OBSERVAȚII: DeltaFosb este un comutator molecular care se acumulează în creier cu administrarea cronică de medicamente dependente, bogate în grăsimi, zahăr mare și roată. Modifică creierul pentru a determina sensibilizarea la ceea ce consumă prea mult. Acesta este un factor de transcriere care pornește și oprește gene care modifică structura și comunicarea în circuitul de recompensă al creierului. Concluzia: Datele relevă asemănări izbitoare între drogurile dependente și roata alergând și sugerează un rol important pentru ΔFosB în reglementarea atât a recompenselor naturale cât și a celor induse de droguri.
Jurnalul de Neuroștiințe, 15 septembrie 2002, 22 (18): 8133-8138;
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.
+ Afilieri autor
1. 1 Departamentele de Neuroștiințe și
2. 2 Fiziologie și Farmacologie, Institutul Karolinska, Stockholm, S-171 77 Suedia și
3. 3 Departamentul de Psihiatrie și Centrul de Neuroștiințe de Bază, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070
Abstract
ΔFosB este un factor de transcripție care se acumulează într-o manieră specifică regiunii în creier după perturbații cronice. De exemplu, administrarea repetată de medicamente de abuz crește nivelurile de ΔFosB în striatum. În studiul de față, am analizat efectul rulajului spontan al roților, ca model pentru un comportament natural de recompensare, pe nivele de ΔFosB în regiunile striatale. Mai mult decât atât, șoarecii care supraexprimă inductiv ΔFosBîn subpopulațiile specifice ale neuronilor striatali s-au folosit pentru a studia rolul posibil al lui ΔFosB pe comportamentul de funcționare. Sobolanii Lewis dat ad libitum accesul la roțile de rulare pentru 30 d acoperit ceea ce ar corespunde cu ~ 10 km / d și a arătat niveluri crescute de ΔFosB în nucleul accumbens în comparație cu șobolanii expuși la roțile circulare blocate. Șoarecii care supraexprimă ΔFosB selectiv în neuronii care conțin dynorfină striatală și-au mărit funcționarea zilnică în comparație cu loturile martor, în timp ce șoarecii care supraexprimă ΔFosB predominant în neuronii care conțin entefalin striatal a fost considerabil mai scăzut decât martorii. Datele din studiul prezent demonstrează că, ca și drogurile de abuz, creșterea voluntară crește nivelul lui ΔFosB în căile de recompensare a creierului. Mai mult, supraexprimarea lui ΔFosB într-o populație neuronală distinctă de ieșire striatală crește comportamentul de rulare. Deoarece munca anterioară a arătat că ΔFosB supraexprimarea în cadrul aceleiași populații neuronale crește proprietățile de recompensare ale medicamentelor de abuz, rezultatele studiului prezent sugerează că ΔFosB poate juca un rol cheie in controlul atat a recompenselor naturale cat si a celor induse de droguri.
Pagina Anterioară SecțiunePagina Următoare → Secțiune
Introducere
ΔFosB aparține familiei Fos de factori de transcripție și derivă din gena fosb prin splicing alternativ. Spre deosebire de toate celelalte proteine asemănătoare Fos, care au timpi de înjumătățire scurți, izoformele 35 și 37 kDa ale lui ΔFosB se acumulează într-o manieră specifică regiunii în creier după o varietate de perturbări cronice, probabil datorită stabilității foarte mari a acestor izoforme (Hope și colab., 1994a; Chen și colab., 1997; Nestler și colab., 1999). Reglementarea lui ΔFosB în regiunile striatale după administrarea repetată a medicamentelor de abuz a fost în special bine studiată (Hope și colab., 1994b; Moratalla și colab., 1996; Chen și colab., 1997; Nestler și colab., 1999). Calea mezolimbică a dopaminei are un rol central în recompensarea de droguri (Koob și colab., 1998). Acesta provine din zona tegmentală ventrală a midbrainului și se termină în partea ventrală a striatumului, numită nucleul accumbens. Administrarea acută a oricăruia dintre medicamentele de abuz provoacă tranzitoriu mai multe proteine de familie Fos în nucleul accumbens și în striatumul dorsal. Aceste proteine formează heterodimeri cu proteine din familia Jun pentru a forma complexe de factor de transcripție proteină activă-1 (AP-1) cu timpi de înjumătățire scurți. În schimb, după tratamentul repetat cu medicamente, inducerea acestor produse genetice imediate devine în declin și, în schimb, există o acumulare graduală a ΔFosB izoforme. ΔFosB heterodimerizează predominant cu JunD și într-o măsură mai mică cu JunB (Hiroi și colab., 1998; Perez-Otano și colab., 1998) pentru a forma complexe AP-1 de lungă durată în regiuni specifice ale creierului. S-a propus ca aceste complexe AP-1 de lungă durată să medieze unele dintre efectele pe termen lung ale medicamentelor de abuz asupra căilor de recompensare a creierului care stau la baza dependenței (Nestler și colab., 2001).
Studiile comportamentale sugerează că roata care rulează la rozătoare este plină de satisfacții. Această ipoteză se bazează pe experimente care demonstrează că șobolanii presează pârghia pentru accesul la roțile de circulație și, de asemenea, dezvoltă preferința locului condiționat într-un mediu asociat cu efectele de funcționare a roții (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett și colab., 2000). Mai mult decât atât, șobolanii care se deplasează pe distanțe lungi zilnic prezintă semne de retragere, cum ar fi agresivitate crescută, atunci când accesul la roțile circulare este refuzat (Hoffmann și colab., 1987). Sondajele între alergătorii umani foarte angajați sugerează că alergarea este un comportament de dependență pentru multe persoane (Rudy și Estok, 1989; Chapman și De Castro, 1990; Furst și Germone, 1993). Într-adevăr, rularea afișează multe dintre criteriile incluse în Manualul statistic de diagnosticare (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994) pentru diagnosticul dependenței.
Scopul studiului a fost de a investiga dacă nivelele ΔFosB sunt modificate de un comportament natural de recompensare, cum ar fi alergarea și dacă supraexpresia inductibilă a ΔFosBîn regiunile striatale ar putea reglementa comportamentul de funcționare. Arătăm aici că, ca și drogurile de abuz, alergarea cronică induce ΔFosB în nucleul accumbens; în plus, supraexprimarea ΔFosB în cele două subseturi diferite de neuroni de proiecție striatală are efecte opuse asupra funcționării roților. Datele relevă asemănări izbitoare între drogurile dependente și roata alergând și sugerează un rol important pentru ΔFosB în reglementarea atât a recompenselor naturale cât și a celor induse de droguri.
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
MATERIALE SI METODE
Animale. Au fost utilizați șobolani Lewis masculi (Centrul de creștere Møllegaard, Skansved, Danemarca) cântărind 250 gm la începutul experimentului. Șobolanii aveau acces ad libitum la apă, alimente și roți de rulare. Ele se aflau pe un ciclu 12 hr lumină / întuneric, cu luminile aprinse la 10 AM și se aprinde la 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) conținea o roată în circulație cu un diametru de 34 cm; prin urmare, o revoluție corespunde cu 1.07 m. După ședințele 4 de alergare pe roată voluntară, șobolanii au fost uciși prin decapitare și s-au luat țesuturi pentru blot Western sau perfuzate cu fixativ și prelucrate pentru imunohistochimie și in situhibridizare.
Două linii de șoareci bitransgenici care pot supraexprima inductibil ΔFosB selectiv în regiunile striatale sub controlul sistemului de reglare a genei tetraciclinei au fost de asemenea utilizate (Chen și colab., 1998). Într-o linie, numită 11A, ΔFosB este inductabil supraexprimat numai în neuronii proiecției striate care exprimă dinorfinul neuropeptid după eliminarea doxiciclinei (Kelz și colab., 1999). În cealaltă linie, denumită 11B, ΔFosB este inexplicabil supraexprimată predominant în neuronii proiecției striate care exprimă neuropeptidul enkefalină după îndepărtarea doxiciclinei, deși unele expresii sunt observate și în neuronii dinorfinici. Controalele și ΔFosB- șoarecii care se exprimă în mod repetat sunt colegi de litiu în fiecare linie (11A și 11B) și au aceeași construcție bitransgenică, care poate fi activată prin îndepărtarea doxiciclinei. Toți șoarecii au fost concepuți și ridicați pe derivatul de tetraciclină doxiciclină la o doză de 100 μg / ml în apa de băut. Ca adulți, jumătate din cuiburile rezultate au fost menținute pe doxiciclină (controale); cealaltă jumătate au fost îndepărtate din doxiciclină (ΔFosB supraexpresoare) pentru restul experimentului. Șase săptămâni după eliminarea doxiciclinei, moment în care ΔFosB este cunoscută a fi maximă (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999), roțile circulare au fost deblocate pentru ambii șoareci pe tetraciclină (controale) și șoareci pe apa de la robinet (ΔFosB supraexpresoare), iar alergarea voluntară a început. Pentru a exclude posibilitatea ca doxiciclina să afecteze comportamentul pe roți, am analizat roata pe șoarecii C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Suedia) tratați cu 100 μg / ml doxycycline pentru săptămâni 6 înainte de a fi permis accesul la roțile circulare. Șoarecii au fost apoi plasați în cuști cu ad libitum accesul la roțile circulare și a rămas pe tetraciclină în timpul întregului experiment. Grupul de control a primit apă de băut normală în timpul întregului experiment. Cuștile pentru cuști (22 × 16 × 14 cm) conțin o roată în mișcare cu un diametru de 12.4 cm; prin urmare, o revoluție corespunde cu 0.39 m. Rularea datelor de la șobolani și șoareci a fost probată la fiecare minut 30 utilizând software de calculator personalizat.
Western blotting. Creierii au fost îndepărtați rapid de la șobolani decapitați și răciți în tampon fiziologic rece pe gheață. Punctele cu diametrul de 2 mm au fost utilizate pentru a preleva țesuturile din nucleul accumbens și pe calea mediană și laterală a putamenului în felii coronale de creier 1-mm grosime la nivelul bregmei 0.7-1.7 mm (Paxinos și Watson, 1997). Probele de creier au fost omogenizate în 1% SDS, iar determinările proteice au fost făcute utilizând metoda lui Lowry. Homogenatele conținând între 5 și 50 pg de proteină au fost încărcate pe geluri SDS-poliacrilamidă și supuse la electroforeză așa cum s-a descris. A fost utilizat un anticorp anti-Fos de iepure (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) sau anticorp anti-FosB (N-terminale) (1: 4000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) detectarea lui ΔFosB. Proteinele au fost detectate utilizând anticorpi IgG conjugați cu peroxidază de hrean (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) urmată de chemiluminiscență (DuPont NEN, Boston, MA). Nivelurile de imunoreactivitate (IR) s-au cuantificat pe un sistem de analiză a imaginii pe bază de Macintosh, iar nivelurile de proteine din probele experimentale au fost comparate cu cele ale controalelor. Bloturile au fost colorate cu negru amido pentru a confirma încărcarea și transferul egal al gelurilor. Bloturile au fost, de asemenea, marcate cu imunitate pentru proteina neurofilament 68 kDa, care nu a prezentat diferențe între grupurile experimentale și cele de control (datele nu sunt prezentate).
Imunohistochimie. Lewis șobolani care au alergat săptămâni 4 și controale cu roți blocate au fost profund anesteziați cu pentobarbital și perfuzate intracardial cu 50 ml de Ca2+-soluție gratuită de Tyrode (temperatura camerei), inclusiv 0.1 ml de heparină. Acesta a fost urmat de 250 ml de fixativ (4% paraformaldehidă și 0.4% acid picric în 0.16 m PBS, pH 7.4, la temperatura camerei). Creierele au fost împărțite și ținute în fixativ timp de 1 oră și apoi clătite în 0.1 m PBS cu zaharoză 10% și 0.1% azidă de sodiu de mai multe ori peste 24 de ore la 4 ° C pentru crioprotecție. Creierele au fost înghețate și secțiunile coronare de 14 μm au fost colectate la niveluri cuprinse între bregma 0.70 și 1.70 mm. Secțiunile au fost clătite de trei ori timp de 10 minute în PBS înainte de incubarea peste noapte (4 ° C în camera de umiditate) cu anticorp policlonal primar anti-FosB (N-terminal) (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) în 0.3% Triton-PBS (150 μl pe secțiune). A urmat trei clătiri cu PBS timp de 10 minute înainte de incubare timp de 1 oră la temperatura camerei cu anticorpul IgG anti-iepure biotinilat secundar (1: 200; Vector Laboratories) în Triton-PBS 0.3% (150 μl pe secțiune). Alte trei clătiri în PBS timp de 10 min au fost efectuate înainte de a se adăuga complexul avidină-biotină (1: 100 și, respectiv, 1: 100, în 0.1 m PBS; 150 μl pe secțiune). După trei clătiri de 10 minute, complexul a fost vizualizat după o incubare de 7 minute cu substratul conform protocolului producătorului (Vector Laboratories). Secțiunile au fost ulterior clătite de trei ori timp de 5 minute.
In situ hibridizare. Pentru imunohistochimie combinată șiin situ experimente de hibridizare, secțiuni de creier care au fost procesate pentru imunohistochimie au fost imediat supusein situ hibridizare, care a fost realizată în esență așa cum s-a descris anterior (Seroogy și colab., 1989; Dagerlind și colab., 1992). Sondele de oligonucleotidă de ADN de 48 de probe specifice pentru dinorfin (296-345) (Douglass și colab., 1989) și encefalină (235-282) (Zurawski și colab., 1986) mRNA au fost marcate radioactiv cu [a-35S] dATP (DuPont NEN) la capetele lor 3 'utilizând deoxinucleotidil transferaza terminală (Invitrogen, San Diego, CA) la o activitate specifică de ~ 1109 cpm / mg. Cocktailul de hibridizare conținea 50% formamidă, 4 × SSC (1 × SSC este 0.15 m NaCI și 0.015 citrat de sodiu, pH 7.0), 1 × soluție Denhardt, 1% sarcosil, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% sulfat de dextran, 0.06 m ditiotreitol și 0.1 mg / ml ADN de spermă de somon tăiat. Hibridizarea a fost efectuată pentru 18 hr într-o cameră cu umiditate la 42 ° C. După hibridizare, secțiunile au fost clătite de patru ori pentru 20 min fiecare în 1X SSC la 60 ° C. Ulterior, secțiunile au fost clătite în apă autoclavată pentru 10 sec, deshidratate în alcool și uscate la aer. În cele din urmă, emulsia de cale NTB2 (diluată 1: 1 cu apă; Kodak, Rochester, NY) a fost aplicată prin scufundare. După săptămâni de expunere 2-4, diapozitivele au fost dezvoltate cu D19 (Kodak) și fixate cu Unifix (Kodak).
Numărătoare de celule pozitive pentru FosB-IR și celule care colocalizează mRNA FosB-IR și dNorphin sau mARN de enkefalină la șobolani după săptămâni de funcționare 4 (n = 8) și în controalele (n = 8) s-au efectuat pe un diapozitiv pe animal de către un observator independent orbit la proiectarea experimentală. Analiza a fost efectuată la nivelul bregmei 1.2 mm (Paxinos și Watson, 1997).
Proceduri statistice. Pentru a analiza diferența în ΔFosB nivele între controale și alergători în experimentele Western blotting și imunohistochimie, t au fost efectuate teste. Efectul supraexprimării ΔFosB pe comportamentul de rulare la șoarecii transgenici a fost analizat folosind un ANOVA bidirecțional cu măsurători repetate, analizând efectele în grup și între grupuri (Statistica versiune 99; StatSoft, Tulsa, OK).
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
REZULTATE
Regulamentul lui ΔFosB în nucleul accumbens de către roată
Lewis șobolanii plasați în cuști cu roți de rulare a crescut cantitatea lor zilnică de funcționare liniară până în ziua 13, când s-au stabilizat la 10.210 ± 590 m / d (medie ± SEM). Acest nivel a fost menținut aproximativ în ziua 32, când animalele au fost utilizate pentru analize biochimice. În ultimul 4 d, șobolanii au efectuat 8.910 ± 900 m / d. Acest comportament de rulare la șobolanii Lewis este similar cu cel observat anterior (Werme și colab., 1999). Ulterior, nivelele ΔFosB au fost analizate prin Western blotting în nucleul accumbens și în caudatul medial și lateral putamen în alergare (n = 7) și de control (n = 7) șobolani. Așa cum se arată în figura 1, rularea roții a crescutFosB niveluri ale izoformelor 37 și 35 kDa din nucleul accumbens (p <0.05). În schimb, nu a existat nicio diferență în ΔFosB nivelurile dintre alergători și controale în caudatul putamen medial sau lateral (datele nu sunt prezentate).
Vedeți versiunea mai mare:
Fig. 1.
Regulamentul lui ΔFosB prin roata. Nivelurile izoformelor 35-37 kDa din ΔFosB au fost măsurate în nucleul accumbens utilizând Western blotting la șobolanii de control (C) și la șobolani care au suferit 4 săptămâni de rulare voluntară pe roți (R). Top, Reprezentant benzi de pe bloturi. Datele sunt exprimate ca medie ± SEM (ambele grupuri, n = 7). *p <0.05.
Imunohistochimia a relevat prezența lui ΔFosB- celule pozitive din nucleul accumbens de control (n = 8) și de funcționare (n = 8) șobolani. Contele de ΔFosB- celulele pozitive din nucleu și coajă au evidențiat o creștere a numărului de celule care exprimă ΔFosB-IR în miez (p <0.05), dar nu în coaja nucleului accumbens după alergare (Fig.2). Imunohistochimie combinată pentru ΔFosB-IR și in situ hibridizarea pentru mRNA de enkefalină sau dynorfin în nucleul accumbens a fost ulterior utilizată pentru a identifica tipul de celule din această regiune a creierului în care ΔFosB este indus de funcționare (Fig.3). În timp ce numărul de celule care exprimă atât mRNA de dynorfină, cât și FosB-IR, a fost mai mare la alergători (n = 8) decât în controale (n = 8) (tabelul1), numărul mediu de celule care exprimă atât mRNA de enkefalină, cât și FosB-IR la alergători a fost mai mic decât la martori (tabelul 1). Aceste efecte au fost evidente în subdiviziunea centrală a acestei regiuni a creierului (tab 1). Aceste rezultate indică faptul că inducerea ΔFosB prin alergare apare predominant în subsetul conținând dinorphin de neuroni nucleu accumbens.
Vedeți versiunea mai mare:
Fig. 2.
Roata rulează numărul ΔFosB- celulele pozitive din nucleul accumbens.Top, Fotomicrografe reprezentative ale secțiunilor creierului de șobolan care demonstrează creșterea numărului de ΔFosB- celulele pozitive din nucleul nucleului accumbens atunci când alergătorii (Alerga) au fost comparate cu martorii (ctr). aca, Comision anterior anterioară.De jos, Graficul grafic al numărului de celule pozitive pentru ΔFosB-IR în aspectele medii ale nucleului și a cochiliei nucleului accumbens la șobolanii de control și la șobolani care au suferit 4 săptămâni de alergare pe roți voluntare. Datele sunt exprimate ca medie ± SEM (ambele grupuri, n = 8). *p <0.05.
Vedeți versiunea mai mare:
Fig. 3.
Specificitatea celulară a ΔFosBinducție prin roată. Fotomicrografe reprezentative ale secțiunilor creierului de șobolan de la opt indivizi care demonstrează colocalizarea lui ΔFosB-IR (maro nucleu colorat) și mARN de dynorfin (negru) (a) sau ΔFosB-IR și mRNA de enkefalină în nucleul nucleus accumbens (b).
Vizualizați acest tabel:
Tabelul 1.
ΔFosB în celulele dynorfin și enkephalin în nucleul accumbens
Efectul ΔFosB pe roata
Pentru a studia un rol posibil al ΔFosB în regularea circulației roților, am folosit două linii de șoareci bitransgenici care supraexprimă inductiv ΔFosB în regiunile striatale ale animalelor adulte (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999). Linia 11A bitransgenică poate supraexprima inductibil ΔFosB numai în interiorul neuronilor care conțin dynorfin în striatum (Kelz și colab., 1999), în timp ce linia bitransgenică 11B poate supraexprima inductibil ΔFosB predominant în neuronii care conțin encefalină în această regiune, cu o expresie observată și în neuronii dynorfinici (Fig. 4). Ambele linii de șoareci au fost concepute și crescute pe doxiciclină pentru a menține ΔFosBexpresie dezactivată (Fig. 4) (Kelz și colab., 1999), iar jumătate dintre colegii au fost scoși din doxiciclină ca adulți pentru a porni ΔFosB expresie.
Vedeți versiunea mai mare:
Fig. 4.
Exprimarea lui ΔFosB la șoareci 11B. Secțiunile creierului au fost analizate pentru ΔFosB-IR (maro-colorate nuclee) urmat de in situ hibridizare pentru mARN de dynorfin (A) sau mARN de enkefalină (B) (negru). Observați expresia preferențială a lui ΔFosB-IR în celulele pozitive în enkefalin-pozitiv, dar nu și în cele dynorfin-pozitive. De 214 ΔFosB- celulele pozitive numărate la trei șoareci 11B, 73 ± 11% au fost, de asemenea, enkefalin pozitivi, iar 22 ± 6% au fost, de asemenea, dinorphin pozitivi. Nu a fost observată o etichetare dublă între ΔFosB și markeri interneuron.
11A șoareci care supraexprimă ΔFosB (fără doxiciclină) (n = 7) s-au dovedit a crește distanța zilnică de funcționare în primele 3 săptămâni în comparație cu controalele littermate (administrate doxiciclină) (n = 8), care au arătat un platou în rata de rulare după săptămâni 2 (Fig.5 A). În contrast izbitor, șoarecii 11B care au supraexprimat ΔFosB (n = 7) au demonstrat o activitate considerabil mai scăzută în timpul săptămânilor 2 și 3 decât controalele de tip littermate (n = 6) (Fig. 5 B). Pentru a investiga posibilitatea ca doxiciclina însăși să modifice comportamentul de funcționare, am comparat funcționarea roților șoarecilor C57BL / 6 cu și fără doxiciclină în apa de băut. Nu a fost găsită nicio diferență între grupuri (datele nu sunt prezentate).
Vedeți versiunea mai mare:
Fig. 5.
Efectul ΔFosB supraexprimarea comportamentului de rulare a roților la șoarecii bitransgenici. A, Șobolanii potabili bitransgenici au o supraexprimare inductibilă a ΔFosB în neuronii dinorinei de striat (de apă) și a înregistrat o creștere a vitezei de deplasare (distanța pe zi) pentru primele 3 săptămâni de acces la roțile în circulație. În schimb, controalele genetice identice cu doxiciclina în apa lor de băut care nu supraexprimă ΔFosB (DOX) a înregistrat o creștere a alergării pentru primele 2 săptămâni. B, O altă linie a tulpinii bitransgenice a șoarecilor, numită 11B, cu supraexprimare inductibilă a ΔFosB în special în neuronii enkefalinei striate (de apă) au prezentat dramatic mai puțin alergări în timpul săptămânilor lor 2 și 3 comparativ cu lottermates genetic identice care nu supraexprimă ΔFosB (DOX). # indica o crestere a alergarii (distanta pe saptamana) intr-un grup. * indică o diferență de rulare între ΔFosBsupraexpresoare (de apă) și controale (DOX). Linii verticale indicați frontierele între săptămânile 1 și 2, precum și săptămânile 2 și 3. Linii orizontale cu simbolul # descriu diferențele statistice dintre rularea săptămânală în cadrul unui grup. Datele sunt exprimate ca medie (11A dox,n = 8; 11A apă, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B apă, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
DISCUŢIE
În acest studiu, demonstrăm că, ca expunerea repetată la medicamente de abuz, alergatul cronic, un comportament natural de recompensare, induce ΔFosB în nucleul accumbens, o parte critică a căilor de recompensă ale creierului. De asemenea, arătăm că supraexprimarea lui ΔFosB în neuronii dinamici de striatal a animalelor adulte crește comportamentul de rulare, în timp ce ΔFosB expresia primară în neuronii enkefalinei striate are efectul opus. Aceste date susțin ideea că ΔFosB este implicat critic în efectele pe termen lung ale recompenselor naturale și induse de droguri și subliniază rolul important al lui ΔFosB în reglarea funcției striatale.
Răspunsuri moleculare similare la medicamentele de abuz și de alergare
Drogurile de abuz atât de diverse precum psihostimulantele, opiaceele, alcoolul, nicotina și fencyclidina cresc nivelurile ΔFosB în nucleul accumbens (Hope și colab., 1994b; Nye și colab., 1995; Nye și Nestler, 1996; Nestler și colab., 1999), iar aici arătăm că comportamentul cronologic de rulare are ca rezultat un răspuns similar. Cocaina cronică și alergarea induc alte adaptări comune, de exemplu, inducerea mARN-ului dynorfin în anumite regiuni ale striatumului (Werme și colab., 2000). După cum sa menționat anterior pentru cocaină (Hiroi și colab., 1997), inducerea lui ΔFosB prin rulare este mai puternică în nucleul decât în diviziunea coajă a nucleului accumbens. Cu toate acestea, ΔFosBinducția prin rulare este limitată la nucleul accumbens, în timp ce medicamentele de abuz induc proteina în caudate putamen, de asemenea. Studii anterioare au demonstrat că ΔFosB este exprimată exclusiv în neuronii proiecției striatumului, iar cocina cronică crește ΔFosB preferențial în subpopulația neuronilor de proiecție care exprimă dynorfin (Moratalla și colab., 1996). În studiul de față, prin utilizarea imunohistochimiei combinate șiin situ hibridizare pe aceleași secțiuni de țesut, am arătat că roata care rulează, de asemenea, induce ΔFosB preferabil în interiorul neuronilor dynorfinici.
Constatarea că recompensa de droguri și o recompensă naturală induc aceeași adaptare moleculară (inducția lui ΔFosB) în același tip de celule neuronale sugerează că cei doi pot acționa prin intermediul unui mecanism comun. Un mecanism comun plauzibil este creșterea transmiterii dopaminergice la nucleul accumbens. Rularea și administrarea acută de medicamente dependente cresc nivelul extracelular al dopaminei în această regiune a creierului (Freed și Yamamoto, 1985; Di Chiara și Imperato, 1988; Wilson și Marsden, 1995). Tratamentul repetat cu D1 agonist al receptorului de dopamină (+/-) - bromhidrat de 6-clor-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină singur sau în combinație cu D2 receptor agonist quinpirole va crește nivelurile de ΔFosB în nucleul accumbens și striatum dorsal (Nye și colab., 1995). Psihostimulantele dependente de droguri, cum ar fi cocaina și amfetamina, care sunt agoniști indirecți ai dopaminei, cresc, de asemenea, ΔFosB nivelurile în regiunile striatale (Jaber și colab., 1995; Nye și colab., 1995). În plus, administrarea cronică a antagonistului 1- [2- (bis [4-fluorfenil] metoxi) etil] -4- (3-hidroxi-3-fenilpropil) piperazinil decanoat, inhibitori selectivi ai transportorului, induce ΔFosB în aceste regiuni ale creierului (Nye și colab., 1995). Aceste constatări demonstrează că inducerea ΔFosB în striatum după diferite tratamente depinde de dopamină.
Efecte opuse ale lui ΔFosB supraexprimarea în neuronii striatal dynorphin versus enkephalin la comportamentul de rulare a roților
Șoarecii bitransgenici cu ΔFosB supraexprimarea care este indusă de îndepărtarea doxiciclinei de la animalele adulte nu prezintă anomalii de dezvoltare consistente. La șoareci în care ΔFosBsupraexprimarea este selectivă pentru neuronii dynorfinelor striatale, comportamentul de rulare crescut în timpul primelor 3 săptămâni de funcționare, în loc de primele 2 săptămâni, așa cum se vede în cazul copiilor de control. În contrast evident, șoarecii care supraexprimă ΔFosB în primul rând în neuronii striatali enkephalin a fugit mai puțin decât colecțiile lor de control în timpul săptămânilor 2 și 3 de funcționare. Interesant, cele două linii de șoareci bitransgenici studiați aici prezintă, de asemenea, răspunsuri comportamentale diferite la medicamentele de abuz. Întrucât supraexprimarea ΔFosB în neuronii dynorfinelor crește efectul de recompensare al cocainei și al morfinei (Kelz și colab., 1999; Nestler și colab., 2001), supraexprimarea ΔFosB în primul rând în neuronii enkefalinei nu modifică efectele satisfacatoare ale acestor medicamente.
Efectele opuse asupra comportamentului de rulare observate în cele două linii de șoareci pot fi explicate prin circuitul diferențial al acestor două subpopulații distincte ale neuronilor striatali. Mai mult de 90% din neuronii striatali sunt neuroni de proiecție medii spinoși care utilizează GABA ca neurotransmițător. Aproximativ o jumătate din acești neuroni exprimă de asemenea niveluri ridicate de dynorfin și substanță P (și într-o anumită măsură D1 dopamină) (Gerfen și colab., 1990; Le Moine și colab., 1991) și se proiectează direct la miezul creierului. Cealaltă jumătate exprimă niveluri ridicate de enkefalină (și D2dopamină) (Gerfen și colab., 1990; Le Moine și colab., 1990) și se proiectează indirect la midbrain prin globus pallidus și nucleul subthalamic. Activarea căii directe crește locomoția, în timp ce activarea căii indirecte reduce locomoția. Astfel, schimbările reciproce în comportamentul de rulare expuse de cele două linii ale lui ΔFosB- șoarecii care exprimă șobolanii utilizați în aceste experimente ar putea reflecta ΔFosB- modificări induse de excitabilitatea căii directe față de cea indirectă. În aceste privințe, este interesant să se speculeze că reducerea circulației roților observată la șoareci care supraexprimă ΔFosB în primul rând în neuronii enkefalinei poate fi în concordanță cu faptul că medicamentele antipsihotice de primă generație, care diminuează activitatea locomotorie, induc ΔFosB selectiv în cadrul acestei subpopulații neuronale (Hiroi și Graybiel, 1996; Atkins și colab., 1999).
Gene țintă reglementate de ΔFosB
Efectele lui ΔFosB asupra funcției neuronale sunt probabil mediate prin reglarea altor gene. Având în vedere că multe gene conțin site-uri de consens pentru complexele AP-1 în regiunile lor promotor, este probabil ca acțiunile lui ΔFosB pe neuroni implica efecte complexe asupra numeroaselor gene. Doar câteva au fost identificate până în prezent. Subunitatea receptorului de glutamat AMPA 2 (GluR2) este reglată în sus de către ΔFosB în nucleul accumbens, un efect care nu este observat în striatumul dorsal (Kelz și colab., 1999). Cynina dependentă de kinază 5 (Cdk5) este reglată în ambele nuclee accumbens și striatum dorsal (Bibb și colab., 2001). Aceste efecte ar putea fi mediate prin siturile AP-1 prezente în regiunile promotor ale acestor gene (Brene și colab., 2000; Chen și colab., 2000). Reglementarea GluR2 ar fi de așteptat să modifice excitabilitatea electrică a neuronilor striatali prin schimbarea sensibilității receptorului AMPA. Reglarea Cdk5 ar putea, de asemenea, să modifice excitabilitatea acestor neuroni printr-o cale care implică fosfoproteină-32, controlată de dopamină și cAMP, care este foarte îmbogățită în neuronii spinați cu mediu striat (Brene și colab., 1994; Bibb și colab., 1999). Cu toate acestea, sunt necesare lucrări suplimentare pentru identificarea căilor moleculare precise prin care ΔFosB, prin schimbări în exprimarea altor gene, modifică starea funcțională a neuronilor dynorfin striatal și enkefalinei.
Concluzii
Constatările că adaptările moleculare similare apar în nucleul accumbens în situațiile de recompensă induse de droguri și naturale sugerează că mecanismele neurobiologice comune pot controla ambele tipuri de comportamente pline de satisfacții. O similitudine de bază între aceste comportamente este natura lor de dependență. ΔFosB este indusă de ambele comportamente și ameliorează ambele comportamente atunci când supraexprimate în mod independent în neuronii dynorfin striatal. Probabil ΔFosB, exprimată în acești neuroni, sensibilizează un circuit neural legat de comportamentul compulsiv. Deși speculativă, cunoașterea tot mai mare despre ΔFosB sugerează că aceasta sau diversele căi moleculare pe care le reglementează ar putea fi o țintă adecvată pentru dezvoltarea de tratamente farmacologice pentru o serie de afecțiuni. Exemplele acestora ar putea fi comportamente compulsive, incluzând nu numai dependența de droguri, ci și tulburările de alimentație, jocurile de noroc patologice, exercițiile excesive și, poate, chiar tulburarea obsesiv-compulsivă.
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
Note de subsol
- Primite ianuarie 29, 2002.
- Revizia a fost primită în iunie 11, 2002.
- Acceptat iunie 12, 2002.
- Această lucrare a fost susținută de Consiliul Suedez pentru Cercetare (03185, 11642 și 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și Institutul Național pentru îmbătrânire. Îi mulțumim Karin Pernold și Karin Lundströmer pentru asistență tehnică excelentă.
- Corespondența trebuie adresată lui Stefan Brené, Departamentul de Neuroștiințe, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Suedia. E-mail: [e-mail protejat].
- Copyright © 2002 Societatea pentru Neuroștiințe
REFERINȚE
- ↵
- American Psychiatric Association
(1994) Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor psihice, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).
- ↵
- Atkins JB,
- Chlan-Fourney J,
- Nye HE,
- Hiroi N,
- Carlezon WA Jr.,
- Nestler EJ
(1999) Inducerea specifică a regiunii DFosB prin administrarea repetată de medicamente antipsihotice tipice versus atipice. Synapse 33: 118-128.
- ↵
- Belke TW
(1997) Rularea și răspunsul întărită de ocazia de a alerga: efectul duratei întăririi. J Exp Anal Behav 67: 337-351.
- ↵
- Bibb JA,
- Snyder GL,
- Nishi A,
- Yan Z,
- Meijer L,
- Fienberg AA,
- Tsai LH,
- Kwon YT,
- Girault JA,
- Czernik AJ,
- Huganir RL,
- Hemmings HC Jr.,
- Nairn AC,
- Greengard P
(1999) Fosforilarea DARPP-32 de către Cdk5 modulează semnalizarea dopaminei în neuroni. Natura 402: 669-671.
- ↵
- Bibb JA,
- Chen J,
- Taylor JR,
- Svenningsson P,
- Nishi A,
- Snyder GL,
- Yan Z,
- Sagawa ZK,
- Ouimet CC,
- Nairn AC,
- Nestler EJ,
- Greengard P
(2001) Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natura 410: 376-380.
- ↵
- Brene S,
- Lindefors N,
- Ehrirch M,
- Taubes T,
- Horiuchi A,
- Kopp J,
- Hala H,
- Sedvall G,
- Greengard P,
- Persson H
(1994) Exprimarea mRNA care codifică ARPP-16 / 19, ARPP-21 și DARPP-32 în țesutul cerebral uman. J Neurosci 14: 985-998.
- ↵
- Brene S,
- Messer C,
- Okado H,
- Hartley M,
- Heinemann SF,
- Nestler EJ
(2000) Reglarea activității promotorului GluR2 de factori neurotrofici prin intermediul unui element de amortizare neuron restrictiv. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.
- ↵
- Chapman CL,
- De Castro JM
(1990) Dependență de alergare: măsurarea și caracteristicile psihologice asociate. J Sport Med Medie Fitness 30: 283-290.
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Hope BT,
- Nakabeppu Y,
- Nestler EJ
(1997) Antigene legate de Fos cronică: variante stabile de ΔFosB induse în creier prin tratamente cronice. J Neurosci 17: 4933-4941.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Chen J,
- Kelz MB,
- Zeng G,
- Sakai N,
- Steffen C,
- Shockett PE,
- Picciotto MR,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1998) Animale transgenice cu expresie genetică inductibilă, țintită în creier. Mol Pharmacol 54: 495-503.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Chen J,
- Zhang Y,
- Kelz MB,
- Steffen C,
- Ang ES,
- Zeng L,
- Nestler EJ
(2000) Inducerea kinazei dependente de ciclină 5 în hipocampus prin convulsii cronice electroconvulsive: rolul ΔFosB. J Neurosci 20: 8965-8971.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Dagerlind A,
- Friberg K,
- Bean AJ,
- Hökfelt T
(1992) Detectarea de ARNm sensibilă utilizând țesut nefixat: histochimie combinată radioactivă și non-radioactivă in situ. Histochemie 98: 39-49.
- ↵
- Di Chiara G,
- Imperato A
(1988) Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 85: 5274-5278.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Douglass J,
- McMurray CT,
- Garrett JE,
- Adelman JP,
- Calavetta L
(1989) Caracterizarea genei prodynorfinei de șobolan. Mol Endocrinol 3: 2070-2078.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Freed CR,
- Yamamoto BK
(1985) Metabolismul regional al dopaminei cerebrale: un marker pentru viteza, direcția și postura animalelor în mișcare. Știință 229: 62-65.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Furst DM,
- Germone K
(1993) Dependență negativă la alergătorii și exercițiile de sex masculin și feminin. Permiteți abilitățile motrice 77: 192-194.
- ↵
- Gerfen CR,
- Engber TM,
- Mahan LC,
- Susel Z,
- Chase TN,
- Monsma FJ Jr.,
- Sibley DR
(1990) D1 și D2 expresia genică a receptorilor de dopamină reglementată de neuroni striatonigrali și striatopalidici. Știință 250: 1429-1432.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Hiroi N,
- Graybiel AM
(1996) Tratamente neuroleptice atipice și tipice induc programe distincte ale expresiei factorului de transcripție în striatum. J Comp Neurol 374: 70-83.
- ↵
- Hiroi N,
- Brown JR,
- Haile CN,
- Ye H,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1997) Șoareci mutanți FosB: pierderea inducției cronice de cocaină a proteinelor legate de Fos și sensibilitate sporită la efectele psihomotorii și recompensante ale cocainei. Proc Natl Acad Sci SUA 94: 10397–10402.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Hiroi N,
- Marek GJ,
- Brown JR,
- Ye H,
- Saudou F,
- Vaidya VA,
- Duman RS,
- Greenberg ME,
- Nestler EJ
(1998) Rolul esențial al genei fosB în acțiunile moleculare, celulare și comportamentale ale convulsiilor cronice electroconvulsive. J Neurosci 18: 6952-6962.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Hoffmann P,
- Thorén P,
- Ely D
(1987) Efectul exercitării voluntare asupra comportamentului în câmp deschis și asupra agresiunii la șobolanul hipertensiv spontan (SHR). Behav Neural Biol 47: 346-355.
- ↵
- Hope BT,
- Kelz MB,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994a) Tratamentul cu convulsii cronice electroconvulsive (ECS) are ca rezultat exprimarea unui complex AP-1 de lungă durată în creier cu compoziție și caracteristici alterate. J Neurosci 14: 4318-4328.
- ↵
- Hope BT,
- Nye HE,
- Kelz MB,
- Auto DW,
- Iadarola MJ,
- Nakabeppu Y,
- Duman RS,
- Nestler EJ
(1994b) Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron 13: 1235-1244.
- ↵
- Iversen IH
(1993) Tehnici pentru stabilirea programelor cu roată care rulează ca armătură la șobolani. J Exp Anal Behav 60: 219-238.
- ↵
- Jaber M,
- Cador M,
- Dumartin B,
- Normand E,
- Stinus L,
- Bloch B
(1995) Tratamentele acute și cronice de amfetamină reglementează în mod diferit nivelele ARN ale neuropeptidelor messenger și imunoreactivitatea Fos în neuronii striatali ai șobolanilor. Neuroștiință 65: 1041-1050.
- ↵
- Kelz MB,
- Chen J,
- Carlezon WA Jr.,
- Whisler K,
- Gilden L,
- Beckmann AM,
- Steffen C,
- Zhang YJ,
- Marotti L,
- Auto DW,
- Tkatch T,
- Baranauskas G,
- Surmeier DJ,
- Neve RL,
- Duman RS,
- Picciotto MR,
- Nestler EJ
(1999) Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura 401: 272-276.
- ↵
- Koob GF,
- Sanna PP,
- Bloom FE
(1998) Neuroștiința dependenței. Neuron 21: 467-476.
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- AF Guitteny,
- Fouque B,
- Teoule R,
- Bloch B
(1990) expresia genei receptorului dopaminic de către neuronii enkefalinei în creierul anterior. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 87: 230-234.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Le Moine C,
- Normand E,
- Bloch B
(1991) Caracterizarea fenotipică a neuronilor striatali de șobolan care exprimă gena receptorului dopaminic D1. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 88: 4205-4209.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Lett BT,
- Grant VL,
- Byrne MJ,
- Koh MT
(2000) Îmbinările unei camere distinctive cu efectul de rulare a roții produc preferință de locație condiționată. Apetitul 34: 87-94.
- ↵
- Moratalla R,
- Elibol B,
- Vallejo M,
- Graybiel AM
(1996) Modificări la nivelul rețelei în expresia proteinelor invazabile Fos-Jun în striatum în timpul tratamentului și retragerii cocainei cronice. Neuron 17: 147-156.
- ↵
- Nestler EJ,
- Kelz MB,
- Chen J
(1999) ΔFosB: un mediator molecular al plasticității neuronale și comportamentale pe termen lung. Brain Res 835: 10-17.
- ↵
- Nestler EJ,
- Barrot M,
- Auto DW
(2001) ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 98: 11042-11046.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Nye HE,
- Nestler EJ
(1996) Inducerea antigenelor cronice Fos legate de creierul de șobolan prin administrarea cronică de morfină. Mol Pharmacol 49: 636-645.
- ↵
- Nye HE,
- Hope BT,
- Kelz MB,
- Iadarola M,
- Nestler EJ
(1995) Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice de FOS legate de cocină în striatum și nucleul accumbens. J Farmacol Expr. 275: 1671-1680.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Paxinos G,
- Watson C
(1997) Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice, Ed 3. (Academic, Sydney).
- ↵
- Perez-Otano I,
- Mandelzys A,
- Morgan JI
(1998) MPTP-parkinsonismul este însoțit de expresia persistentă a unei proteine de tip ΔFosB în căile dopaminergice. Brain Res Mol creier Res 53: 41-52.
- ↵
- Rudy EB,
- Estok PJ
(1989) Măsurarea și semnificația dependenței negative în alergători. West J Nurs Res 11: 548-558.
- ↵
- Seroogie K,
- Schaling M,
- Brené S,
- Dagerlind A,
- Chai SY,
- Hökfelt T,
- Persson H,
- Brownstein M,
- Huan R,
- Dixon J,
- Filer D,
- Schlessinger D,
- Goldstein M
(1989) ARN-urile messengerului de colecistokinină și tirozină hidroxilază în neuronii mezenfalonului de șobolan: studii de coexistență peptid / monoamină utilizând hibridizare in situ combinată cu imunocitochimie. Exp Brain Res 74: 149-162.
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S.
(1999) Lewis, dar nu șobolanii Fischer, care suferă de dependență, dezvoltă alergări compulsive care coincid cu reducerea reglabilă a factorului de creștere inductibil-B și a receptorului orfan 1 derivat din neuron. J Neurosci 19: 6169-6174.
Rezumat / Text complet gratuit
- ↵
- Werme M,
- Thoren P,
- Olson L,
- Brene S.
(2000) Rularea și cocaina atât reglează mARN-ul dynorfin în câmpul medal caledate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.
- ↵
- Wilson WM,
- Marsden CA
(1995) Dopamina extracelulară în nucleul accumbens al șobolanului în timpul alergării. Acta Fiziolog Scand 155: 465-466.
- ↵
- Zurawski G,
- Benedik M,
- Kamb BJ,
- Abrams JS,
- Zurawski SM,
- Lee FD
(1986) Activarea celulelor T-helper de șoarece induce sinteza abundentă de ARNm de preproenkefalină. Știință 232: 772-775.
Rezumat / Text complet gratuit
articole care citeaza acest articol
- Răspunsurile comportamentale și structurale la cocaină cronică necesită o buclă de alimentare care implică {delta} FosB și proteina kinază II dependentă de calciu / calmodulin în Nucleus Accumbens Shell Jurnalul de Neuroștiințe, 6 Martie 2013, 33 (10): 4295-4307
- Legea privind recompensele naturale și medicamentele privind mecanismele comune de plasticitate neuronală cu {Delta} FosB ca mediator cheie Journal of Neuroscience, 20 Februarie 2013, 33 (8): 3434-3442
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Abstract
- Full text
- Text integral (PDF)
- Traducerea clinică potențială a modelelor de inactivitate a rozătoarelor juvenile pentru a studia debutul obezității în copilărie American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 august 2012, 303 (3): R247-R258
- Memorie de lucru îmbunătățită pe baza noilor combinații de activități fizice și cognitive Neurorehabilitarea și repararea neuronilor, 1 iunie 2012, 26 (5): 523-532
- Exercitiul voluntar imbunatateste rezistenta la leptina indusa de dieta ridicata, indiferent de adipozitate Endocrinologie, 1 iulie 2011, 152 (7): 2655-2664
- Îmbogățirea de mediu conferă rezistență la stres la înfrângerea socială printr-o cale neuronatomică dependentă de cortexul infralimbic Journal of Neuroscience, 20 aprilie 2011, 31 (16): 6159-6173
- În căutarea genei mami: Adevăr și consecințe în genetica comportamentală Știință, tehnologie și valori umane, 1 martie 2010, 35 (2): 200-243
- Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul lui {Delta} FosB Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice, 12 Octombrie 2008, 363 (1507): 3245-3255
- Influența {Delta} FosB în Nucleus Accumbens asupra Comportamentului Natural Reward-Related Jurnalul de Neuroștiințe, 8 Octombrie 2008, 28 (41): 10272-10277
- Stresul psihoemoțional stresat afectează controlul transmisiei GABA în Striatum de către canabinoid-receptorul mediată Journal of Neuroscience, 16 iulie 2008, 28 (29): 7284-7292
- {Delta} FosB din Nucleus Accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armate cu alimente Journal of Neuroscience, 6 septembrie 2006, 26 (36): 9196-9204
- Reglarea stabilității {Delta} FosB prin fosforylare. Jurnalul de Neuroștiințe, 10 Mai 2006, 26 (19): 5131-5142
- Neurobiologia șoarecilor selectate pentru activitățile de alergare cu volum mare la volan Biologie integrativă și comparativă, 1 iunie 2005, 45 (3): 438-455
;