John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 noiembrie 2012 (Vol. 76, Ediția 3, pp. 470-485)
Rezumat
Nucleus accumbens dopamine este cunoscut că joacă un rol în procesele motivaționale, iar disfuncțiile dopaminei mezolimbice pot contribui la simptomele motivaționale ale depresiei și ale altor tulburări, precum și la caracteristicile abuzului de substanțe. Deși a devenit obișnuit să se eticheteze neuronii dopaminergici drept neuroni "recompensați", aceasta este o suprageneralizare și este important să se facă distincția între aspectele motivației care sunt afectate în mod diferențial de manipulările dopaminergice. De exemplu, dopamina accumbens nu mediază motivația sau apetitul alimentar primar, ci este implicată în procese motivaționale apetisante și aversive, incluzând activarea comportamentală, efortul de efort, comportamentul de abordare, implicarea susținută a sarcinilor, procesele Pavlovian și învățarea instrumentală. În această revizuire, discutăm rolurile complexe ale dopaminei în funcțiile comportamentale legate de motivație.
Textul principal
Nucleus accumbens dopamina (DA) a fost implicată în mai multe funcții comportamentale legate de motivație. Cu toate acestea, specificul acestei implicări este complex și uneori poate fi dificil de despărțit. Un considerent important în interpretarea acestor constatări este capacitatea de a distinge între diferitele aspecte ale funcției motivaționale care sunt afectate diferențiat de manipulările dopaminergice. Deși neuronii tegmentali ventrali au fost în mod obișnuit etichetați drept neuroni "recompensați" și DA mezolimbici menționați drept sistemul "recompensă", această generalizare vagă nu este potrivită cu constatările specifice care au fost observate. Semnificația științifică a termenului "recompensă" este neclară, iar relația sa cu concepte precum întărirea și motivația este deseori defectuoasă. Studiile farmacologice și de depleție a DA demonstrează că DA mezolimbic este critic pentru unele aspecte ale funcției motivaționale, dar de importanță mică sau deloc pentru alții. Unele dintre funcțiile motivaționale ale DA mezolimbice reprezintă zone de suprapunere între aspectele motivației și caracteristicile controlului motor, ceea ce este în concordanță cu implicarea binecunoscută a nucleului accumbens în locomoție și procesele aferente. În plus, în ciuda unei literaturi enorme care leagă DA mezolimbic de aspectele motivației și învățării aversive, o literatură care se întoarce de câteva decenii (de exemplu, Salamone și colab., 1994), tendința stabilită a fost scoaterea în evidență a implicării dopaminergice în recompensă, plăcere, dependență și învățare bazată pe recompensă, cu o mai mică atenție a implicării DA DA mezolimbic în procese aversive. Prezenta revizuire va discuta implicarea DA mezolimbic în diverse aspecte ale motivației, cu accent pe experimente care interferează cu transmisia DA, în special în nucleul accumbens.
Mesolimbic DA și Motivare: Schimbarea peisajului teoretic
Dacă nu altceva, oamenii sunt povestitori înrăiți; suntem, la urma urmei, descendenții unor oameni care stăteau noaptea în jurul focului, fiind lăudați de mituri, povești și istorii orale vii. Memoria umană este mai eficientă dacă fapte sau evenimente întâmplătoare pot fi țesute în tapiseria semnificativă a unei povești coerente. Oamenii de știință nu sunt diferiți. O prelegere universitară eficientă sau un seminar științific este adesea denumită „o poveste bună”. La fel și cu ipotezele și teoriile științifice. Creierul nostru pare să dorească ordinea și coerența gândirii oferite de o ipoteză științifică simplă și clară, susținută doar de suficiente dovezi care să o facă plauzibilă. Problema este - ce se întâmplă dacă coerența poveștii este îmbunătățită prin interpretarea excesivă a unor descoperiri și ignorarea altora? Treptat, piesele puzzle-ului care nu se potrivesc continuă să mănânce întregul, făcând în cele din urmă întreaga poveste nespus de inadecvată.
Se poate argumenta că acest tip de evoluție a avut loc în ceea ce privește ipoteza DA a „recompensei”. S-ar putea construi o „poveste” care ar urma astfel: principalul simptom al depresiei este anhedonia și, din moment ce DA este un „transmițător de recompensă” care mediază reacțiile hedonice, atunci depresia se datorează unei reduceri a experienței de plăcere reglementate de DA . La fel, s-a sugerat că dependența de droguri depinde de experiența plăcerii induse de drogurile care deturnă „sistemul de recompensă” al creierului, care este mediată de transmiterea DA și a evoluat pentru a transmite plăcerea produsă de stimuli naturali precum alimentele. Acest lucru ar sugera chiar că blocarea receptorilor DA ar putea oferi un tratament ușor eficient pentru dependență. În cele din urmă, s-ar putea oferi, de asemenea, o „poveste” construită pe premisa că neuronii DA răspund exclusiv la stimuli plăcuți, cum ar fi mâncarea și că această activitate mediază răspunsul emoțional la acești stimuli, care la rândul său stă la baza apetitului pentru consumul de alimente. Astfel de povești nu sunt „oameni de paie” care sunt construiți artificial pentru aceste pasaje. Dar, din păcate, în ciuda popularității lor, niciuna dintre aceste idei nu este pe deplin susținută de o examinare atentă a literaturii.
Pentru a lua exemplul implicării dopaminergice în depresie, s-ar putea începe să deconstruăm această idee, subliniind faptul că "anhedonia" în depresie este deseori interpretată greșit sau inexpusă de către clinicieni (Treadway și Zald, 2011). Mai multe studii arată că persoanele deprimate au adesea o experiență relativ normală auto-evaluată a întâlnirilor cu stimuli placuți și că, în plus față de orice probleme cu experiența plăcerii, oamenii deprimați par să aibă deficiențe în activarea comportamentală, exercitarea efortului (Treadway și Zald, 2011). Într-adevăr, cei mai mulți oameni deprimați suferă de o constelație crippling de tulburări motivaționale care includ retardare psihomotorie, anergie și oboseală (Demyttenaere și colab., 2005; Salamone și colab., 2006), iar dovezile considerabile implică DA în aceste simptome (Salamone și colab., 2006, Salamone și colab., 2007). Aceste observații, împreună cu literatura de specialitate, care indică faptul că nu există o corespondență simplă între activitatea DA și experiența hedonică (de exemplu, Smith și colab., 2011) și studiile care leagă DA de activarea comportamentală și efortul de efort (Salamone și colab., 2007; a se vedea discuția de mai jos), să conducă unul pentru a concluziona că implicarea dopaminergică în depresie pare a fi mai complicată decât povestea simplă ar fi permis.
În mod similar, este clar că un corp substanțial de cercetare privind dependența de droguri și dependența nu respectă principiile tradiționale ale ipotezei DA de recompensă. Mai multe studii au arătat că blocarea receptorilor DA sau inhibarea sintezei DA nu blochează în mod constant euforia sau "înaltă" indusă de droguri de abuz (Gawin, 1986; Brauer și De Wit, 1997; Haney și colab., 2001; Nann-Vernotica și colab., 2001; Wachtel și colab., 2002; Leyton și colab., 2005; Venugopalan și colab., 2011). Cercetările recente au identificat diferențele individuale în modelele comportamentale evidențiate de șobolani în timpul condiționării abordării Pavlovian, care sunt legate de tendința de autoadministrare a medicamentelor. Șobolanii care manifestă un răspuns mai mare la indicii condiționați (semnele de urmărire) prezintă diferite modele de adaptare dopaminergică la formare în comparație cu animalele care sunt mai receptive la întăritorul primar (trackers; Flagel și colab., 2007). Interesant este faptul că șobolanii care manifestă o abordare condiționată mai accentuată de Pavlovian la un stimulent apetit și arată o stimulare mai intensă a stimulentelor la indicii de droguri, de asemenea, tind să manifeste o teamă mai mare ca răspuns la indicii care prezică șocuri și o condiționare mai mare a fricii contextualeMorrow și colab., 2011). Cercetările suplimentare au contestat unele opinii pe termen lung despre mecanismele neuronale care stau la baza dependenței, spre deosebire de caracteristicile inițiale de întărire a medicamentelor. A devenit mai frecventă apariția dependenței în ceea ce privește mecanismele de formare a obiceiurilor neostriate, bazate pe luarea excesivă de droguri, care poate fi relativ independentă de contingențele de întărire instrumentală sau de caracteristicile motivaționale inițiale ale armatorilor de droguriKalivas, 2008; Belin și colab., 2009). Aceste opinii emergente despre baza neuronală a dependenței de droguri și tratamentul potențial al acesteia s-au mișcat cu mult dincolo de povestea originală oferită de ipoteza DA de "recompensă".
După decenii de cercetare și continuarea dezvoltărilor teoretice, a existat o restructurare conceptuală substanțială în domeniul cercetării DA. Dovezile considerabile indică faptul că interferența cu transmisia mezolimbică DA lasă aspecte fundamentale ale răspunsului motivațional și hedonic la alimente intacte (Berridge, 2007; Berridge și Kringelbach, 2008; Salamone și colab., 2007). Măsurile comportamentale, cum ar fi punctele progresive ale punctelor de rupere și pragurile de autostimulare, care odată s-au considerat utile ca markeri ai funcțiilor "recompensă" sau "hedonia" ale DA, sunt acum considerate a reflecta procesele care implică efortul, percepția efortului costurile legate de oportunitate și oportunitatea de luare a deciziilor (Salamone, 2006; Hernandez și colab., 2010). Mai multe lucrări recente de electrofiziologie au demonstrat reactivitatea fie a neuronilor DA tegmentali ventricali presupuși, fie a celor identificați, la stimuli aversiviAnstrom și Woodward, 2005; Brischoux și colab., 2009; Matsumoto și Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin și colab., 2010; Schultz, 2010; Lammel și colab., 2011). Mulți anchetatori subliniază acum implicarea DA mezolimbic și nigrostriatal în procesul de învățare sau în formarea obiceiurilor de întărire (Înțelept, 2004; Yin și colab., 2008; Belin și colab., 2009), mai degrabă decât hedonia per se. Aceste tendințe au contribuit la rescrierea dramatică a povestii implicării dopaminergice în motivație.
Procesele motivaționale: Contextul istoric și conceptual
Termenul de motivație se referă la un construct care este utilizat pe scară largă în psihologie, psihiatrie și neuroștiințe. Ca și în cazul multor concepte psihologice, discuția despre motivație își are originea în filosofie. În descrierea factorilor cauzali care controlează comportamentul, filosoful german Schopenhauer, 1999 a discutat conceptul de motivare în legătură cu modul în care organismele trebuie să fie în poziția de a "alege, a profita și chiar a căuta mijloacele de satisfacție". Motivația a reprezentat, de asemenea, un domeniu vital de interes în timpul dezvoltării inițiale a psihologiei. Psihologii științifici premergători, inclusiv Wundt și James, au inclus motivația ca subiect în manualele lor. Neobehavioristii precum Hull și Spence folosesc frecvent concepte motivaționale, cum ar fi stimularea și conducerea. Young, 1961 motivarea definită ca fiind "procesul de trezire a acțiunilor, susținerea activității în desfășurare și reglementarea modelului de activitate". Conform unei definiții mai recente, motivația este "setul de procese prin care organismele reglează probabilitatea, proximitatea și disponibilitatea stimulilor "(Salamone, 1992). În general, construcția psihologică modernă a motivației se referă la procesele relevante din punct de vedere comportamental care permit organismelor să regleze atât mediul lor extern, cât și cel intern (Salamone, 2010).
Poate că utilitatea principală a construirii motivației este aceea că oferă o structură convențională sumară și organizațională pentru caracteristicile observabile ale comportamentului (Salamone, 2010). Comportamentul este îndreptat spre sau departe de anumite stimuli, precum și activități care implică interacțiunea cu acei stimuli. Organismele caută accesul la anumite condiții de stimulare (de exemplu, alimente, apă, sex) și evită altele (durere, disconfort), atât în mod activ, cât și pasiv. În plus, comportamentul motivat are în mod obișnuit faze (tabelul 1). Stadiul terminal al comportamentului motivat, care reflectă interacțiunea directă cu stimulul țintă, este denumit în mod obișnuit faza de consum. Cuvântul "consumator" (Craig, 1918) nu se referă la "consum", ci la "consumare", ceea ce înseamnă "a termina" sau "a termina". Având în vedere că stimulii motivaționali sunt de obicei disponibili la o anumită distanță fizică sau psihologică față de organism, numai modalitatea de a avea acces la acești stimuli este să se angajeze într-un comportament care le apropie sau face ca apariția lor să fie mai probabilă. Această fază a comportamentului motivat este deseori menționată ca "apetitul", "pregătitor", "instrumental", "abordare" sau "căutător". Astfel, cercetătorii fac uneori distincția între "luarea" și "căutarea" unui stimul natural alimente (de exemplu, Foltin, 2001) sau a unui agent de întărire a medicamentului; într-adevăr, termenul "comportament de căutare a drogurilor" a devenit o expresie comună în limba psihofarmacologică. Așa cum am discutat mai jos, acest set de distincții (de exemplu, instrumental față de consumator sau care caută versus luare) este important pentru înțelegerea efectelor manipulărilor dopaminergice asupra motivației pentru stimuli naturali, cum ar fi alimentele.
În plus față de aspectele "direcționale" ale motivației (adică acel comportament este îndreptat spre sau departe de stimuli), comportamentul motivat se spune că are și aspecte "activationale"Cofer și Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson și colab., 2002; Tabel 1). Deoarece organismele sunt de obicei separate de stimuli motivaționali de la distanță sau de diverse obstacole sau costuri de răspuns, angajarea în comportamentul instrumental implică adesea muncă (de exemplu, hrănirea, alergarea cu labirint, apăsarea pârghiilor). Animalele trebuie să aloce resurse considerabile pentru comportamentul de căutare a stimulilor, care poate fi caracterizat printr-un efort substanțial, și anume viteza, persistența și nivelurile ridicate de muncă. Deși exercițiul acestui efort poate fi uneori relativ scurt (de exemplu, un prădător ce pătrunde în prada sa), în multe circumstanțe trebuie să fie susținut pe perioade lungi de timp. Capabilitățile legate de eforturi sunt extrem de adaptabile, deoarece supraviețuirea în mediul natural poate depinde de măsura în care un organism depășește costurile de răspuns legate de timp sau de locul de muncă. Din aceste motive, activarea comportamentală a fost considerată un aspect fundamental al motivației pentru câteva decenii. Psihologii au folosit mult timp conceptele de conducere și de stimulare pentru a sublinia efectele energizante ale condițiilor motivaționale asupra măsurilor de comportament instrumental, cum ar fi viteza de rulare într-un labirint. Cofer și Appley, 1964 a sugerat că există un mecanism de anticipare-invigorare care ar putea fi activat de stimuli condiționați și care a funcționat pentru a stimula comportamentul instrumental. Schema de prezentare necontingentă a stimulilor motivaționali primari, cum ar fi peletele de armare a produselor alimentare, poate induce diferite activități, inclusiv băut, locomoție și rulare (Robbins și Koob, 1980; Salamone, 1988). Mai mulți cercetători au studiat impactul cerințelor de muncă asupra performanței sarcinilor instrumentale, care au contribuit în cele din urmă la fundamentarea dezvoltării modelelor economice ale comportamentului operator (de exemplu, Hursh și colab., 1988). Etologii au folosit, de asemenea, concepte similare. Animalele de crescătorie trebuie să cheltuiască energie pentru a avea acces la alimente, apă sau material cuibărit, iar teoria optima de hrănire descrie modul în care efortul sau timpul necesar pentru a obține acești stimuli este un factor determinant important al comportamentului de alegere.
Există un grad considerabil de suprapunere conceptuală între procesele de control motor și aspectele de activare ale motivației. De exemplu, lipsa alimentelor poate accelera viteza de rulare într-un labirint. Aceasta reflectă condiții motivaționale, motorii sau o combinație a celor două? Activitatea locomotorie este în mod clar sub controlul sistemelor neuronale care reglează mișcarea. Cu toate acestea, activitatea locomotorie la rozătoare este, de asemenea, foarte sensibilă la impactul condițiilor motivaționale, cum ar fi noutatea, lipsa alimentelor sau prezentarea periodică a peletelor mici de alimente. În plus, dacă unui organism i se prezintă o provocare legată de muncă în timpul interpretării instrumentale, acesta răspunde adesea la acea provocare depunând un efort mai mare. Creșterea cerințelor de raport pentru programele de operare, până la un punct, poate crea presiuni substanțiale ascendente asupra ratelor de răspuns. Înfruntarea unui obstacol, cum ar fi o barieră într-un labirint, poate determina rozătoarele să își mărească efortul și să sară peste barieră. Mai mult, prezentarea unui stimul condiționat pavlovian asociat cu un stimul motivațional primar, cum ar fi mâncarea, poate servi la instigarea abordării sau amplificarea activității instrumentale, efect cunoscut sub numele de transfer pavlovian la instrumental (Colwill și Rescorla, 1988). Astfel, sistemele neuronale care reglează ieșirea motorului par a funcționa la cererea acelor sisteme neuronale care direcționează comportamentul spre sau departe de anumite stimuli (Salamone, 2010). Desigur, termenii "control motor" și "motivare" nu înseamnă exact același lucru și se pot găsi cu ușurință puncte de nonoverlap. Cu toate acestea, este evident că există și o suprapunere fundamentală (Salamone, 1992, Salamone, 2010). În lumina acestei observații, este util să considerăm că motivația și mișcarea cuvintelor engleze ambele sunt în cele din urmă derivate din cuvântul latin movere, pentru a muta (de exemplu, Motilor este participle din trecut movere). Ca și în cazul distincției dintre comportamentul instrumental versus consumator (sau căutarea față de luarea), diferențierea aspectelor activationale versus direcționale ale motivației este larg utilizată pentru a descrie efectele manipulărilor dopaminergice (tabelul 1). Diversitatea naturii proceselor motivaționale este o trăsătură importantă a literaturii care discută efectele comportamentale ale manipulărilor dopaminergice, precum și cea care se concentrează asupra activității dinamice a neuronilor mezolimbici DA.
Natura disociată a efectelor interferenței cu Nucleus Accumbens DA Transmission
În încercarea de a înțelege literatura cu privire la funcțiile motivaționale ale DA accumbens, ar trebui să luăm în considerare câteva din principiile conceptuale evidențiate mai sus. Pe de o parte, ar trebui să recunoaștem că procesele motivaționale sunt disociabile în părțile componente și că manipulările transmisiei DA accumbens sunt uneori capabile să desprindă aceste componente, cum ar fi aplicarea unui tăietor de diamant, modificând substanțial unele, lăsând altele în mare parte neafectateSalamone și Correa, 2002; Berridge și Robinson, 2003; Smith și colab., 2011). Pe de altă parte, trebuie să ne dăm seama că procesele motivaționale interacționează cu mecanismele legate de emoție, învățare și alte funcții și că nu există o cartografiere precisă punct-la-punct între procesele comportamentale și sistemele neuronale. Astfel, unele dintre efectele manipulărilor dopaminergice pot fi înțelese cel mai eficient în termeni de acțiuni asupra aspectelor specifice ale motivației, funcției motorii sau ale învățării, în timp ce alte efecte pot fi mai clar în zonele de suprapunere între aceste funcții. În cele din urmă, ar trebui să considerăm, de asemenea, că este foarte puțin probabil ca accumbens DA să îndeplinească o singură funcție foarte specifică; este dificil să concepem o mașină complexă precum creierul mamiferelor care funcționează într-un mod atât de simplu. Astfel, accumbens DA îndeplinește probabil mai multe funcții și orice metodă comportamentală sau neurologică poate fi potrivită pentru caracterizarea unora dintre aceste funcții, dar slab potrivită pentru altele. Având în vedere acest lucru, poate fi dificil să asamblați o viziune coerentă.
Modelele de manipulare a creierului pot modifica subcomponentele unui proces comportamental într-o manieră foarte specifică. Acest principiu a fost foarte util în neuroștiința cognitivă și a dus la distincții importante în ceea ce privește procesele de memorie dizolvabilă (adică memoria declarativă versus procesuală, memoria de lucru față de memorie, procesele dependente de hipocampal față de cele independente). În schimb, tendința în mare parte a literaturii de specialitate de a discuta despre funcțiile comportamentale ale accumbens DA a fost în schimb să folosească instrumente conceptuale destul de blânde, adică termeni foarte generali și vagi, cum ar fi "recompensa", pentru a rezuma acțiunile de droguri sau alte manipulări. Într-adevăr, termenul "recompensă" a fost criticat în detaliu în altă parte (Cannon și Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin și colab., 2008; Salamone și colab., 2012). Deși termenul de recompensă are semnificație ca sinonim pentru "întăritor", nu există nici o semnificație științifică consistentă a "recompensei" atunci când este utilizată pentru a descrie un proces neuro-comportamental; unii îl folosesc ca sinonim pentru "întărire", în timp ce alții îl folosesc pentru a înțelege "motivația primară" sau "pofta de mâncare" sau un sinonim subțire de "plăcere" sau "hedonie" (pentru o prezentare istorică a ipotezei " ," vedea Înțelept, 2008). În multe cazuri, cuvântul "recompensă" pare să fie folosit ca un termen general care se referă la toate aspectele învățării, motivației și emoției apetisante, inclusiv aspecte condiționate și necondiționate; această utilizare este atât de largă încât să fie în esență lipsită de sens. Se poate argumenta că utilizarea excesivă a termenului de "recompensă" este o sursă de confuzie extraordinară în acest domeniu. În timp ce un articol poate folosi recompensa pentru a însemna plăcere, altul poate folosi termenul pentru a se referi la învățarea de consolidare, dar nu la plăcere, iar oa treia poate să se refere la motivația apetitului într-un mod foarte general. Acestea sunt trei înțelesuri foarte diferite ale cuvântului, care îngreunează discuția despre funcțiile comportamentale ale DA mezolimbic. Mai mult, etichetarea DA mezolimbică ca "sistem de recompense" servește la reducerea rolului său în motivația aversivă. Poate că cea mai mare problemă cu termenul de "recompensă" este faptul că evocă conceptul plăcerii sau hedonia în mulți cititori, chiar dacă acest lucru este neintenționat de autor.
Prezenta revizuire se axează pe implicarea accumbens DA în caracteristicile motivației pentru întăriri naturale, cum ar fi produsele alimentare. În general, nu există nicio îndoială că ADA Accumbens este implicată în anumite aspecte ale motivației alimentare; dar care sunt aspectele? Așa cum vom vedea mai jos, efectele interferenței cu transmisia DA accumbens sunt foarte selective sau disociative în natură, afectând unele aspecte ale motivației, lăsând în același timp alte persoane intacte. Restul acestei secțiuni se va concentra pe rezultatele experimentelor în care medicamentele dopaminergice sau agenții neurotoxici sunt folosiți pentru a modifica funcția comportamentală.
Deși este recunoscută în general că deplețiile DA de la nivelul antebrațului pot afecta consumul de alimente, acest efect este strâns legat de deplețiile sau antagonismul DA în zonele senzorimotorii sau legate de motor ale neostriatului lateral sau ventrolateral, dar nu nucleul accumbensDunnett și Iversen, 1982; Salamone și colab., 1993). Un studiu recent de optogenetică a arătat că stimularea neuronilor GABA ventriculari ventrali, care are ca rezultat inhibarea neuronilor DA, a acționat pentru a suprima aportul alimentar (van Zessen și colab., 2012). Cu toate acestea, nu este clar dacă acest efect se datorează în mod specific acțiunilor dopaminergice sau dacă depinde de efectele aversive care sunt, de asemenea, generate de această manipulare (Tan și colab., 2012). De fapt, scăderea și antagonismul accumbens DA s-au arătat în mod repetat, pentru a nu afecta substanțial consumul de alimente (Ungerstedt, 1971; Koob și colab., 1978; Salamone și colab., 1993; Baldo și colab., 2002; Baldo și Kelley, 2007). Pe baza constatărilor lor, că injecțiile de D1 sau D2 antacidele familiale în accumbens core sau coajă afectate de activitatea motrică, dar nu suprima aportul de alimente, Baldo și colab., 2002 a afirmat că antagonismul DA nu a eliminat motivația primară de a mânca. Deficitul DA nu a reușit să reducă consumul de alimente sau rata de hrănire și nu a afectat manevrarea alimentelor, deși epuizarea similară a neostriatului ventrolateral a afectat aceste măsuri (Salamone și colab., 1993). În plus, efectele antagoniștilor DA sau devalorizările DA accumbens asupra comportamentului instrumental armat cu alimente nu se aseamănă foarte mult cu efectele medicamentelor care inhibă pofta de mâncare (Salamone și colab., 2002; Sink și colab., 2008) sau devalorizarea armării furnizate prin prefecționare (Salamone și colab., 1991; Aberman și Salamone, 1999; Pardo și colab., 2012). Lex și Hauber, 2010 a demonstrat că șobolanii cu depleții DA accumbens au fost sensibili la devalorizarea armăturii alimentare în timpul unei sarcini instrumentale. În plus, Wassum și colab., 2011 a arătat că antagonistul DA flupenthixol nu a afectat gustul de recompensă alimentară sau creșterea gustului de recompensă indusă de trecerea în sus în starea motivațională produsă de deprivarea crescută a alimentelor.
Dovezi considerabile indică, de asemenea, că nucleul accumbens DA nu mediază direct reactivitatea hedonică la alimente. Un corp enorm de muncă de la Berridge și colegi a demonstrat că administrarea sistemică a antagoniștilor DA, precum și deplețiile DA în întregul creier sau nucleul accumbens, nu afectează reactivitatea gustului apetit pentru alimente, ceea ce reprezintă o măsură larg acceptată a reactivității hedonice pentru soluțiile dulci (Berridge și Robinson, 1998, Berridge și Robinson, 2003; Berridge, 2007). În plus, reducerea numărului de transportatori DA (Peciña și colab., 2003), precum și microinjecțiile de amfetamină în nucleul accumbens (Smith și colab., 2011), care ridică atât DA extracelular, nu a reușit să sporească reactivitatea gustului apetit pentru zaharoză. Sederholm și colab., 2002 a raportat că receptorii D2 din nucleul accumbens coajă reglează reactivitatea gustului aversiv și că stimularea receptorului cerebral D2 suprima consumul de zaharoză, dar nici populația de receptori nu a mediat expunerea hedonică a gustului.
Dacă nucleul accumbens DA nu mediază apetitul pentru alimente în sine sau reacțiile hedonice induse de alimente, atunci care este implicarea sa în motivația alimentară? Există un acord considerabil conform căruia epuizarea sau antagonismul accumbens lasă intacte aspectele esențiale ale hedoniei induse de alimente, apetitului sau motivației alimentare primare, dar afectează totuși caracteristicile critice ale comportamentului instrumental (adică în căutarea hranei) (Tabelul 1; Figura 1) . Anchetatorii au sugerat că nucleul accumbens DA este deosebit de important pentru activarea comportamentală (Koob și colab., 1978; Robbins și Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone și colab., 1991, Salamone și colab., 2005, Salamone și colab., 2007; Calaminus și Hauber, 2007; Lex și Hauber, 2010), exercitarea efortului în timpul comportamentului instrumental (Salamone și colab., 1994, Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2012; Mai și colab., 2012), Transferul instrumental Pavlovian (Parkinson și colab., 2002; Everitt și Robbins, 2005; Lex și Hauber, 2008), comportament flexibil de abordare (Nicola, 2010), cheltuielile și reglementarea energiei (Salamone, 1987; Beeler și colab., 2012) și exploatarea învățării prin recompense (Beeler și colab., 2010). Accumenile Depleții DA și antagonismul reduc activitatea locomotorie indusă spontan și de noutate și creșterea, precum și activitatea indusă de stimulent (Koob și colab., 1978; Cousins și colab., 1993; Baldo și colab., 2002). Activități precum consumul excesiv de alcool, rularea cu roți sau activitatea locomotorie care sunt induse de prezentarea periodică a peletelor de hrană animalelor lipsite de hrană sunt reduse de epuizarea accumbens DA (Robbins și Koob, 1980; McCullough și Salamone, 1992). În plus, dozele scăzute de antagoniști ai DA, precum și antagonismul sau deplețiile de la DA, reduc răspunsul la anumite sarcini, în ciuda faptului că aportul de alimente este păstrat în aceste condiții (Salamone și colab., 1991, Salamone și colab., 2002; Ikemoto și Panksepp, 1996; Koch și colab., 2000). Efectele deplețiilor DA accumbens asupra comportamentului armat cu alimente variază foarte mult în funcție de cerințele de activitate sau de programul de întărire. Dacă efectele primare ale deplețiilor DA accumbens au fost legate de o reducere a poftei de mâncare, atunci s-ar aștepta ca schema fixă 1 (FR1) să fie extrem de sensibilă la această manipulare. Cu toate acestea, această schemă este relativ insensibilă la efectele transmiterii compromise a DA în accumbens (Aberman și Salamone, 1999; Salamone și colab., 2007; Nicola, 2010). Unul dintre factorii critici care dau sensibilitate la efectele deplețiilor DA accumbens asupra comportamentului armat cu alimente este mărimea cerinței raportului (adică numărul de prese de pârghie necesare pentru fiecare întăritor; Aberman și Salamone, 1999; Mingote și colab., 2005). În plus, blocada receptorilor DA accumbens afectează performanța abordării instrumentale instigată de prezentarea indicilor (Wakabayashi și colab., 2004; Nicola, 2010).
Abilitatea antagoniștilor DA sau a deplețiilor DA accumbens de a disocia între consumul alimentar și comportamentul instrumental armat de alimente sau între diferitele sarcini instrumentale nu este un detaliu trivial sau rezultat epifenomenal. Mai degrabă, demonstrează că, în condițiile în care comportamentul instrumental întărit prin alimente poate fi întrerupt, aspectele fundamentale ale motivației alimentare sunt totuși intacte. Un număr de anchetatori care au scris despre caracteristicile fundamentale ale stimulentelor de întărire au concluzionat că stimulii care acționează ca agenți de întărire pozitivă tind să fie relativ preferați sau să genereze un comportament orientat către scop sau un comportament consumator sau să genereze un grad ridicat de cerere; că aceste efecte sunt un aspect fundamental al consolidării pozitive (Dickinson și Balleine, 1994; Salamone și Correa, 2002; Salamone și colab., 2012). Așa cum se arată în analiza economică comportamentală oferită de Hursh, 1993: „Răspunsul este considerat ca o variabilă secundară dependentă, care este importantă, deoarece este esențială în controlul consumului.” Astfel, rezultatele descrise mai sus demonstrează că dozele mici de antagoniști ai DA și epuizările DA accumbens nu afectează aspectele fundamentale ale motivației și întăririi alimentelor primare sau necondiționate, dar fac animalele sensibile la unele caracteristici ale cerinței de răspuns instrumental, reacție directă la indicii condiționate, și reduce tendința animalelor de a lucra pentru întărirea alimentelor.
Una dintre manifestările naturii disociative a efectelor comportamentale ale dozelor sistemice mici de antagoniști ai DA și ale epuizării sau antagonismului DA accumbens, este că aceste condiții afectează alocarea relativă a comportamentului la animalele care răspund la sarcini care evaluează luarea deciziilor bazate pe efort. (Salamone și colab., 2007; Floresco și colab., 2008; Mai și colab., 2012). O sarcină care a fost utilizată pentru a evalua efectele manipulărilor dopaminergice asupra alocării răspunsului oferă șobolanilor o alegere între apăsarea pârghiei consolidată prin livrarea unui aliment relativ preferat, comparativ cu abordarea și consumul unui aliment disponibil simultan, dar mai puțin preferat (Salamone și colab., 1991, Salamone și colab., 2007). În condiții de bază sau de control, șobolanii instruiți primesc cea mai mare parte a mâncării prin presare cu pârghie și consumă mici cantități de hrană. Doze mici până la moderate ale antagoniștilor DA care blochează fie D1 sau D2 subtipurile de receptori familiali produc o modificare substanțială a alocării răspunsului la șobolanii care îndeplinesc această sarcină, scăzând apăsarea pârghiei întărite cu alimente, dar crescând substanțial aportul de chow (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000; Sink și colab., 2008). Această sarcină a fost validată în mai multe experimente. Dozele de antagoniști ai DA care produc trecerea de la presarea manetei la aportul de mâncare nu afectează consumul total de alimente sau modifică preferința dintre aceste două alimente specifice în testele de alegere a alimentației libere (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000). Dimpotrivă, supresoarele de apetit din diferite clase, incluzând antagoniști de fenfluramină și canabinoizi CB1 (Salamone și colab., 2007; Sink și colab., 2008), nu a reușit să crească aportul de hrană la doze care au suprimat apăsarea pârghiei. Spre deosebire de efectele antagonismului DA, pre-hrănirea, care este un tip de devalorizare a armăturilor, a redus atât presarea pârghiei, cât și consumul de mâncare (Salamone și colab., 1991). Aceste rezultate indică faptul că interferența cu transmisia DA nu reduce pur și simplu motivația primară sau aportul alimentar, ci modifică alocarea răspunsurilor între sursele alternative de alimente care sunt obținute prin răspunsuri diferite. Aceste efecte comportamentale depind de accumbens DA și sunt produse de depleții DA accumbens și infuzii locale de D1 sau D2 Antagoniștii familiei în nucleul accumbens sau în cochilie (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000; Nowend și colab., 2001; Farrar și colab., 2010; Mai și colab., 2012).
De asemenea, a fost elaborată o procedură de labirint T pentru studierea alegerii legate de efort. Pentru această sarcină, cele două brațe alese ale labirintului duc la diferite densități de întărire (de exemplu, 4 versus 2 peleți alimentari sau 4 versus 0) și în anumite condiții o barieră este plasată în braț cu o densitate mai mare a armăturii alimentare să impună o provocare legată de efort (Salamone și colab., 1994). Atunci când bratul cu densitate mare are bariera în loc și brațul fără barieră conține mai puțini agenți de întărire, deplețiile sau antagonismul accumbens DA scad alegerea brațului de recompensă cu costuri mari / ridicate și crește selecția brațului de recompensă low cost / lowSalamone și colab., 1994; Denk și colab., 2005; Pardo și colab., 2012; Mai și colab., 2012). Atunci când nu exista nici o barieră în labirint, rozătoarele preferau brațul cu densitate mare de armare, și nici antagonismul receptorilor DA, nici depleția DA accumbens nu și-au modificat alegerea (Salamone și colab., 1994). Când brațul cu barieră conținea peleți 4, dar celălalt braț nu conținea peleți, șobolanii cu depleții DA accumbens încă au ales brațul cu densitate mare, au urcat pe barieră și au consumat peleții. Într-un studiu recent realizat de labirintul T cu șoareci, în timp ce haloperidolul a redus alegerea brațului cu bariera, acest medicament nu a avut niciun efect asupra alegerii când ambele brațe aveau o barieră în loc (Pardo și colab., 2012). Astfel, manipulările dopaminergice nu au modificat preferința bazată pe mărimea armăturii și nu au afectat procesele de discriminare, memorie sau instruire instrumentală legate de preferința brațelor. Bardgett și colab., 2009 a elaborat o sarcină de reducere a efortului de labirint T, în care cantitatea de hrană din brațul de înaltă densitate a labirintului a fost diminuată în fiecare încercare pe care șobolanii au selectat brațul respectiv. Efectul de reducere a fost modificat prin administrarea lui D1 și D2 antagoniști ai familiei, ceea ce a făcut ca șobolanii să aleagă brațul de armare redus / low cost. Creșterea transmiterii de DA prin administrarea de amfetamină a blocat efectele SCH23390 și haloperidol și, de asemenea, șobolanii părtinitoare față de alegerea brațului cu armare înaltă / cost cu o schimbare ridicată, ceea ce este în concordanță cu studiile de alegere a operatorului folosind șoareci DA knockdownCagniard și colab., 2006).
Una din problemele importante în acest domeniu este măsura în care animalele cu transmitere de DA depreciate sunt sensibile la cerințele de muncă în sarcini legate de efort sau la alți factori, cum ar fi întârzierile (de exemplu, Denk și colab., 2005; Wanat și colab., 2010). În ansamblu, efectele antagonismului DA asupra reducerii întârzierilor s-au dovedit a fi destul de amestecate (Wade și colab., 2000; Koffarnus și colab., 2011), Şi Winstanley și colab., 2005 a raportat că deplețiile DA de la accumbens nu au afectat reducerea întârzierii. Floresco și colab., 2008 a demonstrat ca antagonistul de DA haloperidol a modificat efortul de a reduce chiar si atunci cand au controlat pentru efectele medicamentului in raspuns la intarzieri. Wakabayashi și colab., 2004 a constatat că blocada nucleului accumbens D1 sau D2 receptorii nu au afectat performanța pe un program de intervale progresive, ceea ce implică așteptarea unor intervale de timp din ce în ce mai lungi pentru a primi întăriri. Mai mult, studiile cu planuri de armare în tandem care au cerințe de raport atașate la cerințele de interval de timp indică faptul că epuizările DA accumbens fac animalele mai sensibile la cerințele de raport adăugate, dar nu fac animalele sensibile la cerințele de interval de timp între 30 și 120 sCorrea și colab., 2002; Mingote și colab., 2005).
Rezumat, rezultatele studiilor cu privire la labirintul T și operant în cazul rozătoarelor susțin ideea că dozele mici de antagoniști DA și deficiențele DA ale accumbens lasă intacte aspectele fundamentale ale motivației primare și ale armării intacte, reducând totuși activarea comportamentală și determinând animalele să-și realoce instrumental răspunsul selectat pe baza cerințelor de răspuns ale sarcinii și selectarea alternativelor cu costuri mai mici pentru obținerea elementelor de întărire (Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2012). Dovezi considerabile indică faptul că DA mezolimbic face parte dintr-o rețea mai largă care reglează activarea comportamentală și funcțiile legate de efort, care include și alți transmițători (adenozină, GABA; Mingote și colab., 2008; Farrar și colab., 2008, Farrar și colab., 2010; Nunes și colab., 2010; Salamone și colab., 2012) și zonele creierului (amigdala bazolaterală, cortexul cingular anterior, ventralul pallidum; Walton și colab., 2003; Floresco și Ghods-Sharifi, 2007; Mingote și colab., 2008; Farrar și colab., 2008; Hauber și Sommer, 2009).
Implicarea DA Mesolimbic în motivația apetitului: Activitatea dinamică a sistemelor DA
Deși uneori se spune că eliberarea nucleului accumbens DA sau activitatea neuronilor DA tegmentali ventrali este instigată prin prezentarea unor agenți de întărire pozitivi cum ar fi hrana, literatura care descrie răspunsul DA mezolimbic la stimulii apetisanți este de fapt destul de complicatăHauber, 2010). Într-un sens general, prezentarea alimentelor mărește activitatea neuronului DA sau eliberarea DA accumbens? Într-o gamă largă de condiții și prin diferite faze ale comportamentului motivat, care faze sau aspecte ale motivației sunt strâns legate de instigarea activității dopaminergice? Răspunsul la aceste întrebări depinde de timpul de măsurare și de condițiile specifice de comportament studiate. Fluctuațiile activității DA pot avea loc pe mai multe perioade de timp și se face o distincție adesea între activitatea "fazică" și "tonică" (Grace, 2000; Floresco și colab., 2003; Goto și Grace, 2005). Tehnicile de înregistrare electrofiziologică sunt capabile să măsoare activitatea rapidă fazică a neuronilor DA presupuși (de exemplu, Schultz, 2010) și metode de voltammetrie (de exemplu, voltammetrie ciclică rapidă) înregistrează DA "tranzitorii" care sunt modificări fazice rapide în DA extracelulare, care se presupune că reprezintă eliberarea de la izbucniri a activității neuronului DA (de exemplu, Roitman și colab., 2004; Sombers și colab., 2009; Brown și colab., 2011). De asemenea, sa sugerat că modificările fazice rapide ale eliberării DA pot fi relativ independente de arderea neuronilor DA și pot reflecta arderea sincronizată a interneuronilor striatali colinergici care promovează eliberarea DA printr-un mecanism receptor receptor nicotinic presinapticRice și colab., 2011; Threlfell și colab., 2012; Surmeier și Graybiel, 2012). Metodele de microdializă, pe de altă parte, măsoară DA extracelular într-un mod care reprezintă efectul net al mecanismelor de eliberare și absorbție integrate pe unități mai mari de timp și spațiu în raport cu electrofiziologia sau voltammetria (de exemplu, Hauber, 2010). Astfel, se sugerează deseori că metodele de microdializă măsoară nivelele "tonice" DA. Cu toate acestea, având în vedere faptul că microdializa poate măsura fluctuațiile comportamentale sau legate de consumul de droguri (de exemplu, creșteri urmate de scăderi) în DA extracelulare care au loc în decurs de câteva minute, este posibil să se folosească mai degrabă termenul "rapid fazic" despre modificările rapide ale activității legate de DA, care pot fi măsurate cu electrofiziologie sau voltammetrie, și "fazic lent" în ceea ce privește schimbările care au loc pe scala de timp mai lentă măsurată cu ajutorul metodelor de microdializă (de exemplu, Hauber, 2010; Segovia și colab., 2011).
Studiile de electrofiziologie au arătat că prezentarea unor agenți de întărire a alimentelor noi sau neașteptate este însoțită de creșteri tranzitorii ale activității presupușilor neuroni DA tegmentali ventrali, dar că acest efect dispare cu o prezentare obișnuită sau expunere repetată prin instruire (Schultz și colab., 1993; Schultz, 2010). Folosind metode de voltammetrie pentru a măsura modificările fazice rapide în eliberarea DA, Roitman și colab., 2004 a arătat că, în cazul animalelor antrenate, expunerea la un stimulent condiționat care semnalizează faptul că presarea de pârghie ar avea ca rezultat livrarea de zaharoză a fost însoțită de o creștere a tranzitorilor DA, cu toate acestea, prezentarea efectivă a agentului de întărire a sucrozei nu a fost. O constatare similară a fost raportată cu ani în urmă de către Nishino și colab., 1987, care a studiat apăsarea pârghiei cu factor de fixare liber la maimuțe și a observat că activitatea neuronilor DA tegumentari ventrali a fost crescută în timpul presării pârghiilor la animalele instruite, dar a scăzut de fapt în timpul prezentării armatorului. Livrarea de alimente neprevăzută, precum și prezentarea indicațiilor care au prevăzut livrarea de alimente, au sporit semnalizarea rapidă fazică măsurată prin voltammetrie în nucleul nucleus accumbens (Brown și colab., 2011). DiChiara și colegii au arătat că expunerea la alimente noi gustoase a crescut tranzitoriu DA extracelular în coajă nucleu accumbens măsurată prin microdializă, dar că acest răspuns a fost rapid obișnuit (de exemplu, Bassareo și colab., 2002). O hârtie recentă de microdializă a demonstrat că prezentarea substanțelor de întărire a alimentelor cu conținut ridicat de carbohidrați la șobolanii expuși anterior nu a produs nicio modificare a DA extracelulară în miezul sau shellul accumbens (Segovia și colab., 2011). Spre deosebire de aceasta, atât achiziția, cât și întreținerea presării pârghiei cu raport fix au fost asociate cu creșterea eliberării DA (Segovia și colab., 2011). Un model similar a fost prezentat atunci când s-au măsurat markerii transducției de semnal asociate DA (c-Fos și DARPP-32) (Segovia și colab., 2012). Luate împreună, aceste studii nu susțin ideea că prezentarea alimentară per se, inclusiv cea a alimentelor gustoase, mărește uniform eliberarea DA accumbens într-o gamă largă de condiții.
Cu toate acestea, dovezile considerabile indică faptul că creșterile transmisiei DA sunt asociate cu prezentarea stimulilor asociați cu agenți de întărire naturală, cum ar fi alimentele sau performanța comportamentului instrumental; acest lucru a fost observat în studiile care implică microdializa (Sokolowski și Salamone, 1998; Ostlund și colab., 2011; Hauber, 2010; Segovia și colab., 2011), voltammetrie (Roitman și colab., 2004; Brown și colab., 2011; Cacciapaglia și colab., 2011) și înregistrări electrofiziologice în timpul răspunsului operatorului liber (Nishino și colab., 1987; Kosobud și colab., 1994). Cacciapaglia și colab., 2011 a raportat că eliberarea rapidă de DA fazică în nucleul accumbens măsurată prin voltammetrie a apărut în timpul apariției unui semn care a semnalat disponibilitatea armatorului, precum și a reacției presei de pârghie și că efectele excitatorii ale acestei eliberări fazice asupra neuronilor accumbens au fost blocate prin inactivarea arderii în neuronii DA tegmentali ventrali. Mai mult, un corp substanțial de cercetare în domeniul electrofiziologiei a identificat unele dintre condițiile care activează arderea izbucnirii în neuronii DA tegmentali ventrali presupuși, incluzând prezentarea stimulilor care sunt asociați cu întărirea primară, precum și a condițiilor care au o valoare de armare mai mare față de așteptările generate de experiența anterioară (Schultz și colab., 1997). Observarea ulterioară a dus la ipoteza că activitatea neuronului DA ar putea reprezenta tipul de semnal de eroare de predicție descris de unele modele de învățare (de exemplu, Rescorla și Wagner, 1972). Acest tipar de activitate în neuronii DA presupuși a oferit o bază teoretică oficială pentru implicarea semnalizării rapide DA fazice în modelele de învățare a armării (Schultz și colab., 1997; Bayer și Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Deși studiul de față se axează pe efectele manipulărilor dopaminergice asupra unor aspecte distincte ale motivației, este util să se țină seama de importanța semnalului fazic rapid și lent (de exemplu "tonic") pentru interpretarea efectelor condițiilor care interferează cu transmisie DA. Timpii diferiți ai activității dopaminergice pot servi unor funcții foarte diferite și, prin urmare, efectele unei manipulări particulare pot depinde foarte mult de faptul dacă modifică activitatea fazică rapidă sau lentă sau nivelurile inițiale ale DA. Cercetătorii au folosit diverse manipulări farmacologice sau genetice pentru a afecta în mod diferențial activitatea rapidă DA fazică față de eliberarea DA pe scări mai mici (Zweifel și colab., 2009; Parker și colab., 2010; Grieder și colab., 2012) și au raportat că aceste manipulări pot avea efecte comportamentale distincte. De exemplu, Grieder și colab., 2012 a arătat că interferența selectivă cu activitatea DA fazică a împiedicat exprimarea aversiilor condiționate de locul la retragerea dintr-o singură doză acută de nicotină, dar nu și la retragerea din nicotină cronică. În contrast, blocarea receptorilor D2 a afectat expresia aversiunii condiționate în timpul retragerii cronice, dar nu și acute. Zweifel și colab., 2009 a raportat că inactivarea genetică selectivă a receptorilor NMDA, care a împiedicat arderea burstului în neuronii VTA DA, a afectat dobândirea învățării apetitului dependentă de tac, dar nu a perturbat comportamentul de a lucra pentru întărirea alimentelor pe un program progresiv al raportului. De fapt, un număr de funcții comportamentale legate de DA sunt conservate la animale cu afectare rapidă a activității DA fazice (Zweifel și colab., 2009; Wall și colab., 2011; Parker și colab., 2010). Aceste observații au implicații pentru integrarea informațiilor din studiile de activitate fazică rapidă cu cele care se concentrează asupra efectelor antagonismului DA sau asupra epuizării. Mai întâi de toate, ele sugerează că trebuie să fim prudenți în generalizarea de la conceptele generate în studiile de electrofiziologie sau voltammetrie (de exemplu, faptul că eliberarea DA acționează ca un "semnal de predare") funcțiilor comportamentale care sunt afectate atunci când sunt utilizate droguri sau epuizări DA pentru a întrerupe transmisia DA. Mai mult, ele indică faptul că studiile de activitate fazică rapidă a neuronilor DA mezolimbici pot explica condițiile care cresc rapid sau scad activitatea DA sau furnizează un semnal DA discret, dar nu ne informează strictă cu privire la multitudinea de funcții efectuate prin transmisia DA pe mai multe perioadele de timp sau cele afectate de întreruperea transmiterii DA.
Implicarea mecanismelor mezolimbice și neostriatale în învățarea instrumentală a apetitului
Deși se poate defini motivația în termeni care o deosebesc de alte construcții, trebuie să recunoaștem că, în discutarea pe deplin fie a caracteristicilor comportamentale, fie a bazei neurale a motivației, trebuie să luăm în considerare și funcțiile conexe. Creierul nu are diagrame sau delimitări în cutie și săgeți care separă cu desăvârșire funcțiile psihologice de bază în sisteme neuronale discrete, care nu se suprapun. Astfel, este important să înțelegem relația dintre procesele motivaționale și alte funcții, cum ar fi homeostazia, alostasul, emoția, cunoașterea, învățarea, întărirea, senzația și funcția motorie (Salamone, 2010). De exemplu, Panksepp, 2011 a subliniat modul în care rețelele emoționale din creier se complică în mod complex cu sistemele motivaționale implicate în procese cum ar fi căutarea, furia sau panica. În plus, comportamentul de căutare / instrumental nu este influențat numai de proprietățile emoționale sau motivaționale ale stimulilor, ci, desigur, de procesele de învățare. Animalele învață să se angajeze în răspunsuri instrumentale specifice care sunt asociate cu rezultate concrete de consolidare. Ca o parte critică a structurii asociative a condiționării instrumentale, organismele trebuie să învețe ce acțiuni duc la care stimuli (adică, asociații de acțiune-rezultat). Astfel, funcțiile motivaționale sunt interconectate cu funcțiile motorii, cognitive, emoționale și alte (Mogenson și colab., 1980). Deși prezenta revizuire se concentrează asupra implicării DA DA mesolimbic în motivația întăritorilor naturali, este de asemenea util să avem o scurtă discuție despre implicarea presupusă a DA DA mezolimbic în învățarea instrumentală.
S-ar putea crede că ar fi relativ simplu să demonstrăm că nucleul accumbens DA mediază învățarea de întărire sau este implicat critic în procesele de plasticitate sinaptică care stau la baza asocierii unui răspuns operant cu furnizarea unui întăritor (adică a asociațiilor de acțiune-rezultat). Dar această arie de cercetare este la fel de dificilă și complicată de interpretat ca și cercetarea motivată revizuită mai sus. De exemplu, Smith-Roe și Kelley, 2000 a arătat că blocarea simultană a DA D1 și receptorii NMDA în nucleul nucleului accumbens au întârziat dobândirea presării instrumentale a pârghiilor. În plus, manipulările post-sesiune care afectează consolidarea memoriei au afectat de asemenea dobândirea presării manualelor instrumentale (Hernandez și colab., 2002). Cu toate acestea, în revizuirea literaturii privind nucleul accumbens și învățarea instrumentală, Yin și colab., 2008 a concluzionat că "accumbensul nu este nici necesar, nici suficient pentru învățarea instrumentală". În mod similar, Belin și colab., 2009 a remarcat faptul că manipularea leziunii și a medicamentelor nucleului nucleului accumbens poate afecta dobândirea comportamentului instrumental întărit de stimuli naturali, dar a afirmat că „contribuțiile psihologice precise” ale accumbensului și ale altor structuri cerebrale rămân neclare. Deși există multe studii care arată că leziunile corpului celular, antagoniștii DA sau epuizările DA pot afecta rezultatele legate de învățare în proceduri precum preferința locului, achiziționarea apăsării pârghiei sau alte proceduri, acest lucru nu demonstrează în sine că nucleul accumbens neuroni sau transmiterea DA mezolimbică este esențială pentru asociațiile specifice care stau la baza învățării instrumentale (Yin și colab., 2008). Efectele specifice legate de învățarea instrumentală pot fi demonstrate prin evaluarea efectelor devalorizării armelor sau a degradării de urgență, care de multe ori nu sunt efectuate în studii farmacologice sau leziuni. Având în vedere acest lucru, este important de observat că leziunile corpului celular, fie în miez, fie în carcasa accumbens, nu au modificat sensibilitatea la degradarea de urgență (Corbit și colab., 2001). Lex și Hauber, 2010 a constatat că șobolanii cu depleții ale nucleului accumbens DA erau încă sensibili la devalorizarea armamentului și sugerau că DA core-accumbens nu ar putea fi, prin urmare, esențiale pentru codificarea asociațiilor de acțiune-rezultat. Deși nu este clar dacă accumbens DA este critică pentru asociațiile dintre răspuns și întăritor, dovezi considerabile indică faptul că nucleul accumbens DA este important pentru abordarea Pavlovian și Pavlovian la transferul instrumental (Parkinson și colab., 2002; Wyvell și Berridge, 2000; Dalley și colab., 2005; Lex și Hauber, 2008, Lex și Hauber, 2010; Yin și colab., 2008). Astfel de efecte ar putea oferi un mecanism prin care stimulii condiționați pot exercita efecte de activare asupra răspunsului instrumental (Robbins și Everitt, 2007; Salamone și colab., 2007), așa cum sa discutat mai sus. Efectele de activare sau trezire ale stimulilor condiționați pot fi un factor în amplificarea unui răspuns instrumental deja dobândit, dar ar putea acționa și pentru a promova achiziția prin creșterea randamentului de reacție și a variabilității comportamentului, stabilind astfel ocazia pentru mai multe oportunități de a asocia un răspuns cu armarea. O lucrare recentă a arătat că stimularea optogenetică a neuronilor DA tegmentali ventrali nu a oferit o întărire pozitivă a presării instrumentale pe pârghie și nu a afectat admisia alimentelor, dar a amplificat apariția apăsării manetei armate cu alimente pe o pârghie activă în timpul achiziției și producția de răspunsuri instrumentale stingate anterior (Adamantidis și colab., 2011).
Interesant, chiar dacă knockout-ul DA D1 , receptorii au blocat achiziția comportamentului de abordare Pavlovian, eliminarea receptorilor NMDA, ceea ce a dus la o scădere 3 orientativă în eliberarea rapidă de DA fară, instigată prin prezentarea unor indicii legate de alimente, nu a întârziat dobândirea comportamentului de apropiere PavlovianParker și colab., 2010). Acest lucru indică faptul că relația dintre eliberarea DA fazică rapidă și învățare rămâne incertă. Studiile viitoare ar trebui să examineze efectele manipulărilor care afectează semnalizarea DA fazică rapidă utilizând proceduri care evaluează în mod direct învățarea prin întărire (adică devalorizarea întăritorului și degradări de contingență). Mai mult, metodele genetice și farmacologice care conduc la suprimarea activității DA fazice rapide ar trebui evaluate în continuare pentru acțiunile lor privind activarea comportamentală și aspectele legate de efort legate de motivație.
Implicarea DA Mesolimbic în motivația și învățarea aversivă: Activitatea dinamică a sistemelor DA
O scurtă trecere în revistă a unor articole din literatura de specialitate ar putea lăsa pe cineva cu impresia că DA mezolimbic este implicat selectiv în procese hedonice, motivație apetită și învățare legată de întărire, excluzând aspectele aversive ale învățării și motivației. Cu toate acestea, o astfel de viziune ar fi în contradicție cu literatura. După cum sa descris mai sus, dovezile considerabile indică faptul că transmisia DA accumbens nu mediază direct reacțiile hedonice la stimuli. Mai mult decât atât, există o literatură foarte largă care indică faptul că DA mezolimbic este implicat în motivație aversivă și poate afecta comportamentul în procedurile de învățare aversivă. Un număr de condiții diferite (cum ar fi șocul, șocul de coadă, stresul de reținere, stimulii condiționați aversivi, medicamentele aversive, înfrângerea socială) pot crește eliberarea DA măsurată prin metode de microdializăMcCullough și colab., 1993; Salamone și colab., 1994; Tidey și Miczek, 1996; Young, 2004). Timp de mulți ani sa considerat că activitatea neuronului DA tegmental ventricular nu a fost mărită de stimuli aversivi; totuși, studii recente au demonstrat că activitatea electrofiziologică a neuronilor DA presupuși sau identificați este crescută prin condiții aversive sau stresante (Anstrom și Woodward, 2005; Brischoux și colab., 2009; Matsumoto și Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin și colab., 2010; Schultz, 2010; Lammel și colab., 2011). Cu toate ca Roitman și colab., 2008 a raportat că un stimulent gust aversiv (chinină) a scăzut tranzitorii DA în nucleul accumbens, Anstrom și colab., 2009 a observat că stresul social înfrânt a fost însoțit de creșterea activității DA fazice rapide măsurată atât prin electrofiziologie cât și prin voltammetrie. Incertitudinea rămâne dacă există neuroni DA diferiți care răspund diferit la stimulii apetisanți și aversivi și ce proporție de neuroni reacționează la fiecare, dar pare să existe puține îndoieli că activitatea DA mezolimbică poate fi îmbunătățită prin cel puțin unele condiții aversive și, prin urmare, nu este în mod specific legat de hedonia sau armarea pozitivă.
Un număr substanțial de dovezi care se întorc de mai multe decenii (Salamone și colab., 1994) și continuând cu recenta literatură (Faure și colab., 2008; Zweifel și colab., 2011) demonstrează că interferența cu transmisia DA poate afecta achiziția sau performanța unui comportament motivat aversiv. De fapt, timp de mulți ani, antagoniștii DA au fost supuși screeningului preclinic pentru activitatea antipsihotică bazată parțial pe abilitatea lor de a comporta comportamente evitante (Salamone și colab., 1994). Accumbens Deplețiile DA împiedică apăsarea pârghiei de evitare a șocului (McCullough și colab., 1993). Injecțiile sistemice sau intra-accumbens ale antagoniștilor DA întrerup, de asemenea, dobândirea aversiunii la locul locului și a aversiunii la gust (Acquas și Di Chiara, 1994; Fenu și colab., 2001), precum și condiționarea fricii (Inoue și colab., 2000; Pezze și Feldon, 2004). Zweifel și colab., 2011 a raportat că knock-out-ul receptorilor NMDA, care acționează pentru a reduce eliberarea rapidă de DA fazică, a afectat dobândirea condiției dependente de tacere.
Studiile la om au demonstrat, de asemenea, un rol pentru striatum ventral în aspectele de motivație și învățare aversivă. Veteranii de război cu tulburare de stres post-traumatic au prezentat un flux de sânge crescut în striatum ventral / accumbens nucleu ca răspuns la prezentarea stimulilor aversivi (adică, sunete de luptă; Liberzon și colab., 1999). Studiile privind imagistica umană indică faptul că răspunsurile BOLD striate BOLD, măsurate prin fMRI, sunt crescute ca răspuns la erorile de predicție, indiferent dacă stimulul a prezis evenimente recompensatoare sau aversive (Jensen și colab., 2007) și că erorile aversive de predicție au fost blocate de antagonistul DA haloperidol (Menon și colab., 2007). Baliki și colab., 2010 a raportat că la subiecții normali, răspunsurile BOLD fazice au apărut atât la debutul, cât și la compensarea unui stimul termic dureros. Delgado și colab., 2011 a demonstrat că răspunsurile BOLD striatale ventrale au fost crescute în timpul condiționării aversive la un stimul aversiv primar (șoc), precum și la pierderea monetară. Un studiu PET care a obținut măsurători ale deplasării in vivo a raclopridului pentru a evalua eliberarea DA la oameni a raportat că expunerea la stres psihosocial a crescut markerii de DA extracelulară în striatul ventral într-un mod care a fost corelat cu eliberarea crescută de cortizol (Pruessner și colab., 2004). Astfel, studiile de imagistică umană arată, de asemenea, că striatumul ventral și inervația mesolimbică a lui DA sunt receptive la stimuli aversivi și apetisanți.
Rezumat și concluzii
Pe scurt, ideile tradiționale despre DA ca mediator al „hedoniei” și tendința de a echivala transmiterea DA cu „recompensă” (și „recompensă” cu „hedonia”) dau loc unui accent pe implicarea dopaminergică în aspecte specifice ale motivației și procesele legate de învățare (Figura 2), inclusiv activarea comportamentală, efortul efortului, abordarea instigată de indicii, predicția evenimentelor și procesele pavloviene. Transmiterea DA în nucleul accumbens nu exercită o influență puternică asupra reactivității hedonice la gusturi și nici nu pare să medieze motivația alimentară primară sau apetitul (Berridge și Robinson, 1998; Salamone și Correa, 2002; Kelley și colab., 2005; Barbano și colab., 2009). Mai mult, deși manipulările dopaminergice pot afecta rezultatele comportamentale la animalele instruite în cadrul sarcinilor de învățare, nu există dovezi clare că DA-ul accumbens este critic pentru aspectul specific al învățării instrumentale care implică asocierea dintre acțiunea instrumentală și rezultatul consolidăriiYin și colab., 2008). Cu toate acestea, accumbens DA este în mod clar important pentru aspectele de motivație apetituală și aversivă (Salamone și colab., 2007; Cabib și Puglisi-Allegra, 2012) și participă la procesele de învățare, cel puțin parțial prin procese care implică abordarea Pavlovian și Pavlovian la transferul instrumental (Yin și colab., 2008; Belin și colab., 2009). Interferența cu transmisia DA accumbens blunt achiziționarea de răspunsuri de abordare Pavlovian care sunt instigate de indicii care prezic de livrare a alimentelor și împiedică răspunsurile de evitare cauzate de indicii care prezic stimulii aversive. Accumențe Deplețiile sau antagonismul DA reduc efectele de activare ale stimulilor condiționați și fac animalele foarte sensibile la costurile de răspuns la instrumental legate de muncă (de exemplu, producția de programe de raportare cu cerințe mari de raport, alpinismul de barieră; Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2012; Barbano și colab., 2009). Astfel, nucleul accumbens DA este în mod clar implicat în aspectele motivației și în reglarea acțiunilor orientate spre scopuri, dar într-un mod destul de specific și complex care nu este transmis de cuvântul simplu „recompensă”. Unele sarcini instrumentale ating funcțiile subordonate de DA mesolimbică (de exemplu, aspecte de activare ale motivației, efortul efortului) și, astfel, afectarea DA mesolimbică afectează cu ușurință performanța acestor sarcini, în timp ce răspunde la alte sarcini consolidate pozitiv sau măsuri de hrană primară motivație, sunt lăsate intacte.
În ultimii ani, imaginea care a apărut este că neostriatul (adică striatul dorsal) și inervația sa DA par să aibă o legătură mai clară cu prelucrarea asociațiilor instrumentale decât nucleul accumbens (Yin și colab., 2008). Leziunile neostriatului dorsomedial au făcut ca animalele să nu fie sensibile atât la devalorizarea armelor, cât și la degradarea de urgență (Yin și colab., 2005). Atât leziunile corpului celular, cât și deplețiile DA în striatum dorsolateral au demonstrat că afectează formarea obiceiurilor (Yin și colab., 2004; Faure și colab., 2005). Implicarea neostriatului în formarea obișnuită poate fi legată de rolul ipotetic al gangliei bazale în promovarea dezvoltării secvențelor de acțiune sau "chunking" a componentelor comportamentului instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto și colab., 1999). Ideea că există o tranziție de la reglarea ventrală striatală a răspunsului instrumental la mecanismele neostriatale care reglează formarea obiceiurilor a fost folosită pe scară largă pentru a oferi o explicație a mai multor caracteristici ale dependenței de droguri (vezi revizuirea de către Belin și colab., 2009), și este, de asemenea, relevant pentru înțelegerea efectelor întăritoarelor naturale (Segovia și colab., 2012). Cu toate acestea, în acest context, este util să subliniem faptul că implicarea nucleului accumbens DA în aspecte ale învățării instrumentale sau ale performanței sau implicarea DA-ului neostriat în reglarea codării asociațiilor de acțiune-rezultat sau a formării obiceiurilor nu înseamnă că acestea efectele sunt mediate de acțiuni privind motivația primară sau apetitul pentru întăriri naturale, cum ar fi alimentele. De exemplu, Smith-Roe și Kelley, 2000 a arătat că injectarea combinată a unui D1 antagonist și un antagonist NMDA la doze care nu au afectat aportul alimentar și interpretarea acestui rezultat demonstrează lipsa unui efect motivațional general al acestei manipulări. Mai mult, s-a arătat că interferența cu transmisia DA în neostriatul dorsolateral a afectat formarea obiceiurilor, dar lasă ca răspuns intact (Faure și colab., 2005). Astfel, implicarea DA neostriatală în formarea obiceiurilor nu oferă dovezi pentru medierea dopaminergică a motivației sau apetitului alimentar primar. De fapt, consumul de alimente este cel mai mult afectat de epuizarea DA în neostriatul ventrolateral, iar aceste afectări sunt legate de disfuncțiile motorii care afectează rata de hrănire și utilizarea picioarelor anterioare în timpul hrănirii și apar în paralel cu inducerea tremurului oral care are caracteristicile de odihnă parkinsoniană. tremur (Jicha și Salamone, 1991; Salamone și colab., 1993; Collins-Praino și colab., 2011).
Deși nu este un simplu marker al hedoniei sau al motivației și apetitului alimentar primar, DA în nucleul accumbens pare să regleze mai multe canale de informații care trec prin acest nucleu și astfel participă la o varietate de procese comportamentale legate de aspecte ale motivației. De zeci de ani, cercetătorii au sugerat că structurile ganglionilor bazali acționează ca regulatori ai funcției senzorimotorii, ceea ce nu înseamnă că interferența cu ganglionii bazali produce o simplă paralizie sau incapacitate motorie, ci se referă în schimb la ideea că aceste structuri, inclusiv accumbens, participă în reducerea (adică pragul) impactului intrării senzoriale asupra ieșirii comportamentale. În mod similar, Mogenson și colab., 1980 și colegii săi au sugerat cu ani în urmă că nucleul accumbens acționează ca o interfață „limbic-motorie”, oferind o legătură între zonele limbice implicate în emoție și cogniție și circuitele neuronale care reglementează producția comportamentală. Dovezi considerabile din mai multe surse indică faptul că nucleul accumbens acționează ca o poartă, un filtru sau un amplificator al informațiilor care trec prin diferite zone corticale sau limbice în drumul său către diferite zone motorii ale creierului (de exemplu, Roesch și colab., 2009). Studiile electrofiziologice și voltammetrice indică faptul că nucleul accumbens este organizat în ansambluri și microcircuite ale neuronilor specifici sarcinilor care sunt modulate de DA (O'Donnell, 2003; Carelli și Wondolowski, 2003; Cacciapaglia și colab., 2011). Roesch și colab., 2009 a raportat că neuronii nucleului accumbens integrează informații despre valoarea unei recompense așteptate cu caracteristicile producției motorului (adică viteza de răspuns sau alegerea) care apar în timpul procesului decizional. DA poate stabili un prag pentru cheltuieli de cost valoroase și, în anumite circumstanțe, poate oferi o oportunitate oportunistă pentru exploatarea resurselor (Fields și colab., 2007; Gan și colab., 2010; Beeler și colab., 2012). Această sugestie este în concordanță cu implicarea propusă de accumbens DA în economia comportamentală a comportamentului instrumental, în special în ceea ce privește luarea deciziilor cost / beneficiu (Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2009).
După cum sa menționat mai sus, organismele sunt de obicei separate de stimuli sau obiective motivaționale primare prin obstacole sau constrângeri. Un alt mod de a spune acest lucru este că procesul de angajare în comportament motivat cere ca organismele să depășească distanța psihologică între ele și stimulii motivați relevanți. Conceptul de distanță psihologică este o idee veche în psihologie (de exemplu, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman și Forster, 2008) și a luat multe conotații teoretice diferite în diferite domenii ale psihologiei (de exemplu, experimental, social, personalitate etc.). În contextul actual, acesta este pur și simplu utilizat ca o referință generală la ideea că obiectele sau evenimentele nu sunt adesea prezente sau experimentate direct și prin urmare organismele sunt separate de-a lungul mai multor dimensiuni (de exemplu distanța fizică, timpul, probabilitatea, cerințele instrumentale) de la aceste obiecte sau evenimente. În diferite moduri, mesolimbic DA servește ca un pod care permite animalelor să traverseze distanța psihologică care le separă de obiectele sau evenimentele țintă. Anchetatorii multipli au exprimat acest lucru în diverse moduri sau au subliniat diferite aspecte ale procesului (Everitt și Robbins, 2005; Kelley și colab., 2005; Salamone și colab., 2005, Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2009; Phillips și colab., 2007; Nicola, 2010; Lex și Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler și colab., 2012; vezi Figura 2), dar multe dintre funcțiile în care a fost implicat DA accumbens, inclusiv activarea comportamentală, efortul efortului în timpul comportamentului instrumental, transferul pavlovian la instrumental, capacitatea de reacție la stimulii condiționați, predicția evenimentelor, comportamentul flexibil de abordare, căutarea și energia cheltuielile și reglementarea sunt toate importante pentru facilitarea capacității animalelor de a depăși obstacolele și, într-un anumit sens, de a depăși distanța psihologică. În general, nucleul accumbens DA este important pentru efectuarea răspunsurilor instrumentale active care sunt provocate sau menținute de stimuli condiționați (Salamone, 1992), pentru menținerea efortului de reacție instrumentală în timp în absența armării primare (Salamone și colab., 2001; Salamone și Correa, 2002) și pentru reglementarea alocării resurselor comportamentale prin stabilirea de constrângeri asupra răspunsurilor instrumentale care sunt selectate pentru procurarea armăturii pe baza analizelor cost / beneficiu (Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2012; Hernandez și colab., 2010).
Implicații translaționale și clinice
În paralel cu cercetarea animală analizată mai sus, studiile experimentale și clinice cu oameni au început de asemenea să elucideze unele dintre funcțiile motivaționale ale DA striatale ventrale și dorsale și să indice spre semnificația lor clinică potențială. Această cercetare emergentă asupra oamenilor, utilizând imagistica și metodele farmacologice, a generat rezultate conforme cu ideea că sistemele striatale în general, și în special DA, sunt implicate în aspecte ale comportamentului instrumental, anticiparea întăririi, activarea comportamentală și efortul- legate de procese. Knutson și colab., 2001 a raportat că activarea RMN accumbens a fost evidentă la persoanele care îndeplinesc o sarcină de jocuri de noroc, dar că activitatea crescută a fost asociată mai degrabă cu predicția sau anticiparea recompensei decât cu prezentarea efectivă a recompensei monetare. O'Doherty și colab., 2002 a observat că anticiparea furnizării de glucoză a fost asociată cu o creștere a activării fMRI în zonele midbrain și striatal DA, dar aceste zone nu au răspuns la administrarea de glucoză. Studiile recente de imagistică au implicat striatum ventral în luarea deciziilor cost / beneficiu (Croxson și colab., 2009; Botvinick și colab., 2009; Kurniawan și colab., 2011). Treadway și colab., 2012 a constatat că diferențele individuale în efortul de efort la om au fost asociate cu un marker imagistic al transmisiei striatale DA. În plus, Wardle și colab., 2011 a arătat că amfetamina a sporit disponibilitatea oamenilor de a depune eforturi pentru a obține recompensa, în special atunci când probabilitatea recompensei a fost scăzută, dar nu a modificat efectele magnitudinii recompensei asupra disponibilității de a depune efort. O lucrare de imagistică recentă a arătat că dozele de L-DOPA care au îmbunătățit reprezentarea striatală a acțiunilor motivate apetitiv nu au afectat reprezentarea neuronală a valorii de întărire (Guitart-Masip și colab., 2012). Un alt raport recent a descris capacitatea manipulărilor de catecolamină de a disocia între diferitele aspecte ale motivației și emoției la om (Venugopalan și colab., 2011). În acest studiu, accesul la fumatul țigării a fost folosit ca agent de întărire, iar investigatorii au manipulat transmisia DA prin inhibarea tranzitorie a sintezei catecolaminelor cu epuizarea fenilalaninei / tirozinei. Inhibarea sintezei catecolaminelor nu a afectat dorința de a fi autoimprimată pentru țigări sau răspunsurile hedonice induse de fumat. Cu toate acestea, a înregistrat scăderi progresive ale punctelor de rupere pentru armarea țigărilor, indicând faptul că persoanele cu sinteză redusă de DA au arătat o disponibilitate redusă de a lucra pentru țigări. Mai mult, cercetarea imagistică a demonstrat că nucleul accumbens / striatum ventral uman nu numai că răspunde la stimulii apetisanți, ci răspunde și la stres, aversiune și hiperaros / iritabilitate (Liberzon și colab., 1999; Pavic și colab., 2003; Phan și colab., 2004; Pruessner și colab., 2004; Levita și colab., 2009; Delgado și colab., 2011). Luate împreună, aceste studii sugerează că există multe asemănări între constatările generate de modele animale și cele obținute din cercetarea umană, în ceea ce privește multe dintre funcțiile motivaționale ale sistemelor DA mesostriatale.
Pe măsură ce conceptele despre DA continuă să evolueze, cercetarea funcțiilor comportamentale ale DA va avea implicații profunde pentru investigațiile clinice ale disfuncțiilor motivaționale observate la persoanele cu depresie, schizofrenie, abuzul de substanțe și alte tulburări. La om, aspectele patologice ale proceselor de activare comportamentală au semnificație clinică considerabilă. Oboseala, apatia, anergia (adică lipsa de energie raportată de sine) și retardarea psihomotorie sunt simptome comune ale depresiei (Marin și colab., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere și colab., 2005; Salamone și colab., 2006) și simptome motivaționale similare pot fi prezente și în alte tulburări psihiatrice sau neurologice, cum ar fi schizofrenia (adică "aboliția"), retragerea stimulantului (Volkow și colab., 2001), Parkinsonism (Friedman și colab., 2007; Shore și colab., 2011), scleroză multiplă (Lapierre și Hum, 2007) și boli infecțioase sau inflamatorii (Dantzer și colab., 2008; Miller, 2009). Dovezile considerabile din studiile pe animale și pe cele umane arată că DA mezolimbic și striatal sunt implicate în aceste aspecte patologice ale motivației (Schmidt și colab., 2001; Volkow și colab., 2001; Salamone și colab., 2006, Salamone și colab., 2007, Salamone și colab., 2012; Miller, 2009; Treadway și Zald, 2011). O tendință recentă în domeniul cercetării în materie de sănătate mintală a fost aceea de a reduce accentul pe categoriile tradiționale de diagnostic și, în schimb, să se concentreze asupra circuitelor neuronale care mediază simptomele patologice specifice (abordarea criteriilor de domeniu de cercetare; Morris și Cuthbert, 2012). Este posibil ca cercetarea continuă cu privire la funcțiile motivaționale ale DA să facă lumină asupra circuitelor neuronale care stau la baza unora dintre simptomele motivaționale din psihopatologie și să promoveze dezvoltarea unor tratamente noi pentru aceste simptome care sunt utile în mai multe tulburări.
;
