SWAN foram concluídas nos participantes 46 ADHD e nos controles 38 e foram usadas para avaliar as correlações entre essas dimensões em todos os participantes e as medidas de dopamina PET (tabela 1).
Também foi obtida a versão longa do Conners Adult ADHD Rating Scale, que fornece autoavaliação da gravidade dos sintomas de TDAH em uma escala de ponto 4 (nada, 0; só um pouco, 1; praticamente, 2; e muito, 3). São fornecidas oito pontuações (variação de pontuações possíveis): A, problemas de desatenção / memória (0 – 36); B, hiperatividade / inquietação (0-36); C, impulsividade / labilidade emocional (0-36); D, problemas com o autoconceito (0 – 18); E DSM-IV sintomas de desatenção (0-27); F DSM-IV sintomas hiperativo-impulsivos (0-27); G, DSM-IV total de sintomas (0 – 54); e H, índice de TDAH (0-36).23 Este sistema de classificação tem sido amplamente utilizado em ambientes clínicos e de pesquisa e possui estrutura de fatores, confiabilidade e validade bem estabelecidas (tabela 1).24
PET Scans
Um Siemens HR+ Tomograph foi utilizado (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; resolução 4.5 × 4.5 × 4.5 mm largura máxima metade do máximo). Varreduras dinâmicas foram iniciadas imediatamente após a injeção de 4 em 10 mCi de [11C] racloprida (actividade específica 0.5 – 1.5 Ci / μM no final do bombardeamento) e após injecção de 4 em 8 mCi de [11C] cocaína (atividade específica> 0.53 Ci / μmol no final do bombardeio) e foram obtidas por um total de 60 minutos conforme descrito anteriormente.18,19 Sangue arterial foi obtido para medir a concentração de inalterado [11C] raclopride18 e [11C] cocaína19 inplasma. Forth é estudo, [11C] cocaína foi escolhida como o radioligando DAT porque sua ligação específica é seletiva para DAT (sua ligação é inibida por drogas que bloqueiam o DAT, mas não por drogas que bloqueiam a norepinefrina ou os transportadores de serotonina)25; fornece medidas reprodutíveis quando os participantes são testados em ocasiões separadas19 e sua cinética é ideal para quantificação in vivo.26 Além disso, sua síntese é muito confiável, o que é importante na condução de estudos multitracer complexos como os realizados neste estudo.
Análise de imagens e estatísticas
O[11C] raclopride e os [11C] imagens de cocaína foram transformadas em imagens de razão de volume de distribuição, calculando o volume de distribuição total em cada pixel e, em seguida, dividindo-o pelo volume de distribuição no cerebelo. Para obter o volume de distribuição, regiões circulares nos hemisférios cerebelares foram extraídas em planos 2 localizados a −28 mm e −36 mm do plano intercomissural. As regiões cerebelares foram projetadas para varreduras dinâmicas para obter concentrações de 11 C vs tempo, que juntamente com a concentração de marcador inalterado no plasma foram utilizados para calcular o volume de distribuição no cerebelo, usando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis.26 Bmax/Kd (taxa de distribuição de volume −1, para a qual Kd e Bmax são as constantes in vivo eficazes na presença de neurotransmissor endógeno e ligação não específica) como medida de D2/D3 disponibilidade do receptor e do DAT.26 A relação Bmax/Kd medida desta forma é referido como o potencial de ligação, BPND. Também foi medida a constante de transferência plasma-para-tecido (K1) no estriado e no cerebelo, para ambos os radioligandos, utilizando a técnica de análise gráfica.26
Mapeamento paramétrico estatístico 27 foi utilizado para avaliar as diferenças nas imagens da razão volume de distribuição (para ambos11C] raclopride e [11C] imagens de cocaína) entre controles e participantes com TDAH sem uma seleção a priori de regiões cerebrais anatômicas. Para este propósito, as imagens do rácio de volume de distribuição foram normalizadas espacialmente usando o modelo Montreal Neurological Institute fornecido no pacote 99 de mapeamento paramétrico estatístico (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Inglaterra) e subsequentemente alisado com um núcleo Gaussiano isotrópico de 16. Amostras independentes t testes foram realizados para comparar as diferenças entre os grupos. A significância foi fixada em P<005 (cluster corrigido> 100 voxels) e mapas estatísticos foram sobrepostos em uma imagem estrutural de ressonância magnética.
A significância detectada pelo mapeamento estatístico paramétrico foi corroborada com análises de regiões de interesse desenhadas independentemente usando modelos do banco de dados do Talairach Daemon.28 Figura 1 mostra a localização da região de interesse usada para essa análise. Diferenças em D2/D3 a disponibilidade do receptor e do DAT foram avaliadas com amostras independentes t testes (2 tailed).
Figura 1
As correlações produto-momento de Pearson foram utilizadas para avaliar a relação entre o DAT e D2/D3 receptores e as dimensões 2 da pontuação de classificação SWAN (atenção e atividade ou refletividade).
Definições para diferença significativa para as medidas de resultado1 foram que as comparações de mapeamento paramétrico estatístico para o DAT eo D2/D3 as imagens tinham que ser significativas em P<005 (cluster corrigido> 100 voxels) e os resultados regionais tiveram que ser corroborados por região de interesses desenhada independentemente2; comparações para essas medidas corroborativas tiveram que ser significativas P<.053; análises de correlações tiveram que ser significativas P<.006, que foi escolhido para manter um nível global de significância de P<.05 baseado em uma correção de Bonferroni para regiões 4 e medidas clínicas 2 (atenção e atividade ou refletividade). O pacote estatístico utilizado foi o Statview, versão 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Califórnia).
O cálculo do tamanho da amostra para este estudo foi baseado em nossos estudos preliminares (com tamanhos amostrais menores) no DAT6 e D2/D3 receptores,8 que revelou uma diferença no caudado entre os grupos em um tamanho de efeito (razão entre a diferença média e o desvio padrão agrupado) entre 0.65 e 0.80. Para tais tamanhos de efeito, para alcançar uma potência de pelo menos 80% usando as amostras independentes t teste com um nível de significância de .05 (2 sided), precisávamos recrutar pelo menos 40 participantes por grupo. Os tamanhos de amostra eventuais de 53 no ADHD e 44 nos grupos de controle permitiram a detecção das diferenças médias estimadas com uma potência entre 88% e 97% através das amostras independentes t teste no nível de significância de .05 (2 sided).
RESULTADOS
Dopamina D2/D3 Receptores
Análise estatística de mapeamento paramétrico dos [11C] imagens de razão de volume de distribuição de racloprida revelaram cluster 1 com menor D2/D3 disponibilidade em participantes com TDAH que controles no hemisfério esquerdo. Este cluster incluiu regiões cerebrais das regiões caudada, accumbens e mesencefálica da recompensa da dopamina, bem como a região hipotalâmica (Figura 2 e eTable disponível em http://www.jama.com). Esses achados foram confirmados pela região de interesse independente, que também mostrou diferenças no controle de TDAH nas regiões do accumbens esquerdo, mesencéfalo, caudado e hipotalâmico (tabela 2). Não houve regiões que foram maiores em participantes com TDAH do que nos controles. Em contraste, o K1 medidas para [11C] racloprida (transporte de radioligando do plasma para o tecido) não diferiu no caudado esquerdo com ambos os grupos tendo um 0.11 médio (95% intervalo de confiança [IC], - 0.01 para 0.006 diferença média) ou na região acumbens esquerda com o controla tendo uma média de 0.12 vs uma média de 0.11 para aqueles com TDAH (95% CI, −0.01 para 0.005).
Figura 2
tabela 2
Transportadores de dopamina
Análise estatística de mapeamento paramétrico dos [11C] imagens de razão de distribuição de volume de cocaína revelaram um cluster no mesmo local que se manifestou em [11C] imagens de raclopride. Este cluster incluiu as regiões caudada ventral esquerda, acumbal, mesencéfalo e hipotalâmica, e nessas regiões a disponibilidade média de DAT foi menor nos participantes com TDAH do que nos controles (Figura 2 e eTable). Não houve regiões que foram maiores em participantes com TDAH do que nos controles. A região de interesse traçada independentemente corroborou significativamente a menor disponibilidade de DAT nos acumbens esquerdos, mesencéfalo e caudado entre os participantes com TDAH do que entre os controles, mas as reduções na região hipotalâmica esquerda não foram significativamente diferentes (tabela 2). A média (95% CI para diferença média) do K1 medidas para [11C] cocaína não diferiu no caudado esquerdo com 0.49 entre os controles vs 0.48 entre aqueles com TDAH (95% CI, −0.05 para 0.03) ou na região esquerda de accumbens com uma respectiva diferença de 0.49 vs 0.51 entre aqueles com TDAH (95 % CI, −0.02 para 0.07).
Correlação com dimensões de sintomas de TDAH
A dimensão da atenção (do SWAN) foi correlacionada negativamente com D2/D3 disponibilidade de receptores na região esquerda accumbens (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=.001), mesencéfalo esquerdo (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = .001), caudado à esquerda (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=.003) e região hipotalâmica esquerda (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=.003) e com disponibilidade de DAT no mesencéfalo esquerdo (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figura 3). Como a escala SWAN classifica sintomas com uma escala positiva (de 1 a 3) e o oposto de sintomas com escalas negativas (de –1 a –3) a correlação negativa indica que quanto mais baixas as medidas de dopamina, maiores os sintomas de desatenção . Nenhuma das correlações com a dimensão de atividade ou refletividade foi significativa.
Figura 3
COMO
TEste estudo fornece evidências em favor da interrupção prevista na via de dopamina mesoacumben no TDAH. Com a imagem PET, menor D2/D3 A disponibilidade de receptores e DAT naqueles com TDAH que no grupo controle foi documentada em regiões-chave do cérebro do 2 para recompensa e motivação (accumbens e mesencéfalo).29 Ele também corrobora a interrupção dos marcadores sinápticos de dopamina no caudado em adultos com TDAH e fornece evidências preliminares de que o hipotálamo também pode ser afetado.
O menor que o normal D2/D3 A disponibilidade de receptores e DAT nas regiões accumbens e mesencéfalo apoia a hipótese de um comprometimento da via de recompensa da dopamina no TDAH.30 Como as medidas de sensibilidade à recompensa não foram medidas, podemos apenas inferir que o prejuízo na via de recompensa da dopamina poderia estar subjacente à evidência clínica de respostas anormais à recompensa no TDAH. Os déficits de recompensa no TDAH são caracterizados por uma falha em retardar a gratificação, resposta prejudicada a esquemas parciais de reforço e preferência por pequenas recompensas imediatas por recompensas maiores e atrasadas.31 Consistente com esta importante característica clínica da síndrome de TDAH, um recente estudo de fMRI relatou diminuição da ativação do estriado ventral (onde o nucleus accumbens está localizado) para recompensas imediatas e tardias em adultos participantes com TDAH em comparação com controles.17
Em nosso estudo, o D2/D3 medidas receptoras em accumbens foram correlacionadas com a dimensão da atenção, o que implicaria a via de recompensa da dopamina nos sintomas de desatenção no TDAH. Isso poderia fornecer uma explicação de por que os déficits de atenção em indivíduos com TDAH são mais evidentes em tarefas que são consideradas chatas, repetitivas e desinteressantes (isto é, tarefas ou tarefas que não são intrinsecamente gratificantes).32 Finalmente, porque um baixo número de dopamina D2/D3 Os receptores no nucleus accumbens foram associados a um maior risco de abuso de drogas,33 trabalho futuro deve determinar se o menor que o normal D2/D3 A disponibilidade de receptores na região de Accumbens no TDAH está por trás da maior vulnerabilidade ao abuso de substâncias nessa população.34
O menor D2/D3 A disponibilidade do receptor e do DAT no mesencéfalo, que contém a maioria dos neurônios dopaminérgicos no cérebro, é consistente com os achados de estudos prévios de imagem de crianças e adolescentes com TDAH documentando anormalidades do mesencéfalo.5,35 Isso poderia estar por trás da diminuição da liberação de dopamina relatada em adultos com TDAH8 porque o disparo de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo é responsável pela liberação de dopamina no estriado. Além disso, a correlação negativa entre marcadores dopaminérgicos no mesencéfalo e a dimensão da atenção (DAT e D2 receptores) sugere que a sinalização prejudicada pelas células dopaminérgicas pode contribuir para a gravidade dos sintomas de desatenção no TDAH.
Abaixo do normal D2/D3 A disponibilidade de receptores e DAT no TDAH no caudado também foi demonstrada. Estudos prévios de imagem relataram volumes caudados menores36-40 e caudar funcional sob ativação41,42 em participantes com TDAH em comparação com controles. Em contraste, os achados do DAT no corpo estriado (incluindo o caudado) têm sido inconsistentes em estudos de participantes com TDAH vs controles, com alguns estudos relatando altos,43 outros baixos,6 e outros sem diferenças.44 Razão (ões) para as discrepâncias foram delineadas em outro lugar onde6 e poderiam refletir diferenças em radiotraçadores, os métodos usados (radiotraçadores, PET vs. tomografia computadorizada de emissão de fóton único), diferenças nas características dos pacientes (incluindo antecedentes anteriores de medicação, comorbidades e idade dos participantes) e tamanhos amostrais, que variam de 6 a 53 (neste estudo). Esses achados diferem daqueles relatados em adolescentes com TDAH, que mostraram2/D3 a disponibilidade do receptor no corpo estriado esquerdo (incluindo o caudado) em relação aos adultos jovens, que foi interpretada como refletindo a ocupação deficiente de dopamina desses receptores.7 Nestes adolescentes com TDAH, os maiores aumentos no D estriatal2/D3 a disponibilidade de receptores foi observada naqueles pacientes que nasceram tiveram as menores medidas de fluxo sangüíneo cerebral, o que foi interpretado como refletindo as conseqüências adversas do desconforto neonatal na função cerebral da dopamina.9
Ta descoberta preliminar relatada aqui de dopamina D abaixo do normal2/D3 A disponibilidade de receptores na região hipotalâmica de participantes com TDAH é intrigante, porque se replicada, poderia hipoteticamente fornecer uma base neurobiológica para a alta co-morbidade do TDAH com sinais e sintomas sugestivos de patologia hipotalâmica45 como distúrbios do sono,46 excesso de peso ou obesidade,47 e respostas anormais ao estresse.48 Núcleos hipotalâmicos múltiplos expressam dopamina D2 receptores,49 mas a resolução espacial limitada de um exame PET não permite localizar onde ocorreram as diferenças entre os grupos. Relevante para o papel do hipotálamo no TDAH é a associação de uma mutação no receptor de melanocortina-4 (MC4R) gene, expresso em vários núcleos hipotalâmicos que resulta em obesidade, com TDAH.50
Nossos achados de uma associação da via da dopamina mesoacumba com sintomas de desatenção do TDAH podem ter relevância clínica. Este caminho desempenha um papel fundamental no reforço-motivação e na aprendizagem de associações estímulo-recompensa,51 e seu envolvimento no TDAH apoia o uso de intervenções para melhorar a saliência das tarefas escolares e de trabalho para melhorar o desempenho. Ambas as intervenções motivacionais e gestão de contingência foram mostrados para melhorar o desempenho em pacientes com TDAH.52 Também demonstrou-se que os medicamentos estimulantes aumentam a saliência de uma tarefa cognitiva (motivação, interesse) proporcionalmente aos aumentos de dopamina induzidos por drogas no estriado.53
Limitações
[11C] As medidas de raclopride são influenciadas pela dopamina extracelular (quanto maior a dopamina extracelular, menor a ligação de [11C] raclopride para D2/D3 receptores) e, portanto, baixo potencial de ligação poderia refletir D baixo2/D3 níveis de receptores ou aumento da liberação de dopamina.54 No entanto, este último é improvável, uma vez que já havia relatado que a liberação de dopamina em um subgrupo de participantes com TDAH era menor do que nos controles.8 Também embora [11A ligação da cocaína C às DATs é minimamente afetada pela competição com a dopamina endógena,55 A disponibilidade de DAT reflete não apenas a densidade dos terminais de dopamina, mas também o tônus de dopamina sináptica, porque o DAT regula positivamente quando a dopamina sináptica é alta e regula negativamente quando a dopamina é baixa.56 Assim, a baixa disponibilidade de DAT poderia refletir menos terminais de dopamina ou diminuição da expressão de DAT por terminal de dopamina.
A afinidade relativamente baixa de [11C] raclopride e [11C] cocaína para os seus alvos torna-os mais adequados para medir regiões com D2/D3 receptor ou densidade DAT (ou seja, caudado, putamen e accumbens) e menos sensível a regiões com níveis mais baixos, como o hipotálamo e mesencéfalo. No entanto, apesar desta limitação, diferenças significativas nas últimas regiões entre controles e participantes com TDAH foram mostradas.
Outra limitação do estudo foi que medidas de sensibilidade à recompensa não foram realizadas. Assim, podemos apenas inferir que as diminuições dos marcadores de dopamina na região do accumbens poderiam estar por trás dos déficits de recompensa relatados em pacientes com TDAH.
Imagens morfológicas de ressonância magnética não foram obtidas e, portanto, se as diferenças volumétricas no corpo estriado em pessoas com TDAH que poderiam explicar esses achados não puderam ser verificadas, uma vez que diferenças volumétricas no estriado foram relatadas no TDAH.36-40 No entanto, que não houve diferenças de grupo nas medidas de K1 (transporte de radiofármaco do plasma para o tecido) no estriado, que também teria sido afetado por alterações volumétricas, indica que esses achados refletem a diminuição da disponibilidade de DAT e D2/D3 receptores, em vez de diminuições secundárias a efeitos de volume parciais.
As correlações com a refletividade ou impulsividade e as medidas de dopamina no PET não foram significativas, o que poderia refletir que os escores foram baixos e, portanto, a sensibilidade para observar tal correlação estava ausente. Alternativamente, poderia refletir o envolvimento de regiões frontais na impulsividade,57 que não pôde ser medido com os atuais radioligandos de PET; D2/D3 Os receptores e os níveis de DAT nas regiões frontais são muito baixos.
Embora os resultados significativos deste estudo estejam restritos ao hemisfério esquerdo, o baixo poder estatístico pode ter contribuído para a falta de diferenças significativas entre o TDAH e o normal nas regiões do lado direito do cérebro. Além disso, por falta de uma hipótese de lateralidade a priori e, até onde sabemos, não existem evidências sólidas na literatura para apoiar a lateralidade para recompensa, os efeitos de lateralidade devem ser interpretados como preliminares e necessitados de replicação.
Este estudo não foi inicialmente concebido para avaliar o envolvimento da dopamina hipotalâmica no TDAH. Assim, esse achado é preliminar e precisa de replicação. Além disso, futuros estudos destinados a avaliar a patologia do hipotálamo no TDAH e seu potencial significado clínico devem avaliar a patologia do sono e não devem excluir participantes obesos, como foi o caso do presente estudo.
Em conclusão, estes achados mostram uma redução nos marcadores sinápticos da dopamina no mesencéfalo da via de recompensa da dopamina e na região de accumbens dos participantes com TDAH que foram associados às medidas de atenção. Também fornece evidências preliminares de envolvimento hipotalâmico no TDAH (menor que o normal D2/D3 disponibilidade do receptor).
Agradecimentos
Financiamento / Suporte: Esta pesquisa foi realizada no Brookhaven National Laboratory (BNL) e foi apoiada em parte pela concessão MH66961-02 do Programa de Pesquisa Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), do Instituto Nacional de Saúde Mental e apoio infra-estrutura do Departamento de Energia.
Papel do Patrocinador: As agências financiadoras não participaram da concepção e condução do estudo; coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados; e preparação, revisão ou aprovação do manuscrito.
Notas de rodapé
Contribuições do autor: O Dr. Volkow teve acesso total a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise de dados.
Conceito de estudo e design:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Aquisição de dados: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Análise e interpretação de dados: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Elaboração do manuscrito: Volkow, Wang, Fowler.
Revisão crítica do manuscrito para conteúdo intelectual importante: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Nova Milha, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Análise estatística: Zhu, Wong, Swanson.
Financiamento obtido: Volkow, Wang, Newcorn.
Suporte administrativo, técnico ou material: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Supervisão de estudo: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Divulgações Financeiras: O Dr. Kollins relatou ter recebido apoio de pesquisa, honorários de consultoria, ou ambos, das seguintes fontes: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Farmacêutica, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. O Dr. Newcorn relatou ter recebido apoio de pesquisa da Eli Lilly e da Ortho-McNeil Janssen, atua como consultora, conselheira ou ambas para o Astra Zeneca, a BioBehavioral Diagnostics, a Eli Lilly, a Novartis, a Ortho-McNeil Janssen e a Shire e como palestrante. para Ortho-McNeil Janssen. O Dr. Swanson informou ter recebido apoio da Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen e McNeil; esteve presente nos conselhos consultivos da Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil e Eli Lilly; esteve nos escritórios de alto-falantes de Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen e McNeil; e consultou a Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novartits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil e Eli Lilly. O Dr. Wigal relatou ter recebido apoio da Eli Lilly, McNeil, Novartis e Shire. Nenhuma outra divulgação financeira foi relatada.
Informações adicionais: O eTable está disponível ao http://www.jama.com.
Contribuições Adicionais: Agradecemos aos seguintes funcionários do BNL: Donald Warner pelas operações de PET; David Schlyer e Michael Schueller para operações de ciclotron; Pauline Carter, Millard Jayne e Barbara Hubbard para cuidados de enfermagem; Payton King pela análise de plasma; e Lisa Muench, Youwen Xu e Colleen Shea para preparação de radiotraçadores; e Karen Appelskog-Torres para coordenação de protocolos. Agradecemos também aos funcionários da Duke, Joseph English e Allan Chrisman, pelo recrutamento e avaliação dos participantes; e a colaboradora do NIH, Linda Thomas, para assistência editorial. Agradecemos também aos indivíduos que se voluntariaram para esses estudos. Nenhum dos autores ou os indivíduos reconhecidos foram compensados por suas contribuições além de seus salários.