Retirada do acesso crônico e intermitente a um alimento altamente palatável induz comportamento depressivo em ratos compulsivos (2012)

. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2014 Feb 25.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Sumário

A maior disponibilidade de alimentos altamente palatáveis ​​é um importante fator contribuinte para o desenvolvimento da compulsão alimentar na obesidade e nos transtornos alimentares. Tem sido proposto que a compulsão alimentar pode se desenvolver como uma forma de automedicação para aliviar o estado emocional negativo associado à abstinência de alimentos altamente palatáveis. Este estudo teve como objetivo determinar se a retirada do acesso crônico e intermitente a um alimento altamente palatável foi responsável pelo surgimento de comportamento semelhante à depressão. Para este fim, um grupo de ratos Wistar machos recebeu uma dieta regular de ração 7 dias por semana (Chow / Chow), enquanto um segundo grupo de ratos recebeu ração por 5 dias por semana, seguido de um acesso de 2 a uma dieta de sacarose altamente palatável (Comida / Palatável). Após semanas 7 de alternância de dieta, o comportamento depressivo foi avaliado durante a abstinência da dieta altamente palatável e após acesso renovado a ele, usando o teste de natação forçada, o teste de consumo de sacarose e o procedimento de limiar de auto-estimulação intracraniana. Foi descoberto que Comida / Palatável ratos retirados da dieta altamente palatável mostraram aumento do tempo de imobilidade no teste de nado forçado e diminuição da ingestão de sacarose no teste de consumo de sacarose comparado com o controle Chow / Chow ratos. Curiosamente, o aumento da imobilidade no teste de nado forçado foi abolido pela renovação do acesso à dieta altamente palatável. Nenhuma alteração foi observada no procedimento do limiar de autoestimulação intracraniana. Estes resultados validam a hipótese de que a retirada de alimentos altamente palatáveis ​​é responsável pelo surgimento de comportamento semelhante à depressão, e também mostram que a alimentação compulsiva alivia o estado emocional negativo induzido pela abstinência.

Palavras-chave: anedonia, recompensa de estimulação cerebral, depressão, distúrbios alimentares, dependência alimentar, teste de nado forçado, rato, sacarose

Introdução

Acredita-se que a maior disponibilidade de alimentos densos em energia e altamente palatáveis ​​(por exemplo, alimentos ricos em açúcares e / ou gorduras) seja um fator que contribui para o surgimento de certas formas de obesidade e distúrbios alimentares (). O consumo excessivo de alimentos altamente palatáveis ​​é tipicamente caracterizado por episódios de consumo excessivo, rápido e compulsivo de alimentos em curtos períodos de tempo (; ; ; ). Por causa das normas culturais percebidas para a magreza ou a saúde, os episódios de comer em excesso são normalmente seguidos de dieta e restrição a alimentos "seguros". A restrição dietética, por sua vez, sustenta os desejos pelos alimentos apetitosos mais apetitosos e promove a próxima farra de “comidas proibidas”. Portanto, uma alternância sistemática entre alimentos de palatabilidade diferente resulta em um círculo vicioso auto-perpetuante de um padrão de consumo / restrição de consumo (; ; ; ).

Este padrão de consumo ciclístico levantou a questão de se um 'vício alimentar' pode de fato existir (; ). A obesidade e os distúrbios alimentares, como a dependência de drogas, têm sido propostos como condições recidivantes crônicas, com períodos alternados de abstinência e recaída de alimentos altamente palatáveis ​​que continuam apesar de consequências negativas. Muitas analogias têm sido traçadas entre dependência de drogas e compulsão alimentar em obesidade e transtornos alimentares, incluindo perda de controle sobre drogas / alimentos, incapacidade de terminar o uso de drogas / comer em excesso, apesar do conhecimento de conseqüências adversas, angústia e disforia ao tentar se abster de droga / comida (; ; ; ).

Acredita-se que a mudança do reforço positivo para o negativo seja responsável pela transição do uso casual de drogas para a dependência de drogas. (; ). No estágio de dependência, acredita-se que o desejo compulsivo e o uso de drogas sejam sustentados pelo estado emocional negativo e pela disforia associada à abstinência (por exemplo, abstinência). Da mesma forma, tem sido proposto que a compulsão alimentar pode resultar como uma forma de automedicação para aliviar o estado emocional negativo associado à retirada de alimentos altamente palatáveis ​​(, ; ). A abstinência de alimentos altamente palatáveis ​​pode então ser responsável pelo surgimento de uma síndrome de abstinência caracterizada por disforia, ansiedade e anedonia, o que pode, por sua vez, provocar recaída e compulsão alimentar.

Nesse contexto, foi demonstrado recentemente que o acesso crônico e intermitente a alimentos altamente palatáveis ​​resulta não apenas em hiperfagia da dieta altamente palatável, mas também em comportamentos dependentes de abstinência, que incluem hipofagia, déficits motivacionais para obter o alimento menos palatável e comportamento ansiogênico (, , ). No entanto, se o estado emocional negativo observado após a remoção de uma dieta altamente palatável também inclui um comportamento semelhante à depressão ainda é desconhecido. Portanto, este estudo teve como objetivo determinar se o comportamento semelhante à depressão ocorre após a interrupção do acesso crônico e intermitente a uma dieta altamente palatável. Para testar esta hipótese, avaliamos o surgimento de (i) imobilidade, usando um teste de natação forçada, (ii) comportamento semelhante à anedônica, medindo o consumo de uma solução de sacarose, e (iii) déficit de recompensa cerebral, medindo o limiar para intracraniana. auto-estimulação (ICSS), em ratos submetidos a dieta durante a retirada da dieta altamente palatável e durante o acesso renovado a ela.

De Depósito

Assuntos

Ratos Wistar machos, pesando 180-230g e 41-47 dias antes da chegada (Charles River, Wilmington, Massachusetts, EUA), foram alojados duplamente em gaiolas de plástico com topo de arame (27 × 48 × 20 cm) em um 12 h ciclo de luz reversa (luzes apagadas no 9: 00 am), em um biotério controlado por umidade (60%) e temperatura controlada (22 ° C) aprovado pela AAALAC. Os ratos tiveram acesso a ração à base de milho (Harlan Teklad LM-485 Dieta 7012; 65% kcal carboidrato, 13% gordura, 21% proteína, energia metabolizável 341 cal / 100g; Harlan, Indianapolis, Indiana, EUA) e livre acesso a água em todos os momentos, salvo indicação em contrário. Os procedimentos utilizados neste estudo aderiram aos Institutos Nacionais de Saúde Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório (Número de publicação do NIH 85-23, 1996 revisado) eo Princípios do Cuidado Animal de Laboratório e foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Campus Médico da Universidade de Boston (IACUC).

Alternativa de dieta palatável de acesso livre

A alternância de dieta palatável de acesso livre foi realizada como descrito anteriormente (, , ). Resumidamente, após a aclimatação, os ratos foram divididos em dois grupos pareados para a ingestão de alimentos, peso corporal e eficiência alimentar dos dias anteriores 3-4. Um grupo recebeu então acesso gratuito a uma dieta (Chow) 7 dias por semana (Chow / Chow, o grupo de controlo deste estudo) e um segundo grupo foi fornecido com livre acesso a comida durante 5 dias por semana, seguido de 2 dias de livre acesso a uma dieta rica em sacarose, altamente palatável e sabor chocolate (Palatable; Comida / Palatável). Todos os testes comportamentais foram realizados em ratos que foram submetidos a ciclos de dieta por pelo menos 7 semanas. A dieta 'ração' foi a ração à base de milho acima descrita de Harlan, enquanto que a dieta saborosa foi uma dieta nutricionalmente completa, com sabor a chocolate, com alto teor de sacarose (50% kcal) e AIN-76A comparável em macronutrientes. proporções e densidade de energia para a dieta alimentar [Fórmula 5TUL com sabor de chocolate: 66.7% kcal de carboidrato, 12.7% de gordura, 20.6% de proteína, energia metabolizável 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, EUA; formulado como 45mg pastilhas de alimentos de precisão para aumentar a sua preferência (; )]. Por uma questão de brevidade, os primeiros dias 5 (apenas chow) e os últimos dias 2 (comida ou palato de acordo com o grupo experimental) de cada semana são referidos em todas as experiências como fases C e P. Dietas nunca foram simultaneamente disponíveis. As preferências alimentares relativas, calculadas como a percentagem da ingestão diária (kcal) da primeira dieta em relação à segunda dieta, foram as seguintes: 5TUL Chocolate Diet (dieta açucarada e palatável) vs. Harlan LM-485 (MPreferência de SEM 90.7 ± 3.6%), conforme publicado anteriormente (). A eficiência alimentar foi calculada como mg de peso corporal ganho / kcal de energia ().

Teste de natação forçada

O teste de nado forçado foi adaptado do teste descrito por e , usando um cilindro de maior diâmetro e água mais profunda para aumentar a sensibilidade, conforme descrito anteriormente (; ; ). Sob luz, ratos (n= 19) foram colocados individualmente em dois cilindros de polipropileno claros (38 cm altura, 27 cm diâmetro) que foram separados por uma tela opaca. Os cilindros continham 23 – 25 ° C, 24 cm de água profunda. Nessa profundidade, os ratos são incapazes de se sustentar em pé (; ). A água foi trocada entre os sujeitos. Foram realizadas duas sessões de natação: um pré-teste 15-min inicial, seguido 24 h posteriormente por um teste 5-min. Após cada sessão de natação, os ratos foram retirados dos cilindros, secos, colocados em gaiolas aquecidas durante 10 min e depois devolvidos às suas gaiolas. As sessões de teste foram gravadas em vídeo e depois marcadas manualmente usando um temporizador; o tempo gasto imóvel, nadando e escalando foi determinado. Comida / Palatável os ratos foram sujeitos a ciclos de dieta durante as semanas 7 como descrito acima. Durante a 8 semana de ciclismo, Comida / Palatável ratos foram testados durante a fase C ou P, com Chow / Chow ratos sendo testados simultaneamente em um desenho entre sujeitos. O pré-teste 15-min foi realizado 1 dia após os interruptores (P → C ou C → P), enquanto o teste 5-min foi realizado 24 h mais tarde. Chow / Chow os ratos de controlo foram testados concorrentemente num desenho entre sujeitos. A respectiva dieta estava disponível gratuitamente até o momento do teste. Os ratos tinham aproximadamente 4 meses de idade na altura do teste de nado forçado.

Teste de consumo de sacarose

O teste de consumo de sacarose foi adaptado de . Ratos do estudo ICSS (n= 15, um sujeito foi removido do estudo devido à preferência local) foram expostos a uma solução de 0.8% de sacarose com comida, água e a solução doce disponível gratuitamente na gaiola durante pelo menos a semana 1 para familiarizá-los com a bebida doce . A exposição prévia ocorreu durante a alternância de dieta e foi usada para contornar a possível evitação do novo sabor por causa da neofobia (). As posições da sacarose e garrafas de água foram alternadas todos os dias para evitar a preferência do lugar. No primeiro dia tanto da fase P como da fase C, os ratos foram autorizados a beber a solução 0.8% de sacarose fornecida na sua gaiola para 1 h durante o ciclo escuro. O consumo de sacarose foi avaliado nas fases C e P nos mesmos animais usando um desenho dentro dos sujeitos. A ingestão de sacarose foi medida em ml / kg de peso corporal.

Auto-estimulação intracraniana

Cirurgias para colocação de eletrodos

Após aclimatação, ratos (n= 16) foi submetida a implante unilateral de eletrodo bipolar de aço inoxidável com diâmetro 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, comprimento 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virgínia, EUA) no pacote prosencefálico medial esquerdo ou direito ao nível do hipotálamo lateral usando as seguintes coordenadas: AP - 0.5mm do bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm do crânio com o conjunto de barra incisiva 5.0mm acima da linha interaural, de acordo com o atlas de . Quatro parafusos de joalheiro de aço inoxidável estavam presos ao crânio do rato ao redor do eletrodo. Resina restauradora dentária (Henry Schein Inc., Melville, Nova York, EUA) e cimento acrílico foram aplicados formando um pedestal que ancorou firmemente o eletrodo. A cirurgia envolveu anestesiar os ratos (isoflurano, 2-3% em oxigênio) e fixá-los em uma estrutura estereotáxica da Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, Califórnia, EUA; ). Os indivíduos foram autorizados a recuperar de uma cirurgia pelo menos 7 dias antes do início do treinamento ICSS.

Aparelho

O treinamento e os testes da ICSS foram realizados em câmaras modulares de policarbonato / alumínio modulares revestidas em cubículos individuais de atenuação de som e ventilação (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St. Albans, Vermont, EUA) (; ). Cada câmara tinha um piso de grade e havia uma alavanca retrátil em uma parede lateral (, ). Os indivíduos foram conectados ao circuito de estimulação elétrica por meio de derivações bipolares (Plastics One) e comutadores de contato giratório de contato de ouro (Plastics One). Estimuladores de onda quadrada de corrente constante (Med Associates) foram usados ​​para fornecer estimulação cerebral elétrica. Todas as funções de programação foram controladas por um computador com uma resolução 10-ms.

Procedimento de limiar de auto-estimulação intracraniana

Após a recuperação da cirurgia, os limiares para recompensar a estimulação cerebral foram determinados utilizando o procedimento de intensidade de corrente de ensaio discreto independente da taxa concebido originalmente por Kornetsky e colaboradores (; ; ) e descrito em detalhe por , ). Os ratos foram treinados para pressionar a alavanca em um rácio de reforço com razão fixa (FR) 1 para obter os comboios 500-ms de estimulação elétrica. Cada estímulo consistia em um trem 500-ms com uma largura de pulso de 0.2 ms e um atraso de 0.2 ms entre os pulsos positivo e negativo. Todos os ratos foram testados pela primeira vez na freqüência 50 Hz, e se o nível atual em que responderam estava abaixo de 80 ou acima de 120 µA e instável, então as freqüências foram ajustadas individualmente para cada animal para atingir a faixa desejada de corrente e foram mantidas constantes para todo o procedimento experimental (). Uma vez que o operador estável FR1 respondendo pelo estímulo elétrico foi estabelecido, os limiares de ICSS foram avaliados usando o seguinte procedimento. No início de cada ensaio, os ratos receberam um estímulo não contingente (S1), após o que tiveram a oportunidade, durante o período limitado de 7.5, de pressionar a alavanca, o que resultou na entrega de um estímulo contingente (S2) idêntico ao o S1 anterior. Um período de tempo 7.5-22.5 (média 15 s) decorrido entre a entrega S2 e a entrega do próximo S1. Se nenhuma resposta ocorreu, este período de tempo começou no final do período 7.5-s alocado para resposta. Esses períodos de tempo foram randomizados para que os animais não pudessem "prever" a próxima entrega de S1. A'trial 'consistia em cinco apresentações de S1 a uma intensidade de corrente fixa (em μA). Três ou mais respostas nessa intensidade foram pontuadas como um sinal positivo (+) para aquele estudo, enquanto duas ou menos respostas foram classificadas como menos (-) para aquele estudo. Se o animal marcou um (+) para a primeira tentativa, a segunda tentativa começou com uma intensidade de 5 µA menor que a primeira. A intensidade atual continuou a diminuir pela mesma intensidade fixa até que o animal marcou um (-) por dois ensaios consecutivos. Quando isso ocorreu, a intensidade da corrente na segunda tentativa na qual um escore (-) foi obtido foi repetida e as intensidades atuais foram então aumentadas em 5 μA para cada tentativa até que o animal tenha marcado (+) por dois ensaios consecutivos. Cada conjunto de intensidades de corrente ascendente ou descendente foi definido como uma 'coluna', e um total de seis colunas descendente / ascendente alternadas foram realizadas para cada sessão. A intensidade no ponto médio entre (+) e (-) foi definida como o limite da coluna. O limite para cada sessão foi calculado como a média dos últimos quatro limites da coluna; os limiares da primeira e da segunda coluna foram, portanto, excluídos. Um aumento no limiar de recompensa indicou que intensidades de estímulos que anteriormente eram percebidas como reforçadoras não eram mais percebidas como recompensadoras, refletindo uma diminuição na função de recompensa e sugerindo um estado depressivo. Por outro lado, a redução do limiar de recompensa refletiu o aumento da função de recompensa ().

Para desencorajar o sujeito de responder durante o intervalo entre estudos, qualquer resposta durante esse período postergou o início do S1 por um 22.5 adicional (um período de tempo que excedeu ou foi igual à duração aleatória original do intervalo entre estudos ). Essas respostas "punidas" foram registradas como respostas de tempo limite e representaram uma medida de desinibição de responder à impulsividade. Respostas de alavanca excessivas dentro de 2 s após a resposta inicial não tiveram consequências e foram registradas como respostas de cluster.

A latência de resposta foi definida como o tempo entre a entrega do S1 e a resposta do animal na alavanca. A latência de resposta média para cada sessão de teste foi definida como a latência de resposta média de todos os ensaios para os quais o animal respondeu. Após a recuperação da cirurgia, os ratos foram treinados diariamente no procedimento ICSS 2 h após a mudança de dieta. Após a estabilização do limiar, os ratos foram submetidos a ciclos de dieta. Dada a duração da alternância da dieta (semanas 7), os animais foram testados apenas uma vez por semana para evitar a perda do implante de eletrodos. Os ratos receberam a oportunidade de receber treinamento diário durante a 7 semana de ciclagem de dieta, e eles foram finalmente testados diariamente durante as semanas 8, 9 e 10 do procedimento de ciclo de dieta.

Análise estatística

O tempo de imobilidade, natação e escalada no teste de natação forçada durante o primeiro e o segundo dia do teste foi analisado usando análise de variância unidirecional (ANOVAs), com condição de dieta como um fator entre os indivíduos. ANOVAs de duas vias com a condição de dieta como um fator entre os sujeitos e o intervalo de tempo como um fator dentro dos sujeitos foram usados ​​para analisar o curso de tempo de imobilidade. O consumo de sacarose foi analisado usando uma ANOVA de duas vias com um cronograma de dieta como um fator entre os sujeitos e fase como um fator dentro dos indivíduos. Bonferroni planejado corrigido t-testes foram usados ​​para comparar Ccomo / Chow e Comida / Palatável grupos durante as duas fases, com o nível de significância P valor menor que 0.025. Os limites diários e as latências de resposta do ICSS foram calculados para cada fase durante as semanas 8, 9 e 10. Eles foram analisados ​​usando ANOVAs triplas com o cronograma de dieta como um fator entre os sujeitos e semana e fase como fatores dentro do sujeito. Os softwares / pacotes gráficos utilizados foram Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, EUA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Califórnia, EUA), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, EUA). ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA), e G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Resultados

Efeitos da alternância da dieta palatável no tempo de imobilidade no teste de natação forçada

Como mostrado em Fig. 1a, Chow/Saboroso ratos retirados do acesso crônico e intermitente a alimentos palatáveis ​​mostraram aumento do tempo de imobilidade tanto no pré-teste 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] e o teste de 5 min [F(2,16) = 3.78, P<0.05], em comparação com Chow / Chow ratos. O aumento no tempo de imobilidade de ratos retirados com alimentos palatáveis ​​foi ~ 97% na sessão de pré-teste e ~ 187% na sessão de teste, comparado com os ratos de controle. Curiosamente, o tempo de imobilidade Comida / Palatável ratos, quando testados quando a dieta palatável foi oferecida (fase P), não diferiu da dieta controle Chow / Chow ratos no pré-teste 15-min ou no teste 5-min. Como o teste de natação forçada não pode ser repetido nos mesmos animais, foi utilizado um desenho entre participantes. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra de Chow / Chow sujeitos disponíveis para este estudo (n= 19, tamanho do efeito = 0.4, erro de probabilidade α = 0.05, potência = 0.4), o Chow / Chow os animais testados nas duas fases foram reunidos num único grupo, uma vez que não eram estatisticamente diferentes. Para completude, os dados de imobilidade do teste de natação forçada, analisados ​​nas fases C e P para todos os grupos, foram os seguintes (média ± EPM): fase C do pré-teste 107.8 ± 16.4 323.3 ± 33.3, fase P pré-teste 201.1 33.5 vs. 180.4 ± 61.5; fase de teste C 23.8 ± 14.7 vs. 101.2 ± 19.1, fase de teste P 42.9 ± 4.8 vs. 61.0 ± 17.1, Chow / Chow e Comida / Palatável, respectivamente. Além disso, os ANOVA de duas vias executados nos períodos de tempo de imobilidade ao longo do 15min do pré-teste ou do 5 min do teste mostraram efeitos principais significativos do Cronograma de Dieta [pré-teste: F(2,16) = 4.37, P<0.05; teste: F(2,16) = 3.78, P<0.05] e de tempo [pré-teste: F(4,64) = 18.55, P<0.001; teste: F(4,64) = 15.44, P<0.001], mas as interações Tempo × Programação de dieta não foram significativas [pré-teste: F(8,64) = 1.06, NS; teste: F(8,64) = 0.97, NS].

FIG. 1 

Efeitos do acesso crônico e intermitente a uma dieta altamente palatável na imobilidade, avaliada por meio do teste de nado forçado em ratos Wistar (média ± EPM: n = 19), no pré-teste 15-min (painel esquerdo) e no teste 5-min (painel direito). *Comida / Palatável (Fase C) ...

Efeitos significativos no tempo de nado também foram observados em ambos os testes [F(2,16) = 4.50, P<0.05] e a sessão de teste [F(2,16) = 5.27, P<0.02], com retirada de alimento palatável Comida / Palatável ratos nadando ~ 22 e ~ 27% menos que Chow / Chow ratos durante as duas sessões, respectivamente (dados não mostrados). Mais uma vez, o tempo de natação Comida / Palatável ratos, que foram testados durante a fase P, não diferiram do controle Chow / Chow ratos em cada sessão. O tempo de escalada não diferiu entre os grupos no pré-teste [F(2,16) = 0.52, NS] ou a sessão de teste [F(2,16) = 3.13, NS] (dados não mostrados). Não houve diferença no peso corporal entre os grupos no momento do teste [média ± SEM: 558 ± 26.8 vs. 519 ± 21.8 X XUMX ± 533; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Comida / Palatável na fase P vs. Comida / Palatável na fase C, respectivamente].

Efeitos da alternância de dieta palatável no teste de consumo de sacarose

Como mostrado em FIG. 2, ratos retirados do acesso crônico e intermitente à dieta altamente palatável mostraram diminuição do consumo de sacarose em comparação com Chow / Chow ratos que foram continuamente alimentados com a ração padrão [Dieta: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Estágio: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Cronograma de dieta × fase: F(1,13) = 0.084, NS]. De fato, um Bonferroni corrigido t-teste mostrou que durante o primeiro dia de retirada da dieta com sabor de chocolate (fase C), Comida / Palatável ratos bebiam significativamente menos sacarose Chow / Chow ratos. O consumo de sacarose do Comida / Palatável ratos retirados da dieta altamente palatável diminuiu mais de 50% em comparação com Chow / Chow ratos. Houve uma tendência para o consumo de sacarose diminuir durante a fase P; no entanto, esta tendência não foi estatisticamente significativa. Não houve diferença significativa no peso corporal absoluto entre os grupos no momento do teste (média ± SEM: 575 ± 28.4 vs. 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Comida / Palatável, Respectivamente).

FIG. 2 

Efeitos do acesso crônico e intermitente a uma dieta altamente palatável no consumo de sacarose em ratos Wistar (média ± SEM: n= 15). *Comida / Palatável difere Chow / Chow, P<0.05 (corrigido de Bonferroni t-teste).

Efeitos da alternância da dieta palatável no limiar de autoestimulação intracraniana

O limite do ICSS do Chow / Chow e Comida / Palatável os grupos foram analisados ​​durante a fase de retirada (C) e a fase de acesso renovável (P) por três semanas consecutivas (8, 9 e 10). Conforme indicado pela ANOVA de três direções e mostrado FIG. 3o acesso intermitente à dieta altamente palatável não teve efeito significativo no limiar de ICSS [Dieta: F(1,14) = 0.05, NS; Dieta Cronograma × Fase: F(1,14) = 1.58, NS; Programa de Dieta × Semana: F(2,28) = 0.29, NS; Programa de Dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.24, NS]. No mesmo período de tempo, a alternância de dieta altamente palatável não afetou a latência para responder [Dieta: F(1,14) = 0.54, NS; Dieta Cronograma × Fase: F(1,14) = 2.39, NS; Programa de Dieta × Semana: F(2,28) = 2.61, NS; Programa de Dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.30, NS] (tabela 1). Não houve diferença significativa no peso corporal absoluto entre os grupos no momento do teste [média ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs. 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Comida / Palatável, respectivamente].

FIG. 3 

Efeitos do acesso crônico e intermitente a uma dieta altamente palatável na função de recompensa do cérebro avaliaram a medição dos limiares de auto-estimulação intracraniana (variação percentual do controle Chow / Chow) em ratos Wistar (média ± EPM: n= 16).
tabela 1 

Efeitos do acesso crônico e intermitente a uma dieta altamente palatável nas latências para resposta avaliada por meio do procedimento de autoestimulação intracraniana em ratos Wistar (média ± EPM: n= 16)

Discussão

Os resultados do presente estudo mostram que a retirada do acesso crônico e intermitente a alimentos altamente palatáveis ​​é responsável pelo surgimento de uma imobilidade aumentada no teste de natação forçada. Além disso, ciclado Comida / Palatável ratos mostraram um comportamento semelhante ao da anedonia como indicado por uma diminuição no consumo de uma solução familiar de sacarose 0.8%. Curiosamente, o acesso intermitente e prolongado a um alimento altamente palatável não aumentou o limiar de recompensa no paradigma ICSS, o que seria interpretado como uma disfunção do sistema de recompensa do cérebro.

Após a remoção da dieta altamente palatável, os ratos ciclados mostraram um aumento na imobilidade no teste de natação forçada. Igualmente importante, o tempo de imobilidade Comida / Palatável ratos revertidos para um nível de controle após acesso renovado à dieta açucarada. O valor terapêutico paradoxal do alimento altamente palatável observado no teste de natação forçada é consistente com os efeitos protetores de uma dieta rica em gordura contra o fenótipo comportamental do tipo depressivo induzido por estresse precoce ou estresse crônico (, , ; ). De fato, uma dieta com alto teor de gordura e palatável mostrou melhorar a imobilidade aumentada induzida pela separação materna e não manipulação (, , ). Além disso, os camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura foram protegidos contra os efeitos depressivos induzidos pelo estresse psicossocial crônico imprevisível (). A interpretação alternativa de que o aumento do tempo de imobilidade Comida / Palatável os ratos poderiam ser o resultado de uma capacidade flutuante melhorada devido a um aumento do peso corporal que pode ser excluído, uma vez que os dois grupos não diferiram significativamente no peso corporal (, ). Serão necessários estudos adicionais para determinar quantas semanas de ciclismo são necessárias para desenvolver comportamentos do tipo depressivo e / ou ansiedade após a interrupção do acesso intermitente a alimentos altamente palatáveis, bem como por quanto tempo os comportamentos não adaptativos persistem após a mudança para o dieta de ração normal menos preferida.

O teste de natação forçada é conhecido por ter boa validade preditiva, uma vez que detecta antidepressivos usados ​​clinicamente de forma confiável (). No entanto, descrever a imobilidade no teste de natação forçada como uma medida relacionada à depressão ainda é altamente controverso. Ao longo dos anos, tem havido muitas explicações e teorias sobre o significado da resposta de imobilidade no teste de natação forçada. A imobilidade no teste de natação forçada é amplamente interpretada como um comportamento passivo e um correlato comportamental de humor negativo (; ). A imobilidade no teste de natação forçada tem sido interpretada como uma incapacidade ou relutância em manter o esforço, ao invés de uma hipoatividade generalizada (); essa relutância se correlaciona com os achados clínicos de que pacientes deprimidos apresentam acentuados comprometimentos psicomotores em testes que exigem gasto sustentado de esforço, conferindo, portanto, alguma validade de construto a esse teste (). Embora deva-se ter cautela para evitar a superextrapolação da leitura comportamental no teste de natação forçada, também é digno de nota que a imobilidade maior no teste de natação forçada é induzida por muitos fatores, incluindo a predisposição genética (), os efeitos do estresse (; ; ), mudanças na ingestão de alimentos () e retirada aguda de droga (). Muitos desses fatores também influenciam ou são alterados pelo curso da depressão maior em humanos. Portanto, o teste de natação forçada parece medir uma dimensão comportamental que é relevante para a depressão e se apresenta como um modelo atraente para avaliar fatores relacionados à depressão em animais.

Nós mostramos que ratos com acesso intermitente a alimentos altamente palatáveis ​​mostram um consumo reduzido de uma solução de sacarose. A sacarose é um reforçador natural; portanto, um consumo reduzido ou preferência por uma solução de sacarose foi proposto para refletir uma sensibilidade diminuída a recompensas e, mais geralmente, anedonia (; ; ). Um ponto relevante de discussão está relacionado ao efeito contra-intuitivo sobre o consumo de sacarose observado quando os ratos foram retirados da dieta açucarada e palatável. Pode-se esperar que os ratos que se abstiveram da dieta açucarada aumentariam, em vez de diminuir, a ingestão de solução de sacarose por causa do efeito de privação de sacarose. No entanto, a solução utilizada para avaliar a anedonia neste estudo teve um percentual muito baixo de sacarose (0.8%), como é típico para este tipo de estudo (; ; ), mas em clara oposição à dieta altamente palatável, que tinha uma percentagem muito elevada de sacarose (~ 50%). Portanto, os dois saborizadores claramente não eram igualmente recompensadores.

O consumo de sacarose do Chow / Chow e Comida / Palatável grupos tenderam a diferir em função da fase, como indicado por uma forte tendência (P= 0.08) da interação entre o cronograma de dieta e os fatores de fase. Comparações post-hoc mostraram que os grupos diferiram apenas na fase C, mas não na fase P, sugerindo que o acesso renovado à dieta altamente palatável pode aliviar o comportamento semelhante à anedônica, análogo ao observado no teste de natação forçada. . Estes resultados estão de acordo com a capacidade relatada de alimentos de conforto, tais como dietas ricas em gordura, para reverter a anedonia induzida pela separação materna, medida como uma diminuição na preferência por uma solução de sacarose. No entanto, é importante notar que, como apenas uma interação não significativa entre os dois fatores foi encontrada, também pode-se argumentar que a diminuição geral no consumo de 0.8% de sacarose observada no Comida / Palatável O grupo pode ser dependente de uma adaptação sensorial, habituação hedônica ou contraste hedônico negativo devido à exposição crônica à dieta com 50% de sacarose.

Os resultados deste estudo confirmam a hipótese de que o acesso intermitente crônico a alimentos altamente palatáveis ​​é responsável pelo surgimento de um afeto emocional negativo e que a renovação do acesso a ele é capaz de aliviar o afeto negativo induzido pela abstinência (, , ; ), análogo ao que é hipotetizado para o desenvolvimento da dependência de drogas (; ). A abstinência de drogas de abuso tem sido extensivamente demonstrada como sendo acompanhada por um comportamento do tipo depressivo medido pelo aumento do desespero comportamental no teste de natação forçada, diminuição do consumo de sacarose ou diminuição da função de recompensa do cérebro na ICSS. Na verdade, o aumento da imobilidade no teste de natação forçada foi demonstrado durante a retirada da nicotina (; ; ) etanol (; ; ), cocaína (; ; ), anfetamina (), MDMA (; ), opiáceos (; ) e fenciclidina (PCP) (). Além disso, existe um grande corpo de evidências mostrando que o tratamento crônico com drogas de abuso incluindo anfetaminas (; ), nicotina () e canabinóides (; ) pode produzir anedonia durante a retirada, medida por uma redução no consumo de sacarose / sacarina. Além disso, a retirada de drogas de abuso resulta em um aumento espontâneo nos limites de recompensa para ICSS, um efeito compartilhado pela anfetamina (), cocaína () álcool (), THC () e nicotina (). Elevações no limiar ICSS também foram observadas quando a retirada é farmacologicamente precipitada na dependência de opiáceos e nicotina (; ; ). A abstinência precipitada é um procedimento no qual um antagonista é usado para bloquear a atividade contínua de um medicamento de reforço nos alvos receptores. Este procedimento traz o momento da retirada sob controle experimental e é uma ferramenta eficaz para estudar os processos de dependência quando a retirada espontânea é difícil de medir ou obter.

Surpreendentemente, neste estudo, o acesso intermitente a uma dieta altamente palatável não influenciou o limiar da ICSS. Os efeitos do acesso a saborizantes doces ou palatáveis ​​na função de recompensa do cérebro não foram estudados extensivamente, e os achados existentes são contrastantes. mostraram que a privação de um reforçador não medicamentoso, a sacarina - um adoçante não calórico - não está associada ao comportamento depressivo e pode reduzir o limiar de ICSS. Em contraste, mostrou recentemente que o acesso 18-23 h / dia a uma dieta de cafeteria, que resulta no desenvolvimento da obesidade, pode aumentar o limiar de recompensa. Portanto, a falta de efeito sobre o limiar ICSS em nosso estudo poderia ser explicada por muitos fatores diferentes, incluindo os saborizantes utilizados, a duração do acesso à dieta e o desenvolvimento - ou não - da obesidade. Além disso, uma explicação alternativa para a falta de qualquer alteração espontânea no limiar da ICSS Comida / Palatável ratos é que a retirada pode precisar ser precipitada farmacologicamente para detectar um déficit na função de recompensa do cérebro. Além disso, é possível que ratos submetidos à dieta apresentem alterações no limiar de recompensa do cérebro em um horário diferente do escolhido no presente estudo. Portanto, condições específicas de treinamento também poderiam potencialmente explicar a falta de efeito no paradigma ICSS. Estudos futuros serão necessários para validar essas hipóteses. A discrepância entre os resultados negativos obtidos no experimento ICSS e os resultados positivos observados no consumo de sacarose e no teste de natação forçada é um ponto interessante de discussão. Embora todos os testes utilizados neste estudo avaliem o comportamento depressivo, eles medem desfechos comportamentais marcadamente diferentes: o teste de natação forçada mede a imobilidade em uma suposta situação de risco de vida; o teste de consumo de sacarose mede a motivação de um sujeito para um estímulo recompensador; e ICSS, através da estimulação direta de neurônios do feixe prosencefálico medial, mede a intensidade mínima de corrente que reforça o comportamento. Dada a profunda diversidade dos paradigmas utilizados, é provável que os três testes se baseiem em diferentes substratos neurobiológicos e que diferentes neurotransmissores estejam envolvidos. Portanto, a uniformidade dos resultados nos diferentes testes pode não ser necessariamente o único resultado esperado possível. Por exemplo, em outro estudo, análogo ao que foi observado aqui, o estresse leve e crônico foi capaz de reduzir o consumo de uma solução de sacarose, mas não modificou o desempenho da ICSS em ratos com PVG ().

Os resultados deste estudo validam ainda mais a hipótese de que o acesso crônico e intermitente a alimentos altamente palatáveis ​​é responsável pelo surgimento de um estado emocional negativo, que por sua vez pode desencadear a compulsão alimentar. De fato, a extensa literatura pré-clínica e clínica destaca a forte relação existente entre emocionalidade e excessos (; ) eo papel fundamental desempenhado pelo sistema de fator de liberação de corticotropina (CRF) (; ; ; ; ). No contexto específico do modelo animal que usamos aqui, mostramos anteriormente que em ratos expostos a acesso intermitente a uma dieta altamente palatável, tanto a compulsão alimentar quanto as adaptações comportamentais dependentes de abstinência (ou seja, a hipofagia da dieta menos preferida, a ansiedade comportamento similar, e o déficit motivacional para obter o alimento menos palatável) foram bloqueados pelo antagonista seletivo do receptor CRF 1 (). Além disso, a retirada da dieta altamente palatável foi associada a uma expressão aumentada de CRF no núcleo central da amígdala, independente de qualquer ativação do eixo HPA, como indicado pela falta de liberação diferencial de corticosterona ou expressão de CRF no núcleo paraventricular de o hipotálamo entre os sujeitos de controle e alimentos cicláveis ​​palatáveis ​​(). Portanto, embora não tenha sido testado diretamente no presente trabalho, pode-se especular que os comportamentos depressivos resultantes do acesso intermitente e crônico a alimentos apetecíveis possam ser mediados por neuroadaptações no sistema de IRC extra-hipotalâmico. De fato, o sistema CRF medeia a resposta comportamental, autonômica e endócrina ao estresse, e tem sido proposto para desempenhar um papel fundamental em uma variedade de condições fisiopatológicas envolvendo respostas anormais ao estresse, como a depressão (). Um grande corpo de evidências, resultantes de observações em animais de laboratório e humanos, apontou para a relevância de um CRF / CRF hiperativo1 sistema receptor na depressão. É importante ressaltar que os fenótipos relacionados à ansiedade e à depressão, que resultam da exposição crônica ao estresse em animais, mostraram ser dependentes de um CRF hiperativo.1 sistema receptor em regiões do prosencéfalo límbico, incluindo a amígdala, independente das ações do CRF na atividade do eixo HPA (; ).

Conclusão

Nós mostramos anteriormente que ratos retirados de alimentos palatáveis ​​mostram ingestão reduzida da dieta de comida de outra forma aceitável, esforço motivacional diminuído para obter a dieta da comida e comportamento semelhante à ansiedade pronunciado (). Agora, estendemos esses achados mostrando que o acesso intermitente e crônico a uma dieta açucarada também induz a imobilidade aumentada e a anedonia, comumente interpretadas como comportamento depressivo (). A imobilidade era dependente de abstinência, pois esse comportamento desadaptativo era revertido pela renovação do acesso à dieta altamente palatável. Estes resultados estão de acordo com a hipótese de que a retirada do acesso crônico e intermitente a alimentos altamente palatáveis ​​induz um estado afetivo negativo (, ). Portanto, a compulsão alimentar pode servir para automedicar o estado emocional negativo dependente de abstinência, semelhante ao que foi postulado para o desenvolvimento da dependência de drogas (; ).

Agradecimentos

Os autores agradecem Stephen St Cyr pela assistência técnica e Duncan Momaney e Tamara Zeric pela assistência editorial. Esta publicação foi possível graças aos números de doação DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 e AA016731 do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) e do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo (NIAAA). ), pelo Peter Paul Career Development Professorship (PC). Seu conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde.

Notas de rodapé

 

Conflitos de interesse

Não há conflitos de interesse.

 

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