Evidência Neurogenética e de Neuroimagem para um Modelo Conceitual de Contribuições Dopaminérgicas para a Obesidade (2015)

. Manuscrito do autor; disponível em PMC 2016 Jul 1.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette ConleyPhD3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin HomayouniPhD6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 e Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Sumário

À medida que a incidência da obesidade continua a aumentar, médicos e pesquisadores buscam explicações sobre por que algumas pessoas se tornam obesas, enquanto outras não. Embora a ingestão calórica e a atividade física certamente desempenhem um papel, alguns indivíduos continuam a ganhar peso apesar da atenção cuidadosa a esses fatores. Evidências crescentes sugerem que a genética pode ter um papel, com uma explicação potencial sendo a variabilidade genética em genes dentro da via de dopamina do neurotransmissor. Essa variabilidade pode levar a uma experiência desordenada com as propriedades recompensadoras dos alimentos. Esta revisão da literatura examina o conhecimento existente sobre a relação entre a obesidade e as vias de recompensa dopaminérgica no cérebro, com evidências particularmente fortes fornecidas a partir de dados de neuroimagem e neurogenética. As pesquisas Pubmed, Google Scholar e Cumulative Index to Nursing e Allied Health Literature foram realizadas com os termos de pesquisa dopamina, obesidade, ganho de peso, dependência alimentar, regiões do cérebro relevantes para as vias mesocorticais e mesolímbicas (recompensa) e genes e receptores dopaminérgicos relevantes. Estes termos retornaram sobre artigos 200. Além de alguns artigos sentinelas, os artigos foram publicados entre 1993 e 2013. Esses dados sugerem um modelo conceitual para a obesidade que enfatiza as contribuições genéticas dopaminérgicas, bem como os fatores de risco mais tradicionais para a obesidade, como dados demográficos (idade, raça e gênero), atividade física, dieta e medicamentos. Um maior entendimento das variáveis ​​que contribuem para o ganho de peso e obesidade é imperativo para o tratamento clínico eficaz.

Palavras-chave: dopamina, obesidade, IMC, genética

À medida que a incidência da obesidade continua a aumentar, médicos e pesquisadores buscam explicações sobre por que algumas pessoas se tornam obesas, enquanto outras não. Embora esse problema tenha sido extensivamente estudado, uma grande parte da variação ainda precisa ser explicada. Embora a ingestão calórica e a atividade física certamente desempenhem um papel, alguns indivíduos continuam a ganhar peso apesar da atenção cuidadosa a esses fatores. Evidências crescentes sugerem que a genética pode ter um papel, com uma explicação potencial sendo a variabilidade em genes dentro da via de dopamina do neurotransmissor. Nos últimos anos, houve uma explosão da literatura examinando a relação da dopamina com a obesidade. Essa relação foi confirmada por dados neurogenéticos e de neuroimagem e demonstra semelhanças biológicas com relações vistas com alguns tipos de dependência, como cocaína, álcool e jogos de azar.

Nesta revisão de literatura, examinamos o conhecimento existente sobre a relação entre a obesidade e as vias de recompensa dopaminérgica no cérebro, com evidências particularmente fortes fornecidas a partir de dados de neuroimagem e neurogenética. Empregamos o PubMed, Índice Cumulativo de Enfermagem e Literatura Aliada em Saúde, e o banco de dados Google Scholar procura relatórios revisados ​​por pares de pesquisas em humanos e animais publicados em inglês nos últimos anos 20, que é o período de tempo aproximado dentro do qual neurogenética e neuroimagem campos vieram a proeminência. Nós usamos os termos de pesquisa dopamina, obesidade, ganho de peso, dependência alimentar, regiões do cérebro relevantes para as vias mesocorticais e mesolímbicas (recompensa) córtex frontal, núcleo accumbens, área tegmental ventral e estriado) e genes e receptores dopaminérgicos relevantes, que são descritos subsequentemente. Estes termos retornaram sobre artigos 200. Além de alguns artigos sentinelas, os artigos foram publicados entre 1993 e 2013. A partir desses resultados, sugerimos um modelo conceitual de obesidade que leva em conta fatores genéticos e ambientais dopaminérgicos.

BACKGROUND

O problema da obesidade

De acordo com o Centers for Disease Control, entre 2007 e 2009, a incidência de obesidade na América aumentou 1.1% (), acumulando um adicional de 2.4 milhões de americanos que preencheram o critério para obesidade (índice de massa corporal [IMC] maior que 30 kg / m2). A obesidade é um fator de risco modificável que tem uma forte correlação com várias comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares e diabetes. Além disso, a obesidade (associada à má alimentação e falta de atividade física) é uma das principais causas de morte nos Estados Unidos (). Fatores culturais e sociais certamente desempenham um papel no desenvolvimento da obesidade, mas elementos individuais determinam quem vai ou não se tornar obeso em uma dada situação.

Geralmente, o ganho de peso levando à obesidade é atribuído a uma ingestão de calorias em excesso do que é usado no metabolismo e atividade física. Os planos tradicionais de perda de peso envolvem uma redução na ingestão de alimentos e um aumento na quantidade de calorias gastas no exercício. No entanto, esses planos de dieta não são bem sucedidos para muitas pessoas. Em alguns casos, as pessoas experimentam um efeito “yo-yo”, onde permanecem no plano por um período de tempo e perdem peso, mas logo recuperam quando saem do plano, apenas para recomeçar o ciclo. Alguns pesquisadores sugeriram que aqueles que têm extrema dificuldade no controle de peso a longo prazo podem ser geneticamente diferentes de outros indivíduos. Embora a obesidade seja considerada um distúrbio poligênico, algumas dessas diferenças genéticas podem girar em torno do neurotransmissor de recompensa, a dopamina.

O papel da dopamina

Os pesquisadores há muito consideram a dopamina relevante para o estudo da obesidade (). Embora muitos outros neurotransmissores (como ácido gama-aminobutírico, glutamina, serotonina e norepinefrina) possam desempenhar um papel na ingestão de alimentos, evidências experimentais indicam que a dopamina é a mais frequentemente implicada diretamente na recompensa alimentar. primeiro mostrou que os ratos pressionarão obsessivamente uma alavanca para receber estimulação dos centros de recompensa dopaminérgicos de seus cérebros. Essas descobertas constituíram a primeira sugestão de que a liberação de dopamina no cérebro está associada a sentimentos prazerosos.

As sensações agradáveis ​​associadas à ingestão de alimentos também estão associadas à liberação de dopamina (). Em indivíduos com funcionamento normal de seus sistemas dopaminérgicos, até mesmo uma breve sugestão, como cheiro ou visão, de um alimento familiar pode iniciar o processo de liberação de dopamina. Uma vez que a resposta a estas sugestões comece, a pessoa dopaminergicamente normal percebe toda a experiência de comer como sendo prazerosa. Em particular, alimentos altamente palatáveis, como aqueles com maior teor de açúcar e gordura, estimulam as vias dopaminérgicas mais do que alimentos menos saborosos ().

A liberação de dopamina também normalmente leva a uma sensação de saciedade após a ingestão de alimentos, como demonstrado por observação de que, se a liberação de dopamina é bloqueada quimicamente, os indivíduos relatam um aumento no apetite. Este bloqueio químico ocorre clinicamente quando os pacientes são colocados em medicamentos antipsicóticos, que são frequentemente associados ao ganho de peso (). Alternativamente, quando os níveis de dopamina sináptica aumentam, o apetite diminui. Esse fenômeno também ocorre clinicamente quando os pacientes são colocados em certos medicamentos para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e acredita-se que esteja relacionado ao bloqueio do gene 1 do transportador ativo da dopamina (DAT1; ). Além disso, a pesquisa também revelou essa relação entre os níveis de dopamina e mudanças no comportamento alimentar em modelos animais. Ratos “dietéticos”, modelados por restrição de sacarose sensível ao tempo, têm alterações nos níveis de dopamina, receptores de dopamina e mecanismos de transporte, em comparação com aqueles com acesso irrestrito à sacarose (; ; ).

Assim, em modelos pré-clínicos e clínicos, qualquer interrupção no equilíbrio do sistema dopaminérgico pode resultar em padrões alimentares desordenados. Consequentemente, indivíduos com alterações em seus sistemas dopaminérgicos podem comer em excesso para aumentar seus níveis de dopamina, na tentativa de obter uma sensação prazerosa dos alimentos. Embora possa parecer contra-intuitivo, os pesquisadores levantaram a hipótese de que comer em excesso é uma tentativa individual de compensar uma resposta dopaminérgica reduzida (). Longo prazo, o consumo excessivo leva ao ganho de peso e ao desenvolvimento da obesidade.

Vias dopaminérgicas

A dopamina está presente em todo o cérebro, mas está concentrada em quatro vias principais: a via nigrostriatal, a via tuberoinfundibular, a via mesolímbica e a via mesocortical (). A via nigrostriatal vai da substância negra ao corpo estriado e é a principal responsável pelo movimento. Quando porções dessa via são disfuncionais, o distúrbio resulta na doença de Parkinson. A via tuberoinfundibular inclui projeções dopaminérgicas no hipotálamo e na glândula pituitária, e é importante para o desenvolvimento e regulação do hormônio prolactina. No entanto, a pesquisa não demonstrou que nenhuma dessas vias está fortemente associada à obesidade. Em contraste, as vias mesolímbica e mesocortical, conhecidas como "vias de recompensa", incluem regiões dopaminérgicas relacionadas à impulsividade, autocontrole e sentimentos prazerosos associados a comportamentos aditivos e estão fortemente associados à obesidade. Para uma visão mais detalhada da funcionalidade de todas as quatro vias dopaminérgicas e um diagrama de projeções, consulte .

A associação da dopamina com a obesidade é atribuída à via mesolímbica, que se origina na área tegmentar ventral e se projeta para o nucleus accumbens. Essas áreas estão no mesencéfalo e estão fora de nosso controle consciente. Em resposta a sinais de fome (parcialmente impulsionados por hormônios como grelina, leptina e insulina), a atividade dos neurônios dopaminérgicos na área tegmentar ventral aumenta (). A via mesocortical se projeta da área tegmentar ventral até os centros de raciocínio mais altos do córtex cerebral que controlam a recompensa e a motivação. Tipicamente, as duas vias são combinadas e referidas como a via mesolimbocortical, devido à estreita interação entre mecanismos de recompensa e sentimentos prazerosos. Pesquisas mostraram que a via mesolimbocortical está associada a muitos tipos de experiências recompensadoras, mas está mais fortemente associada a prazeres fundamentais como sexo e comida e menos fortemente associada a prazeres de ordem superior, como prazeres monetários, altruístas e artísticos ().

Evidências neuroimagem da relação entre a obesidade e as vias de recompensa dopaminérgicas

A neuroimagem fornece uma ferramenta importante para estudar a obesidade devido à sua capacidade de localizar áreas cerebrais envolvidas no comportamento alimentar. Em particular, os dados de ressonância magnética funcional são valiosos na medida em que exibem áreas de aumento do fluxo sanguíneo (ou seja, áreas que são ativadas) durante tarefas específicas. Por exemplo, a ínsula e o estriado são comumente coativados durante a apresentação de dicas de alimentos (). A amígdala é ativada durante a refeição, talvez devido às emoções positivas associadas. Além disso, os pesquisadores acreditam que a lembrança de memórias e experiências com alimentos ativa o hipocampo (). A neuroimagem também permite comparações de padrões de ativação entre indivíduos obesos e indivíduos normais durante a apresentação de dicas de alimentos. A partir dessas comparações, sabemos que indivíduos obesos apresentam maior ativação na via mesolimbocortical do que indivíduos com peso normal ().

Outro tipo de neuroimagem usa uma variação da tomografia por emissão de pósitrons tradicional (PET) para identificar a atividade dopaminérgica e os receptores de dopamina. Por exemplo, em um estudo usando essa tecnologia, os pesquisadores mostraram que a liberação de dopamina se correlaciona com as classificações de agradabilidade experimentadas durante o consumo de alimentos (). Outro estudo constatou que, quando os participantes apresentavam sinais de comida, os aumentos da dopamina estavam correlacionados com o nível de fome relatado (). Estudos desse tipo confirmam que há níveis mais baixos de receptores de dopamina no estriado de pacientes obesos, de tal forma que a magnitude da redução é proporcional ao aumento do IMC (; ). Essa observação pode indicar uma redução nos aspectos recompensadores da ingestão de alimentos, o que pode levar a excessos na compensação. A redução nos receptores de dopamina também está relacionada à diminuição da atividade no córtex pré-frontal, o que pode indicar uma redução no autocontrole em relação à ingestão de alimentos para indivíduos obesos ().

A neuroimagem também revelou uma sobreposição na atividade neural entre obesidade e dependência de substâncias, levando à hipótese de que a dependência alimentar pode ter um papel no desenvolvimento da obesidade. Essa sobreposição não é surpreendente, já que muitas substâncias comumente usadas abusivamente agem nas vias dopaminérgicas da mesma maneira que alimentos altamente palatáveis. Uma sobreposição nos padrões de ativação das vias dopaminérgicas também foi demonstrada entre o desenvolvimento da obesidade e a dependência ao tabagismo (), cocaína, heroína, álcool e metanfetamina. Todas essas substâncias prejudicam o funcionamento dos receptores de dopamina e reduzem a quantidade de dopamina liberada em indivíduos dependentes (; ; ). Curiosamente, os indivíduos obesos são menos propensos do que os indivíduos com peso normal a usar drogas ilícitas () e, se o fizerem, correm menos riscos de desenvolver um distúrbio relacionado com o uso de substâncias no futuro (). Esses achados podem indicar que indivíduos obesos estão alcançando, com excessos, a recompensa que muitos usuários de drogas procuram.

Evidência genética para a relação entre a obesidade e as vias de recompensa dopaminérgicas

Há evidências acumuladas para apoiar uma relação entre obesidade e genes de receptores de dopamina, genes de transporte de dopamina e genes envolvidos na degradação da dopamina. Alterações em qualquer um desses genes podem alterar os níveis de estimulação dopaminérgica no cérebro (tabela 1).

tabela 1  

Evidência neurogenética para uma relação entre obesidade e dopamina.

Genes dos Receptores de Dopamina

Os genes do receptor de dopamina mais amplamente implicados na obesidade são o receptor de dopamina D2 (DRD2), receptor de dopamina D3 (DRD3) e o receptor de dopamina D4 (DRD4). Todos esses receptores possuem sete domínios transmembrana e são receptores acoplados à proteína G. Esses três receptores também são classificados como receptores do tipo D2, o que significa que eles inibem o adenosina monofosfato cíclico intracelular (AMPc) para suprimir essa via de sinalização ().

DRD2

Os receptores D2 são o tipo mais abundante de receptor de dopamina no cérebro (). O alelo menor A1 para um polimorfismo funcional (rs1800497, Taq1A) de DRD2 está correlacionado com uma redução geral no número de receptores D2 no cérebro (). Esse polimorfismo tem sido associado a uma “síndrome de deficiência de recompensa” geral, que se apresenta como abuso de múltiplas substâncias ou abuso de atividade de alto risco naqueles que não têm a função adequada da dopamina (). Dados de neuroimagem confirmaram a redução no processamento de recompensas para pessoas com esse genótipo (), e, como mencionado anteriormente, a magnitude da redução nos receptores D2 é proporcional ao aumento do IMC em indivíduos obesos com o alelo A1 (). Além disso, o alelo menor está associado a um aumento na porcentagem de gordura corporal ().

Movendo-se para baixo DRD2 gene por cerca de 17 kilobases, outro sítio polimórfico chamado C957 T (rs6277) também afeta a função do receptor de dopamina. O alelo T (vs. C) está associado a níveis reduzidos de DRD2 mRNA global e também com tradução reduzida desse mRNA em proteína receptora (). PET scans confirmaram que esta redução resulta em níveis mais baixos de receptores D2 no estriado de indivíduos com este alelo, e os receptores que estão presentes mostram menor afinidade de ligação para a dopamina (). Quando este alelo é combinado com a influência do alelo Taq1A e idade, ele explica 40% da variação no número de receptores D2 em todo o cérebro.

Outro 63 kilobases para baixo o gene, rs12364283 está em uma região supressora conservada (). Não surpreendentemente, quando esta área é perturbada pela mudança para o alelo T menor, o resultado é o aumento da transcrição e da densidade do receptor. Essa observação é especialmente interessante, pois suporta resultados. Para resumir esse estudo, as alterações de expressão de RNA em cinco genes relacionados à secreção de dopamina foram associadas (p = .0004) com ganho de peso em 6 meses após o transplante renal. Com base nessas duas evidências, é lógico inferir que as mudanças de expressão vistas no RNA poderiam ser criadas por variações nas regiões reguladoras do DNA desses genes.

DRD3

O polimorfismo funcional Ser9Gly (rs6280), localizado dentro do gene DRD3 no braço longo do cromossomo 3, foi associado ao aumento da afinidade pela dopamina. Especificamente, o alelo da glicina faz com que o receptor da dopamina tenha uma afinidade pela dopamina que é aumentada 5 vezes em comparação com o alelo do ser (). A heterozigosidade para esse polimorfismo está associada a escores mais altos de impulsividade (). Clinicamente, o alelo glicina tem sido associado ao tabagismo (), abuso de cocaína () e esquizofrenia ().

DRD4

O gene do receptor tipo 4 da dopamina é um gene relativamente curto (cerca de pares de bases 3,400), e grande parte da variabilidade deste gene pode ser capturada através de uma repetição tandem de número variável de pares de bases 48 (VNTR) no Exon 3. Este VNTR pode ter entre repetições 2 e 11 deste segmento de pares de bases 48. Os alelos são referidos pelo número de segmentos repetidos. Normalmente, o alelo de repetição 7 é estabelecido como um alelo de risco para muitos distúrbios diferentes, incluindo transtorno de déficit de atenção / hiperatividade e esquizofrenia. Em crianças pré-escolares, os portadores do alelo 7-repeat consumiram mais gordura e proteína do que aqueles que possuíam diferentes comprimentos de repetição (), sugerindo que o tipo de alimento preferido poderia ser dependente do genótipo dopaminérgico.

Estudos in vitro demonstraram que o alelo da repetição 7 se liga menos fortemente à dopamina devido a alterações na atividade do AMPc (). O alelo 7-repeat reduz grandemente os níveis de cAMP; no entanto, outro alelo, o alelo 2-repeat, é quase tão efetivo nessa redução. sugeriram que, devido a semelhanças evolutivas e bioquímicas, os alelos de repetição 2 e 7 devem ser agrupados como alelos de risco. Esses autores encontraram uma diferença significativa no grau de comportamento de procura de novidade quando os alelos foram agrupados dessa maneira, em vez de na comparação mais comum entre os alelos de curta e de longa duração.

Gene transportador de dopamina

Os transportadores de neurotransmissores são portais da membrana celular que removem os neurotransmissores da sinapse e regulam a força e a duração da neurotransmissão. No caso da dopamina, há apenas um transportador, o transportador ativo de dopamina, a família de transportadores de soluto 6 (transportador de neurotransmissores), o membro 3 (SLC6A3). Este mesmo gene também é chamado DAT1.

Na região não traduzida do 3 of SLC6A3 / DAT1existe um VNTR que afeta grandemente a depuração de dopamina da sinapse. sugeriram que este VNTR altera a tradução do mRNA em proteína. No entanto, as evidências sobre as implicações de cada variante são um tanto misturadas. Foi demonstrado que o alelo de nove repetições aumenta a transcrição de SLC6A3 / DAT1, resultando em mais transportadores. Como resultado, mais dopamina sofre recaptação pelos neurônios pré-sinápticos e há menos dopamina disponível para se ligar aos neurônios pós-sinápticos (). No entanto, outros pesquisadores mostraram que indivíduos com o alelo 9-repeat têm um número menor de transportadores de dopamina em comparação àqueles com o alelo 10-repeat ().

Genes de Degradação da Dopamina

Outros importantes genes dopaminérgicos associados à recompensa incluem catecol-o-metiltransferase (COMT) e os isómeros A e B da monoamina oxidase (MAOA e MAOB). Esses genes codificam enzimas que decompõem a dopamina e, juntamente com a recaptação do neurotransmissor, reduzem a quantidade de dopamina disponível na fenda sináptica. Quando esses mecanismos de degradação são alterados, os níveis de dopamina disponíveis podem aumentar ou diminuir.

COMT

A catecol-o-metiltransferase está associada à recompensa por sua influência na disponibilidade de dopamina no córtex. É a única enzima que pode atuar para metilar a dopamina sináptica e iniciar o processo de decomposição. O alelo met de um sítio polimórfico comum (Val108 / 158Met, rs4680) no gene COMT faz com que essa enzima tenha atividade reduzida (). Como resultado, os indivíduos com esse alelo podem procurar experiências para induzir a recompensa “alta”. Esse polimorfismo tem sido sugerido como um marcador e alvo potencial de drogas para o vício (). Além disso, o alelo metado rs4680 está associado ao aumento da obesidade abdominal em homens (). Contudo, encontraram um aumento no consumo de alimentos com alto teor de gordura e açúcar para aqueles com o alelo val.

Aproximadamente kilobases 64 longe de rs4680 é uma variante G / C sinônima, rs4818 (Leu136Leu). Embora não haja alteração funcional na proteína produzida a partir desse gene, o alelo C desse polimorfismo tem sido associado ao aumento do IMC (). Parece provável que este polimorfismo atue como um marcador no desequilíbrio de ligação com outra variante causal, talvez rs4818 observado anteriormente.

MAOA

A monoamina oxidase A é uma enzima que desamina a dopamina, alterando a biodisponibilidade geral do neurotransmissor. Ele e seu parceiro MAOB estão localizados nas mitocôndrias dos neurônios e decompõem a dopamina que já foi removida da fenda sináptica. Um VNTR de pares de bases 30 do MAOA A isoforma desse gene está na região promotora (). A regi� promotora de um gene �onde a liga�o inicial das prote�as de transcri�o ocorre, de modo que os polimorfismos nesta �ea s� particularmente influentes na disponibilidade do produto g�ico. No caso desta VNTR, os alelos repetidos de 2 para 5 foram registrados. Os alelos mais comuns são os alelos 3, 3.5 e 4, embora haja variação nas freqüências dentro de certos grupos raciais e étnicos (). Indivíduos com os alelos 3.5 e 4 mostram maior produção de mRNA do que aqueles com os outros alelos (), e os meninos com as repetições mais longas têm uma preferência maior por alimentos ricos em gordura e açúcares do que aqueles com repetições mais curtas (). Além disso, alelos mais curtos estão em desequilíbrio de transmissão em famílias obesas ().

MAOB

O alelo A de um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) na isoforma MAOB desse gene (B-SNP13, rs1799836) correlaciona-se com níveis mais altos de dopamina no cérebro (). Embora seja importante notar que MAOA e MAOB têm diferentes distribuições nos tecidos, eles têm atividade idêntica para a degradação da dopamina. O aumento da atividade em uma isoforma poderia potencialmente compensar a atividade reduzida na outra (). A atividade de ambas as enzimas deve ser levada em conta. No entanto, o tecido adiposo retirado de indivíduos obesos tem níveis mais baixos de expressão para ambos os tipos de monoamina oxidases do que tecidos retirados de indivíduos não obesos (), de modo que um “acerto duplo” tanto no MAOA quanto no MAOB poderia ter grandes efeitos no peso de maneira aditiva. encontraram um número significativamente maior de genótipos de baixa atividade em obesos quando comparados aos não obesos, embora o polimorfismo de baixa atividade da MAOB não tenha sido significativamente associado ao peso ou IMC isoladamente.

Modelo conceitual

Em resumo, há fortes evidências experimentais para a associação entre genes relacionados à dopamina e mudanças no peso. Essa evidência indica que a associação ocorre em vários locais nas vias de produção de dopamina e sugere que mudanças no peso poderiam ser conduzidas geneticamente em qualquer um desses pontos. Além disso, essa informação se encaixa no maior conjunto de conhecimentos sobre ganho de peso que leva à obesidade, a saber, fatores como idade, raça, gênero, atividade física, ingestão alimentar e medicamentos também podem contribuir para o aumento de peso. Combinamos os fatores genéticos com os fatores demográficos e comportamentais / ambientais para criar um modelo conceitual para o desenvolvimento da obesidade, como ilustrado em Figura 1.

Figura 1  

Um modelo conceitual de ganho de peso que leva à obesidade. Os raios que dividem os fatores que levam à obesidade são compostos por linhas tracejadas para indicar a interação entre eles, semelhante ao modelo proposto por . Nós ...

No lado direito da roda, são mostrados os fatores ambientais da atividade física, dieta e medicação. Certamente, um aumento na atividade física e uma dieta saudável reduzem o peso e o risco de comorbidades comumente associadas à obesidade para a maioria dos indivíduos (para uma excelente revisão, ver ). Embora não explicitamente ilustrado por este modelo, o genótipo (e expressão desse genótipo) pode influenciar a resposta única de um indivíduo às mudanças na atividade física e na dieta. Por exemplo, expressão do receptor 4 melanocortina (MC4R) tem sido associada à mudança de peso () e também possui um genótipo variante associado à atividade física (). Embora a pesquisa tenha revelado algumas associações genéticas promissoras em relação às respostas dos indivíduos às mudanças na atividade física e na dieta, a maioria teve pequenos tamanhos de efeito, e o ruído inerente a esse tipo de dados também atenua sua promessa neste momento. Além disso, os pesquisadores estão apenas começando a entender os caminhos bioquímicos influenciados por algumas dessas associações de genes. Independentemente disso, a atividade física e a dieta continuam sendo fatores importantes a serem considerados para o ganho de peso, levando à obesidade.

Certos medicamentos podem ter efeitos colaterais relacionados a mudanças no peso. Por exemplo, alguns medicamentos para o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade estão associados à mudança de peso (). As interações entre medicamentos também podem ampliar os efeitos colaterais relacionados ao peso. Novamente, embora não ilustrado pelo modelo, a genética desempenha um papel na resposta de um indivíduo aos medicamentos. O campo da farmacogenômica mostra uma grande promessa para descobrir e reduzir o impacto de algumas dessas associações, mas, por enquanto, as medicações continuam sendo um fator influente no desenvolvimento do ganho de peso que leva à obesidade.

Raça, sexo e idade também podem influenciar o ganho de peso. Percepções culturais de beleza podem influenciar diferenças raciais no risco de desenvolver obesidade, mas diferenças genéticas entre raças também são importantes. Por exemplo, em relação a SNPs, diferentes raças distorceram freqüências de alelos menores para vários genes relacionados à obesidade. Esta assimetria pode tornar algumas raças mais ou menos propensas a ganhar peso. O gênero desempenha um papel na distribuição do peso ganho (isto é, uma distribuição de peso andróide versus distribuição de peso ginecóide), o que pode influenciar o risco de comorbidades associadas. E, finalmente, grandes estudos epidemiológicos mostraram que as pessoas tendem a ganhar peso à medida que envelhecem, com o pico de peso na meia-idade tardia (). Assim, os fatores de raça, gênero e idade não podem ser ignorados quando se considera a obesidade.

A caixa à esquerda do modelo ilustra as contribuições genéticas dopaminérgicas para a personalidade e as regiões cerebrais de recompensa, que influenciam o ganho de peso e a obesidade, como discutimos neste artigo. Selecionamos esses genes específicos devido a associações com ganho de peso ou obesidade previamente relatados na literatura, como discutido anteriormente. Diferenças no genótipo para esses genes podem explicar parcialmente a variação individual na suscetibilidade ao ganho de peso. Cada gene representado tem polimorfismos que influenciam os níveis de dopamina no cérebro, afetando a biodisponibilidade geral do neurotransmissor, alterando o transporte de dopamina ou regulando os receptores de dopamina. Como mencionado anteriormente, a ligação da dopamina a seus locais receptores induz uma sensação prazerosa, e essa ligação é responsável por algumas das experiências recompensadoras que ocorrem quando um indivíduo come alimentos altamente palatáveis ​​(). Além disso, alterações no sistema de transporte podem causar alterações na taxa de ligação, com base na probabilidade de a dopamina ser transportada para o neurônio pós-sináptico ou de ser recapturada ao neurônio pré-sináptico.

O modelo conceitual tem valor para o entendimento da obesidade e, mais importante, para o tratamento da obesidade. Nomeadamente, as vias dopaminérgicas tornaram-se alvos farmacêuticos para o desenvolvimento de medicamentos anti-obesidade. Mas, como mostra o modelo, futuras pesquisas sobre tratamentos para a obesidade devem abordar fatores ambientais e genéticos, a fim de proporcionar a maior chance de sucesso a longo prazo dos tratamentos de perda de peso.

Agradecimentos

Métodos

O (s) autor (es) divulgou (m) o recebimento do apoio financeiro a seguir para a pesquisa, autoria e / ou publicação deste artigo: Este trabalho foi financiado pelo NIH / NINR concessão 1F31NR013812 (PI: Stanfill, co-patrocinadores: Hathaway e Conley; pelo NIH / NINR concessão T32 NR009759 (PI: Conley), e pelo prêmio Southern Nursing Research Society Dissertação (PI: Stanfill).

Notas de rodapé

Contribuições do autor

A AGS contribuiu para a concepção e design contribuiu para aquisição, análise e interpretação; rascunho do manuscrito; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. YC contribuiu para a concepção e design contribuiu para aquisição, análise e interpretação; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. AC contribuiu para a concepção e design; contribuiu para aquisição, análise e interpretação; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. CT contribuiu para concepção e design; contribuiu para aquisição, análise e interpretação; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. RH contribuiu para concepção e design contribuiu para aquisição, análise e interpretação; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. PC contribuiu para a concepção e design; contribuiu para aquisição, análise e interpretação; revisou criticamente o manuscrito; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão. DH contribuiu para a concepção e design; contribuiu para aquisição, análise e interpretação; artigo revisado criticamente; deu aprovação final; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho, assegurando integridade e precisão.

 

Declaração de interesses conflitantes

O (s) autor (es) não declarou nenhum potencial conflito de interesse com relação à pesquisa, autoria e / ou publicação deste artigo.

 

Referências

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Ganho de peso induzido por antipsicóticos: Uma síntese abrangente de pesquisa. Jornal americano da psiquiatria. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L., Nilsson S, Rosmond R., Holm G, Eriksson E. O polimorfismo O-metiltransferase val158-met de Catechol está associado com obesidade abdominal e pressão sanguínea em homens. Metabolismo: Clínico e Experimental. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, S de Sanyal, Buchwaldt S, Paterson A, V de Jovanovic, Van Tol HH. Modulação dos níveis de AMP cíclico intracelular por diferentes variantes do receptor D4 da dopamina humana. Jornal de Neuroquímica. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Sinalização de dopamina na dependência alimentar: papel dos receptores dopaminérgicos D2. Relatórios BMB. 2013; 46: 519 – 526. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, L Oreland, Pettersson U, Jazin E. Investigação do efeito funcional de polimorfismos da monoamina oxidase no cérebro humano. Genética Humana. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Obesidade e sua relação com os vícios: comer em excesso é uma forma de comportamento aditivo? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439 – 451. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. O acesso repetido à sacarose influencia a densidade do receptor de dopamina D2 no estriado. Neuroreport. 2002; 13: 1575 – 1578. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. A alimentação restrita com acesso programado à sacarose resulta em uma sobrerregulação do transportador de dopamina de rato. Revista Americana de Fisiologia - Fisiologia Reguladora, Integrativa e Comparativa. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar Berman M, Chen TJ, Lubar J, N Branco, Bailey JA. Estudos de associação geracional de genes dopaminérgicos em indivíduos com síndrome de deficiência de recompensa (RDS): Seleção de fenótipos apropriados para comportamentos de dependência de recompensa. Revista Internacional de Pesquisa Ambiental e Saúde Pública. 2011; 8: 4425 – 4459. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Ativação neuroquímica do circuito meso-límbico recompensa cerebral está associada à prevenção de recaída e fome de drogas: uma hipótese. Hipóteses Médicas. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. A ativação dopaminérgica dos circuitos de recompensa regula o comportamento de desejo por comida e drogas. Projeto Farmacêutico Atual. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, B Vyssoki, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Relação entre uso de substâncias e índice de massa corporal em jovens do sexo masculino. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, N Bargallo, Jurado MA, Junque C. Impacto dos genótipos COMT Val108 / 158 Met e DAT na função pré-frontal em indivíduos saudáveis. Neuroimagem. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, H Santiago, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Estudo de associação de base familiar entre o gene da monoamina oxidase A e obesidade: Implicações para estudos psicofarmacogenéticos. Neuropsicologia. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pérola PL, Conlon C. Metilfenidato HCl: Terapia para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Revisão especializada de neuroterapêuticos. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L., Ochner CN, Geliebter A. Neuroimagem e obesidade: conhecimento atual e direções futuras. Revisões da obesidade. 2012; 13: 43 – 56. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L., Sutter T, Eason J, Homayouni R. Os níveis de expressão de genes relacionados à obesidade estão associados à mudança de peso em receptores de transplante renal. PLoS One. 2013; 8: e59962. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Correlação do gene do receptor D1 da dopamina Taq2 e porcentagem de gordura corporal em indivíduos obesos e controles selecionados: um relatório preliminar. Comida e função. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Neurônios dopaminérgicos. Revista Internacional de Bioquímica e Biologia Celular. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Comings DE, González N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozigosidade no gene do receptor de dopamina DRD3 na dependência de cocaína. Psiquiatria Molecular. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Uma visão geral do peso corporal dos idosos, incluindo o impacto na mortalidade. Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição I - Estudo Epidemiológico de Acompanhamento. Jornal de Epidemiologia Clínica. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genética da atividade física e inatividade física em humanos. Genética de comportamento. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, MS Wainwright, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Mutações sinônimas no receptor de dopamina humano D2 (DRD2) afetam a estabilidade do mRNA e a síntese do receptor. Genética Molecular Humana. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, PD Campagnolo, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Associação dos polimorfismos do gene MAOA e COMT com ingestão de alimentos saborosos em crianças. Revista de Bioquímica Nutricional. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. O acesso repetido à sacarose aumenta o turnover da dopamina no nucleus accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, E Savontaus, Helin S, Kaasinen V. Efeitos da glicose intravenosa na função dopaminérgica no cérebro humano in vivo. Sinapse. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. O genótipo influencia a disponibilidade in vivo do transportador de dopamina no corpo estriado humano. Neuropsicofarmacologia. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. O polimorfismo C957T do gene do receptor de D2 da dopamina (DRD2) afeta a disponibilidade do DRD2 estrialte in vivo. Psiquiatria Molecular. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Neurotransmissores cerebrais em alimentos e recompensa de drogas. Revista Americana de Nutrição Clínica. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, TJ Payne, Ma JZ, Li MD. Um polimorfismo funcional, rs6280, em DRD3 está significativamente associado à dependência de nicotina em fumantes europeus-americanos. Revista Americana de Genética Médica Parte B: Genética Neuropsiquiátrica. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, J. Jankovic, Deng H., Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Uma variante funcional do receptor dopaminérgico D3 está associada ao risco e idade no início do tremor essencial. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América. 2006; 103: 10753 – 10758. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. A massa corporal prediz a atividade orbitofrontal durante apresentações visuais de alimentos altamente calóricos. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. A neuroanatomia funcional do prazer e felicidade. Medicina Descoberta. 2010; 9: 579 – 587. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Limosina F, Romo L, Batel P, J Ades, Boni C, Gorwood P. Associação entre o polimorfismo BalI do gene D3 do receptor de dopamina e impulsividade cognitiva em homens dependentes de álcool. Psiquiatria Europeia. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, M Slifstein, Hwang RD, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Dependência de álcool está associada com a transmissão de dopamina embotada no estriado ventral. Psiquiatria Biológica. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marcas JS, Stroup DF, Gerberding JL. Causas reais de morte nos Estados Unidos, 2000. Jornal da Associação Médica Americana. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Centro Nacional de Estatísticas de Saúde. Saúde, Estados Unidos, 2009: Com uma característica especial em tecnologia médica. Hyattsville, MD: Autor; 2010. Retirado de http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Precisa de AC, Ahmadi KR, Spector TD e Goldstein DB. A obesidade está associada a variantes genéticas que alteram a disponibilidade de dopamina. Anais da Genética Humana. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Reforço positivo produzido por estimulação elétrica da área septal e outras regiões do cérebro de ratos. Jornal de Psicologia Comparativa e Fisiológica. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr. Modulação do sistema dopaminérgico mesolímbico pela leptina. Pesquisa do cérebro. 2010; 1350: 65 – 70. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Amor T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Os polimorfismos DRD2 modulam o processamento de recompensa e emoção, a neurotransmissão da dopamina e a abertura à experiência. Córtex. 2012; 49: 877 – 890. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. O alelo A1 do gene do receptor de dopamina D2 humano prevê baixa disponibilidade de receptores D2 em voluntários saudáveis. Psiquiatria Molecular. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. A busca de novidade e o gene do receptor dopaminérgico D4 (DRD4) revisitado em asiáticos: Caracterização do haplótipo e relevância do alelo 2-repeat. Revista Americana de Genética Médica Parte B: Genética Neuropsiquiátrica. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Um polimorfismo funcional no promotor do gene da monoamina oxidase A. Genética Humana. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Associação entre o alelo de sete repetições do gene do receptor de dopamina 4 (DRD4) e a ingestão espontânea de alimentos em crianças pré-escolares. Apetite. 2013; 73C: 15 – 22. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, RC Kessler. Associação entre obesidade e transtornos psiquiátricos na população adulta dos EUA. Arquivos da psiquiatria geral. 2006; 63: 824 – 830. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • MS pequeno, Jones-Gotman M, Dagher A. A liberação de dopamina induzida pela alimentação no corpo estriado dorsal se correlaciona com as classificações de agradabilidade à refeição em voluntários humanos saudáveis. Neuroimagem. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, nutrição e prevenção do ganho excessivo de peso e obesidade. Nutrição em Saúde Pública. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. As dicas de alimentos e de drogas ativam regiões cerebrais semelhantes: Uma meta-análise de estudos de ressonância magnética funcional. Fisiologia e Comportamento. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, N Morin-Cussac, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Alteração da atividade da amina oxidase no tecido adiposo de indivíduos obesos. Pesquisa sobre Obesidade. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ e Swanson JM. Dopamina no abuso e dependência de drogas: resultados de estudos de imagem e implicações de tratamento. Psiquiatria Molecular. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, J Logan, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Diminuição da responsividade dopaminérgica estriatal em indivíduos desintoxicados dependentes de cocaína. Natureza. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, M Jayne, Franceschi D, Pappas N. "Nonhedonic" motivação alimentar em humanos envolve dopamina no estriado dorsal e metilfenidato amplifica este efeito. Sinapse. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Sobrepondo circuitos neuronais em adição e obesidade: Evidência de patologia de sistemas. Transações Filosóficas da Royal Society of London. Série B: Ciências Biológicas. 2008; 363: 3191 – 3200. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, enfardadeira RD. A dimensionalidade viciante da obesidade. Psiquiatria Biológica. 2013; 73: 811 – 818. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, ND Volkow, Logan J, Pappas NR, CT Wong, Zhu W, Fowler JS. Dopamina cerebral e obesidade. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, N Chatterjee, Kvale P, NE Caporaso. Variação genética na catecol-O-metiltransferase (COMT) e obesidade no estudo de rastreamento de câncer de próstata, pulmão, colo-retal e ovariano (PLCO). Genética Humana. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, X Zhang, Huang X, Zhu Y, Liu P. Evidências convergentes implicam o gene do receptor dopamina D3 em vulnerabilidade à esquizofrenia. Revista Americana de Genética Médica Parte B: Genética Neuropsiquiátrica. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, G Blasi, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorfismos no gene do receptor D2 dopamina humana afetam a expressão do gene, splicing e atividade neuronal durante a memória de trabalho. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América. 2007; 104: 20552 – 20557. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Obesidade e cérebro: quão convincente é o modelo de dependência? Nature Reviews Neurociência. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]