Resposta neural a sinais sexuais visuais na hipersexualidade ligada ao tratamento com dopamina na doença de Parkinson (2013)

Cérebro. 2013 Jan 31.

Politis M, Loane C, Wu K, O'Sullivan SS, Woodhead Z, Kiferle L, Lawrence AD, Lees AJ, Piccini P.

A bateria de avaliação clínica incluiu o estadiamento de Hoehn e Yahr, a parte motora (Parte III) da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS), o Mini-Exame do Estado Mental e o cálculo diário lDose equivalente de -DOPA (LED). Oito dos doentes com 12 com hipersexualidade da doença de Parkinson exibiram pelo menos mais um distúrbio do controlo dos impulsos (Tabelas 1 e 2).

O estudo recebeu aprovação ética do Hammersmith and Queen Charlotte's Hospitals Research Ethics Committee. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes de acordo com a Declaração de Helsinque.

Avaliações Comportamentais

Antes e depois do exame, os participantes foram solicitados a classificar sua libido e desejo sexual em uma escala analógica visual (10 cm), ancorada entre "o mais baixo de todos" (0 cm = 0) e "o máximo" (10 cm = 10 pontos). Ambas as escalas foram autorreferidas e relacionadas com a forma como os participantes sentiram apenas na última hora. Escalas de desejo de item único demonstraram ser tão confiáveis ​​quanto questionários mais longos com vários itens (Oeste e Ussher, 2010). Como a maioria dos pacientes com hipersexualidade da doença de Parkinson tinha transtornos adicionais de controle dos impulsos, também foram administradas escalas de desejo autorreferidas semelhantes para jogo, drogas e alimentos.

Procedimentos funcionais de varredura por ressonância magnética funcional

Os participantes foram examinados em duas manhãs separadas (entre 11: 00 e 13: 00 h) 7 dias de intervalo em um desenho cruzado randomizado após pular o café da manhã e parar a medicação pelo menos 18 h antes da varredura. Os participantes foram digitalizados na condição de medicação OFF praticamente definida em uma varredura e na condição de medicação ON após receber uma dose oral de l-DOPA / benserazida (200/50 mg) dispersível 45 min antes do início do exame. O desempenho motor foi avaliado com os escores motores UPDRS no início e imediatamente antes da varredura para garantir que o paciente tivesse respondido à medicação (definido como melhorias> 25% nos escores motores UPDRS-III). O uso de l-DOPA foi escolhido porque todos os pacientes com doença de Parkinson estavam tomando anteriormente, enquanto nem todos estavam no mesmo agonista da dopamina. Além disso, l-DOPA pode aumentar a motivação sexual na doença de Parkinson, e o comportamento de hipersexualidade tem sido observado em combinação com l-DO tratamento, não apenas o tratamento com agonistas da dopamina (Ballivet et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Brown et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Hassan et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Os participantes foram colocados no scanner com fones de ouvido e em volta da cabeça, ombros e braços, para garantir a menor área possível de movimento. Os movimentos foram monitorados ao longo das varreduras e, no caso de movimentos excessivos, a varredura foi reiniciada ou os volumes relevantes foram removidos da análise (5.2% das corridas foram reiniciadas devido a tremores ou discinesias). A aquisição de imagens foi realizada em um scanner de corpo inteiro 3 T Philips Intera. Dados do cérebro inteiro foram adquiridos com volumes 199 de T₂* imagem eco-planar gradiente-eco ponderada * em ordem ascendente com um procedimento automatizado de calço de alta ordem (espessura 3.25 mm; tempo de repetição 3000 ms; tempo de eco 30 ms; ângulo de viragem 90 °; campo de visão 190 × 219; matriz 112 × 112). O ângulo de aquisição da fatia foi ajustado em –30 ° a partir da linha de comissura anterior-posterior para reduzir o dropout do sinal do lobo frontal devido aos seios aéreos, com um z-shim correção gradiente para compensar gradientes de susceptibilidade através de plano (Deichmann et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Goldstone et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Um T de alta resolução₁foi também recolhida a varrimento estrutural de eco de campo de turbo ponderado (tempo de eco 4.6 ms; tempo de repetição 9.7 ms; 8 ° ângulo de inversão; campo de visão 240 mm).

Paradigma de ressonância magnética funcional

Durante a ressonância magnética funcional, cinco tipos de imagens coloridas foram apresentados em um desenho de blocos: (i) dicas de drogas dopaminérgicas; (ii) sugestões de comida apetitosas; (iii) sugestões de dinheiro e jogos de azar; (iv) pistas sexuais; e (v) pistas neutras. A grande maioria das sugestões visuais neutras e relacionadas à recompensa foram obtidas do Sistema Internacional de Imagem Afetiva (Lang et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e foram complementados por imagens livremente disponíveis obtidas de sites. Uma sugestão sexual visual foi definida como incluindo representações de toques íntimos, beijos apaixonados, flertes físicos e imagens provocativas de mulheres ou homens (com base no gênero: homens viam mulheres e mulheres viam homens) com seus corpos parcialmente vestidos. Dicas visuais neutras incluíam paisagens e cenas da natureza, objetos domésticos e padrões aleatórios. Os estímulos visuais sexuais do Sistema Afetivo Internacional foram previamente validados e demonstraram induzir níveis significativos de excitação sexual em estudos prévios de ressonância magnética funcional / psicofisiológicos (Bradley et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Conaglen e Evans, 2006; Walter et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Imagens de resolução similar foram apresentadas em blocos 14.7 em duas execuções com duração de 9 min 56 s cada. Cada bloco continha sete imagens diferentes da mesma categoria, com um total de seis blocos de cada tipo mostrados em uma ordem de blocos pseudoaleatória com uma ordem de imagem aleatória em cada bloco. A ordem de execução foi contrabalançada entre participantes e visitas. Cada imagem foi exibida para 2100 ms, e cada bloco temático foi seguido por um slide de classificação 4000 ms onde o participante teve que avaliar de 1 para 5 quanto eles gostaram do bloco de imagens que viram (sendo 1 'eu odiava' e 5 sendo 'eu adorei'). Essas avaliações foram feitas por voz e foram gravadas em um computador. O diapositivo de classificação foi seguido por um intervalo de interstímulo 1000 ms de uma cruz de fixação. As imagens foram visualizadas através de um espelho montado sobre uma bobina de cabeça de RF de oito canais, que exibia imagens de um projetor usando o sistema de apresentação de imagens IFIS-SA (In Vivo) e o software E-Prime (Psychology Software Tools Inc).

Análise de dados de ressonância magnética funcional

Os dados de imagem foram analisados ​​usando o Statistical Parametric Mapping versão 5 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, UCL, UK). Os primeiros cinco volumes de cada execução de ressonância magnética funcional foram descartados para permitir os efeitos de equilíbrio, e todas as varreduras funcionais foram realinhadas para a primeira varredura da execução e, em seguida, novamente para a média de todos os volumes para correção de movimento e tempo de corte. Todas as varreduras incluídas na análise final consistiram em <2 mm de movimento em cada direção. Exploramos os dados de artefatos residuais usando o utilitário TSDiffAna implementado no Statistical Parametric Mapping versão 5, que produz imagens de média e variância para cada volume funcional (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/DataDiagnostics). Um artefato é definido como a co-ocorrência de um pico de variação e uma queda de intensidade média não correlacionada com o desenho experimental. Não detectamos nenhum artefato que necessitasse de uma inspeção mais detalhada. A imagem funcional média foi co-registrada no T₁ imagem estrutural. As imagens eco-planares foram então normalizadas no espaço estereotáxico padrão do Instituto Neurológico de Montreal usando parâmetros do₁ imagem estrutural e suavizada usando um 8 mm de largura total no filtro semi-máximo de Gauss.

A análise de primeiro nível foi realizada no nível de participante único, onde os contrastes individuais foram criados em um modelo linear geral para cada condição de recompensa menos a linha de base (fotos neutras) e para sexo menos outras recompensas (sexo versus outras recompensas). O modelo linear geral incluiu seis parâmetros de movimento e incômodo, responsáveis ​​pelo movimento e outros artefatos incômodos que ocorrem em três direções de translação (deslocamento) e três eixos de rotação (x, y, z tradução e x, y, z rotação) para cada execução. Os contrastes de interesse produzidos nesta fase (por exemplo, sexo versus neutro) foram usados ​​na análise de efeitos aleatórios em grupo do segundo nível. Um limiar estatístico de P <0.001 não corrigido e extensão de cluster acima de 10 voxels (2 × 2 × 2 mm) foi usado para ativação usando análise de cérebro inteiro com correção para comparações múltiplas usando a taxa de descoberta falsa P <0.05 (Genovês et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Coordenadas de ativação do pico de voxel no cérebro foram determinadas em nível de grupo para varreduras ON e OFF em pacientes com doença de Parkinson com e sem hipersexualidade. Também realizamos uma análise adicional entre grupo (pacientes com doença de Parkinson versus doença de Parkinson com hipersexualidade) e entre condição (OFF versus ON medicação) para investigar se os parâmetros de movimento eram maiores em um paciente ou grupo de condição do que o outro e não variou entre grupos e condições (P > 0.1 em ambos os casos).

Como um a priori hipótese existia, foram realizadas análises adicionais de efeitos aleatórios de segundo nível (sexo versus neutro e sexo versus outros contrastes de recompensas nas condições ON e OFF de medicação) para regiões específicas de interesse usando MarsBar (Brett et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) com o mesmo limiar estatístico (taxa de descoberta falsa P <0.05). Essas regiões foram o córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior, córtex cingulado posterior, amígdala, estriado ventral e hipotálamo. Os modelos de córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior, córtex cingulado posterior e amígdala foram retirados da biblioteca Automated Anatomic Labeling que acompanha MarsBar. Os mapas de objetos do estriado ventral e do hipotálamo foram construídos desenhando essas regiões de interesse no software de imagem médica ANALYZE (versão 8.1, Mayo Foundation). Esses mapas de objetos foram então usados ​​para mascarar o resto do cérebro, permitindo comparações dentro de volumes específicos (1850 mm³ em cada hemisfério para estriato ventral e 1380 mm³ em cada hemisfério para o hipotálamo). Os valores dos contrastes dos participantes individuais (por exemplo, sexo versus neutro) de cada região de interesse para os exames de medicação ON e OFF foram extraídos para correlação com os dados comportamentais.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS (versão 16, SPSS Inc) para Macintosh. Comparações dentro de grupos (por exemplo, doença de Parkinson com hipersexualidade OFF scan sexo versus neutro) foram realizadas usando pareado t-testes e comparações entre grupos (por exemplo, doença de Parkinson com hipersexualidade OFF versus neutra versus doença de Parkinson, controle sexual versus neutro) foram realizados utilizando-se duas amostras t-testes Para a análise clínica e comportamental, a homogeneidade da variância e a gaussianidade foram testadas com os testes de Bartlett e Kolmogorov-Smirnov. Testes paramétricos e não paramétricos foram utilizados de forma adequada. Coeficiente de correlação de Pearson r e o rho de Spearman (ρ) (quando as variáveis ​​não foram distribuídas normalmente) foram usadas para examinar a relação entre os escores de desejo sexual individual após a exposição a sinais visuais sexuais e valores de contraste da região BOLD bilateral individual para contraste sexual versus neutro nos estados de medicação ON e OFF. A correção de Bonferroni foi usada para neutralizar o problema de comparações múltiplas.

Consistentes

Análise clínica e comportamental

Os doentes com doença de Parkinson com hipersexualidade estavam a tomar significativamente mais agonistas da dopamina e significativamente menos l-DOPA em comparação com pacientes de controle da doença de Parkinson. Os dois grupos não diferiram estatisticamente em nenhuma das outras características clínicas (idade, sexo, duração da doença, UPDRS parte III OFF, ON e resposta após l-DOPA, Mini Exame do Estado Mental, LED diário_TOTAL) (Tabelas 1 e 2).

Antes da varredura OFF e ON, os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle da doença de Parkinson não diferiam nos escores de desejo sexual (tabela 3). Após os escores OFF e ON, em que os participantes foram expostos a sinais sexuais, os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade apresentaram um aumento significativo em seu desejo sexual em comparação com sua classificação antes do exame e também apresentaram um aumento significativo em comparação com o desejo sexual. Pacientes com controle da doença de Parkinson, esta última permanecendo relativamente estável pré e pós-scan. Pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade tiveram maiores aumentos em seu desejo sexual no ON do que no exame OFF (tabela 3). A doença de Parkinson com hipersexualidade e os grupos de controlo da doença de Parkinson não mostraram diferenças dentro ou entre os grupos nos alimentos, jogos de azar e desejo de drogas antes e depois dos exames ON e OFF (dados não mostrados).

Pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade gostaram mais das sugestões visuais sexuais apresentadas durante a RM funcional do que pacientes com controle da doença de Parkinson (qualidade dos dados = 85.2%; 3.4 ± 1.2 versus 2.1 ± 0.6, média ± DP; P <0.05, não emparelhado t-teste com correção de Welch), mas não houve diferença em suas avaliações para pistas de recompensa relacionadas a drogas, dinheiro e jogos de azar, ou alimentos (P > 0.1 em todos os casos, não emparelhado t-teste com correções de Welch). Não foram encontradas diferenças entre as digitalizações ON e OFF.

Análise de imagens por ressonância magnética funcional da região de interesse

A análise de região de interesse mostrou que os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade tiveram atividade mais forte (sinal BOLD aumentado) do que os pacientes controle de doença de Parkinson durante exposição a sinais visuais sexuais versus neutros nos estados de medicação OFF nas seguintes regiões: córtex orbitofrontal : P <0.001, certo: P <0.005), córtex cingulado anterior (esquerdo: P <0.005, certo: P <0.001), córtex cingulado posterior (esquerdo: P <0.001, certo: P <0.001), amígdala esquerda (P <0.05), estriado ventral (esquerdo: P <0.05, certo: P <0.05) e hipotálamo (esquerda: P <0.005, certo: P <0.01) (FIG. 1CH). Para o mesmo contraste no estado de medicação ON, um conjunto similar de ativações cerebrais regionais foi observado, e não houve diferenças significativas nas ativações entre as varreduras ON e OFF. Quando comparamos o efeito do estado de medicação OFF versus ON apenas no grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade, não encontramos diferenças na ativação.

A análise da região de interesse mostrou que os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade tiveram atividade mais forte durante a exposição ao sexual em comparação com outras dicas visuais de recompensa nos estados de medicação OFF nas seguintes regiões: córtex orbitofrontal (esquerda: P <0.001, certo: P <0.001), córtex cingulado anterior (Esquerda: P <0.001, certo: P <0.001), córtex cingulado posterior (esquerdo: P <0.001, certo: P <0.001), estriado ventral (esquerdo: P <0.001, certo: P <0.001) e hipotálamo (esquerda: P <0.001, certo: P <0.001). Ativações semelhantes foram observadas durante o estado de medicação ON, e não houve diferenças significativas nas ativações entre as varreduras OFF e ON.

Análise de ressonância magnética funcional de cérebro inteiro

Atividade cerebral comum entre pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle da doença de Parkinson

Pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle da doença de Parkinson apresentaram aumento de sinal BOLD significativo similar durante a exposição a estímulos sexuais versus sinais visuais neutros nos estados medicação ON e OFF bilateralmente no giro temporal médio e no giro occipital médio (FIG. 1A e B; Tabelas Suplementares 2A e C, Dados suplementaresA e C). Para o mesmo contraste no estado OFF, pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle de doença de Parkinson mostraram sinais BOLD similares semelhantes diminuem bilateralmente no istmo do giro cingulado [área de Brodmann (BA) 29 e 30], giro para-hipocampal e cuneus (BA 17 ) (FIG. 2A e B; Tabelas Suplementares 2B e D, Dados suplementaresB e D).

Atividade cerebral específica para pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade

A análise de todo o cérebro confirmou os resultados da região de interesse e mostrou aumento de sinal BOLD significativo adicional no grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade em comparação com pacientes controle de doença de Parkinson durante exposição a sinais visuais neutros versus sexuais nos estados de medicação OFF e ON seguintes regiões: córtex pré-frontal anterior bilateral (BA 10) e lóbulo parietal superior (BA 5 e 7) e ativação lateralizada à direita no lóbulo parietal inferior (BA 40) (FIG. 1CH; Tabelas Suplementares 2A e C, Dados suplementaresA e C). Para o mesmo contraste no estado OFF, os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade comparados com os pacientes de controle da doença de Parkinson apresentaram diminuição significativa do sinal BOLD bilateralmente na ínsula e no claustrum direito (FIG. 2C e D; Tabelas Suplementares 2B e D, Dados suplementaresB e D). Não houve aumento de sinal BOLD diferente durante a exposição a sinais visuais sexuais versus neutros em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade entre os estados de medicação OFF e ON.

A análise de todo o cérebro também confirmou que a região de interesse resulta em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade quando comparados sinais visuais sexuais versus outras recompensas e mostrou aumento significativo de sinal BOLD nos estados de medicação OFF e ON no córtex pré-frontal dorsolateral bilateral (BA 9) e direita lateralizada ativação no córtex pré-frontal anterior (BA 10) e giro para-hipocampal.

Efeito de l-DOPA medicação na atividade cerebral em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade

No grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade no estado de medicação ON, as diminuições observadas no estado OFF e no estado OFF e ON na doença de Parkinson controlam os pacientes (sinal BOLD reduzido durante a exposição a sinais visuais sexuais versus neutros no istmo de giro cingulado, giro para-hipocampal, cuneus, insula e claustrum) foram eliminados (Tabelas Suplementares 2B e D, Dados suplementaresB e D).

Atividade cerebral relacionada a outras dicas visuais de recompensa em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade

Não encontramos diferenças significativas dentro ou entre os grupos para pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com doença de Parkinson em qualquer outra condição de recompensa menos a linha de base (fotos neutras) (por exemplo, dopaminérgicos e neutros) em ON e OFF scans.

Correlações

No grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade, o desejo sexual pós-exposição a sinais visuais sexuais correlacionou-se no estado de medicação OFF, com o contraste de atividade (sexo versus neutro) no córtex cingulado posterior (r = 0.78, P <0.01) e estriado ventral (r = 0.80, P <0.01) (FIG. 3A e B), e no estado de medicação ON com a atividade no córtex cingulado anterior (r = 0.87, P <0.001) e córtex orbitofrontal medial (r = 0.65, P <0.05) (FIG. 3C e D). Não foram encontradas correlações nos pacientes com doença de Parkinson com grupo de hipersexualidade entre "gostar" das dicas sexuais e da atividade cerebral durante a exposição a sinais visuais sexuais versus neutros nos estados de medicação ON e OFF. Não foram encontradas correlações entre os escores de desejo e os contrastes de atividade no grupo controle da doença de Parkinson, tanto nos estados de medicação ON como OFF (P > 0.1 em todos os casos).

Discussão

A hipersexualidade é um efeito indesejado relativamente comum do tratamento dopaminérgico na doença de Parkinson, que ocasionalmente pode resultar em conseqüências sociais devastadoras, incluindo divórcio, destruição da reputação de uma pessoa e até prisão. Nosso estudo teve como objetivo explorar os mecanismos que sustentam a hipersexualidade ligada à droga dopaminérgica em pacientes com doença de Parkinson. Usamos avaliações comportamentais da motivação sexual e usamos um paradigma funcional de ressonância magnética com retratos comuns de sexualidade (semelhantes aos projetados pela mídia de massa) como pistas visuais, e confirmamos que a exposição a essas dicas foi adequada para aumentar o desejo sexual de pacientes com Doença de Parkinson com hipersexualidade, ativando regiões cerebrais ligadas à motivação sexual tabela 4 para resumo dos resultados).

De acordo com estudos de imagem funcional de estimulação sexual visual em indivíduos saudáveis ​​(Redouté et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Arnow et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Walter et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), exposição a estímulos sexuais visuais ativados em regiões de processamento visual parieto-temporal-occipital como o giro occipital médio e o giro temporal médio nos grupos de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e os pacientes controle com doença de Parkinson. Em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade, a exposição a sinais visuais sexuais nas condições de medicação ON e OFF mostrou ativação aumentada no córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior, córtex cingulado posterior, estriado ventral, córtex pré-frontal anterior, lóbulo parietal superior, amígdala e o hipotálamo, em comparação com os pacientes de controlo da doença de Parkinson. Os pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade mostraram um aumento significativo do desejo sexual e do gosto pelo conteúdo sexual após a exposição a sinais sexuais. O desejo sexual deles aumentou mais quando estavam ON l-DOPA em comparação com medicação OFF após a exposição ao conteúdo sexual. O papel crucial do córtex cingulado anterior, do córtex cingulado posterior, do estriado ventral e do córtex orbitofrontal na motivação sexual foi sublinhado pelo fato de que o aumento da ativação nessas regiões se correlacionava com o aumento do desejo sexual. No entanto, nenhuma correlação foi encontrada entre a atividade cerebral regional e os escores de 'gostar'.

Estudos em animais mostraram que a dopamina está envolvida na motivação sexual e no desejo desencadeado por sinais sexuais em áreas que incluem o estriado ventral, hipotálamo, córtex pré-frontal medial, amígdala e córtex cingulado anterior, e que um regime de sensibilização de drogas dopaminérgicas pode levar a uma perseguição sexual exagerada e predação (Fiorino e Phillips, 1999; Nocjar e Panksepp, 2002; Afonso et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Pfaus, 2010; Stolzenberg e Numan, 2011). É necessária experiência concomitante com drogas dopaminérgicas e atividade sexual para o desenvolvimento de comportamento sexual compulsivo (Frohmader et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), espelhando o início tardio da hipersexualidade na doença de Parkinson após o tratamento com drogas dopaminérgicas (Giladi et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, trabalhos recentes mostraram que drogas de abuso podem ativar os mesmos sistemas neuronais que uma recompensa sexual, ocorrendo sobreposição em regiões que incluem o hipotálamo e o córtex cingulado anterior (Frohmader et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Nossas descobertas feitas em conjunto com trabalhos anteriores com animais sustentam a teoria de sensibilização de incentivo como uma estrutura para entender os mecanismos da hipersexualidade induzida por drogas dopaminérgicas na doença de Parkinson. A teoria da sensibilização de incentivo sustenta que a dopamina motiva a busca de recompensas atribuindo saliência de incentivo a estímulos relacionados à recompensa (como sinais visuais sexuais), provocando perseguição ('querer') de sexo e, no caso de hipersexualidade, sinais sexuais podem ser atribuídos com saliência de incentivo patológico (Berridge et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A teoria da sensibilização de incentivo sustenta ainda que 'querer' recompensas, mediadas por neurocircuitos relacionados à dopamina ventral do corpo estriado, pode crescer com o tempo independentemente da recompensa 'gostar' à medida que um indivíduo desenvolve a busca por recompensas compulsivas (Berridge et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e é notável aqui que a dopamina aumentou o desejo sexual evocado por estímulos (“querer”), mas não avaliou o “gosto” das imagens sexuais em pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade.

Como a maioria (8 de 12) de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade teve pelo menos um distúrbio de controle de impulso adicional (por exemplo, jogo patológico, compulsão alimentar, etc.), quisemos testar se as mudanças nas avaliações comportamentais e ativação cerebral seguiriam recompensa A exposição ao estímulo era específica do sexo ou estendida a outras recompensas. Desejo auto-relatado e gosto por jogos de azar, drogas e alimentos não foram diferentes dentro ou entre os grupos de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle da doença de Parkinson, antes e após os exames ON e OFF. Da mesma forma, não observamos diferenças entre pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade e pacientes com controle da doença de Parkinson em resposta neural a outras dicas visuais recompensadoras na análise de RM funcional, indicando que nossos resultados de imagem também eram específicos para hipersexualidade. No entanto, também queríamos explorar a atividade cerebral específica relacionada a sinais visuais sexuais em comparação com outras recompensas. Os achados revelaram forte ativação tanto no estado ON como OFF no córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior, córtex cingulado posterior, estriado ventral, córtex pré-frontal anterior, córtex pré-frontal dorsolateral, giro para-hipocampal e hipotálamo, confirmando a importância específica dessas regiões. motivação sexual e desejo, pelo menos no contexto da hipersexualidade.

Este aprimoramento seletivo para sinais sexuais é notável. Trabalho em modelos animais de Berridge e colegas (Mahler e Berridge, 2009, 2012; DiFeliceantonio e Berridge, 2012) mostrou que estimular circuitos opióides na amígdala e no corpo estriado pode focar o “querer” disparado por um sinal muito estreito de uma forma que o vencedor leva tudo. Sob tais condições, uma única sugestão de recompensa favorita se torna um "imã motivacional" altamente potente que atrai toda a atração a si mesma, à custa de outras sugestões de recompensa, mesmo em animais que também foram atraídos por essas outras recompensas (Mahler e Berridge, 2009, 2012; DiFeliceantonio e Berridge, 2012). Da mesma forma, as dicas de recompensa sexual foram associadas à atividade aumentada da amígdala em relação a outras dicas de recompensa em indivíduos com hipersexualidade e podem ter sido seletivamente direcionadas com destaque saliente de incentivo em um "vencedor leva tudo", mesmo naqueles indivíduos com co-mórbida transtornos do controle dos impulsos.

A ativação aumentada no estriado ventral pode estar relacionada ao aumento da liberação de dopamina no estriado ventral (Anteparo et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), consistente com os dados do PET (O'Sullivan et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e estudos prévios que mostram aumento da liberação de dopamina relacionada a sinais sexuais no estriado ventral de animais sensibilizados (Fiorino e Phillips, 1999). Sabe-se que as lesões no hipotálamo e na amígdala prejudicam a motivação sexual em roedores machos e fêmeas, e a ativação hipotalâmica e da amígdala rastreia a excitação sexual em estudos de ressonância magnética funcional (Hamann et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Demonstrou-se que o hipotálamo desempenha um papel central no comportamento sexual e acredita-se que esteja envolvido no componente autonômico da excitação sexual (Allen et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Kupfermann et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Meisel e Sachs, 1994; Georgiadis et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

O córtex cingulado anterior é outra área paralímbica conectada às regiões do prosencéfalo e controlando várias funções autonômicas e neuroendócrinas (Stoleru et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Estudos anteriores ligaram a ativação do córtex cingulado anterior ao grau de tumescência peniana (Redouté et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e com o componente motivacional da excitação e desejo sexual (Redouté et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Arnow et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Karama et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Walter et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). As áreas parietais e o córtex cingulado posterior também têm sido associados à especificidade da sugestão no desejo de recompensa (Garavan et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). O córtex orbitofrontal tem sido associado a avaliações explícitas de prazer e desejo antecipados, e acredita-se que ele tenha um papel na mediação da experiência subjetiva de recompensa (Kringelbach, 2005). Além disso, a ativação do córtex orbitofrontal e do córtex pré-frontal tem sido sugerida como associada a uma sensação corporal agradável sendo representada internamente durante a excitação sexual (Stoleru et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Descobrimos que o desejo sexual avaliado estava correlacionado com a atividade em regiões corticais (incluindo o córtex cingulado anterior e o córtex orbitofrontal), além do estriado ventral, que pode ser consistente com a noção de que o incentivo "querer" não é diretamente experimentado na percepção consciente, e que o "querer" explícito e consciente requer processamento cortical adicional dos resultados do estriado ventral (Berridge e Robinson, 1995).

Em nosso estudo, a melhora da atividade cerebral após a exposição a sinais sexuais não foi influenciada pela administração de l-DOPA, conforme sugerido pelo sinal BOLD similar, aumenta nas varreduras de medicação ON e OFF. No entanto, a ausência de um quadro agudo lO efeito -DOPA não elimina o efeito da interação sinérgica do estado dopaminérgico mesolímbico e a presença de estímulos sexuais na estimulação do "desejo" aumentado de recompensa sexual no grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade (Berridge, 2012; Oei et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Os doentes com doença de Parkinson com hipersexualidade, mesmo no estado OFF, não são totalmente isentos de droga e estão presumivelmente sensibilizados, e em estudos com animais, embora os efeitos agudos da anfetamina e da sensibilização possam ser aditivos (Tindell et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), a sensibilização causada pela administração prévia de anfetaminas faz com que as pistas de recompensa desencadeassem a busca excessiva de sua recompensa associada, mesmo quando os ratos sensibilizados são testados em um estado livre de drogas (Wyvell e Berridge, 2001).

Curiosamente, no grupo de pacientes com doença de Parkinson com hipersexualidade após l-DOPA desafio, os decréscimos observados quando OFF os seus fármacos e no estado OFF e ON em doentes com controlo da doença de Parkinson (sinal BOLD reduzido durante a exposição a sinais visuais sexuais versus neutros no istmo do giro cingulado, giro para-hipocampal, cuneus, insula e claustrum) foram eliminados (para um efeito similar do desafio da droga dopaminérgica na dependência de cocaína, ver Volkow et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Esses resultados sugerem que drogas dopaminérgicas poderiam eliminar a desativação de regiões cerebrais, o que pode estar relacionado a mudanças plásticas, em um esforço para inibir a estimulação da hipersexualidade. Embora seja difícil traduzir a excitação ou inibição do disparo neuronal em sinal BOLD, aumenta ou diminui os voxels ativados (Georgopoulos et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Batini et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), drogas dopaminérgicas poderiam liberar essa inibição através da atividade de interneurônios inibitórios atuando dentro de circuitos neuronais locais no córtex cerebral. A liberação de inibição neuronal no istmo do giro cingulado, giro para-hipocampal, cuneus, ínsula e claustrum quando os pacientes estão em seus fármacos dopaminérgicos pode estar associada a alterações comportamentais concomitantes, pois neste estudo houve um aumento associado nos escores de desejo sexual. Esta teoria é apoiada pela cessação completa da hipersexualidade após a retirada dos medicamentos agonistas do receptor de dopamina (Mamikonyan et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Munhoz et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

A inibição da desativação da ínsula através de drogas dopaminérgicas poderia levar à expressão do comportamento sexual patológico, já que essa área paralímbica forma conexões com as regiões envolvidas na regulação autonômica (Oppenheimer et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), relaciona informação sensorial altamente processada com estados motivacionais (Stoleru et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e, em combinação com o córtex somatossensorial secundário, foi relatado como envolvido no desejo percebido de expressar o comportamento sexual explícito (Mouras et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). O claustrum também se mostrou envolvido em respostas emocionais e motivacionais em animais (Hamamura et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e humanos (Reiman et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) e acredita-se que esteja associado à motivação sexual (Rees et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A desativação em regiões para-hipocampais foi relatada após a apresentação de videoclipes sexualmente explícitos; no entanto, o papel potencial dessas desativações não é bem compreendido (Redouté et ai.bordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Em conclusão, este é o primeiro estudo a examinar os mecanismos que sustentam a hipersexualidade na doença de Parkinson, e os resultados dão suporte a uma explicação baseada na motivação exagerada baseada na saliência de estímulo. Além disso, nossos achados têm algumas implicações com relação ao potencial da exposição ao estímulo via acesso à mídia de massa para influenciar o comportamento sexual patológico na doença de Parkinson. A estimulação por pistas eróticas comuns de indivíduos propensos à hipersexualidade é capaz de fornecer um ímpeto motivacional para a busca de recompensa sexual através de ativações aumentadas e diminuídas do córtex cerebral, o que poderia potencialmente levar a conseqüências sociais e psicologicamente prejudiciais. A aplicação de restrições ao tipo e à quantidade de exposição a sinais visuais eróticos pode, portanto, limitar o início de comportamento sexual excessivo ou desviante anormal em populações vulneráveis, como as que recebem drogas dopaminérgicas.

Financiamento

Este trabalho foi financiado pelo financiamento do Parkinson's UK (J-0704).

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