OBSERVAȚII: revizuirea cercetării despre tonic (de bază) versus fazic (spikes) dopamină.
Neuropharmacology. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
Sursă
Departamentul de Psihiatrie, Universitatea McGill, Clădirea de cercetare și formare, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canada. [e-mail protejat]
Abstract
Dopamina a suferit o investigație extinsă datorită implicării sale cunoscute în numeroase tulburări neurologice și psihiatrice. În particular, studiile privind afecțiunile patologice s-au concentrat asupra rolurilor de amplitudine ridicată, declanșarea fazică a eliberării dopaminei în regiuni precum cortexul prefrontal și striatumul. Cu toate acestea, cercetările au arătat că eliberarea dopaminei poate fi mai complexă decât eliberarea fazică; astfel, există, de asemenea, o eliberare tonică de dopamină de fond, cu modificări ale eliberării dopaminei tonice având probabil roluri funcționale unice și importante. Din păcate, totuși, eliberarea tonicului de dopamină a primit o atenție relativ redusă. În această revizuire, rezumăm studiile noastre recente și discutăm cum modularea sistemului dopaminic, atât în ceea ce privește activarea fazică, cât și atenuarea dopaminei tonice, sunt importante pentru funcțiile regiunilor cerebrale care primesc această inervație a dopaminei și că dezechilibrele în aceste mecanisme de eliberare a dopaminei poate juca un rol semnificativ în tulburările psihiatrice, cum ar fi schizofrenia.
Cuvinte cheie: Sistemul Limbic, Cortexul prefrontal, Nucleus Accumbens, Funcțiile cognitive, Modelul animal, Schizofrenia
1. Introducere
Deoarece descrierea sa în creier de către Carlsson în 1957 (Carlsson și colab., 1957), rolurile dopaminei (DA) au fost studiate extensiv din cauza implicării demonstrate a acestui sistem de transmițătoare în funcțiile creierului multidimensional, cum ar fi învățarea și memoria (Grecksch și Matties, 1981), motivația (Everitt și Robbins, 2005) și comportamentele emoționale (Nader și LeDoux, 1999). Mai mult, întreruperea sistemelor DA a fost implicată în tulburări neurologice și psihiatrice majore, incluzând boala Parkinson și schizofrenia (Hornykiewicz, 1966). În studiile noastre recente, oferim o perspectivă unică asupra relevanței funcționale a reglementării sistemului DA, în care sugerăm că o "scădere" a eliberării DA poate fi la fel de importantă ca o "creștere" a eliberării DA în comportamentul modulativ.
2. Spălarea dopaminei și eliberarea dopaminei
DA neuronii prezintă două moduri distincte de ardere a vârfurilor: activitate tonică singulară de spike și explozie spike burst (Grace și Bunney, 1984a, Grace și Bunney, 1984b). Arderea tonală se referă la activitatea spike care are loc inițial spontan și este condusă de curenții de membrană de pacemaker ai neuronilor DA (Grace și Bunney, 1984b, Grace și Onn, 1989). Cu toate acestea, acești neuroni DA sunt sub influența unei inhibiții GABAergice foarte puternice, împiedicând unii neuroni DA să tragă spontan în starea bazală (Grace și Bunney, 1979). Se pare că arderea tonală a neuronilor DA subliniază nivelul tonic de bază al concentrației DA în striatum (de exemplu, 10-20 nM în regiunea striatală (Keef și colab., 1993)). Studiile sugerează că aceasta este mediată de o scăpare a DA de la sinapse în spațiul extrasaniptic (Floresco și colab., 2003, Grace, 1991). Prin urmare, concentrația DA DA extracelulară depinde de numărul de neuroni DA care demonstrează activitatea Spike tonic Spike (Floresco și colab., 2003, Grace, 1991).
În contract, activarea fazică a sistemului DA reprezentată de modelul de ardere a spike-ului este dependentă de unitatea sinaptică excitatorie glutamatergică asupra neuronilor DA din mai multe zone, incluzând tegmentum pedunculopontin (PPTg) (Floresco și colab., 2003; Futami și colab. ., 1995) și nucleul subtalamic (Smith și Grace, 1992). Explozia spike-ului sparge declanșează o amplitudine mare (de exemplu, sute de nM până la nivelurile de mM), eliberarea tranzitorie, DA fazică, intrasynaptic în zonele vizate (Floresco și colab., 2003, Grace, 1991). Această eliberare a amplitudinii DA este sugerată, totuși, că este supusă unei reluări puternice și imediate în terminalele pre-sinaptice prin intermediul transportoarelor DA (Chergui și colab., 1994, Suaud-Chagny și alții, 1995) și, prin urmare, în mod tranzitoriu în interiorul cleștei sinaptice și în imediata apropiere a sinapselor (Floresco și colab., 2003, Grace, 1991, Chergui și colab., 1994, Venton și colab., 2003).
O serie de studii electrofiziologice efectuate de Schultz (Schultz și colab., 1993, Tobler și colaboratorii, 2003, Waelti și colab., 2001) au arătat corelații comportamentale ale arderii tonice și bustului cu spike a neuronilor DA. Astfel, neuronii DA prezintă expulzarea spike-ului, care este declanșată de prezentarea unor recompense neașteptate sau a unor semnale senzoriale care prezic astfel de recompense (Schultz și colab., 1993). În contract, studiile au arătat, de asemenea, că o suprimare tranzitorie a arderii spice tonice în neuronii DA apare ca răspuns la omisiunea recompenselor așteptate (Tobler et al., 2003) sau a stimulilor aversivi (Grace and Bunney, 1979, Ungless et al. 2004). Schultz sugerează că aceste modele de arsură de tip spike DA ar putea fi folosite ca semnale de învățare în structurile creierului vizate (Waelti și colab., 2001). Cu toate acestea, impactul funcțional distinct al eliberării DA care apare ca răspuns la arderea spike-ului de spargere față de suprimarea activității spice tonice a neuronilor DA în zona vizată a fost neclar.
3. Modularea dopaminei a intrării aferente în nucleul accumbens
Pentru elucidarea relevanței funcționale a transmisiei sistemului DA în termenii mesajelor transmise prin arderea izbucnirii față de suprimarea arderii tonice a neuronilor DA în regiunile vizate, am investigat influențele eliberării tonice și fazice DA asupra modulației intrărilor aferente în nucleul accumbens (NAcc), unde este prezentă o inervare densă a DA din zona tegmentală ventrală (VTA) (Voorn și colab., 1986). Se consideră că NAcc reglează comportamentele orientate spre scop (Mogenson et al., 1980), deoarece primește intrări sinaptice convergente din structurile limbice și PFC (Finch, 1966, Franceză și Totterdell, 2002). Astfel, NAcc este localizat în cazul în care informațiile contextuale și emoționale prelucrate în structuri limbice și planificarea motorului prelucrate în PFC pot fi integrate (Grace, 2000).
Utilizând electrofiziologia in vivo combinată cu manipularea farmacologică a sistemului DA în NAcc, am constatat că modularea selectivă a intrărilor limbice și PFC este mediată de receptorii DA D1 și respectiv D2 (Goto și Grace, 2005). Astfel, activarea receptorilor D1 a facilitat intrările limbice în NAcc fără a afecta intrările PFC, deși blocarea receptorilor D1 cu un antagonist D1 nu a produs efecte semnificative nici asupra intrărilor limbic sau PFC. În schimb, am constatat că activarea și inactivarea receptorilor D2 atenuează și, respectiv, facilitează răspunsurile mediate de intrările PFC fără a afecta intrările limbice. Acest lucru sugerează că, spre deosebire de stimularea receptorului D1, receptorii striatali D2 sunt sub influența DA la starea inițială și pot fi modulați în sus sau în jos din această stare. Mai mult, am manipulat și eliberarea DA fazică și tonică în NAcc cu activarea și inactivarea nucleelor ganglionare bazale care reglează aceste tipare de activitate distincte așa cum am raportat recent (Floresco și colab., 2003). Facilitarea selectivă a intrărilor limbice a fost observată atunci când eliberarea fazică DA (mediată de arderea spontană a neuronului DA) este crescută, în timp ce creșterea și scăderea eliberării DA tonice selectiv atenuează și facilitează, respectiv, intrările PFC. Luate împreună, aceste observații sugerează că eliberarea fazică DA activează receptorii D1 pentru a facilita intrările limbice, în timp ce eliberarea tonică DA are efecte bidirecționale asupra intrărilor PFC prin intermediul receptorilor D2, stimulând tonic stimularea D2 atenuând intrările aferente PFC și scăderea stimulării tonice D2 Intrări PFC.
În plus față de consecințele fiziologice ale modulației sistemului tonic și fazic DA, aceste stări distincte ale activității DA s-au dovedit de asemenea a prezenta efecte selective comportamentale. Astfel, folosind o sarcină de discriminare comportamentală, am descoperit că facilitarea intrărilor limbice în NAcc de către receptorii D1 care activează eliberarea fazică DA este necesară pentru învățarea unei strategii de răspuns în procesul de învățare a armăturii, în timp ce o reducere a stimulării tonice DA a receptorilor D2 este esențială pentru a permite trecerea la o nouă strategie de răspuns odată ce criteriile de atingere a obiectivelor sunt schimbate (Goto și Grace, 2005). Prin urmare, suprimarea arderii tonice a neuronilor DA prin omiterea recompenselor așteptate, care ar avea ca rezultat o reducere a eliberării tonice DA în NAcc, poate fi utilizată pentru a facilita selecția procesării cortico-striatale a informațiilor care mediază flexibilitatea comportamentală (Meck și Benson, 2002).
4. Impactul stresului asupra plasticității sinaptice dependente de dopamină
PFC este o altă regiune care primește inervație DA de la VTA (Thierry și colab., 1973). Spre deosebire de striatum, această inoculare mezocortică DA în PFC este relativ redusă; totuși, datorită numărului scăzut de locuri de absorbție și a cifrei de afaceri înalte în această regiune, DA încă exercită efecte electrofiziologice și comportamentale proeminente în această regiune a creierului. Eliberarea DA în PFC sa dovedit a fi critică pentru funcțiile cognitive, cum ar fi memoria de lucru (Goldman-Rakic, 1995). Mai mult decât atât, se observă modificări ale eliberării DA în PFC la expunerea la stres. Astfel, studiile au arătat că eliberarea DA în PFC este crescută în timpul expunerii acute la stres (Gresch și colab., 1994, Morrow și colab., 2000), în timp ce atunci când stresul devine cronic (de exemplu peste 2 săptămâni de stres) a eliberării inițiale a DA în PFC (Gresch și colab., 1994). Impactul unor astfel de creșteri și scăderi ale eliberării DA asupra inducției plasticității sinaptice în rețelele PFC a fost examinat ca plasticitate sinaptică, cum ar fi potențarea pe termen lung (LTP) și depresia (PTH) în PFC: un proces cunoscut ca fiind dependent de DA (Otani și colab., 2003). Am constatat că inducerea LTP în aripa hipocampală în PFC, care depinde de activarea D1 (Gurden și colab., 2000), a fost facilitată cu o scurtă perioadă de expunere acută la stres, în timp ce atunci când expunerea la stres este prelungită, inducția LTP este afectată (Goto și Grace, 2006). Ca rezultat, există o relație în formă de U inversată între inducerea plasticității sinaptice în calea hipocampală-PFC și durata expunerii la stres, care este corelată cu cantitatea de eliberare DA în timpul expunerii la stres. Desi nu este clar daca cresterea eliberarii DA persista in timpul inductiei LTP, modificarile induse de DA in fosforilarea moleculelor de messenger secundar cum ar fi CREB si DARPP-32 (Greengard, 1999), care sunt necesare pentru inducerea LTP în această cale (Hotte și colab., 2007), sunt cunoscute ca având efecte care depășesc cu mult perioada de stimulare a receptorului DA (Fig.1A1A și2B2B).
Fasigurați-vă 1
Pe baza constatărilor din studiile pe animale, pot fi derivate mai multe modele pentru a explica unele dintre observațiile făcute cu privire la posibilele mecanisme biologice subiacente ale tulburărilor psihiatrice, cum ar fi schizofrenia. (A) În stare normală la moderat (mai mult ...)
Figura 2
Modificările în relațiile inversate în formă de U ar putea contribui la fiziopatologia schizofreniei. (A) Studiile sugerează că relația dintre memoria de lucru și activarea PFC se poate prezenta, de asemenea, ca o formă de U inversată. În acest exemplu, (mai multe ...)
Folosind preparatul slice in vitro, am furnizat date care au implicații importante în ceea ce privește impactul funcțional produs de o reducere a eliberării tonice de fond de DA în PFC (Matsuda et al., 2006). Astfel, în prepararea de felie în cazul în care DA aferente sunt transectate din corpurile celulare și o cantitate semnificativă de DA reziduală este spălată în timpul incubării, concentrația DA de bază ar fi de așteptat să fie semnificativ mai mică decât cea prezentă în starea intactă, in vivo. Am constatat că în astfel de condiții, stimularea tetanică de înaltă frecvență, care în mod normal este suficientă pentru a induce LTP in vivo, a dus la inducerea de LTD. Cu toate acestea, atunci când o concentrație scăzută de DA a fost aplicată în soluția de baie pentru a imita eliberarea DA de fond tonic prezentă in vivo, stimularea înaltă a frecvenței are ca rezultat inducerea LTP, sugerând că nivelul tonului DA tonic de fond ar putea determina polaritatea plasticitatea sinaptică care poate fi indusă în rețelele PFC (Fig. 1A). O reducere similară a tonului DA de fond este raportată în cadrul PFC în urma expunerii la stres cronic (Gresch și colab., 1994). Într-adevăr, dovezile noastre preliminare sugerează că stimularea înaltă a frecvenței care induce în mod normal LTP la aferente hipocampale în PFC în condiția in vivo va duce în schimb la inducerea LTD atunci când animalele sunt expuse la săptămâni 2 de răceală cronică sau restrâng expunerea la stres (Goto et al., 2007).
5. Implicațiile eliberării tonice și fazice a dopaminei în tulburările psihiatrice
S-au propus ca factori patofiziologici în schizofrenie (Andreasen și colab., 1992, Yang și Chen, 2005), cu o asociere particulară cu simptomele negative ale acestei tulburări (de exemplu, anhedonia, retragerea socială) ( Andreasen și colab., 1992). O afecțiune similară a hipofrontalului este de asemenea raportată la persoanele cu tulburări de dispoziție cum ar fi depresia (Galynker și colab., 1998). Având în vedere că este cunoscut că stresul cronic provoacă o stare depresivă și, prin urmare, a fost folosit ca un model animal de depresie (Katz și colab., 1981), poate fi implicată inducerea anormală a LTD cu atenuarea eliberării DA tonice de fond în PFC în simptomele negative ale schizofreniei și depresiei (Figura 1B).
Deși ipofronitatea a fost propusă a fi prezentă la pacienții cu schizofrenie, există unele rapoarte care sugerează că activitatea PFC ar putea fi chiar mai mare la pacienții cu schizofrenie comparativ cu subiecții normali în anumite condiții, cum ar fi efectuarea sarcinilor de memorie de lucru comparativ ușor (Callicott și colab. 2003, Manoach, 2003). Astfel, aceste studii sugerează că există o relație în formă de U inversată între memoria de lucru și activarea PFC și că pacienții cu schizofrenie pot prezenta o capacitate mai mică de memorie de lucru comparativ cu martorii, conducând la o mai mare activare cu sarcini mai simple (Fig 2A) (Manoach , 2003). Într-adevăr, am găsit o relație asemănătoare inversată în formă de U între inducția LTP în PFC și efectele stresului acut (Goto și Grace, 2006). În special, am observat și o schimbare a acestei relații în formă de U inversată spre o mai mare vulnerabilitate acută la un model animal de schizofrenie (Fig 2B) (Goto și Grace, 2006). De fapt, se știe că pacienții cu schizofrenie prezintă o caracteristică a vulnerabilității sporite la stres, care a fost corelată cu susceptibilitatea la recădere (Rabkin, 1980).
6. Concluzie
Creșterile și scăderile în eliberarea DA pot avea efecte semnificativ diferite asupra funcției cerebrale, care poate fi atât "Yin", cât și "Yang" în funcție de starea organismului. Prin urmare, luarea în considerare a naturii bidirecționale a modificărilor DA este importantă pentru funcțiile normale ale regiunilor creierului care primesc inervație DA incluzând NAcc și PFC. Un echilibru anormal al eliberării DA, în special în PFC, poate juca un rol semnificativ în patofiziologia tulburărilor psihiatrice, cum ar fi schizofrenia și depresia.
Mulţumiri
Această activitate a fost susținută de NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), Ministrul francez al cercetării, Centrul Național de Recherche Scientifique (SO) și USPHS MH57440 (AAG).
Note de subsol
Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
REFERINȚE
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, și colab. Hipofrontalitatea la pacienții netratați cu neuroleptice și la pacienții cu schizofrenie cronică. Evaluarea cu xenon 133 tomografie computerizată cu emisie unică fotonică și Turnul din Londra. Arch Gen Psihiatrie. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Complexitatea disfuncției cortexului prefrontal în schizofrenie: mai mult decât în sus sau în jos. Am J Psihiatrie. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihidroxifenilalanină și 5-hidroxitriptofan ca antagoniști de rezerpină. Natură. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Relația neliniară dintre fluxul de impuls, eliberarea de dopamină și eliminarea dopaminei în creierul de șobolan in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].
5. Everitt BJ, Robbins TW. Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].
6. Finch DM. Neurofiziologia intrărilor sinaptice convergente din cortexul prefrontal al șobolanului, amigdala, talamusul midline și formarea hipocampului pe neuronii singuri ai caudate / putamen și nucleul accumbens. Hipocampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].
7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Modularea aferentă a procesului de ardere a neuronilor dopaminici reglează diferențiat transmisia tonică și fazică a dopaminei. Nat neurosci. 6 (9):. 968-973 [PubMed]
8. SJ francez, Totterdell S. Hippocampal și inputurile corticale prefrontale se converg monosynaptic cu neuronii individuali de proiecție ai nucleului accumbens. J. Comp. Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Intrările glutamatergice și colinergice de la nucleul tegmental pedunculopontin la neuronii dopaminergici din substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Impotență și simptome negative în tulburarea depresivă majoră. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].
11. Goldman-Rakic PS. Baza celulară a memoriei de lucru. Neuron. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].
12. Du-te Y, Grace AA. Modularea dopaminergică a unității limbic și corticale a nucleului accumbens în comportamentul orientat spre țintă. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].
13. Du-te Y, Grace AA. Modificări ale activității corticale prefrontal mediale și plasticității la șobolani cu întrerupere a dezvoltării corticale. Biol Psihiatrie. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamina, stresul și plasticitatea în cortexul prefrontal; Conferința de iarnă 40 privind cercetarea creierului; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Grație AA. Eliberarea fazică versus eliberarea dopaminei tonice și modularea reactivității sistemului dopaminic: o ipoteză pentru etiologia schizofreniei. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].
16. Grație AA. Gating a fluxului de informații în cadrul sistemului limbic și a fiziopatologiei schizofreniei. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. Paradigma excitației GABA a celulelor dopaminergice nigrale: medierea indirectă prin neuronii inhibitori reticulata. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].
18. Grace AA, Bunney BS. Controlul modelului de ardere în neuronii de dopamină nigrală: declanșarea focului. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].
19. Grace AA, Bunney BS. Controlul modelului de ardere în neuronii de dopamină nigrală: arderea cu un singur vârf. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].
20. Grace AA, Onn SP. Morfologia și proprietățile electrofiziologice ale neuronilor de dopamină identificați imunocitochimic înregistrați in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].
21. Grecksch G, Matties H. Rolul mecanismelor dopaminergice în hipocampul de șobolan pentru consolidarea într-o discriminare de luminozitate. Psihofarmacologie (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Dincolo de receptorul dopaminic: cascada DARPP-32 / proteină fosfatază-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Sensibilizarea indusă de stres a efluxului de dopamină și norepinefrină în cortexul prefrontal medial al șobolanului. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Rolul esențial al receptorilor D1 dar nu D2 în potențarea pe termen lung a receptorului NMDA la potențialele sinapse ale cortexului hipocampal-prefrontal in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].
25. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hidroxitiramina) și funcția creierului. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforilarea CREB și DARPP-32 în timpul LTP târziu la hipocampal la sinapsele cortexului prefrontal in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Efecte acute și cronice de stres asupra activității câmpului deschis la șobolan: implicații pentru un model de depresie. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251 [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Reglarea in vivo a dopaminei extracelulare în neostriat: influența activității impulsului și a aminoacizilor excitatori locali. J Sect. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Boala Parkinson: activitatea L-dopa decarboxilazei în regiunile creierului discret. Ştiinţă. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].
30. Manoach DS. Dysfuncția cortexului prefrontal în timpul funcționării memoriei de lucru în schizofrenie: concilierea constatărilor discrepante. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Prezența semnalului dopamină de fond convertește depresia sinaptică pe termen lung la potențarea în cortexul prefrontal al șobolanului. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].
32. Meck WH, Benson AM. Disecarea ceasului intern al creierului: modul în care circuitul frontal-striatal păstrează timp și schimbă atenția. Creierul Cogn. 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. De la motivație la acțiune: interfață funcțională între sistemul limbic și sistemul motor. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Mirosul de prădător, TMT, prezintă un model unic, de stres, de activare dopaminergică și endocrinologică la șobolan. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].
35. Nader K, LeDoux J. Modularea dopaminergică a fricii: quinpiroleul afectează rechemarea amintirilor emoționale la șobolani. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Modularea dopaminergică a plasticității sinaptice pe termen lung în neuronii prefrontali de șobolan. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].
37. Rabkin JG. Evenimente de viață stresante și schizofrenie: o revizuire a literaturii de cercetare. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Răspunsurile neuronilor dopaminei de maimuță la stimularea recompensă și condiționată în etapele succesive de învățare a unei sarcini de răspuns întârziat. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].
39. Smith ID, Grace AA. Rolul nucleului subtalamic în reglarea activității neuronului dopaginic nigral. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Absorbția dopaminei eliberată prin fluxul de impuls în sistemele mezolimbice și striatale ale șobolanilor in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Terminale dopaminergice în cortexul de șobolan. Ştiinţă. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Codificarea unei omisiuni recompensate a recompenselor de către neuronii dopaminergici într-o paradigmă de inhibiție condiționată. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Inhibarea uniformă a neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală prin stimuli aversivi. Ştiinţă. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Decodarea în timp real a modificărilor concentrației de dopamină în caudate-putamen în timpul arderii tonice și fazice. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Inervația dopaminergică a striatumului ventral la șobolan: un studiu microscopic, cu lumină și electron, cu anticorpi împotriva dopaminei. J. Comp. Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Răspunsurile la dopamină respectă ipotezele de bază ale teoriei învățării formale. Natură. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].
47. Yang CR, Chen L. Direcționarea interacțiunilor receptorilor corticali dopaminici prefrontali D1 și N-metil-D-aspartat în tratamentul schizofreniei. Neurolog. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].
;