Testosterona normal, mas níveis mais altos de plasma hormonal luteinizante em homens com transtorno hipersexual (2020)

Neste estudo, descobrimos que os pacientes do sexo masculino com HD não apresentaram diferença significativa nos níveis de testosterona plasmática em comparação com voluntários saudáveis. Pelo contrário, eles tinham níveis plasmáticos significativamente mais elevados de LH. Os níveis médios de testosterona e LH de ambos os grupos estavam dentro da faixa de referência. Até onde sabemos, este é o primeiro relato de desregulação HPG em homens com DH. LH tem um papel central na regulação da sexualidade, principalmente por meio da produção consecutiva de andrógenos. Estudos anteriores sobre os níveis plasmáticos de LH e excitação sexual deram resultados contraditórios, que podem ser parcialmente explicados por estudos mais específicos sobre a pulsividade e bioatividade do LH. Stoleru et al¹⁹ relataram que a excitação sexual em homens jovens afeta o sinal de pulso do LH, resultando no adiamento do segundo pico após a excitação e no aumento de sua altura.¹⁹ Também pode ser que haja diferenças na proporção bioativa / imunoativa de LH. Carosa et al²⁰ relataram que pacientes com disfunção erétil tinham uma proporção bioativa / imunoativa significativamente menor de LH do que homens saudáveis, e isso foi revertido após o reinício da atividade sexual.

A maioria dos estudos sobre hormônios e comportamentos sexuais desviantes foram realizados em ambientes forenses que investigam agressores sexuais. Kingston et al²¹ relataram que os hormônios gonadotróficos, FSH e LH foram positivamente correlacionados com a hostilidade nos agressores sexuais e foram melhores preditores de recidiva de longo prazo do que os níveis de testosterona em um estudo que acompanhou agressores sexuais por até 20 anos. Os autores argumentaram que alguns criminosos sexuais têm uma desregulação de LH com uma falha de regulação negativa independente de seus níveis de testosterona. Além disso, em um estudo comparando homens com pedofilia e parafilia não pedofílica, bem como controles normais do sexo masculino, embora não tenha havido diferenças entre os grupos nos níveis de testosterona e LH após a infusão de 100 mcg do hormônio liberador de LH sintético, o pedófilo grupo teve mais elevação de LH, em comparação com os outros 2 grupos.²² No entanto, é difícil traçar um paralelo entre esses achados relatados em contextos forenses e nosso estudo, focado em homens com DH sem pedofilia ou histórico de agressões sexuais.

A relação entre sexualidade e níveis de testosterona é complexa. De fato, a testosterona está diretamente relacionada à sexualidade e à excitação sexual, com efeitos em vários sistemas, incluindo processos cognitivos, emoções, processos autonômicos e motivação.^9,10 Esses efeitos também podem ser indiretos através da conversão em estradiol e ligação aos respectivos receptores. Os níveis de testosterona e LH também são afetados pelo comportamento e estímulos sexuais. A estimulação erótica visual, a frequência de orgasmos através do coito ou da masturbação e até a antecipação da interação sexual podem influenciar os níveis de testosterona.^9,10 Além disso, o tipo de estímulo, o contexto e as experiências anteriores podem modular esses efeitos nos níveis de testosterona. Rupp e Wallen²³, em um estudo com homens expostos à erotica visual, argumentam que os níveis de testosterona são modulados pela experiência, relatando que os níveis de testosterona estavam mais relacionados ao interesse sexual em homens que assistem pornografia que foram repetidamente expostos a estímulos sexuais e em homens com experiência anterior de visualização de pornografia antes do estudo. Os autores propõem que a testosterona é necessária para aumentar a motivação e o processo cognitivo quando a habituação dos estímulos ocorre por exposição repetida.²³ Embora os níveis de testosterona não tenham diferido entre os homens com HD e controles saudáveis, as correlações entre os níveis plasmáticos de testosterona e as medidas de hipersexualidade mostraram uma tendência à significância em todo o grupo e uma correlação positiva significativa nos homens com HD com níveis mais altos de testosterona nos pacientes que relataram comportamento sexual mais compulsivo, preocupações sexuais e pensamentos sexualmente intrusivos.

No entanto, estudos sobre testosterona em agressores sexuais relataram resultados mistos, e uma metanálise recente concluiu que não há suporte para diferenças nos níveis de testosterona em agressores sexuais em comparação com agressores não sexuais e que pode haver diferenças entre os agressores sexuais como molestadores de crianças tinha menor testosterona.²⁴ Mas mesmo em relação à suplementação de testosterona para a função sexual, uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados por Huo et al²⁵ chega à conclusão de que, em relação à libido, embora existam estudos mais positivos que negativos, os resultados permanecem mistos. Além disso, a suplementação de testosterona não foi consistentemente eficaz na melhoria da função sexual. Finalmente, a maioria dos estudos foi experimental, investigando os efeitos na testosterona e no LH após a influência de um estímulo sexual agudo, por exemplo, filme de excitação sexual, masturbação ou coito¹⁹ e não investigou os efeitos no eixo HPG em uma condição mais duradoura, como em pacientes com HD. Assim, a descoberta de que não há diferença nos níveis de testosterona em homens hiperssexuais em comparação com voluntários saudáveis ​​não é surpreendente.

Existem poucos estudos investigando homens hiperssexuais e sistemas endócrinos. Safarinejad²⁶ medir os efeitos do tratamento do análogo de ação prolongada do hormônio liberador de gonadotrofina, triptorelina, em homens hiperssexuais não parafílicos relatou níveis normais de testosterona basal e níveis de LH, mas o desenho do estudo não incluiu um grupo controle saudável. Nesse estudo, os níveis de LH e testosterona, bem como a produção sexual (número de tentativas sexuais) dos homens hiperssexuais diminuíram com o tratamento, mostrando a estreita relação entre os níveis hormonais e a sexualidade.

Os níveis de testosterona também foram relacionados à ansiedade e sintomas depressivos em homens hipogonadais.^9,10 Não encontramos correlação significativa entre os níveis de testosterona e os sintomas depressivos. A DH inclui em sua definição que o comportamento pode ser resultado de estados disfóricos e estresse,¹ e relatamos anteriormente uma desregulação com hiperatividade do eixo HPA¹³ bem como alterações epigenéticas relacionadas em homens com HD.¹⁸

Existem interações complexas entre o eixo HPA e o HPG, tanto excitatórios quanto inibitórios, com diferenças dependendo do estágio de desenvolvimento do cérebro.²⁷ Eventos estressantes através dos efeitos do eixo HPA podem causar uma inibição da supressão do LH e consequentemente da reprodução.²⁷ Os 2 sistemas têm interações recíprocas e os estressores iniciais podem alterar as respostas neuroendócrinas por meio de modificações epigenéticas.^{28, 29, 30}

As correlações dos níveis plasmáticos de testosterona com medidas de hipersexualidade (SCS e HD: CAS) estavam em um nível de tendência em todo o grupo, e a testosterona foi significativamente correlacionada positivamente com a SCS em pacientes com HD. O SCS mede comportamento sexualmente compulsivo, preocupações sexuais e pensamentos sexualmente intrusivos e foi desenvolvido para avaliar comportamentos sexuais de alto risco.¹⁵ Os comportamentos dos tomadores de risco sexual incluem sexo frequente com diferentes parceiros, aumento do número de parceiros sexuais, relações sexuais desprotegidas, relações anal desprotegidas, doenças adquiridas por transmissão sexual e uso de drogas e álcool antes do sexo.^1,31 A testosterona está envolvida em comportamentos de risco e, juntamente com o cortisol, de acordo com a hipótese do hormônio duplo, eles modulam o risco.³² Essa hipótese de hormônio duplo propõe que comportamentos relevantes ao status, como agressão e dominância, estejam relacionados positivamente à testosterona apenas quando os níveis de cortisol são baixos, mas não quando os níveis de cortisol são altos. Nesta linha, relatamos recentemente que a razão testosterona / cortisol no LCR foi significativamente correlacionada positivamente com impulsividade e agressividade em uma coorte de tentadores de suicídio.³³ Além disso, os níveis plasmáticos de cortisol foram negativamente correlacionados com os escores da SCS em homens com HD.¹³ Assim, tanto a correlação negativa dos níveis de cortisol com a SCS quanto a correlação positiva dos níveis de testosterona com a SCS estão alinhadas com a hipótese do hormônio duplo. O desejo sexual também é multifacetado e fatores contextuais, como estresse, gênero e alvo do desejo, podem moderar as associações com hormônios como a testosterona.^34,35 Os mecanismos propostos podem incluir a interação HPA e HPG, a rede neural de recompensa ou a inibição do controle de impulso de regulação das regiões do córtex pré-frontal.³²

Uma explicação alternativa seria a do hipogonadismo compensatório, que normalmente se apresenta com limites normais ou inferiores, níveis plasmáticos de testosterona e limites superiores ou superiores dos níveis plasmáticos de LH como mecanismo compensatório. No entanto, o hipogonadismo compensatório está relacionado ao avanço da idade e comorbidades crônicas, diferentemente da nossa amostra, que é a idade correspondente ao grupo controle e relativamente livre de outras comorbidades.

Com relação à epigenômica, chips de metilação de todo o genoma com mais de 850 K locais CpG foram usados, mas nos concentramos em genes candidatos relacionados ao eixo HPA com base em nossas descobertas anteriores¹⁸ bem como genes comuns relacionados ao eixo HPG e novos sistemas relatados relacionados ao comportamento sexual, como ocitocina e kisspeptina.^{36, 37, 38}

Nos modelos de regressão linear múltipla para os níveis plasmáticos de testosterona, 12 locais CpG foram nominalmente significativos e 20 locais CpG para os níveis plasmáticos de LH. Nenhum local CpG individual foi significativo após correções para testes múltiplos. Este é o primeiro estudo epigenético dos genes associados ao eixo HPG na DH, e já relatamos alterações epigenéticas nos genes associados ao HPAaxis.¹⁸ Resultados negativos devem ser interpretados com cautela. Devido ao pequeno tamanho da amostra, seria difícil detectar pequenos tamanhos de efeito, especialmente após correções para vários testes.

Os pontos fortes do estudo são uma população homogênea cuidadosamente selecionada de homens hiperssexuais, a presença de um grupo de controle pareado por idade de voluntários saudáveis, excluindo histórico de ou apresentar distúrbios psiquiátricos, histórico familiar de distúrbios psiquiátricos graves e experiências traumáticas graves. Além disso, a contabilização de possíveis fatores de confusão na análise, como adversidade infantil, depressão, marcadores neuroinflamatórios e resultados do teste de dexametasona. Limitações como o relato de adversidades na infância e a amostra relativamente pequena para a análise epigenética devem ser mencionadas. Uma força adicional é que os padrões de metilação são altamente dependentes do tecido, e os achados epigenéticos negativos podem estar relacionados à fonte do tecido (sangue total). Além disso, a atividade sexual recente pode ser um possível fator de confusão ao manter os níveis hormonais³⁹ já que não controlamos a última atividade sexual. No entanto, não houve associação entre os níveis hormonais e a atividade sexual, nas últimas 2 semanas, medida com HD: CAS que indicaria tal efeito. Além disso, a testosterona foi medida por um imunoensaio, em vez dos métodos mais precisos de cromatografia líquida-espectrometria de massa.

Finalmente, o desenho transversal do estudo é uma limitação para conclusões casuais, e há necessidade de replicação em uma coorte independente, pois este é o primeiro estudo do eixo HPG e da epigenética em HD.

Em conclusão, relatamos, pela primeira vez, níveis plasmáticos de LH aumentados em homens hiperssexuais em comparação com voluntários saudáveis. Esses achados preliminares contribuem para o crescimento da literatura sobre o envolvimento de sistemas neuroendócrinos e desregulação na DH.

Instruções para pesquisas adicionais em HD podem ser vistas em diferentes aspectos. A maior parte da pesquisa foi realizada em homens e em populações tendenciosas, como agressores sexuais. Assim, faltam fenótipos clínicos de mulheres hiperssexuais, diferenças de gênero e populações clínicas. As comorbidades, especialmente com outros transtornos psiquiátricos, incluindo dependências de substâncias e comportamentos, precisam ser esclarecidas. Uma abordagem poderia ser estudar pacientes com HD / transtorno do comportamento sexual compulsivo sem comorbidades. Finalmente, também seria de grande interesse aplicar a estrutura de critérios do domínio de pesquisa. Estudos de neuroimagem, moleculares, genéticos e epigenéticos, em combinação com características como agressão, impulsividade e comportamento anti-social, elucidariam a fisiopatologia do distúrbio.