Dependență: dincolo de circuitele de recompensare a dopaminei (2011)

DA și recompensa acută de medicamente

Toate medicamentele care pot duce la dependență cresc DA în NAc, care se realizează prin interacțiunea lor cu diferite ținte moleculare de către diversele clase de medicamente (6) (Tabelul 1). La om, studiile PET au arătat că mai multe medicamente [stimulente (7, 8), nicotină (9), alcool (10) și marijuana (11)] crește DA în striat dorsal și ventral (unde este localizat NAc). Aceste studii au folosit un radiotracer care se leagă de receptorii DA D2 (D2Rs), dar numai atunci când aceștia nu sunt ocupați de DA (adică [¹¹C] racloprid). Prin compararea legării după placebo și după medicament, aceste studii estimează scăderea disponibilității D2R induse de medicament, proporționale cu creșterea DA (12). Majoritatea studiilor au raportat că participanții care afișează cea mai mare DA cresc împreună cu medicamentul, de asemenea, raportează cea mai intensă "mare" sau "euforie" (revizuită ref. 13).

Studiile PET au arătat, de asemenea, că viteza cu care un medicament intră și părăsește creierul (profilul farmacocinetic) este esențială pentru efectele sale de întărire. În mod specific, studiile PET privind farmacocinetica creierului a medicamentelor marcate cu emițătoare de pozitroni arată că nivelurile de vârf ale creierului uman sunt atinse în intervalul 10 min după administrarea iv și că această absorbție rapidă a medicamentului este asociată cu13) (Fig. 1). Într-adevăr, pentru un nivel echivalent de cocaină care ajunge la creier (evaluat ca nivel echivalent al blocadei de transmițător DA), când cocaina a intrat rapid în creier (administrare afumată și iv), a provocat o intensitate mai intensă decât atunci când a intrat în creier mai încet snorted) (14). Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice care arată că cu cât intrarea medicamentului în creier este mai rapidă, cu atât efectele sale de consolidare sunt mai puternice (15). Acest lucru reflectă probabil faptul că creșterile bruște și mari ale DA declanșate de medicamente mimează creșterile rapide și mari ale DA asociate cu arderea fazică a DA care sunt asociate în creier prin transmiterea de informații despre recompensă și sentiență (16).

Vedeți versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Fig. 1.

Farmacocinetica medicamentelor stimulatoare în creierul uman și relația cu cele "înalte" (A) Imagini axiale ale creierului din distribuția [¹¹C] cocaină, [¹¹C] MP și [¹¹C] metamfetamină la diferite momente (minute) după administrarea sa. (B) Curba timpului de activitate pentru concentrația [¹¹C] cocaină, [¹¹C] MP și [¹¹C] metamfetamina în striatum, alături de cursul temporal pentru cei cu experiență înaltă după administrarea iv a acestor medicamente. Rețineți că absorbția rapidă a creierului pentru aceste medicamente corespunde cursului temporal al înălțimii, ceea ce sugerează că înalta este asociată cu "rata creșterii DA". În schimb, clearance-ul lor arată o corespondență cu înalta valoare pentru cocaină și pentru metamfetamină dar nu pentru MP. Diferența dintre MP și cocaină poate reflecta diferențele dintre rata de clearance și cea dintre MP și metamfetamina poate reflecta diferite mecanisme de acțiune ale acestora. În mod specific, deoarece MP și cocaina cresc DA prin blocarea transportatorilor DA, creșterile DA se termină prin activarea autoreceptorului, ceea ce inhibă eliberarea DA. Pentru cocaină, viteza sa rapidă de eliminare (timpul de înjumătățire 20-min în creier) are ca rezultat activarea autoreceptorului de scurtă durată, în timp ce pentru MP, clearance-ul său mai lent (timpul de înjumătățire 60-min) determină inhibarea îndelungată a eliberării DA de către autoreceptori, care termină nivelul ridicat, chiar dacă medicamentul este încă în creier. Dimpotrivă, metamfetamina, care este un eliberator DA, nu este sensibilă la activarea autoreceptorului; astfel, creșterile DA nu se termină prin acest mecanism, reprezentând durata mai îndelungată a perioadei înalte. Modificat din ref. 18. Drepturi de autor (1995) American Medical Association. Toate drepturile rezervate. Retipărită din ref. 43. Drepturi de autor (2008), cu permisiunea de la Elsevier.

Dificultățile induse de medicamentele induse de DA au loc în subiecții nedovediți și dependenți, ceea ce ridică problema legăturii cu dependența.

Pentru început, există dovezi din ce în ce mai mari că rolul DA în întărire este mai complex decât simpla codificare a recompensei în sine (plăcere hedonică) și că stimulii care induc creșteri rapide și mari ale DA declanșează, de asemenea, răspunsuri condiționate și stimulează motivația stimulativă pentru a le procura17). Prin condiționare, un stimulent neutru legat de întăritorul (adică, întăritor natural, medicament) dobândește singură capacitatea de a crește DA în striatum (inclusiv NAc) în așteptarea recompensării și aceasta este asociată cu căutarea de droguri (17). La animalele instruite să se aștepte la un întăritor natural (alimente) atunci când sunt expuse unui stimulent condiționat (CS), neuronii DA nu mai răspund la întăritorul primar și, în schimb, răspund la CS (16). Măsura în care apare un proces similar ca răspuns la medicamentele de abuz este totuși neclară deoarece medicamentele, prin acțiunile lor farmacologice, pot activa direct neuronii DA (adică nicotina) sau pot crește eliberarea DA (adică amfetamină) (Tabelul 1).

Pentru a răspunde la aceasta, am comparat creșterile DA induse de medicamentul stimulator metilfenidat (MP) între subiecții dependenți de cocaină și controalele. Ca și cocaina, MP mărește DA prin blocarea transportatorilor DA; ambele medicamente au o distribuție similară în creierul uman și au efecte comportamentale similare atunci când se administrează iv (18). La subiecții cu dependență de cocaină detoxifiați (n = 20, 3-6 detoxifiat), am arătat o atenuare marcată a creșterilor DA induse de MP în striatum (50% mai mici) și a creșterilor raportărilor de sine ridicate comparativ cu controalele care nu consumau medicamente (n = 23). Constatări similare au fost raportate după administrarea iv amfetaminei (un alt medicament stimulant) la abuzatorii recent detoxificați de cocaină (detoxificați 2 wk), care au prezentat, de asemenea, scăderea eliberării DA în striatum și atenuarea auto-rapoartelor de euforie19). Deoarece o confuzie în aceste studii a fost posibilitatea ca retragerea de droguri să reprezinte răspunsurile DA atenuate, am repetat acest studiu la subiecții activi dependenți de cocaină (n = 19, nedeoxificat) (20). La acționarii activi de cocaină, modificările DA induse de MP nu diferă de placebo, iar modificările DA au fost mai mici cu 80 decât în ​​cazul controalelor (n = 24); rapoartele de sine ridicate au fost, de asemenea, atenuate (Fig. 2). Bluntul marcat al creșterii DA secundare la MP sau la amfetamină a fost de asemenea documentat în alcoolii detoxifiați (revizuit în ref. 13). Dacă, așa cum se crede în prezent, indicele DA indus de medicamente crește în NAc sub baza recompensei de droguri, de ce subiecții dependenți de cocaină, care prezintă o atenuare accentuată a creșterilor induse de droguri, iau compulsiv drogul?

Vedeți versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Fig. 2.

DA modificări induse de iv MP în control și subiecți activi dependenți de cocaină. (A) Potențial mediu de refacere (BP_ND) imagini ale [¹¹C] racloprid la subiecții cu dependență cocaină activă (n = 19) și în controalele (n = 24) testat după administrarea placebo și după iv MP. (B) Disponibilitate D2R (BP_ND) în caudate, putamen și striatum ventral după placebo (albastru) și după MP (roșu) la lotul de control și la subiecții dependenți de cocaină. MP a redus D2R în controale, dar nu și la subiecții dependenți de cocaină. Rețineți că abuzatorii de cocaină manifestă atât scăderi ale disponibilității D2R striatale de bază (martor placebo), cât și scăderi ale eliberării DA atunci când au fost administrate iv MP (măsurate ca scăderi ale disponibilității D2R față de valoarea inițială). Deși s-ar putea pune sub semnul întrebării măsura în care disponibilitatea scăzută a striatalului D2R la subiecții dependenți de cocaină limitează capacitatea de a detecta scăderi ulterioare de la MP, faptul că subiecții dependenți de cocaină prezintă scăderi ale disponibilității D2R atunci când sunt expuși la indicii de cocainăFig. 3) indică faptul că efectele atenuate ale MP pe [¹¹C] legătura de racloprid reflectă scăderea eliberării DA.

DA și condiționarea consumului de droguri

Explicația poate apărea din procesul de condiționare, care este una dintre neuroadaptările inițiale care urmează expunerii la medicamente și implică DA semnal fazic (predominant D1Rs) și modificări sinaptice în receptorii NMDA și AMPA (modulat de glutamat) (21, 22). Aceste răspunsuri condiționate se crede că subliniază dorința intensă pentru medicament (poftă) și utilizarea compulsivă care apare atunci când subiecții dependenți sunt expuși la indiciile de droguri.

Pentru a evalua dacă indicii dependenței de droguri ar crește DA la subiecții dependenți de cocaină, am testat subiecții dependenți de cocaină (n = 18) atunci când subiecții au vizionat un videoclip neutru (scenele naturale) față de când au vizionat un videoclip cu privire la consumul de cocaină (scene de subiecți care cumpără și fumează cocaină) (23). Indiciile de cocaină au crescut semnificativ DA în striat dorsal, iar amploarea acestei creșteri a fost corelată cu experiența subiectivă a dorinței (Fig. 3); constatări similare au fost raportate de un alt laborator (24). Subiecții cu cele mai mari creșteri ale DA induse de agresiv în striatul dorsal au avut, de asemenea, cele mai mari scoruri ale măsurătorilor de severitate a dependenței. Deoarece striatumul dorsal este implicat în învățarea obișnuită, această asociere este susceptibilă să reflecte întărirea obiceiurilor pe măsură ce progresează cronica dependenței. Acest lucru sugerează că o întrerupere de bază a dependenței ar putea fi reacții condiționate declanșate de DA, care au ca rezultat obiceiuri care duc la consumul de droguri compulsive. În măsura în care subiecții dependenți de cocaină cresc DA declanșat de indicii condiționați, par să fie mai mari decât cei produși de un medicament stimulant, acest lucru sugerează că răspunsurile condiționate pot conduce semnalul DA care declanșează și menține motivația de a lua medicamentul. În măsura în care medicamentul (chiar și atunci când efectele sale de ameliorare a DA sunt atenuate) prezice o recompensă, actul administrației sale (de exemplu, injecția, fumatul) poate deveni un indiciu condiționat și, ca atare, poate crește DA. Astfel, deși medicamentele pot conduce inițial la eliberarea DA în striatum (recompensă de semnalizare), cu administrare repetată și ca obiceiuri se dezvoltă, se pare că există o schimbare în creșterile DA de la medicament la CS, așa cum sa raportat pentru agenții de întărire naturală16). Studiile preclinice au arătat că proiecțiile glutamatergice din cortexul prefrontal în VTA / SN și NAc mediază aceste răspunsuri condiționate (5).

Vedeți versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Fig. 3.

DA modificări induse de indicii condiționate la subiecții dependenți de cocaină. (A) Potențial mediu de refacere (BP_ND) imagini ale [¹¹C] racloprid la subiecții dependenți de cocaină (n = 17) testate în timpul vizionării unui videoclip neutru (scenele naturale) și în timp ce vizionați un videoclip cu privire la cocaina (subiecții care administrează cocaina). (B) Disponibilitate D2R (BP_ND) în caudate, putamen și striatum ventral pentru videoclipul neutru (albastru) și videoclipul cu cocaina-indicii (roșu). Indicii de cocaină au redus D2R în caudate și putamen. (C) Corelațiile dintre modificările din D2R (reflectând creșterile DA) și rapoartele de sine ale cravării de cocaină induse de videoclipul cu cocaină. Modificat din ref. 23.

DA și control inhibitor în dependență

Capacitatea de a inhiba răspunsurile prepotente poate contribui la capacitatea unui individ de a se abține de la consumul de droguri și, astfel, a vulnerabilității sale la dependență (25).

Studiile PET au arătat că subiecții dependenți au reduceri semnificative ale disponibilității D2R în striatum care persistă luni după detoxificarea prelungită (revizuită în ref. 13). Pentru a investiga semnificația funcțională a reducerilor striatale D2R, am evaluat relația lor cu măsurătorile inițiale ale metabolismului glucozei creierului (marker al funcției cerebrale). Am demonstrat că reducerile D2R striatale sunt asociate cu scăderea metabolismului în cortexul orbitofrontal (OFC), girusul cingular anterior (ACC) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) (26-28) (Fig. 4). Deoarece OFC, CG și DLPFC sunt implicate în atribuirea salienței, în controlul inhibitor / emotiile și în luarea deciziilor, am susținut că reglementarea lor necorespunzătoare de către DA la subiecții dependenți ar putea sublinia valoarea motivațională sporită a medicamentelor în comportamentul lor și pierderea controlului consumul de droguri (29). În plus, deoarece deficiențele în OFC și ACC sunt asociate cu comportamente compulsive și impulsivitate, am postulat că modularea afectată de DA a acestor regiuni ar putea sta la baza consumului compulsiv și impulsiv de droguri observat în dependență (30, 31). Într-adevăr, la abuzatorii de metamfetamină, D2R scăzut striatal a fost asociat cu impulsivitate (32), iar D2R striatal scăzut a fost asociat cu impulsivitatea și administrarea predicată de cocaină compulsivă la rozătoare (33).

Vedeți versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Fig. 4.

Corelații între disponibilitatea și metabolismul striatal D2R în regiunile creierului prefrontal. (A) Imagini ale creierului axial pentru un control și pentru un subiect dependent de cocaină pentru imaginile de bază ale disponibilității D2R în striatum (obținut cu [¹¹C] raclopridă) și a metabolismului glucozei creierului în OFC (obținut cu [¹⁸F] FDG). (B) Corelații între D2R striatal și metabolism în OFC la subiecții dependenți de cocaină și metamfetamină. Retipărită din ref. 13, Drepturi de autor (2009), cu permisiunea de la Elsevier.

De asemenea, este posibil ca vulnerabilitatea inițială pentru consumul de droguri să apară în regiunile prefrontale și că utilizarea repetată a drogurilor declanșează scăderea D2R striatal. Într-un studiu efectuat la subiecții care, în ciuda faptului că au un risc ridicat de alcoolism (istoric familial pozitiv al alcoolismului), nu au fost alcoolici, am arătat disponibilitate D2R striatală mai mare decât normală, asociată cu metabolismul normal în OFC, ACC și DLPFC (25). Am interpretat acest lucru pentru a sugera că funcția normală prefrontală ar fi putut proteja acești subiecți de abuzul de alcool.

DA și motivația în dependență

DA este, de asemenea, implicat în motivație (de exemplu, vigoarea, persistența, efortul spre urmărirea stimulentelor de întărire) prin reglarea mai multor regiuni țintă, incluzând NAc, ACC, OFC, DLPFC, amigdala, striat dorsal și ventral pallidum34).

Motivația sporită de a procura medicamente este un semn distinctiv al dependenței. Persoanele dependente de droguri vor merge la comportamente extreme pentru a obține droguri, chiar și în detrimentul unor consecințe grave (2). Căutarea de droguri și luarea de droguri devin principalele lor motivații, care elimină alte activități (35). Astfel, subiectul dependent este excitat și motivat atunci când încearcă să achiziționeze medicamentul, dar tinde să fie retras și apatic atunci când este expus la activități non-medicamentoase. Această schimbare a fost studiată prin compararea tiparelor de activare a creierului care apar cu expunerea la indiciile condiționate cu cele care apar fără astfel de indicii.

Spre deosebire de scăderea activității prefrontale raportată la abuzatorii de cocaină detoxificați atunci când nu este stimulată cu indicii de droguri sau droguri (revizuită în ref. 13), aceste regiuni prefrontale devin activate atunci când abuzatorii de cocaină sunt expuși la stimuli care provoacă poftă (fie medicamente, fie indici) (36-39). În mod similar, abuzatorii de cocaină studiați la scurt timp după un episod de binge de cocaină au prezentat o activitate metabolică crescută în OFC și ACC (de asemenea striatum dorsal) asociată cu dorința (40).

Mai mult decât atât, atunci când am comparat răspunsul la IV MP între subiecții dependenți de cocaină și nonaddicted, am arătat că MP a crescut metabolismul în ventral ACC și medial OFC (un efect asociat cu pofta) numai la subiecții dependenți, în timp ce scăderea metabolismului în aceste regiuni subiecte neadecvate (41). Acest lucru sugerează că activarea acestor regiuni prefrontale cu expunere la medicament poate fi specifică dependenței și asociată cu dorința crescută pentru medicament. Mai mult decât atât, într-un studiu ulterior, în care am determinat subiecții dependenți de cocaină să inhibe intenționat dorința de a fi doritori de droguri, am arătat că subiecții care au avut succes în inhibarea poftei au scăzut metabolismul în OFC median (procesează valoarea motivațională a întăritorului) și NAc recompensă) (42).

Aceste constatări confirmă implicarea OFC, ACC și striatum în motivația sporită de a procura drogul în dependență.

Modelul de dependență de sisteme

După cum rezumă mai sus, mai multe circuite cerebrale sunt relevante în neurobiologia dependenței. Aici, am evidențiat patru dintre aceste circuite: recompensă / saliență, motivație / conducere, condiționare / obiceiuri și funcție de control inhibitor / executiv (Fig. 5). Circuitul de reglementare a dispozițiilor (contribuie la reglarea reactivității stresului) și circuitul de interocepție (contribuie la conștientizarea dorinței și a dispoziției de droguri) participă de asemenea la dependență, dar implicarea lor în creierul uman a fost mult mai puțin investigată. Consecințele întreruperii acestor circuite sunt o valoare motivațională sporită a medicamentului (secundare față de asociațiile învățate prin condiționare și obiceiuri) în detrimentul altor agenți de întărire (secundară sensibilității reduse a circuitului de recompensă) și a capacității de a inhiba acțiunile intenționate asociate cu dorința puternică de a lua medicamentul (secundar pentru funcția executivă afectată) care determină dependența de droguri compulsive (35).

Vedeți versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Fig. 5.

Modelul care propune o rețea de circuite interacționate care stau la baza dependenței: recompensă (nucleus accumbens, VTA și ventral pallidum), condiționarea / memoria (amygdala, OFC median pentru atribuirea salienței, hipocampus și striatum dorsal pentru obiceiuri) , cortexul frontal inferior și OFC lateral) și motivație / condus (OFC median pentru atribuirea salienței, ventral ACC, VTA, SN, striat dorsal și cortex motor). Nac, nucleul accumbens. (A) Atunci când aceste circuite sunt echilibrate, rezultă un control inhibitor adecvat și luarea deciziilor. (B) În timpul dependenței, când valoarea așteptărilor sporite a medicamentului în circuitele de recompensă, motivație și memorie depășește circuitul de control, aceasta favorizează o buclă de feedback pozitiv inițiată de consumul medicamentului și perpetuată prin activarea sporită a motivării / unitate și circuite de memorie. Aceste circuite interacționează, de asemenea, cu circuitele implicate în reglarea dispoziției, inclusiv reactivitatea stresului (care implică amigdala și hipotalamus) și interocepția (care implică insula și ACC și contribuie la conștientizarea dorinței). Mai mulți neurotransmițători sunt implicați în aceste neuroadaptări, incluzând glutamatul, GABA, norepinefrina, factorul de eliberare corticotropică și receptorii opioizi. CRF, factor de eliberare corticotropică; NE, noradrenalină. Modificat cu permisiunea din ref. 35; permisiunea transmisă prin intermediul Centrului pentru eliberarea drepturilor de autor, Inc.

Deși este probabil ca modificările DA să fie însoțite de anumite comportamente aberante în dependență, este posibil ca unele modificări DA să reflecte încercările de a compensa deficitele altor neurotransmițători, în special deoarece DA este modulat de glutamat (GABA a fost mai puțin investigat). Terapiile glutamatergice corticostriatale sunt responsabile pentru învățarea comportamentelor bine stabilite și pentru schimbarea acestor comportamente atunci când nu mai sunt adaptative și sunt implicate neuroadaptări în aceste proiecții (și în căile glutamatului amigdalostriat) cu consumul repetat de droguri (inclusiv reglarea insuficientă a eliberării sinaptice a glutamatului) în motivația sporită pentru căutarea de droguri care are loc în dependență (5). Deteriorările în neuroplasticitatea indusă de glutamat cu expunere cronică la medicament sunt, de asemenea, susceptibile de a fi implicate în deficitele de funcții prefrontale raportate la indivizii dependenți, care au ca rezultat afectări ale controlului inhibitor și incapacitatea de a schimba comportamentele maladaptive și de a învăța din consecințele negative ale consumului de droguri.

Acest model sugerează o abordare terapeutică multiprovizionată a dependenței de a scădea proprietățile de întărire a medicamentelor, de a spori proprietățile recompensatoare ale armatorilor naturali, de a inhiba asociațiile condiționate, de a spori motivația pentru activități non-medicamentoase și de a consolida controlul inhibitor.