J Neurosci. 2011 iunie 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Sursă
Departamentul de Psihologie și Brain Research Center, Universitatea din British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Canada
Abstract
Opțiunile între recompensele anumite și incerte de diferite mărimi au fost propuse a fi mediate atât de lobii frontali, cât și de sistemul dopamină mezocorticolimbică (DA). La șobolani, manipularea sistemică a activității DA sau inactivarea cortexului prefrontal medial (PFC) perturbe luarea deciziilor cu privire la riscuri și recompense. Cu toate acestea, nu este clar modul în care transmiterea PFC DA contribuie la aceste procese. Am abordat această problemă examinând efectele manipulărilor farmacologice ale receptorilor D1 și D2 în PFC medial (prelimbic) la alegerea între recompense mici, certe și mari, dar probabiliste. Șobolanii au fost instruiți într-o sarcină probabilistică de reducere, unde o pârghie a furnizat o peletă cu probabilitate 100%, iar cealaltă a livrat patru pelete, dar probabilitatea de a primi recompensa a scăzut în blocuri de probe (100, 50, 25, 12.5%). Blocarea D1 (SCH23390) în mediul PFC a redus preferința pentru opțiunea mare / riscantă. În contrast, blocarea D2 (eticloprida) a redus probabilitatea de reducere și o creștere a riscului. Agonistul D1 SKF81297 a determinat o creștere ușoară, nesemnificativă a preferinței pentru pârghia mare / riscantă. Totuși, stimularea receptorului D2 (quinpirole) a provocat o afectare reală în luarea deciziilor, aplatizarea curbei de reducere și a opțiunii de influențare de la sau la opțiunea riscantă atunci când aceasta a fost mai mult sau mai puțin avantajoasă. Aceste constatări sugerează că receptorii PFC D1 și D2 fac contribuții disociabile, dar complementare, la evaluările risc / recompensă. Prin realizarea unui echilibru perfect între activitatea receptorilor D1 / D2, DA poate ajuta la rafinarea acestor judecăți, promovând fie exploatarea circumstanțelor favorabile actuale, fie explorarea celor mai profitabile atunci când condițiile se schimbă.
Introducere
Aberațiile sistemului dopaminei mezocorticolimbice (DA) au fost legate de deficite profunde în luarea deciziilor asociate cu anumite boli psihiatrice. Acestea includ indivizi cu schizofrenie (Hutton și colab., 2002), boala Parkinson (Pagonabarraga și colab., 2007) și dependența de stimulent (Rogers și colab., 1999). Modelele animale de luare a deciziilor au arătat că manipulările transmiterii DA pot modifica profund alegerile dintre recompense mici, ușor de obținut și recompense mari, dar mai costisitoare. Blocarea sistemică a receptorilor D1 sau D2 reduce preferința de a aștepta mai mult sau de a lucra mai mult pentru a obține o recompensă mai mare, în timp ce creșterea transmisiei DA exercită efecte diferențiale asupra luării deciziilor bazate pe efort sau întârziere, creșterea sau scăderea preferinței pentru recompense mai mari care vin cu o cost mai mare (Cousins și colab., 1994; Cardinal și colab., 2000; Denk și colab., 2005; van Gaalen și colab., 2006; Floresco și colab., 2008a; Bardgett și colab., 2009). În mod similar, atunci când șobolanii aleg între recompense mici, certe și mari și totuși riscante pe o sarcină de reducere probabilistică, administrarea sistemică a antagoniștilor D1 sau D2 reduce preferința pentru opțiuni mari, riscante (St. Onge și Floresco, 2009). Dimpotrivă, D1 sau D2 agoniștii preferă alegerea către opțiuni mari, riscante. Cu toate acestea, având în vedere că numeroase regiuni ale creierului au fost implicate în evaluări risc / recompensă (de exemplu, lobii frontali, striatum ventral, amigdală) (Floresco și colab., 2008b), regiunile terminale pe care DA poate acționa pentru a influența aceste procese rămân neclare .
DA modulează multiple funcții cognitive mediate de diferite regiuni ale cortexului prefrontal (PFC), cum ar fi flexibilitatea comportamentală, memoria de lucru și procesele atenționale (Williams și Goldman-Rakic, 1995, Granon și alții, 2000, Chudasama și Robbins, 2004; Floresco și colab., 2006), adesea într-o curbă în formă de "inversat U", unde prea puțină sau prea multă activitate DA afectează anumite funcții executive. Cu toate acestea, au existat comparativ puține studii care investighează contribuția transmiterii PFC DA la diferite forme de luare a deciziilor cost / beneficiu. Reducerea activității DA în cingulatul anterior modifică deciziile bazate pe efort (Schweimer și colab., 2005, Schweimer și Hauber, 2006), în timp ce blocarea sau stimularea receptorilor medici ai PFC D1 reduce preferința pentru recompense mai mari, întârziate (Loos et al., 2010 ). În mod special, nu au existat studii care să investigheze contribuția diferitor receptori PFC DA la luarea deciziilor bazate pe riscuri.
Lucrările recente au identificat PFC medial prelimic ca regiune critică în medierea reducerii probabilistice, în timp ce activitatea în alte subregiuni (cingulate anterioare, orbitofrontale, insulare) nu pare să contribuie la acest comportament (St. Onge și Floresco, 2010). Inactivarea mediei PFC a sporit preferința pentru recompense mai mari, probabiliste, atunci când șansele de obținere a acestora s-au diminuat într-o sesiune, dar au scăzut opțiunile când probabilitățile de recompensă au crescut în timpul unei sesiuni. Rezultatele acestui studiu ne-au determinat să concluzionăm că PFC medial servește la integrarea informațiilor despre schimbarea probabilităților de recompensă pentru a actualiza reprezentările de valoare care facilitează luarea unor decizii mai eficiente. Având în vedere rolul critic jucat de DA mezocortic în alte forme de cunoaștere (Floresco și Magyar, 2006), studiul de față a investigat contribuția activității receptorilor prefrontali D1 / D2 la procesul de luare a deciziilor bazate pe risc, utilizând o sarcină de prevalidare probabilistică.
Materiale și metode
Animale.
Șobolanii Long – Evans masculi (Laboratoarele Charles River) cu o greutate de 275–300 g la începutul antrenamentului comportamental au fost folosiți pentru experiment. La sosire, șobolanilor li s-a acordat o săptămână pentru a se aclimatiza la colonie și hrana a fost limitată la 1-85% din greutatea lor de hrănire gratuită pentru o săptămână suplimentară înainte de antrenamentul comportamental. Șobolanilor li s-a oferit acces ad libitum la apă pe durata experimentului. Hrănirea a avut loc în cuștile de acasă ale șobolanilor la sfârșitul zilei experimentale, iar greutățile corporale au fost monitorizate zilnic pentru a asigura o pierdere constantă în greutate în timpul restricționării și întreținerii alimentelor sau creșterii în greutate pentru restul experimentului. Toate testele au fost în conformitate cu Consiliul canadian pentru îngrijirea animalelor și Comitetul pentru îngrijirea animalelor din cadrul Universității din Columbia Britanică.
Aparat.
Testarea comportamentală a fost efectuată în camerele operator 12 (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates), închise în cutii de atenuare a sunetului, fiecare echipată cu un ventilator pentru a asigura ventilația și a masca zgomotele străine. Fiecare cameră a fost prevăzută cu două pârghii retractabile, una situată pe fiecare parte a unui recipient central pentru alimente, unde armarea alimentară (45 mg; Bio-Serv) a fost livrată prin intermediul unui distribuitor de pelete. Camerele au fost iluminate de o singură lumină 100 mA, situată în partea superioară a peretelui, opusă pârghiilor. Patru infraroșii au fost montate pe părțile laterale ale fiecărei camere. Activitatea locomotorului a fost indexată prin numărul de pauze de fotobeam care au avut loc în timpul unei sesiuni. Toate datele experimentale au fost înregistrate de un computer personal IBM conectat la camere printr-o interfață.
Instruire prin presare de manevră.
Protocoalele noastre de pregătire inițială au fost identice cu cele ale St. Onge și Floresco (2009), adaptate de Cardinal și colab. (2000). În ziua care a precedat prima lor expunere la camere, șobolanilor li s-au dat pelete de recompensă cu zahăr 25 în cușcă. În prima zi de antrenament, peletele 2-3 au fost livrate în cutia de produse alimentare, iar peletele sfărâmate au fost așezate pe o pârghie înainte ca animalul să fie introdus în cameră. Șobolanii au fost pregătiți pentru prima dată într-un program 1 cu o rată fixă la un criteriu de presele 60 în min. 30, mai întâi pentru o pârghie și apoi repetați pentru cealaltă pârghie (contrabalansați stânga / dreapta între subiecți). Șobolanii au fost instruiți apoi pe o versiune simplificată a sarcinii complete. Aceste sesiuni de proces 90 au început cu pârghiile retrase și cu camera operantă în întuneric. La fiecare 40, a fost inițiat un proces cu iluminarea luminii casei și introducerea uneia dintre cele două pârghii în cameră. Dacă șobolanul nu a răspuns la pârghia din 10 s, pârghia a fost retrasă, camera întunecată și procesul a fost marcat ca o omisiune. Dacă șobolanul a răspuns în cadrul 10 s, pârghia a fost retrasă și o singură peletă a fost livrată cu probabilitate 50%. Această procedură a fost utilizată pentru a familiariza șobolanii cu natura probabilistică a sarcinii depline. În fiecare pereche de încercări, levierul din stânga sau din dreapta a fost prezentat o singură dată, iar ordinea din perechea de încercări a fost aleatorie. Șobolanii au fost pregătiți pentru ~ 5-6 d la un criteriu de 80 sau mai multe studii de succes (de exemplu, ≤ 10 omisiuni).
Probabilitatea de reducere a sarcinilor.
Sarcina primară utilizată în aceste studii a fost descrisă anterior (Floresco și Whelan, 2009; Ghods-Sharifi și colab., 2009; Onge și Floresco, 2009, 2010; Sf. Onge și colab., 2010) și a fost inițial modificat din cel descris de Cardinal și Howes (2005) (Fig. 1). Pe scurt, șobolanii au primit sesiuni zilnice constând din studiile 72, separate în blocuri 4 ale studiilor 18. Întreaga sesiune a luat 48 min pentru a finaliza, iar animalele au fost instruite 6-7 d pe săptămână. O sesiune a început în întuneric cu ambele pârghii retrase (starea intertrială). O încercare a început fiecare 40 s cu iluminarea luminii casei și, mai târziu 3 s, introducerea uneia sau a ambelor pârghii în cameră (formatul unei singure încercări este prezentat în Fig. 1). O pârghie a fost desemnată pârghia mare / riscantă, cealaltă pârghie mică / sigură, care a rămas uniformă pe parcursul instruirii (contrabalansată stânga / dreapta). Dacă șobolanul nu a răspuns prin apăsarea unei pârghii în cadrul 10 s de prezentare a pârghiei, camera a fost resetată la starea inter-triplă până la următoarea încercare (omisiune). Când a fost aleasă o pârghie, ambele pârghii s-au retras. Alegerea pârghiei mici / anumite a furnizat întotdeauna o peletă cu probabilitate 100%; alegerea pârghiei mari / riscante a furnizat pelete 4 dar cu o probabilitate deosebită. Când a fost livrată mâncarea, lumina casei a rămas aprinsă pentru un alt 4 s după ce a fost făcut un răspuns, după care camera s-a reîntors în starea intertrial. Peletele multiple au fost livrate separat cu 0.5. Blocurile 4 au fost compuse din încercări de alegere forțată 8 în care a fost prezentată doar o pârghie (studiile 4 pentru fiecare pârghie, randomizate în perechi), permițând animalelor să afle despre probabilitatea relativă de a primi recompensa mai mare sau mai mică în fiecare bloc. Aceasta a fost urmată de studiile 10 cu alegere liberă, în care au fost prezentate ambele pârghii, iar animalul a ales fie pârghia mică / sigură, fie cea mare / riscantă. Probabilitatea obținerii peletelor 4 după apăsarea pârghiei mari / riscante a variat între blocuri: inițial a fost 100%, apoi 50%, 25% și, respectiv, 12.5%, pentru fiecare bloc succesiv. Probabilitatea de a primi recompensa mare pe fiecare studiu a fost trasă dintr-o distribuție de probabilitate stabilită. Folosind aceste probabilități, selectarea pârghiei mari / riscante ar fi avantajoasă în primele două blocuri și dezavantajoasă în ultimul bloc, în timp ce șobolanii ar putea obține un număr echivalent de pelete alimentare după ce au răspuns fie la o pârghie în timpul blocului 25%. Prin urmare, în ultimele trei blocuri de încercare din această sarcină, selectarea opțiunii de recompensă mai mare implică un "risc" inerent de a nu obține nici o recompensă pe un anumit proces. S-au înregistrat, de asemenea, întârzieri în inițierea unei alegeri și a unei activități globale locomotorii (pauze fotobeam). Șobolanii au fost instruiți cu privire la această sarcină până când, în grup, ei (1) au ales pârghia mare / risc în timpul primului bloc de probă (probabilitatea 100%) pe cel puțin 80% din studiile de succes și (2) alegere, evaluată folosind o procedură similară cu cea descrisă de Winstanley și colab. (2005) și St. Onge și Floresco (2009). Pe scurt, datele din trei sesiuni consecutive au fost analizate cu ajutorul măsurilor repetate ANOVA cu doi factori în cadrul subiectului (bloc de zi și de încercare).
Figura 1.
Proiectarea sarcinilor. Costuri / beneficii asociate cu răspunsul fiecărei pârghii (A) și a formatului unei singure încercări de alegere liberă (B) privind sarcina de actualizare probabilistică.
Risc de mărire a sarcinii de recompensare.
Așa cum am făcut anterior (Ghods-Sharifi și colab., 2009, Stopper și Floresco, 2011), am determinat a priori că, dacă un anumit tratament a scăzut în mod special preferința pentru pârghia mare / riscantă privind sarcina de actualizare probabilistică, ar fi antrenat și testat pe o sarcină de discriminare a mărimii de recompensă pentru a determina dacă acest efect se datorează unei deficiențe în diferențierea dintre mărimile de recompensă asociate celor două pârghii. În aceste experimente, șobolanii s-au antrenat pentru a presa pârghii retractabile ca în sarcina probabilistică de actualizare, după care au fost instruiți în ceea ce privește sarcina de discriminare. Aici, șobolanii au ales între o pârghie care a livrat un pelet și un altul care a livrat patru pelete. Ambele recompense mici și mari au fost livrate imediat după un singur răspuns cu probabilitate 100%. O sesiune a constat din patru blocuri de încercări, fiecare bloc alcătuit din alegerea forțată 2, urmată de studiile 10 cu alegere liberă.
Chirurgie.
Șobolanii au fost supuși unei intervenții chirurgicale odată ce grupul a prezentat modele stabile de alegere pentru zile consecutive 3. După atingerea criteriului de stabilitate, șobolanilor li s-a furnizat alimente ad libitum și, ulterior, 2 d, a suferit o intervenție chirurgicală stereotaxică. Șobolanii au fost anesteziați cu 100 mg / kg clorhidrat de ketamină și 7 mg / kg xilazină și ulterior au implantat canule de ghidare din oțel inoxidabil cu gabarit 23 în regiunea prelimbică a PFC median (craniu plat, anteroposterior + 3.4 mm median lateral ± 0.7 mm de la bregma și dorsoventral, -2.8 mm de la dura). Treizeci de obișnuitori de calibru, înclinate la capătul canulelor de ghidaj, au rămas în loc până la perfuzii. Șobolanilor li sa administrat cel puțin 7 d pentru a se recupera de la intervenția chirurgicală înainte de testare. În timpul acestei perioade de recuperare, animalele au fost manipulate timp de cel puțin 5 min în fiecare zi și alimentele au fost limitate la 85% din greutatea lor gratuită. Greutățile corporale au fost monitorizate în mod continuu zilnic pentru a asigura o pierdere constantă în greutate în această perioadă de recuperare.
Protocolul de microinfuzie.
În urma recuperării de la intervenția chirurgicală, șobolanii s-au recalificat ulterior fie pe sarcina de discriminare probabilistică, fie pe cea de dimensiune de recompensă pentru cel puțin 5 d și până când, în grup, au prezentat un nivel stabil de comportament de alegere. Pentru 3 d înainte de prima zi de testare pentru microinfuzie, au fost îndepărtați obduratorii și a fost administrată o procedură de perfuzie falsă. Injectoarele din oțel inoxidabil au fost plasate în canulele de ghidare pentru 2 min, dar nu a avut loc nicio perfuzie. Această procedură a obișnuit șobolanii la rutina perfuziilor pentru a reduce stresul în zilele de testare ulterioare. În ziua după afișarea unei reduceri stabile, grupul a primit prima zi de testare a microinfuzării.
Pentru toate experimentele a fost utilizat un design în interiorul subiecților. Următoarele medicamente au fost utilizate: antagonistul D1 clorhidrat de R - (+) - SCH23390 (1.0 pg, 0.1 pg, Sigma-Aldrich), clorhidratul de etiloprid antagonist D2 (1.0 pg, 0.1 pg, Sigma-Aldrich) SKF1 (81297 pg, 0.4 pg; Tocris Bioscience) și chinpirole de agonist D0.1 (2 pg, 10 pg, Sigma-Aldrich). Toate medicamentele au fost dizolvate în soluție salină fiziologică 1%, au fost tratate prin sonicare până la dizolvare și protejate de lumină. Dozele selectate au fost toate bine documentate atât de grupul nostru, cât și de celelalte, pentru a fi active comportamentale atunci când au fost administrate intracerebral (Seamans și colab., 0.9, Ragozzino, 1998, Chudasama și Robbins, 2002, Floresco și Magyar, 2004, Floresco și colab. 2006, Haluk și Floresco, 2006, Loos și colab., 2009).
Infuziile de antagoniști D1 și D2, agoniști și soluție salină au fost administrate bilateral în PFC medial printr-o pompă de microseriune conectată la tubulatură PE și canule de ecartament 30 care au proeminent 0.8 mm deasupra capătului ghidului, la o rată de 0.5 μl / 75 s. Canulele de injecție au fost lăsate în loc pentru o perioadă suplimentară 1 min pentru a permite difuzia. Fiecare șobolan a rămas în cușcă pentru o altă perioadă minus 10 înainte de testare comportamentală.
Au fost utilizate patru grupuri separate de șobolani pentru a testa efectele fiecăruia dintre cei patru compuși (antagonist D1, antagonist D2, agonist D1, agonist D2). Ordinea tratamentelor (soluție salină, doză mică, doză mare) a fost contrabalansată la șobolani într-un anumit grup de tratament. După prima zi de testare a perfuziei, șobolanii au primit o zi de antrenament inițială (fără perfuzie). Dacă, pentru orice șobolan individual, alegerea pârghiei mari / riscante în această zi s-a deviat cu> 15% față de valoarea inițială de preinfuzie, șobolanul a primit o zi suplimentară de antrenament înainte de al doilea test de perfuzie. A doua zi, șobolanii au primit o a doua perfuzie contrabalansată, urmată de o altă zi de bază și, în cele din urmă, ultima perfuzie.
Histologie.
După terminarea tuturor testelor comportamentale, șobolanii au fost uciși într-o cameră cu dioxid de carbon. Creierele au fost îndepărtate și fixate într-o soluție 4% de formalină. Creierul a fost înghețat și tăiat în secțiuni 50 μm înainte de a fi montat și colorat cu violet crezil. Plasamentele au fost verificate cu referire la atlasul neuroanatomic al lui Paxinos și Watson (1998). Locațiile infuziilor acceptabile în mediul PFC sunt prezentate în panourile din dreapta din Figura 2.
Figura 2.
Histologie. Schema de secțiuni coronare a creierului de șobolan care arată gama de locații acceptabile ale perfuzărilor prin extensia rostral-caudală a PFC median pentru toți șobolanii.
Analiza datelor.
Măsura principală dependentă a interesului a fost procentul de opțiuni îndreptate spre pârghia mare / riscantă pentru fiecare bloc de probe de liberă alegere, luând în considerare omisiunile de proces. Pentru fiecare bloc, acest lucru a fost calculat prin împărțirea numărului de opțiuni ale pârghiei mari / riscante la numărul total de încercări reușite. Datele de alegere pentru fiecare grup de medicamente au fost analizate utilizând ANOVA bidirecționale în cadrul subiectului, cu tratament (soluție salină, doză mică, doză mare) și bloc de probă (100, 50, 25, 12.5%) ca factori din cadrul subiectului. Efectul principal al blocului pentru datele de alegere a fost semnificativ în toate experimentele de reducere (p <0.05), indicând faptul că șobolanii au redus alegerea pârghiei mari / riscante, deoarece probabilitatea recompensei mari s-a schimbat în cele patru blocuri. Acest efect nu va fi menționat în continuare. Latențele de răspuns, activitatea locomotorie (pauze fotobeam) și numărul de omisiuni ale procesului au fost analizate cu ANOVA unidirecționale.
Secțiunea precedentă Secțiunea următoare
REZULTATE
Patru grupe de animale au fost inițial instruite în experimente separate și alocate pentru unul dintre cele patru grupuri de droguri. Primele două grupuri de 16 fiecare, desemnate pentru experimente antagoniste D1 și D2, au necesitat o medie de 28 d de formare înainte de a atinge performanța alegerilor stabile și a primi teste de microinfuzie contrabalansate. Cele două grupe de șobolani 14 și 14 pentru agoniștii D1 și D2 au necesitat o medie de 34 d de formare înainte de a atinge performanța alegerii stabile. Latența de răspuns, datele locomotorii și datele de omisiune de încercare obținute în zilele de testare pentru toate cele patru grupe sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1.
Locomoția, omisiunea de încercare și datele de latență a răspunsului obținute în urma perfuziei cu soluție salină sau medicament în mediul PFC
Antagonismul receptorilor D1 și D2 și reducerea probabilistică
Blocarea D1
Inițial, 16 șobolani au fost instruiți pentru acest experiment. Un animal a murit în timpul intervenției chirurgicale și datele de la alte trei persoane au fost eliminate din cauza plasamentelor inexacte, rezultând un final n = 12. Analiza datelor de alegere a arătat că perfuziile intra-PFC ale antagonistului D1 SCH23390 au dus la un efect principal semnificativ al tratamentului (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), dar nu există interacțiune de tratament × bloc (F (6,66) = 0.92, ns). Doza mare de SCH23390 (1 μg) a scăzut semnificativ preferința pentru pârghia mare / riscantă din ultimele trei blocuri (p <0.05; Fig. 3A), în timp ce doza mică (0.1 μg) nu a produs nicio modificare fiabilă în comportamentul de alegere. Blocarea D1 nu a avut niciun efect asupra latențelor de răspuns (F (2,22) = 0.18, ns), a omisiunilor de încercare (F (2,22) = 0.54, ns) sau a numărului locomotor (F (2,22) = 1.66, ns ).
Figura 3.
Efectele manipulărilor receptorilor DA în PFC medial asupra reducerii probabiliste. Datele sunt reprezentate grafic în termeni de alegere procentuală a pârghiei mari / riscante în timpul testelor de liberă alegere, prin bloc de probabilitate (axa x). Simbolurile reprezintă media + SEM. Stelele cenușii denotă un efect principal semnificativ (soluție salină vs doză mare, p <0.05). Stelele negre indică o diferență semnificativă (p <0.05) între condițiile de tratament în timpul unui anumit efect principal al blocului de probabilitate. A, Infuziile dozei de 1.0 μg de antagonist D1 SCH23390 au accelerat reducerea probabilistică, reducând alegerea riscantă. B, în schimb, perfuziile cu doza de 1.0 μg de antagonist D2 eticlopridă au întârziat reducerea și au crescut alegerea riscantă. C, agonistul D1 SKF81297 a indus o creștere ușoară, nesemnificativă, a alegerii riscante. D, Infuziile cu doza de 10 μg de chinpirol agonist D2 au eliminat reducerea, scăderea alegerii riscante în timpul blocului inițial și creșterea alegerii în timpul blocului final.
Blocarea D2
Inițial, 16 șobolani au fost instruiți pentru acest experiment. Un animal a murit în timpul intervenției chirurgicale și datele de la alte trei au fost eliminate din cauza plasamentelor inexacte, rezultând un final n = 12. Analiza datelor de alegere a relevat, de asemenea, un efect principal semnificativ al tratamentului (F (2,22) = 3.76, p <0.05), dar nu există tratament × interacțiune bloc (F (6,66) = 0.84, ns). Cu toate acestea, spre deosebire de efectele blocării receptorului D1, doza mare de eticlopridă (1 μg) a crescut semnificativ preferința pentru pârghia mare / riscantă din toate blocurile (p <0.05; Fig. 3B), cu doza mică (0.1 μg ) producând o ușoară, dar nesemnificativă creștere a alegerii. Eticloprida nu a avut niciun efect asupra latențelor de răspuns (F (2,22) = 0.63, ns), a omisiunilor din studiu (F (2,22) = 1.45, ns) sau a numărului locomotor (F (2,22) = 0.99, ns) . Astfel, blocarea receptorilor D1 sau D2 în PFC medial a avut efecte calitativ opuse asupra reducerii probabilistice. Reducerea activității receptorilor D1 a crescut reducerea recompenselor mai mari, incerte, în timp ce antagonismul receptorului D2 a redus reducerea, reflectată ca scăderi aparente și, respectiv, creșteri ale alegerii riscante.
Stimularea receptorilor D1 și D2 și reducerea probabilistică
Stimularea D1
Inițial, șobolani 14 au fost instruiți pentru acest experiment. Un animal a decedat în timpul intervenției chirurgicale, iar datele de la un șobolan au fost excluse deoarece datele de bază alese au fost 2 SD sub media restului grupului, rezultând un n = 12 final. După administrarea SKF1 agonistului D81297 în mediul PFC, șobolanii au avut tendința de a prezenta un efect opus celui indus de antagonistul D1, prezentând o creștere moderată a preferinței pentru pârghia mare / riscantă, acest efect fiind numeric mai mare după tratamentul cu doză mai mică, 0.1 μg. În ciuda acestei tendințe, analiza datelor de alegere nu a evidențiat un efect semnificativ al tratamentului (F (2,22) = 2.05, ns) sau interacțiunea tratamentului x bloc (F (6,66) = 0.10, ns; comparația dintre dozele mici și condițiile de tratament salin au arătat o tendință spre semnificația statistică (p = 3). Agonistul D0.086 nu a avut niciun efect asupra latențelor de răspuns (F (1) = 2,22, ns), omisiunilor de încercare (F (0.67) = 2,22, ns) sau numărului locomotor (F (0.06) = 2,22, ns).
Stimularea D2
Din nou, 14 șobolani au fost instruiți pentru acest experiment. Datele de la un șobolan au fost excluse deoarece datele sale de alegere de bază nu au arătat nicio reducere importantă după cele 34 de zile de antrenament, în timp ce datele referitoare la un alt șobolan au fost eliminate din cauza unei plasări inexacte, rezultând un final n = 12 în acest grup. Tratamentul cu chinpirolul agonist D2 a indus un efect asupra alegerii care a fost unic în comparație cu cel indus fie de antagonistul receptorului DA, fie de agonistul D1. Analiza datelor de alegere nu a evidențiat niciun efect principal semnificativ al tratamentului (F (2,22) = 0.05, ns), dar a existat o interacțiune semnificativă de tratament × bloc (F (6,66) = 2.33, p <0.05, p Dunnett <0.05). Analizele simple ale efectelor principale au arătat în plus că, în timp ce doza mică (1 μg) de chinpirol nu a avut niciun efect asupra alegerii, doza mare (10 μg) a produs o „aplatizare” pronunțată a curbei de reducere. Mai exact, această doză a scăzut semnificativ (p <0.05) alegerea pârghiei mari / riscante în blocul inițial de 100%, dar a crescut semnificativ alegerea riscantă în timpul ultimului bloc (12.5%) în raport cu perfuziile saline (Fig. 3D). Mai mult, după perfuzii fie cu soluție salină, fie cu doza de 1.0 μg de chinpirol, șobolanii au prezentat o reducere semnificativă a opțiunii mari / riscante, deoarece șansele de a obține recompensa mai mare au scăzut pe parcursul unei sesiuni (p <0.005). În schimb, proporția de alegere a acestei opțiuni nu s-a modificat semnificativ în cele patru blocuri după tratamentul cu 10 μg de chinpirol (p> 0.25). Quinpirolul nu a avut niciun efect asupra omisiunilor din studiu (F (2,22) = 0.84, ns) sau asupra numărului locomotor (F (2,22) = 1.72, ns), deși doza mare a crescut semnificativ latențele de alegere în cele patru blocuri (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 și Dunnett, p <0.05; Tabelul 1).
Win-stay / lose-shift analiză
Infuziile de agoniști sau antagoniști selectivi ai receptorilor D1 sau D2 în PFC medial au indus fiecare efecte distincte asupra luării deciziilor. Pentru a obține o perspectivă suplimentară asupra modului în care aceste tratamente au afectat modelele de alegere și modificările rezultate în reducere, am efectuat o analiză suplimentară a datelor de alegere. Mai exact, am efectuat o analiză alegere la alegere pentru a identifica dacă schimbările de comportament au fost cauzate de modificări ale probabilității de a alege pârghia riscantă după obținerea recompensei mai mari (performanță win-stay) sau modificări ale sensibilității feedback-ului negativ (pierdere-schimbare) performanță) (Bari și colab., 2009; Stopper și Floresco, 2011). Alegerile animalelor în timpul sarcinii au fost analizate în funcție de rezultatul fiecărui proces precedent de liberă alegere (recompensă sau nerecompensare) și exprimate ca raport. Proporția testelor win-stay a fost calculată din numărul de ori în care șobolanul a ales pârghia mare / riscantă după ce a ales opțiunea riscantă din testul precedent și a obținut recompensa mare (o victorie), împărțită la numărul total de liberă alegere probe în care șobolanul a obținut recompensa mai mare. În schimb, performanța de pierdere-schimbare a fost calculată de la numărul de șobolani care au schimbat alegerea la pârghia mică / sigură după alegerea opțiunii riscante din testul precedent și nu au fost recompensate (o pierdere), împărțit la numărul total de probe de liberă alegere rezultând o pierdere.
Din cauza naturii probabilistice a sarcinii, în cele patru experimente au existat cel puțin cazuri de 4-5 în care un animal individual nu a selectat pârghia mare / riscantă (și prin urmare, nu a putut "rămâne" sau "schimba" după o victorie sau pierderea) sau nu a obținut mare recompensa deloc în timpul unei anumite blocuri de probabilitate (în special în ultimele două blocuri). Astfel, în oricare din aceste cazuri, numitorul din ecuația utilizată pentru a calcula aceste rapoarte ar fi zero pentru cel puțin unul dintre blocuri, ceea ce ne-a împiedicat să efectuăm o analiză block-by block a acestor date. Pentru a depăși acest lucru, sa efectuat o analiză pentru toate încercările din cele patru blocuri, așa cum am făcut anterior (Stopper și Floresco, 2011). Schimbările în performanța câștigului de ședere au fost folosite ca un indice general al impactului pe care l-au avut asupra câștigului mare și riscant asupra comportamentului de alegere ulterioară, în timp ce schimbările în performanța pierderilor au servit ca un indice al sensibilității feedback-ului negativ pe întreaga durată a testului sesiune.
Având în vedere că fiecare dintre cei patru compuși a indus efecte distincte asupra comportamentului de alegere, am fost deosebit de interesați să comparăm direct efectele fiecărui compus în raport cu tratamentul cu soluție salină. Pentru această analiză, am utilizat datele obținute în urma tratamentului cu cele mai eficiente doze din fiecare medicament și injecțiile vehiculelor corespunzătoare (pentru SKF81297, am utilizat datele obținute după tratament cu doza mai mică, de 0.1 μg). Analiza studiilor win-stay și loss-shift a relevat o interacțiune semnificativă în patru direcții de tip studiu (win-stay vs loss-shift) × tratament (soluție salină vs medicament) × receptor (D1 vs D2) × tip de medicament (antagonist vs agonist ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Tabelul 2). Așa cum s-a observat cu analiza comportamentului de alegere generală, această interacțiune în patru direcții a fost determinată de faptul că fiecare medicament a indus un efect distinct asupra tendințelor win-stay / loss-shift. În ceea ce privește performanța win-stay, în condiții de control, șobolanii au prezentat o tendință puternică (între 80 și 90%) de a selecta pârghia riscantă după ce au selectat această pârghie în procesul precedent și au primit recompensă, așa cum am observat anterior (Stopper și Floresco , 2011). În schimb, animalele au avut tendința de a trece la pârghia mică / sigură după o „pierdere” după ce au ales pârghia mare / riscantă pentru aproximativ 25-30% din aceste studii în condiții de control.
Figura 4.
Efectele manipulărilor receptorului DA PFC asupra tendințelor de câștig-ședere (bare gri) și a tendințelor de pierdere-schimbare (bare albe). Pentru claritate și scopuri comparative, datele sunt prezentate aici în termenii unui scor diferențial între rapoartele obținute pe tratamentul medicamentos față de tratamentele saline (valorile pozitive indică un raport crescut, valorile negative fiind o scădere după tratamentul medicamentos față de infuziile de control). Datele primare utilizate în analiza globală de la care au fost obținute aceste valori sunt prezentate în tabelul 2. Raportul Win-stay indică proporția de studii pentru care șobolanii au ales pârghia mare / riscantă după ce au primit recompensa mai mare la studiul anterior. Rata de schimbare a pierderilor indică proporția de încercări pentru care șobolanii au schimbat alegerea pe pârghia mică / anumită după alegerea nerecuperată a pârghiei mari / riscante. Stelele indică o diferență semnificativă față de nivelul salinei la nivelul 0.05. ns, nu semnificative.
Tabelul 2.
Rata rapoartelor Win-stay / lose-shift pentru șobolani care îndeplinesc sarcina de actualizare probabilistică după perfuzia cu soluție salină și cea mai mare sau cea mai eficientă doză de antagoniști sau agoniști D1 și D2
Analiza simplă a efectelor principale a interacțiunii cu patru căi a arătat că antagonistul D1 SCH23390 nu a afectat performanța win-stay, dar a crescut semnificativ tendințele de pierdere a schimbării (Dunnett, p <0.05), sugerând că scăderea alegerii riscante indusă de aceste tratamente poate fi atribuită parțial sensibilității crescute la feedback-ul negativ (adică; omiterea recompensei). În schimb, blocada D2 cu eticlopridă (1 μg) a crescut semnificativ probabilitatea de a alege opțiunea riscantă după o „victorie” (p <0.05), provocând în același timp o scădere nesemnificativă a tendințelor de pierdere-schimbare. Astfel, creșterea alegerii riscante indusă de blocada D2 pare a fi atribuită în primul rând unui impact sporit al obținerii unei recompense mari la alegerea ulterioară.
Agonistul D1 SKF81297 (0.1 μg) a crescut semnificativ performanța win-stay față de soluția salină (p <0.05), dar a avut, de asemenea, efectul opus al SCH23390, reducând tendința de deplasare după o pierdere din pârghia mare / riscantă (p <0.05) . În schimb, chinpirolul (10 μg) a avut efectul opus al agonistului D1 asupra tendințelor win-stay, scăzând semnificativ probabilitatea de a alege pârghia mare / riscantă după o „victorie” (p <0.05), sugerând o sensibilitate redusă la primire de recompense mai mari, dar incerte. Acest tratament nu a avut niciun efect semnificativ asupra ratelor pierderi-ședere. Aceste constatări indică faptul că modularea receptorului D1 vs D2 induce modificări diferențiale în performanța alegerii care par a fi caracterizate prin modificări distincte ale impactului obținerii fie a recompensei mai mari, fie a sensibilității la feedback negativ.
Riscul de discriminare a mărimii
Blocarea receptorilor D1 sau stimularea receptorilor D2 a redus preferința pentru recompensa mai mare, incertă în timpul anumitor blocuri de încercare a sarcinii de reducere. Pentru a evalua dacă aceste efecte au fost atribuite unei întreruperi generale în ceea ce privește diferențierea între recompensele de diferite mărimi, am efectuat un alt experiment, în care două grupuri separate de șobolani au fost instruiți într-o sarcină mai simplă. Șobolanii au ales între două pârghii care au livrat una sau patru pelete, ambele cu probabilitate 100%. Cincisprezece șobolani au fost instruiți pentru 11 d pentru această sarcină înainte de a primi microinfuzii contrabalansate cu doza mare de SCH23390 (1 μg) sau chinpirole (10 μg) și soluție salină. Datele pentru un animal au fost eliminate din cauza unei plasări inexacte, lăsând un final n de 6 în grupul SCH23390 și 8 în grupul de quinpirole.
Blocarea D1
În urma perfuziilor saline, șobolanii au prezentat o tendință foarte puternică spre recompensa mai mare, selectând această opțiune în aproape 100% din studii (Fig. 5A). După perfuzii de SCH23390 (1 μg), nu a existat nicio modificare în preferință față de opțiunea cu patru pelete (F (1,5) = 1.72, ns). Spre deosebire de alegere, am văzut o ușoară creștere a latențelor de răspuns după blocarea D1 (soluție salină = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Activitatea locomotorie (F (1,5) = 4.86, ns) și omisiunile procesului (F (1,5) = 1.0, ns) nu au fost afectate de SCH23390. Astfel, chiar dacă infuziile acestei doze de SCH23390 au redus alegerea opțiunii de recompensă mai mare în timpul sarcinii de reducere probabilistică, acest efect nu pare a fi atribuit unei reduceri generale a valorii subiective a recompenselor mai mari.
Figura 5.
Efectele modulației receptorului DA în mediul PFC asupra discriminării de mărime a recompenselor. Șobolanii au fost instruiți să aleagă între două pârghii care au livrat fie o recompensă de patru sau un singur pelet imediat după o singură apăsare cu probabilitate 100%. A, blocarea D1 (SCH23390, 1 μg) nu a afectat în mod semnificativ preferința pentru recompensa mai mare cu patru pelete în timpul studiilor cu alegere liberă în ceea ce privește tratamentul cu soluție salină. B, stimularea receptorului D2 (quinpirole, 10 μg), de asemenea, nu a modificat preferința pentru recompensa mare.
Stimularea receptorului D2
Un profil similar de alegere a fost observat pentru șobolanii care au primit doza mare (10 μg) de chinpirol în PFC medial. Din nou, șobolanii au selectat opțiunea cu patru pelete pe aproape toate studiile de liberă alegere după perfuzii saline. Această preferință nu a fost modificată prin stimularea receptorilor D2 (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Chinpirolul nu a avut nici un efect semnificativ asupra latențelor, locomoției sau omisiunilor (toate valorile F <1.76, ns). Rețineți că tratamentele similare au redus alegerea recompensei mai mari pentru sarcina de reducere probabilistică în timpul primului bloc de probabilitate de 100% (Fig. 3B). O posibilă explicație pentru această diferență este că, spre deosebire de șobolanii instruiți în ceea ce privește discriminarea prin mărimea recompensei, cei instruiți cu sarcina de reducere au aflat că utilitatea relativă a opțiunii mari / riscante scade pe parcursul unei sesiuni. Astfel, reprezentarea lor a valorii relative a opțiunii de recompensă mare ar fi de așteptat să fie mai labilă decât cea a șobolanilor instruiți în sarcina mai simplă și, prin urmare, mai susceptibilă la perturbare. Colectiv, rezultatele acestui experiment arată că, deși blocarea receptorilor D1 și stimularea receptorilor D2 modifică substanțial alegerile dintre recompensele probabilistice mici, sigure și mari, aceste efecte nu par a fi atribuite unor deficiențe mai fundamentale în capacitatea de a discrimina între recompense mai mari și mai mici.
Discuție
Aici raportăm că receptorii D1 și D2 din mediul PFC exercită o influență critică asupra alegerilor dintre probabilism și anumite recompense. Mai mult, scăderea sau creșterea activității fiecăruia dintre acești receptori a produs schimbări diferite și uneori opuse, ceea ce sugerează că fiecare exercită un control modulator distinct, dar complementar, asupra acestor procese decizionale.
Efectele blocării receptorilor D1 / D2
Din cunoștințele noastre, aceasta este prima demonstrație că blocarea receptorului D1 sau D2 în mediul PFC induce efecte opuse asupra comportamentului. Studiile anterioare de acest tip au arătat fie că antagonismul D1, dar nu D2, perturbă funcții cum ar fi atenția sau memoria de lucru (Williams și Goldman-Rakic, 1995, Seamans și colab., 1998, Granon și colab., 2000) Receptorii acționează în mod cooperativ pentru a facilita comportamentul de schimbare a comportamentului sau a prejudecăților, în afară de factorii de urmărire condiționați (Ragozzino, 2002, Floresco și Magyar, 2006). Constatarile noastre ca SCH23390 si eticloprida induse efecte opuse la alegere sugereaza ca luarea de decizii normale depinde de un echilibru critic al lobului frontal D1 si activitatea receptorilor D2, si ca modificarea acestui echilibru induce schimbari disociabile in alegerea unor recompense certe / nesigure.
Blocarea blocului PFC D1 a redus preferința pentru opțiunea mare / riscantă într-o manieră dependentă de doză, cel mai vizibil în ultimele trei blocuri de probabilitate. SCH23390 a sporit probabilitatea de reducere, asemănătoare cu efectele acestui compus când este administrat sistemic (St. Onge și Floresco, 2009). Interesant, reducerea transmiterii DA la subiecții umani prin depleția tirozinei conduce, de asemenea, la luarea unor decizii mai conservatoare și de calitate mai slabă în cadrul Cambridge Gambling Task (McLean et al., 2004). Rezultatele noastre sugerează că aceste efecte pot fi mediate în parte prin reducerea activării prefrontal D1. Alegerea în funcție de alegere a scos la iveală faptul că această preferință redusă pentru opțiunea riscantă a fost legată de tendința crescută de a alege opțiunea mică / anumită în urma unei alegeri riscante neremediați, sugerând că efectele asupra procesului decizional ar putea fi rezultatul creșterii sensibilitate la feedback-ul negativ. Intr-o vena similara, blocarea receptorilor D1 in cingulatul prelimbic sau anterior reduce preferentiile pentru recompense mai mari atunci cand acestea sunt fie amanate (Loos et al., 2010), fie asociate cu un cost mai mare de efort (Schweimer si Hauber, 2006). În mod colectiv, aceste constatări sugerează că semnalizarea PFC D1 exercită o influență profundă asupra evaluărilor cost / beneficiu, facilitând capacitatea de depășire a costurilor care pot fi asociate cu recompense mai mari, în efortul de a maximiza câștigurile pe termen lung.
În contrast puternic, blocarea receptorului PFC D2 a sporit preferința pentru opțiunea mare / riscantă, încetinind schimbarea în biasul de alegere, probabilitățile de recompensă scăzând într-o sesiune. În mod special, acest efect seamănă cu cel indus de inactivarea PFC în condiții similare de activitate (St. Onge și Floresco, 2010). Cu toate acestea, nu credem că acest lucru reflectă o creștere generală a comportamentului "riscant" per se. Mai degrabă, constatările noastre anterioare ne-au determinat să concluzionăm că mediul PFC joacă un rol esențial în monitorizarea schimbărilor în probabilitățile de recompensă pentru a ajusta comportamentul în consecință. Rezultatele actuale se extind asupra acestui fapt, dezvăluind că receptorii D2 au o contribuție esențială la reglementarea PFC a acestui aspect al luării deciziilor. Această creștere aparentă a alegerii riscante a fost determinată mai mult de o tendință crescută de a selecta opțiunea riscantă după obținerea unei recompense mari în cadrul procesului precedent. Astfel, în loc să integreze informații despre probabilitatea obținerii unei recompense mai mari în mai multe studii, blocarea D2 a determinat primirea unei recompense mai mari pentru a exercita un impact mai mare și mai direct asupra direcției alegerii ulterioare. Acest lucru este în concordanță cu un studiu recent la om, în care antagonismul D2 a sporit atât opțiunea de opțiuni asociate probabilităților de recompensă mai mari, cât și modificările corespunzătoare ale activității ventriculare PFC (Jocham et al., 2011). În mod colectiv, aceste constatări arată că receptorii PFC D1 și D2 formează contribuții distincte, dar complementare la luarea deciziilor. Activitatea receptorului D1 promovează alegerea unor recompense mai mari, dar incerte sau mai costisitoare, în timp ce receptorii D2 atenuează impactul imediat pe care recompensele mai mari, probabiliste, îl exercită asupra prejudecăților de alegere, facilitând capacitatea de a ajusta comportamentul pe termen lung atunci când probabilitatea obținerii acestor recompense schimbări.
Efectele stimulării receptorilor D1 / D2
Infuziile intra-PFC ale agonistului receptorului D1 SKF81297, în limitele dozei care s-au dovedit a exercita efecte diferențiale asupra altor forme de cunoaștere (atenție, memorie de lucru), nu au modificat în mod semnificativ alegerea riscantă, cu toate că aceste tratamente au crescut ușor preferința pentru medicamentele mari / riscant, cel mai vizibil cu doza mica. Interpretarea acestui efect nul trebuie abordată cu prudență, deoarece aceste efecte non-monotonice de doză / răspuns sugerează că SKF81297 poate avea un interval de doze eficient care este mai restrâns decât poate fi pentru alte funcții cognitive. Mai mult, doza 0.1 μg a modificat în mod semnificativ modelele de alegere, sporind performanța câștig-ședere și scăzând tendințele de pierderi, în cazul în care șobolanii au mai multă probabilitate să aleagă pârghia mare / riscantă după ambele recompense și omisiuni de recompensă. Cu toate acestea, faptul că dozele în creștere de SKF81297 nu au modificat în mod semnificativ alegerea indică faptul că stimularea supranormală a receptorilor PFC D1 nu interferează în mod substanțial cu luarea deciziilor cu privire la riscuri și recompense. În contrast, tratamente similare scad alegerea unor recompense mai mari, întârziate (Loos și colab., 2010), oferind un sprijin suplimentar că diferite tipuri de decizii de cost / beneficiu pot fi disociați farmacologic.
Agonistul quinpirole D2 a indus o adevărată "diminuare" în procesul de luare a deciziilor, lărgind marcant curba de actualizare, șobolanii nu au prezentat nicio discontabilitate asupra schimbărilor în probabilitățile de recompensă. Alegerea opțiunii cu patru pelete a fost redusă în blocul 100% (când a fost cel mai avantajos), dar a crescut în blocul 12.5% (când este cel mai puțin avantajos). În urma stimulării cu D2, proporția totală de alegeri mari / riscante nu sa modificat în raport cu soluția salină (~ 73%), dar animalele au fost complet insensibile la modificările acestor probabilități. Astfel, activarea excesivă a receptorului D2 a afectat grav abilitatea de a ajusta alegerea, aparent cauzând șobolanilor să folosească o strategie alternativă mai simplă între blocuri, menținând în același timp o tendință față de pârghia mare / riscantă. Această constatare, în combinație cu efectele eticlopridului, sugerează că nivelul relativ al tonului receptorului D2 (mai degrabă decât D1) în mediul PFC are un impact critic asupra acestui aspect al luării deciziilor și fie creșterea sau scăderea acestei activități poate interfera cu performanța.
Modelul dezavantajos de alegere produs de quinpirole are o asemănare izbitoare cu cea indusă de reducerea motivației pentru alimente prin hrănire pe termen lung (St. Onge și Floresco, 2009). Aceste constatări complementare fac să fie tentant să se speculeze că acestea pot fi fenomene legate. Într-adevăr, au fost propuse schimbări în efluxul PFC DA medial pentru a reflecta un semnal motivațional de recompensă alimentară generalizată sau stimulativă (Ahn și Phillips, 1999, Winstanley și colab., 2006). Astfel, schimbările în cantitatea de recompensă obținută în timp pot fi semnalizate în PFC prin fluctuațiile corespunzătoare ale nivelurilor DA mezocortice care, prin acțiuni asupra receptorilor D2, pot fi utilizate pentru a detecta modificările în valoarea recompenselor obținute în timp și pentru a facilita modificările alegere părtinire. Rezultă că inundarea receptorilor D2 poate perturba acest semnal dinamic, care ar putea produce în cele din urmă mai multe modele statice de alegere.
Contribuții disociabile ale receptorilor PFC D1 și D2 la luarea deciziilor bazate pe risc
Se pune întrebarea de ce blocarea receptorilor D1 sau D2 ar trebui să exercite efecte opuse asupra alegerii riscante, dat fiind faptul că DA endogenă activează ambii receptori. Teoria contemporană asupra modului în care acești receptori afectează în mod diferențial activitatea rețelei neuronale PFC poate oferi o perspectivă asupra acestei probleme (Durstewitz și colab., 2000, Seamans și Yang, 2004). Receptoarele D1 au fost propuse pentru a scădea influența intrărilor slabe, stabilizând activitatea rețelei astfel încât o singură reprezentare să domine ieșirea PFC. Dimpotrivă, activitatea D2 atenuează influențele inhibitorii, permițând ansamblurilor neuronale PFC să proceseze mai multe stimuli / reprezentări, plasând rețelele de teze într-o stare mai labilă care să permită schimbări în reprezentări.
În timpul diferitelor etape ale sarcinii de actualizare probabilistică folosite aici, animalele din anumite puncte trebuie fie să mențină (într-un bloc de probabilitate) fie să modifice (peste blocuri) reprezentarea valorii relative a opțiunii mari / riscante. Astfel, efectele opuse ale antagonismului D1 / D2 descrise aici pot reflecta contribuțiile diferențiate ale acestor receptori în timpul fazelor distincte ale sarcinii. Activitatea D1 poate stabiliza reprezentarea valorii relative pe termen lung a opțiunii riscante într-un anumit bloc, menținând părtinirea alegerii chiar și atunci când o alegere riscantă duce la o recompensă de omisiune (păstrând "ochiul asupra premiului"). Blocarea acestor receptori ar face animalele mai sensibile pentru a recompensa omisiunile (adică, creșterea tendințelor de pierderi) și pentru a reduce posibilitatea de a alege riscante. În schimb, deoarece opțiunea mare / riscantă produce mai puține recompense între blocuri, receptorii D2 (posibil pe o populație neuronală diferită) pot facilita modificări în reprezentările de valoare. Ca atare, reducerea activității lor ar perturba actualizarea acestor reprezentări și schimbările corespunzătoare ale părții de alegere. Acest model poate, de asemenea, să răspundă parțial la efectele creșterii activității receptorilor D1 și D2, care ar fi de așteptat să ducă la alegerea mai persistentă a opțiunii mari / riscante sau să inducă o stare "hiperflexibilă". Astfel, concluziile noastre sugerează că tonul PFC DA face o contribuție critică și complexă la judecările de risc / recompensă. Prin atingerea unui echilibru perfect între activitatea receptorilor D1 / D2, DA mesocortic poate ajuta la rafinarea deciziilor cost / beneficiu între opțiuni de mărime și incertitudine diferite, promovând fie exploatarea circumstanțelor favorabile actuale, fie explorarea celor mai profitabile atunci când condițiile se schimbă.
Note de subsol
Aceasta lucrare a fost sustinuta de un grant de la Institutul Canadian de Cercetare a Sanatatii (MOP 89861) la SBFSBF este o Fundatie Michael Smith pentru Sanatate Cercetare Senior Scholar si JRSO este beneficiarul de burse de la Stiinte Naturale si Inginerie Research Council de Cercetare si Michael Fundația Smith pentru cercetarea în domeniul sănătății.
Corespondența ar trebui să se adreseze Dr. Stan B. Floresco, Departamentul de Psihologie și Brain Research Center, Universitatea din British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-mail protejat]
Copyright © 2011 autorii 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Referinte
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Corelațiile dopaminergice ale sentimentului senzorial specific în cortexul prefrontal medial și nucleul accumbens al șobolanului. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Rezumat / Text complet gratuit
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Punctele M,
5. Verde L
(2009) Dopamina modulează procesul decizional pe bază de efort la șobolani. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Efectele disociabile ale blocadei absorbției noradrenalinei, dopaminei și serotoninei asupra performanței sarcinii de stopare la șobolani. Psihofarmacologie 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Cardinalul RN,
2. Howes NJ
(2005) Efectele leziunilor nucleului nucleului accumbens asupra alegerii dintre recompense mici și recompense mari nesigure la șobolani. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Cardinalul RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Efectele d-amfetaminei, chlordiazepoxidei, alfa-flupentixolului și manipulărilor comportamentale asupra alegerii armării întârziate semnalate și nesemnate la șobolani. Psihofarmacologie 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Modularea dopaminergică a atenției vizuale și a memoriei de lucru în cortexul prefrontal al rozătoarelor. Neuropsihopharmacologie 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Caracterizarea farmacologică a performanțelor pe o procedură de alegere a presiunii / hrănire a pârghiilor concurente: efectele antagoniștilor dopaminergici, colinomimetice, sedative și stimulante. Psihofarmacologie 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Implicarea diferențiată a sistemelor de serotonină și dopamină în deciziile cost-beneficiu privind întârzierea sau efortul. Psihofarmacologie 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Modele neurocomputaționale ale memoriei de lucru. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Modularea mezocortică a dopaminei a funcțiilor executive: dincolo de memoria de lucru. Psihofarmacologie 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbări în diferite forme de luare a deciziilor cost / beneficiu induse de expunerea repetată la amfetamină. Psihofarmacologie 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Subtipurile multiple de receptori ai dopaminei din cortexul prefrontal medial al șobolanului reglează schimbarea setului. Neuropsihopharmacologie 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Reglarea dopaminergică și glutamatergică a efortului și luarea deciziilor bazate pe întârzieri. Neuropsihopharmacologie 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Circuite cortico-limbic-striatale care subordonează diferite forme de luare a deciziilor cost-beneficiu. Cogn afectează Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Contribuția fundamentală a amigdalei bazolaterale la diferite forme de luare a deciziilor. J Neurosci 29: 5251-5259.
Rezumat / Text complet gratuit
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Performanță atențională îmbunătățită și afectată după perfuzarea agenților receptorilor dopaminergici D1 în cortexul prefrontal de șobolan. J Neurosci 20: 1208-1215.
Rezumat / Text complet gratuit
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Modularea dopamină striatală ventrală a diferitelor forme de flexibilitate comportamentală. Neuropsihopharmacologie 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. BJ Sahakian,
9. Robbins TW
(2002) Deficitul de luare a deciziilor la pacienții cu episod întâi și schizofrenie cronică. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Semnalele de învățare a armării mediate de dopamină în cortexul prefrontal striat și ventromedial subliniază opțiunile bazate pe valori. J Neurosci 31: 1606-1613.
Rezumat / Text complet gratuit
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Cotidianul DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Expresia genei D1 / D5 a receptorului dopaminic în cortexul prefrontal medial prezice alegerea impulsivă la șobolani. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Rezumat / Text complet gratuit
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. BJ Sahakian
(2004) Efectele depleției tirozinei la voluntari sănătoși normali: implicații pentru depresia unipolară. Psihofarmacologie 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Studiu controlat al luării deciziilor și al afectării cognitive în boala Parkinson. Tulburarea Mov 22: 1430-1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Creierul de șobolan în coordonate stereotaxice (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Efectele blocării receptorilor de dopamină D (1) în zonele prelimbic-infralimbice asupra flexibilității comportamentale. Aflați Mem 9: 18-28.
Rezumat / Text complet gratuit
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. Londra M,
12. Deakin JF,
13. BJ Sahakian,
14. Robbins TW
(1999) Deficiențe disociabile în procesul de luare a deciziilor în cazul cogniției cronice de amfetamine, al abuzatorilor de opiacee, al pacienților cu afectare focală a cortexului prefrontal și al voluntarilor normali cu deficit de triptofan: dovezi ale mecanismelor monoaminergice. Neuropsihopharmacologie 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Receptorii dopaminici D1 din cortexul cingular anterior reglează procesul decizional bazat pe efort. Aflați Mem 13: 777-782.
Rezumat / Text complet gratuit
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Implicarea neurotransmisiei catecolaminelor în cingula anterioară a șobolanilor în luarea deciziilor legate de efort. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Principalele caracteristici și mecanisme ale modulației dopaminei în cortexul prefrontal. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) Modularea receptorilor D1 a circuitelor corticale hippocampal-prefrontale care integrează memoria spațială cu funcții executive la șobolan. J Neurosci 18: 1613-1621.
Rezumat / Text complet gratuit
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Modularea dopaminergică a deciziilor bazate pe risc. Neuropsihopharmacologie 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Efectele diferențiate ale manipulărilor dopaminergice asupra alegerii riscante. Psihofarmacologie 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Contribuția cortexului prefrontal la luarea deciziilor bazate pe risc. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Rezumat / Text complet gratuit
33. ↵
1. Opritor CM,
2. Floresco SB
(2011) Contribuții ale nucleului accumbens și ale subregiunilor sale la diferite aspecte ale luării deciziilor bazate pe risc. Cogn afectează Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Implicarea critică a neurotransmisiei dopaminergice în luarea deciziilor impulsive. Biol Psihiatrie 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modularea câmpurilor de memorie de către receptorii dopaminici D1 în cortexul prefrontal. Natura 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interacțiunile dintre serotonină și dopamină în controlul alegerii impulsive la șobolani: implicații terapeutice pentru tulburările de control al impulsului. Neuropsihopharmacologie 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Cardinalul RN,
5. Robbins TW
(2006) Disocierea dublă între modularea serotoninergică și dopaminergică a cortexului medial prefrontal și orbitofrontal de alegere impulsivă. Cereb Cortex 16: 106-114.
Rezumat / Text complet gratuit
;