Circuite Dorsale Striatale pentru obiceiuri, compulsii și dependențe (2019)

Abstract

Pachetele de obiceiuri

Când privim creaturi vii dintr-un punct de vedere exterior, unul dintre primele lucruri care ne lovesc este că sunt pachete de obiceiuri" (James, 1890). Automatizarea comportamentală, așa cum este elocvent exprimată în tratatul „obicei”, de William James, este un aspect fundamental al existenței noastre și este esențială pentru eliberarea capacităților noastre cognitive, astfel încât să poată fi direcționate către angajarea de experiențe noi și complexe, așa cum au fost elaborate în continuare de James. : „Cu cât mai multe detalii din viața noastră de zi cu zi putem fi predate custodiei fără efort a automatismului, cu atât puterile noastre superioare ale minții vor fi eliberate pentru propria lor muncă adecvată." (James, 1890). Cu toate acestea, James a fost foarte clar că aceste aceleași atribute ale obiceiurilor sunt, de asemenea, responsabile pentru restricțiile cele mai severe ale libertății noastre. „Obiceiul este astfel enormul volant al societății, cel mai prețios agent conservator al acesteia. Singur este ceea ce ne ține pe toți în limitele ordonanței ...„Subiectul formării obișnuințelor și rolul său în comportamentul adaptativ și inadaptativ a fost revizuit pe larg, cel mai cuprinzător într-un număr dedicat recent al Opiniei curente în știința comportamentului (Knowlton și Diedrichsen, 2018). Aici, oferim o sinteză concisă a literaturii pe baza circuitului neuronal a obiceiurilor și a omologilor, compulsiilor și dependențelor lor mai extreme, concentrându-se pe circuitele striatale, care au fost în primul rând descifrate în rozătoare. Începem cu o imagine de ansamblu a circuitelor comune utilizate de comportamentele automate, subliniind importanța striatului dorsal și a intrărilor pentru această structură. Ulterior descriem modele comportamentale utilizate pentru a studia obiceiurile, compulsiile și dependențele, apoi examinăm bazele circuitului neuronal al acestor comportamente la o rezoluție din ce în ce mai mare a analizei. Ilustrăm rolurile stabilite ale subregiunilor dorsolaterale și dorsomediale ale striatului în automatitatea comportamentală, apoi trecem în revistă imaginea complexă a rolurilor diferitelor structuri de intrare striatale, precum și modificări specifice celulare și sinaptice. În cele din urmă, propunem o foaie de parcurs pentru investigațiile viitoare, integrând metodologii emergente de analiză moleculară și de circuit cu cunoștințe din ce în ce mai detaliate a diversității multidimensionale a tipurilor de celule striatale, pentru a analiza circuitele care stau la baza comportamentelor automate.

Care sunt obiceiurile, compulsiile și dependențele și cum sunt acestea legate?

Utilizăm intuitiv termenul de obicei pentru a descrie comportamente care au devenit atât de înrădăcinate încât le realizăm aproape automat, în mod autonom, a rezultatului (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins și Costa, 2017) și care, într-o formă extremă, poate deveni o compulsie sau dependență. Acest lucru este în contrast cu un comportament orientat spre scop, în care o acțiune este realizată în mod explicit cu obiectivul obținerii unui rezultat dorit (Valentin și colab., 2007; Graybiel, 2008; Gremel și Costa, 2013; Robbins și Costa, 2017; Nonomura și colab., 2018; Figurile 1A, B). Comportamentele orientate spre obiective și obișnuite pot fi distinse prin sensibilitatea lor diferențială la devalorizarea recompenselor (adică prin reducerea valorii rezultatului; Figura 1C). Comportamentul scop se va diminua dacă rezultatul nu mai este dorit, în timp ce performanța obișnuită va persista, deoarece în timpul dezvoltării comportamentului obișnuit, acțiunea se disociază de rezultat, iar performanța este condusă în loc de stimuli antecedenți și / sau stări emoționale. Prin urmare, comportamentul obișnuit este asociat cu automatitatea comportamentală, cu o dependență redusă de întărire. Astfel, obiceiurile sunt modelate de experiența trecută și se caracterizează printr-o eficiență și inflexibilitate computerizată, spre deosebire de comportamentul orientat spre obiectiv, care se caracterizează prin deliberarea activă a consecințelor viitoare, costul calculațional ridicat și o flexibilitate adaptivă la mediile în schimbare (Daw et al., 2005). Avantajele majore vin din automatitate și independența față de întărire, ceea ce permite creierului să elibereze resursele atenționale și decizionale care limitează rata. Cu toate acestea, automatitatea poate fi, de asemenea, dăunătoare, bazându-se pe susceptibilitatea la dezvoltarea de obiceiuri inadaptive, care în extremitate poate duce la compulsii și dependențe (Figurile 1A, B). Caracteristica centrală a compulsiilor și dependențelor este urmărirea continuă a unui stimul premiant anterior, în ciuda asocierii sale clare cu consecințe adverse (Lüscher și Malenka, 2011; Volkow și Morales, 2015). Acest simbol al dependenței, al acțiunii în pofida pedepsei, poate fi privit ca o extremă a comportamentului obișnuit (Figurile 1A-C).

Relația intimă a obiceiurilor, compulsiilor și dependențelor este evidentă în continuare prin expresia coincidentă a comportamentelor acestor categorii. De exemplu, pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive (TOC) demonstrează, de asemenea, o tendință sporită de dominare a comportamentului obișnuit (Gillan și colab., 2011, 2016). În plus, expunerea la consumul de droguri, precum și consumul de alimente palatabile sporesc formarea obiceiurilor (Everitt și Robbins, 2016). Astfel, dependenții de cocaină prezintă o tendință mai mare de formare a obiceiurilor (Ersche și colab., 2016), iar expunerea la alcool accelerează apariția unui comportament obișnuit (Corbit și colab., 2012; Hogarth și colab., 2012). S-a demonstrat că aceste stări patologice de automatitate comportamentală utilizează circuite suprapuse.

Circuitul limbilic obișnuit de învățare a armăturii de bază și automatitate comportamentală

Circuitele neuronale implicate în învățarea instrumentală și automatizarea comportamentului (obiceiuri, compulsii și dependențe) includ striatul, nucleele dopaminergice ale creierului mijlociu și regiunile cortexului care se proiectează spre striatum. Aceste circuite sunt obiectivul principal al acestui articol de recenzie, deși trebuie menționat faptul că regiunile amigdalei, talamul, pallidum și alte regiuni limbice care fac parte din circuitul ganglionilor bazali mai largi sunt, de asemenea, implicate în aceste comportamente. De multă vreme se știe că striatul și circuitele sale asociate joacă un rol esențial în învățarea de întărire și în dezvoltarea automatității comportamentale întâlnite în obiceiuri, compulsii și dependențe. Circuitul compus din neuronii ventrelor din zona tegmentală ventrală (VTA) care se proiectează spre striatul ventral este considerat a fi circuitul principal care mediează recompensa și eroarea de predicție a recompenselor în creier. Drogurile de abuz vizează acest circuit fie direct (de exemplu, nicotină), fie indirect (de exemplu, opioide) crescând activitatea neuronilor dopaminelor din creierul mijlociu și, prin urmare, îmbunătățind semnalizarea dopaminei în locurile de eliberare în striatul ventral sau prin inhibarea directă a recaptării dopaminei la eliberarea sa ( de exemplu, cocaină; Lüscher, 2016). Astfel, multe studii asupra dependenței de droguri s-au concentrat pe modificările neuroplastice care sunt induse în striatul ventral în urma consumului de droguri de abuz (Lüscher și Malenka, 2011; Lup, 2016). În același timp, formarea obișnuinței a fost studiată mai ales în contextul modificărilor care apar în striatul dorsal, care primește aport dopaminergic de la Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), în timp ce modelele genetice de compulsie ale mouse-ului s-au concentrat pe circuitul corticostriatal anormal, implicând în mare parte striatul dorsal (Graybiel și Grafton, 2015; Smith și Graybiel, 2016). Astfel, istoric a existat o concentrare divizată în cadrul striatului, cu circuite ventral-striatale cercetate în primul rând în contextul dependenței de droguri și circuite dorsal-striatale în învățarea orientată spre obiectiv și întărirea obișnuită.

Cu mai mult de un deceniu în urmă, s-a propus ca toate aceste comportamente instrumentale, de la obiceiuri la compulsii / dependențe, să implice o schimbare a activității de la ventral la striat dorsal pe măsură ce învățarea obișnuinței progresează și de la striatul dorsomedial la striatul dorsolateral, pe măsură ce automatitatea comportamentală devine mai înrădăcinat (Everitt și Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Anatomia circuitelor corticostriatale este bine adaptată pentru a susține un astfel de mecanism, întrucât striatul este compus din bucle în spirală prin circuite dopaminergico-striatale, ascendând de la ventromedial la striat dorsolateral (Haber și colab., 2000; Haber, 2016). Aici, trecem în revistă dovezile că obiceiurile, compulsiile și dependențele sunt legate nu numai de fenotipul lor de automatitate comportamentală, ci și de circuitele neuronale subiacente și de mecanismele de plasticitate care le dau naștere. Acest articol de recenzie se va concentra pe rolul esențial al circuitelor dorsale-striatale în codificarea automatității comportamentale în mai multe manifestări diverse.

Paradigme experimentale utilizate la obiceiurile modelului, compulsii și dependențe

Două paradigme experimentale majore au dominat literatura rozătoare asupra obiceiurilor: (a) supra-antrenament (Jog și colab., 1999; Graybiel, 2008; Smith și Graybiel, 2014); și (b) antrenament cu intervale aleatoare (RI) (Dickinson, 1985; Hilário și colab., 2007; Rossi și Yin, 2012; Robbins și Costa, 2017). În ambele paradigme, animalele sunt instruite într-o sarcină instrumentală de învățare, în care învață să efectueze o acțiune pentru a obține o recompensă. În supra-instruire, o asociere între stimul și acțiune (adică răspuns) este formată și consolidată pe parcursul multor mai multe încercări decât sunt necesare pentru învățarea sarcinii. În timpul acestei suprasolicitări, asociația stimul-răspuns copleșește relația inițial mai puternică între rezultatul răsplătitor și acțiunea contingentă (Graybiel, 2008; Smith și Graybiel, 2014). Puterea asocierii stimul-răspuns vs. cea a răspunsului-rezultat este măsurată ca persistența în performanța acțiunilor învățate în timpul încercărilor de extincție în urma devalorizării recompensei (Dickinson, 1985; Rossi și Yin, 2012). Astfel, rata de performanță a acțiunii în urma devalorizării este utilizată ca metrică pentru a evalua gradul în care animalele au devenit antrenate de obicei. Experimental, o astfel de devalorizare a recompenselor este adesea realizată prin satierea subiectului pe recompensă sau împerecherea recompensei cu un stimul aversiv.

Deși supra-instruirea este intuitivă și avantajoasă în simplitatea paradigmei și cadrului experimental, este de remarcat faptul că, prin definiție, suprasolicitarea necesită subiecților experimentali să efectueze mult mai multe încercări decât subiecții de control. Această discrepanță a numărului de încercări forțează un dezechilibru în experiența dintre subiecți și controale, care poate complica analiza semnăturilor neuronale ale formării de obicei. O abordare alternativă pentru a slăbi experimental contingența dintre acțiune și recompensă este instruirea RI (Dickinson, 1985; Rossi și Yin, 2012; Robbins și Costa, 2017). În formarea RI, animalele sunt instruite să efectueze o acțiune specifică pentru o recompensă, care devine disponibilă atunci când animalul îndeplinește cu succes acțiunea necesară după ce a trecut un interval de timp aleatoriu de la prezentarea recompensei anterioare. Această paradigmă promovează un comportament persistent, obișnuit, deoarece subiectului îi este dificil să dezvolte o asociere clară între acțiune și rezultat. O paradigmă de referință obișnuită pentru formarea RI este formarea aleatorie (RR) (Rossi și Yin, 2012), în care contingența dintre acțiune și recompensă este mai directă. Instruirea RR promovează în mare măsură producția de comportament similară cu instruirea RI (ritm similar de acțiuni), păstrând în același timp un comportament orientat spre obiective, sensibil la devalorizare (Figura 1C). Atât în ​​paradigmele de supraîncărcare cât și în RI / RR, este afectată contingența dintre acțiune și rezultat, sau recompensă, producând un comportament direcționat obiectiv atunci când contingența răspuns-rezultat este ridicată sau comportamentul obișnuit atunci când contingența rezultat-răspuns este scăzută și contingența stimul-răspuns. este inalt.

Dependența de droguri este modelată la animale în două moduri principale: prima este administrarea non-contingentă, unde medicamentele sunt administrate animalelor fără a depinde de răspunsul animalului. Al doilea este administrarea de droguri contingente, în care medicamentul este livrat ca răspuns la un comportament operant, cum ar fi apăsarea unei pârghii (Wolf, 2016). În timp ce administrarea necontingentă a cocainei este avantajoasă în controlul experimental asupra parametrilor expunerii la cocaină, autoadministrarea apropie mai îndeaproape experiența umană a căutării medicamentelor, unde indivizii caută stimuli asociați medicamentului și efectuează răspunsuri care anterior au dus la consumul de droguri ( Lup, 2016). Similar cu învățarea obișnuinței, în autoadministrarea medicamentului, căutarea compulsivă a medicamentului poate fi studiată în timpul studiilor de extincție, care se impun după ce performanța a trecut un criteriu predefinit. Mai mult, autoadministrarea medicamentelor permite, de asemenea, investigarea impactului abstinenței medicamentului prelungit, timp în care s-a constatat că gradul de pofta de drog crește, fenomen denumit „incubare de pofta” (Wolf, 2016).

Modelele de rozătoare ale comportamentelor compulsive se bazează în mare parte pe urmărirea performanțelor comportamentelor repetitive, stereotipate și aparent fără scop, cum ar fi îngrijirea compulsivă (Ahmari, 2016). Important, comportamentele asemănătoare cu TOC pot apărea spontan, fără un stimulent antecedent clar (Ahmari, 2016). Aceste comportamente sunt observate în primul rând să se dezvolte în mod natural în rozătoarele mutante genetic, în loc să fie induse de învățarea instrumentală repetată.

Dorsolateral Striatum joacă un rol esențial în formarea obișnuinței și dezvoltarea compulsiilor / dependențelor

Striatul dorsal este clasificat în mod clasic într-un aspect medial, striatul dorso-medial (DMS) și un aspect lateral, striatul dorso-lateral (DLS), ambele primind aporturi corticale substanțiale. În timp ce senzor-senzorul DLS primește aporturi majore din regiunile somatosenzoriale și motor-corticale, DMS asociativ primește aporturi majore din zonele corticale frontale asociative, cum ar fi cortexul orbitofrontal (OFC; Berendse și alții, 1979, 1992; Hintiryan și colab., 2016; Hunnicutt și colab., 2016). Studiile clasice au arătat că DMS este asociat cu acțiuni orientate spre scopuri (Yin și Knowlton, 2004; Yin și colab., 2005; Yin și Knowlton, 2006), în timp ce DLS este asociat cu acțiuni obișnuite (Balleine și Dickinson, 1998; Yin și colab., 2004; Yin și Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya și Smith, 2018; Figura 1D). Astfel, comportamentul direcționat în scop este menținut după leziuni la DLS (Yin și colab., 2004; Yin și Knowlton, 2004, 2006), chiar și în urma unui antrenament extins, în timp ce leziunile la DMS duc la apariția timpurie a comportamentului obișnuit (Yin și colab., 2005; Yin și Knowlton, 2006). DLS a fost implicat mult timp în realizarea secvențelor de acțiune (O'Hare și colab., 2018), atât secvențe înnăscute, cum ar fi îngrijirea (Aldridge și Berridge, 1998), precum și abilități dobândite precum învățarea echilibrării pe un rotarod accelerat (Yin și colab., 2009). Aceste studii bazate pe leziuni oferă schela conceptuală pentru înțelegerea noastră actuală a rolurilor DMS și DLS în reglarea comportamentului orientat spre obiective și obișnuite.

Ulterior, o serie de studii influente asupra rolurilor DMS și DLS în formarea de obiceiuri au folosit tetrode pentru a urmări modelele de activitate ale neuronilor din striatul dorsal, în timp ce șobolanii au fost pregătiți excesiv pe o sarcină de învățare specifică: executarea unui labirint T pentru a obține un recompensa alimentara (Figura 1E). Acest lucru a dus la observarea task-bracketing modele de activitate în DLS, care au apărut concomitent cu dobândirea unui comportament obișnuit. În task-bracketing activitate, neuronii DLS foarte activi au fost raportați la foc la inițierea și încetarea rutinei comportamentale, un model de activitate care devine consolidat odată cu supra-antrenarea (Jog și colab., 1999; Barnes și colab., 2005; Thorn și colab., 2010; Smith și Graybiel, 2013; Figura 1E). Este important să se observe că la șobolani s-a observat o asemenea legătură între sarcini sau o activitate legată de secvența de acțiune în DLS (Martiros și colab., 2018) și șoareci (Jin și Costa, 2010; Jin și colab., 2014) în timpul unei sarcini secvențiale de apăsare a pârghiei. Un fenomen contrastant este observat în DMS, unde activitatea neuronală este crescută mai consistent pe tot parcursul performanței unei rutine comportamentale, în special în fazele inițiale de achiziție a unui nou comportament instrumental (Yin și colab., 2009; Thorn și colab., 2010; Gremel și Costa, 2013). Această activitate DMS scade apoi pe măsură ce animalele devin supra-instruite (Yin și colab., 2009; Gremel și Costa, 2013), corespunzător cadrului de timp în care apare în DLS activitatea de bracketing de sarcini. Trebuie remarcat faptul că activitatea de bracketing de sarcini în DLS a fost observată într-un subset al neuronilor cei mai activi din această subregiune (Barnes și colab., 2005; Martiros și colab., 2018). Într-adevăr, majoritatea neuronilor din DLS prezintă activitate pe parcursul executării întregii rutine obișnuite: la șoarecii care au fost bine pregătiți pentru a accelera în mod obișnuit alergarea pe o banda de alergare pentru a obține o recompensă, activitatea neuronală a fost angajată în DLS pe ​​toată durata rutinei, cu diferiți neuroni striatali care codifică diferite caracteristici senzorimotor ale sarcinii (Rueda-orozco și Robbe, 2015).

În special, mai multe surse de dovezi sugerează că controlul DLS al comportamentului obișnuit și controlul DMS al comportamentului orientat spre obiectiv se dezvoltă în paralel și pot concura în mod diferit sau pot coopera pentru controlul asupra acțiunilor (Daw și colab., 2005; Yin și Knowlton, 2006; Gremel și Costa, 2013; Smith și Graybiel, 2014; Kupferschmidt și colab., 2017; Robbins și Costa, 2017). De exemplu, inactivarea DLS după stabilirea unui comportament obișnuit poate restabili răspunsul direcționat pe obiective (Yin și Knowlton, 2006). Mai mult, leziunile DLS sau amortizarea optogenetică pot accelera învățarea timpurie la antrenament (Bradfield și Balleine, 2013; Bergstrom și colab., 2018), eventual prin trecerea controlului către sisteme direcționate cu obiective. Astfel, o tranziție cheie care se întâmplă în timpul formării de obiceiuri este reducerea relativă a activității în DMS, coincidând cu activitatea în general ridicată în DLS, incluzând bracketing-ul de sarcini (Thorn și colab., 2010; Gremel și Costa, 2013).

În compulsii, striatul dorsal joacă, de asemenea, un rol central, întrucât mai multe studii asupra modelelor genetice ale TOC, în special SAPAP3^{- / -} model, au indicat că activitatea în circuitele striatice este perturbată coincidând cu expresia unui comportament compulsiv. După cum se va discuta ulterior, aceste studii s-au concentrat pe regiunile striatice la care proiectează zonele corticale orbitofrontale / secundare motorii, cuprinzând ventromedialul (Ahmari și colab., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) și subregiunile centrale ale striatului dorsal (Corbit și colab., 2019). În plus, există dovezi că striatul dorsolateral este funcțional necesar pentru secvențarea îngrijirii compulsive, deoarece șobolanii cu leziuni ale DLS exprimă perturbări în stereotipia secvențelor de îngrijire (Cromwell și Berridge, 1996; Kalueff și colab., 2016).

Spre deosebire de studiile asupra formării obișnuințelor și compulsiilor, care se concentrează mai ales pe striatul dorsal, majoritatea studiilor asupra dependenței de droguri s-au concentrat pe calea „recompensării” mezolimbice, striale ventrale (Lüscher și Malenka, 2011; Volkow și Morales, 2015; Lup, 2016; Francis și colab., 2019). Studiile asupra striatului dorsal care au abordat un comportament care caută medicamente (în principal în studiul alcoolului și al cocainei) au demonstrat că se asociază cu o tranziție medial-laterală în activitatea neuronală în această subregiune (Corbit, 2018). Autoadministrarea prelungită a cocainei la șobolani are ca rezultat o persistență a căutării cocainei, chiar și în prezența unei pedepse active (Vanderschuren și Everitt, 2004). În timpul acestei auto-administrări de cocaină, eliberarea de dopamină este detectată în striatul dorsal (Ito și colab., 2002) și dezactivarea DLS blochează căutarea rezistentă la pedepse a unor indicii de predicție a drogurilor (Jonkman și colab., 2012). Într-adevăr, în timp ce activitatea în circuitele striatale ventrale este clar esențială pentru dezvoltarea cocainei compulsive care caută, după administrarea prelungită, circuitele dorsal-striatale devin tot mai implicate, pentru a sprijini căutarea medicamentelor (Belin și Everitt, 2008; Belin și colab., 2009). Mai mult, odată ce striatul dorsal este angajat, există o schimbare suplimentară a activității, de la DMS-centric la DLS-centric. Inițial, căutarea medicamentelor este direcționată în mod obiectiv și depinde de o rețea care implică DMS (Corbit și colab., 2012; Murray și colab., 2014). Cu toate acestea, după expunerea prelungită, căutarea medicamentelor devine obișnuită, în funcție de activitatea neuronală și acțiunea dopaminei în DLS. Într-adevăr, șobolanii instruiți să preseze o pârghie pentru recompensarea cocainei vor reduce presiunea lor, datorită perfuziei antagoniștilor receptorilor de dopamină în DMS la începutul antrenamentului și în DLS în urma supra-antrenării (Vanderschuren și colab., 2005; Murray și colab., 2012). Această reducere a căutării medicamentelor a fost observată și la șobolani, ca urmare a inactivării DLS indusă de lidocaină (Zapata și colab., 2010). În plus, s-a raportat că expunerea la alcool dezinhibă Spine Projection Neurons (SPNs) în DLS, oferind un mecanism potențial pentru trecerea la automatitate (Wilcox și colab., 2014; Patton și colab., 2016). În plus, s-a dovedit că DLS este necesar la șobolani pentru dezvoltarea căutării obișnuite de heroină (Hodebourg et al., 2018). Mai mult, expunerea pe termen lung la nicotină modifică plasticitatea sinaptică în DLS de șobolani, perturbând depresia pe termen lung mediată de endocannabinoid (LTD; Adermark et al., 2019). Astfel, striatul dorsal, și în special DLS, este implicat în dezvoltarea căutării medicamentoase obișnuite. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că cantitatea de dovezi privind rolul striatului dorsal în dependența de droguri rămâne în continuare în ceea ce este cunoscut pentru striatul ventral. Cercetări suplimentare vor ajuta la clarificarea rolului striatului dorsal în comportamentele dependente.

Circuitul corticostriatal și alte circuite limbice care stau la baza automatității comportamentale

Striatul primește aporturi din mai multe regiuni corticale (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan și colab., 2016; Hunnicutt și colab., 2016), și inputurile prefrontal la striatum s-au dovedit a juca roluri semnificative atât în ​​direcția obiectivelor, cât și în comportamentul obișnuit (Gourley și Taylor, 2016; Smith și Laiks, 2017; Amaya și Smith, 2018). Structurile frontale majore care au fost implicate în comportamente instrumentale și automate sunt cortexul prelimbic (PL) și cortexul infralimbic (IL) Amaya și Smith, 2018 în cortexul prefrontal medial (mPFC), precum și în OFC-ul situat în partea ventrală a PFC.

Interesant este că cele două substructuri ale mPFC, IL și PL, par să joace roluri opuse în echilibrarea dintre obiectiv și obișnuință, cu IL-ul care susține comportamentul obișnuit și PL-ul care susține comportamentul direcționat pe obiectiv (Smith și Laiks, 2017; Amaya și Smith, 2018). IL prezintă activitate de bracketing de sarcini, similară cu activitatea observată în DLS în timpul învățării obișnuinței (Smith și Graybiel, 2013). Mai mult, perturbarea cronică a IL perturbă atât dobândirea obișnuinței, cât și expresia (Smith și colab., 2012; Smith și Graybiel, 2013), în timp ce inhibarea sa optogenetică perturbă expresia obișnuinței (Smith și colab., 2012).

Între timp, leziunile la PL de șobolani și-au redus capacitatea de a acționa într-o manieră orientată spre obiectiv, păstrând șobolanii către un comportament obișnuit (Balleine și Dickinson 1998; Corbit și Balleine, 2003; Killcross și Coutureau, 2003; Balleine și O'Doherty, 2010). Într-adevăr, studiile recente la șobolani au arătat că intrările de PL la DMS posterior (pDMS) sunt necesare pentru învățarea orientată spre obiectiv: la șobolani care nu au această conexiune PL-pDMS, nu există o reducere a răspunsului instrumental după devalorizarea recompenselor (Hart et al. ., 2018a,b). Astfel, reducerea puterii de intrare PL la DMS ar putea permite dezvoltarea automatității, mediate prin circuite corticostriatale senzorimotor convergând pe DLS. Într-adevăr, activitatea de reducere a neuronilor PL a fost observată la șobolani care au urmat o pregătire extinsă pentru auto-administrare de cocaină; între timp, stimularea neuronilor PL a redus gradul de căutare compulsivă a cocainei la acești șobolani auto-administrați compulsiv (Chen și colab., 2013). Împreună, aceste date demonstrează că activitatea în IL este importantă pentru un comportament obișnuit, în timp ce activitatea PL facilitează un comportament orientat spre obiective.

Cu toate acestea, multe rapoarte complică acest IL = obicei obișnuit; PL = vedere orientată spre obiectiv. De exemplu, se raportează că PL este implicat în facilitarea reintegrării post-extincție a căutării medicamentelor. Această reintegrare a răspunsului la droguri poate fi generată de reexpunerea la indicii asociate medicamentului, consumul de droguri în sine sau o experiență stresantă (McFarland și Kalivas, 2001; McFarland și colab., 2004; Gipson și colab., 2013; Ma și colab., 2014; Moorman și colab., 2015; Gourley și Taylor, 2016; McGlinchey și colab., 2016). În același timp, există dovezi care susțin un rol pentru IL în conducerea învățării prin dispariția medicamentelor (Peters și colab., 2008; Ma și colab., 2014; Moorman și colab., 2015; Gourley și Taylor, 2016; Gutman și colab., 2017), spre deosebire de obicei-expresie. Împreună, aceste rezultate sugerează că PL, în general, mediază un semnal „de mers”, conducând răspunsuri în căutarea medicamentelor, în special în perioada de reinstituire post-extincție, în timp ce, în schimb, IL trimite un semnal de „no-go”, necesar pentru dispariție în învățarea instrumentală cu recompensă de droguri (Moorman și colab., 2015; Gourley și Taylor, 2016). Aceste rezultate sunt potențial contradictorii cu literatura de obicei, deoarece IL promovează dispariția răspunsului în paradigma de recompensare a drogurilor și pare să faciliteze răspunsul în paradigmele de învățare a obiceiurilor, în timp ce PL poate juca roluri contrastante în fiecare paradigmă. O posibilă explicație pentru această discrepanță este aceea că, atunci când proiecțiile specifice de la mPFC (PL și IL) la striatum sunt examinate în căutarea medicamentelor, acestea sunt cele ale striatului ventral (McFarland și Kalivas, 2001; Peters și colab., 2008; Ma și colab., 2014; Gourley și Taylor, 2016). În schimb, în ​​formarea obișnuinței, proiecțiile din PL / IL către regiunile striatului dorsal au fost acordate mai multă atenție (Smith și Laiks, 2017; Hart și colab., 2018a,b).

OFC joacă, de asemenea, un rol important în comportamentele instrumentale, cu dovezi care apar pentru a susține ideea OFC care promovează un comportament direcționat pe obiective. Cu toate acestea, OFC este o structură corticală mare, cu mai multe subregiuni, iar rolurile sale în comportamentul instrumental și alegerea economică par a fi variate și complexe (Stalnaker et al., 2015; Gremel și colab., 2016; Gardner și colab., 2018; Panayi și Killcross, 2018; Zhou și colab., 2019). OFC primește aport multisenzorial (Gourley și Taylor, 2016), proiectează DMS anterior / intermediar și regiunea centrală a striatului și s-a dovedit că prezintă activitate care se corelează cu recompensa atribuită unui stimul dat (Zhou și colab., 2019). OFC prezintă o activitate mai mare în timpul comportamentului direcționat în scopuri, și, similar cu neuronii DMS, este deosebit de activă în timpul antrenamentului cu presiune în raport aleatoriu, când contingența acțiune-recompensă este mare (Gremel și Costa, 2013; Gremel și colab., 2016). Stimularea OFC poate crește gradul în care șoarecii sunt direcționați în scopuri și poate reduce gradul în care șoarecii sunt condus de obișnuință în apăsarea cu pârghie (Gremel și colab., 2016). Mai mult, endocannabinoid-dependent (eCB) -LTD al intrărilor OFC la șoarecii cu prejudecăți DMS față de comportamentul obișnuit, oferind dovezi suplimentare pentru o concurență între comportamentul orientat spre obiectiv și cel obișnuit - astfel încât dacă activitatea căii OFC-DMS este diminuată (de exemplu, prin eCB-LTD), atunci predomină calea DLS, promovând un comportament obișnuit (Gremel și colab., 2016).

Interesant este că circuitele OFC-striatale sunt implicate și în automatitatea comportamentală compulsivă. Au fost observate anomalii ale structurii, conectivității și activității caudatului (DMS uman) la pacienții cu TOC (Carmin și colab., 2002; Guehl și colab., 2008; Sakai și colab., 2011; Fan și colab., 2012). Mai mult, au fost caracterizate trei modele genetice de șoarece de TOC (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} și Slitrk5^{- / -}), și în fiecare dintre ele, fenotipul circuitului major observat a fost perturbarea transmiterii sinaptice cortico-striatale, în special implicând intrări din OFC (Nordstrom și Burton, 2002; Welch și colab., 2007; Șmelkov și colab., 2010; Burguière și colab., 2013, 2015). Într-adevăr, activarea cronică a OFC medial duce la dezvoltarea comportamentului de îngrijire asemănător cu TOC la șoareci și conduce la activitatea susținută a SPN-urilor striatale ventromediale (Ahmari și colab., 2013). În schimb, a fost raportată stimularea optogenetică a OFC lateral (lOFC) pentru a reduce apariția comportamentelor de îngrijire la șoarecii modificați genetic, care în mod obligatoriu depășesc mirele, în timp ce activează inhibarea de avans în interiorul striatului (Burguière et al., 2013). Mai mult, un raport recent a comparat activitatea circuitului OFC-striatal lateral cu activitatea în proiecții din cortexul M2 vecin, în SAPAP3^{- / -} model de mouse al TOC. Au descoperit că în SAPAP3^{- / -} intrarea mutantă, lOFC la SPN-urile striatale a fost redusă în forță, în timp ce intrarea M2 atât la SPN-uri, cât și la interneuronii cu rotație rapidă (FSIs) în striatum a fost crescută de 6-fold, ceea ce sugerează că este M2 și nu intrări lOFC, care antrenează compulsive ( Corbit și colab., 2019). Între timp, un alt studiu a descoperit că consumul compulsiv de etanol a dus la reducerea aportului de OFC la neuronii DMS care exprimă D1R în timpul retragerii etanolului, la reducerea comportamentului direcționat obiectiv și la un consum obișnuit de alcool (Renteria și colab., 2018). Astfel, multe dintre aceste rezultate recente sugerează că ipoactivitatea OFC corespunde cu comportamentul automat și cel puțin în unele cazuri, activarea proiecțiilor OFC poate contracara această automatitate, mai degrabă decât să o conducă. Cu toate acestea, într-un alt articol recent care descrie un model de dependență de șoarece (bazat pe auto-stimularea neuronilor VTA-dopamină), s-a observat potențarea sinapselor de la lOFC la partea centrală a striatului dorsal (Pascoli și colab., 2018). Astfel, deși există o literatură semnificativă care documentează implicarea proiecțiilor OFC la striatum în automatitatea comportamentală, OFC pare să joace roluri variate în facilitarea sau combaterea automatității. Prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica principiile conexiunilor OFC-striatale și rolul acestora în conducerea și / sau inhibarea comportamentului automat.

Ca o altă sursă principală de intrare în striatum, neuronii dopaminei cerebrale mijlocii sunt o componentă esențială a circuitelor de recompensă, iar astfel de neuroni atât în ​​VTA, cât și în SNc trimit colateralele către striatum, PFC și alte ținte anterioare (Volkow și Morales, 2015; Everitt și Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamina este un modulator crucial al acțiunii striatale și trecerea de la un obiectiv direcționat la un comportament obișnuit (Graybiel, 2008; Everitt și Robbins, 2016). Este bine stabilit că activitatea celulară a neuronilor dopaminei cerebrale mijlocii este crescută la expunerea la medicamente recompensatoare, în mare parte datorită întăririi aporturilor sinaptice asupra acestor neuroni dopaminici (Ungless et al., 2001; Lammel și colab., 2011; Creed și colab., 2016; Francis și colab., 2019). Mecanismele de plasticitate sunt, de asemenea, angajate în neuronii dopaminei din creierul mijlociu în timpul formării unui obicei recompensat în mod natural (adică, recompensă alimentară), întrucât răspunsul obișnuit după devalorizarea unui obicei de apăsare cu intervale aleatorii depinde de expresia acestei populații de receptorii NMDA (Wang et al., 2011).

În cele din urmă, o structură suplimentară asociată striatumului care a fost implicată în comportamentul obișnuit și dependențial este amigdala (Lingawi și Balleine, 2012). Conceptual, conexiunea amigdalară este intrigantă, întrucât formarea de obiceiuri este agravată de stres (Dias-Ferreira și colab., 2009), într-un proces care poate fi mediat de circuitele amigdalar-striatale. Un studiu recent a demonstrat că amigdala bazolaterală și centrală (BLA și CeA) exercită control asupra comportamentului obișnuit la șobolani; s-a constatat că BLA a fost implicat în răspunsurile obișnuite la începutul antrenamentului, CeA jucând un rol crucial în generarea răspunsurilor obișnuite ulterior în formarea extinsă (Murray și colab., 2015). Aceste circuite amigdalare, în special BLA, joacă un rol esențial în atribuirea valenței și s-a dovedit că joacă un rol în comportamentele apetitive (Kim și colab., 2017), în timp ce CeA a jucat un rol în dependența de alcool (de Guglielmo et al., 2019). Niciun nucleu nu are conexiuni directe la DLS (Murray și colab., 2015; Hunnicutt și colab., 2016) și, prin urmare, amigdala influențează probabil DLS prin conexiuni multisinaptice. Având în vedere proiecția directă a neuronilor BLA către striatul ventral, aceste circuite amigdalare ar putea influența circuitele striatice dorsale de striat ventral (Murray și colab., 2015).

În general, ne-am concentrat asupra regiunilor creierului care reprezintă nodurile cheie în circuitele comportamentului obișnuit și compulsiv. În cele din urmă, însă, performanța continuă și dezordonată a comportamentelor instrumentale, în special așa cum apare în consumul de droguri cronice, duce la modificări ale recompenselor și ale rețelelor conexe atenționale care implică modificări ale structurilor cerebrale suplimentare, cum ar fi hipocondrul ventral și cortexul insular (Everitt și Robbins . 2016). Alte structuri cheie implicate în circuite ale ganglionilor bazali mai largi joacă, de asemenea, probabil roluri importante în codificarea automatității comportamentale. De exemplu, talamul trimite o proiecție semnificativă la striatum (Hunnicutt și colab., 2016) și proiecții specifice de la nucleii talamici la DMS sunt necesare pentru flexibilitatea comportamentală orientată spre țintă (Bradfield și colab., 2013; Díaz-Hernández și colab., 2018).

Tipuri de celule striatale, microcircuite și contribuțiile lor specifice la obiceiuri și compulsii

În striat, marea majoritate a neuronilor (> 90%) sunt SPN, care sunt aproximativ împărțiți în mod egal între receptorii dopaminei D1 (Drd1) care exprimă calea directă SPN (dSPNs; care se proiectează direct către nucleul creierului mediu, Substantia Nigra reticulata sau SNr, precum și Globus Pallidus internus sau GPi) și SPN-urile indirecte care exprimă Drd2 (iSPNs; care se proiectează către Globus Pallidus externus sau GPe; Kreitzer și Malenka, 2008; Burke și colab., 2017). Striatum conține, de asemenea, populații de interneuronii, inclusiv colinergice (ChAT) și interneuronii care exprimă rapid Parvalbumină (PV + FSIs) (Kreitzer și Malenka, 2008; Burke și colab., 2017).

În ultimul deceniu, s-au înregistrat progrese în descifrarea rolurilor dSPNs față de iSPNs în comportamentul motor, inițierea acțiunii și învățarea de consolidare, toate combinate pentru a produce comportamente obișnuite și compulsive. Cu un deceniu în urmă, un studiu seminal a confirmat ipoteza prevalentă în domeniul că DSPN-urile din calea directă servesc la promovarea acțiunilor / comportamentelor, în timp ce iSPN-urile din calea indirectă inhibau comportamente (Kravitz et al., 2010; Bariselli și colab., 2019). Cu toate acestea, acum este evident că dSPN-urile și iSPN-urile sunt activate simultan în timpul inițierii acțiunilor (Cui și colab., 2013; Tecuapetla și colab., 2014, 2016) și, astfel, rolul iSPN-urilor pare a fi mai complex decât simpla inhibare comportamentală largă (Tecuapetla și colab., 2016; Vicente și colab., 2016; Parker și colab., 2018; Bariselli și colab., 2019). Mai mult, s-au observat recent că tiparele de activitate în grupuri concentrate local atât de dSPNs cât și de iSPNs corespund acțiunilor specifice, cum ar fi virajul la stânga sau la dreapta (Barbera și colab., 2016; Klaus și colab., 2017; Markowitz și colab., 2018; Parker și colab., 2018). Cu toate acestea, mai multe studii au descoperit că dSPN-urile sunt activate cu latență mai mică decât iSPN-urile în timpul inițierii acțiunii (Sippy și colab., 2015; O'Hare și colab., 2016). Între timp, alte studii au demonstrat că activarea dSPN consolidează performanța unor tipare specifice de acțiune (Sippy și colab., 2015; Vicente și colab., 2016), în timp ce activarea iSPN ar putea consolida în mod slab acțiunile mai general (Vicente și colab., 2016) în anumite contexte și inhibă performanța acțiunii în altele (Kravitz și colab., 2010; Sippy și colab., 2015). Astfel, atât dSPN-urile, cât și iSPN-urile sunt probabil implicate atât în ​​învățarea, cât și în executarea unui obicei, activitatea DSPN susceptibilă de a promova performanța acțiunii și activitatea iSPN poate juca un rol inhibitor și / sau permisiv specific acțiunii (Zalocusky et al., 2016; Parker și colab., 2018; Bariselli și colab., 2019). Modul în care aceste căi SPN coordonează și sunt modificate în timpul învățării instrumentale este în prezent un subiect de cercetare activă (Bariselli și colab., 2019).

În plus față de SPN-uri, studii recente asupra rozătoarelor au implicat și IFI în dezvoltarea obiceiurilor (Thorn și Graybiel, 2014; O'Hare și colab., 2017; Martiros și colab., 2018). De exemplu, FSIs sunt active în faza mijlocie a unui model de secvență a motorului care apasă cu pârghia, când activitatea de task-bracketing SPN-urile sunt reduse (Martiros și colab., 2018). În contextul comportamentului compulsiv, într-unul dintre modelele de mouse OCD (SAPAP3^{- / -}), a fost observată o reducere a numărului de neuroni fotovoltaici striatali, ceea ce a dus la o reducere a inhibării feed-forward, putând reduce inhibarea intrărilor cortico-striatale (Burguière et al., 2013). O reducere a neuronilor PV striatali a fost de asemenea raportată la pacienții care suferă de sindromul Tourette (Kalanithi și colab., 2005), sindrom de acțiuni ritualizate, repetitive. Mai mult, s-a raportat că ablația selectivă a interneuronilor PV striatali la șoareci a dus la creșterea îngrijirii stereotipice, o măsură a comportamentului asemănător cu TOC la rozătoare (Kalueff et al., 2016). În toate aceste exemple, activitatea redusă a interneuronilor FSI duce la creșterea activității SPN, ceea ce poate duce la promovarea comportamentelor automate. În plus, interneuronii stoliatici colinergici joacă, de asemenea, un rol semnificativ în modularea plasticității SPN (Augustin și colab., 2018) și se consideră că mediază influența talamică asupra circuitelor striatice implicate în comportamente orientate spre scopuri (Bradfield și colab., 2013; Peak și colab., 2019).

Schimbări sinaptice și moleculare în circuitele limbice pentru automatitate comportamentală

În contextul dependenței, s-au înregistrat progrese semnificative în determinarea modului în care drogurile de abuz afectează plasticitatea sinaptică în sistemul de recompensare ventral-striatică mezolimbică, care implică VTA și striatul ventral sau Nucleus Accumbens (NAc). Aceste mecanisme sunt sintetizate pe larg în alte părți (Citri și Malenka, 2008; Lüscher și Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Lup, 2016; Francis și colab., 2019). Cu toate acestea, în contextul acestei revizuiri, există câteva principii importante care trebuie menționate. În primul rând, mecanismele de plasticitate sinaptică atât în ​​VTA, cât și în NAc implică dopamină și plasticitatea pe termen lung a receptorilor NMDAR (Ungless și colab., 2001; Saal și colab., 2003; Conrad și colab., 2008; Lüscher și Malenka, 2011; Lup, 2016). În al doilea rând, aceste modificări sunt specifice intrării, care apar la anumite intrări sinaptice la neuronii VTA sau NAc (Lammel și colab., 2011; Ma și colab., 2014; MacAskill și colab., 2014; Pascoli și colab., 2014; Lup, 2016; Barrientos și colab., 2018). În cele din urmă, plasticitatea în urma expunerii la droguri de abuz este reglementată dinamic (Thomas și colab., 2001; Kourrich și colab., 2007; Lüscher și Malenka, 2011; Lup, 2016). Aceste reguli de plasticitate celulară și sinaptică în circuitul VTA-NAc ar putea oferi un șablon util pentru modul în care se pot desfășura mecanismele de plasticitate în circuitele DLS.

Concentrându-se pe striatul dorsal și obiceiurile naturale de recompensă, modularea sinaptică a fost observată în conformitate cu automatitatea comportamentală, în principal la sinapsele corticostriatale. Într-adevăr, dobândirea acțiunilor direcționate în scopuri a fost asociată cu plasticitatea sinaptică la sinapsele corticostriatale din DMS, îmbunătățind transmiterea pe dSPNs, în timp ce slăbesc aporturile către iSPNs (Shan și colab., 2014). Între timp, la șoarecele de șoareci cu șoareci trași de obișnuință, s-a observat că intrările atât pentru dSPN-uri cât și pentru iSPN-uri în striatul dorsal au fost consolidate, deși intrările la dSPN-uri au fost activate cu o latență mai scurtă și, în plus, suprimarea obișnuinței corelată cu activitatea redusă a doar dSPN-urilor. (O'Hare și colab., 2016). Mai mult, s-au observat că sinapsele glutamatergice din cortexul motor secundar pe dSPN-urile DLS (și nu iSPN-urile) sunt consolidate prin învățarea secvențelor simple (Rothwell și colab., 2015). Toate aceste studii sugerează o modificare selectivă a sinapselor corticostriatale-dSPN. Cu toate acestea, în timpul învățării unei abilități de echilibrare rotorod, s-a constatat că puterea sinaptică asupra iSPN-urilor din DLS s-a întărit odată cu antrenamentul și a fost crucială pentru achiziția echilibrării calificate (Yin și colab., 2009), și astfel sinapsele corticostriatal-iSPN sunt, de asemenea, importante. În studiile menționate până acum, modificările sinaptice înregistrate au fost post-sinaptice. Cu toate acestea, un studiu elegant, care examinează, de asemenea, intrările striatale la șoareci în timpul echilibrării rotorodului, a constatat diferențe de activitate induse de învățare în terminalele somata față de terminalele pre-sinaptice de la neuronii corticostriatali mPFC și M1, care sugerează modificări neuroplastice care erau specifice terminalelor pre-sinaptice în timpul învățării (Kupferschmidt și colab., 2017). În contextul compulsiilor, la șoarecii mutanți Sapap3, care prezintă o îngrijire crescută, s-a observat o transmitere sinaptică redusă a sinapselor corticostriatale pe dSPNs (dar nu și iSPNs), măsurată cu frecvența mESPC (Wan și colab., 2013). Această constatare este în concordanță cu o mare parte din literatura de abilități / obiceiuri învățate. Pentru a rezuma, au fost observate schimbări sinaptice care au loc în striatul dorsal în timpul învățării atât a comportamentelor direcționate în scopuri, cât și a celor obișnuite, întărind în cea mai mare parte intrările asupra neuronilor DMS și, respectiv, a DLS. Cu toate acestea, în mod clar, rămâne mult mai multă cercetare pentru a descifra modul în care obiceiurile și compulsiile rezultă din modificarea sinapselor specifice tipului de celule din striatum, de exemplu, intrări la dSPNs, iSPNs și interneuronii locale în striatum.

Privind înainte

În acest articol de recenzie, am prezentat o sinteză a suprapunerii circuitelor centrice dorsale-striatale, responsabile de obiceiurile de învățare, dependențe și compulsii, evidențiind trecerea de la DMS la DLS, deoarece comportamentele devin mai automate. Având în vedere acest cadru general, examinăm direcțiile viitoare cu privire la mecanismele automatității comportamentale și propunem cum înțelegerea noastră actuală a diferitelor caracteristici ale organizării circuitului striatal poate fi combinată cu instrumente moleculare noi pentru a oferi cunoștințe cu privire la întrebările centrale din domeniu. O întrebare crucială este cât de dispersată este reprezentarea unui comportament automat dat în striatul dorsal? Dacă trecerea la automatitate implică trecerea de la circuite centrate pe DMS-la DLS, atunci același comportament SR este codat simultan în locații mediale și laterale și, în plus, ce celule și sinapse particulare corespund stocării unei asociații date?

O ipoteză convingătoare este aceea că conectivitatea de intrare / ieșire (și structura circuitului local) pe distanță lungă a unui grup de neuroni striatici definește recrutarea sa pentru a codifica o asociere comportamentală SR dată (de exemplu, asocierea unui indiciu auditiv cu un răspuns de presă cu pârghie). Recent, s-a apreciat că tiparele unice de activitate dSPN și iSPN în grupuri concentrate local de SPN se corelează cu performanțele acțiunilor specifice (Barbera și colab., 2016; Klaus și colab., 2017; Markowitz și colab., 2018), și că neuronii DLS individuali prezintă activitate relevantă pentru senzor în timpul performanței obișnuite (Rueda-orozco și Robbe, 2015). Se știe deja că diferite subregiuni de striatum sunt organizate în domenii topografice suprapuse în funcție de aportul cortical (Beckstead, 1979; Berendse și colab., 1979; Hintiryan și colab., 2016; Hunnicutt și colab., 2016). Astfel, există mai multe dimensiuni diferite de-a lungul căreia celulele striatale pot fi clasificate (înfășurate ca dimensiuni, straturi sau „măști”, în Figura 2). Se poate defini o celulă striatală prin locația sa spațială (Figura 2A), identitatea sa de tip neurotransmițător / celulă (Figura 2B), conectivitatea sa (Figura 2C) sau asocierea comportamentală (Figura 2D). Întreruperea acestor dimensiuni este de așteptat să definească ansambluri striatale care codifică acțiuni specifice. Astfel, o cerință putativă pentru crearea și întărirea unei asociații SR comportamentale date ar putea fi consolidarea conexiunilor specifice între neuronii corticali responsabili de reprezentarea inputurilor senzoriale specifice și a celulelor relevante pentru acțiuni în striatum. Organizarea somatosenzorială a striatului, care a fost evidențiată recent (Robbe, 2018), sugerează că diferite acțiuni utilizează ansambluri dispersate topografic de neuroni striatali. Cu toate acestea, aceste ansambluri diferite utilizează foarte probabil reguli comune de organizare a circuitelor locale și plasticitate (Bamford și colab., 2018; Bariselli și colab., 2019) așa cum este dictat de compoziția relativ uniformă de tip celular a striatului.

Deschideți într-o fereastră separată

Figura 2

Definiții funcționale ale neuronilor striatali. (ANUNȚ) Dimensiuni / straturi / „măști” diferite care descriu neuronii striatali. (A) Subregiunea striatala. (B) Molecular / genetic: principalele tipuri de celule striatale includ Drd1 + SPNs, Drd2 + SPNs, PV + FSI, ChI + interneuronii colinergici și alte câteva subtipuri importante de populații interneuron. (C) Homunculare: celulele striatice primesc în mod preferențial inputuri din diferite regiuni ale cortexului. Intrările senzorimotorului corespunzătoare hărții specifice a părților corpului pentru anumite regiuni ale striatului adaptate de la Robbe (2018). (D) Recrutare specifică sarcinii: sunt prezentate grupuri segregate de neuroni recrutați de secvențe comportamentale specifice (Comportamentul A vs. Comportamentul B).

Pentru a cartografia cuprinzătoare a circuitelor exacte care codifică o asociere specifică SR, implementarea mapării pe scară largă a expresiei de genă imediată timpurie (IEG) (folosind FISH și ARN-unicelular-seq) va fi de neprețuit. Până în prezent, multe studii au examinat activitatea neurală în regiunile creierului unic, folosind înregistrări cu tetrode sau imagini de calciu, unde cel mult sute de celule pot fi monitorizate. Identificarea nepărtinitoare a activității neuronale în populațiile neuronale relevante ale ganglionilor bazali și identitatea lor genetică va fi accelerată cu ajutorul scRNAseq, smFISH și tehnici moleculare similare, urmată de abordări care utilizează înregistrarea țintită a activității neuronale în populațiile neuronale definite (Jun și colab., 2017). Astfel de experimente vor facilita progresul în localizarea unui comportament specific în circuitul ganglionilor bazali. Ar fi deosebit de interesant să găsim o cale de conectare serială specifică: adică, de la o intrare corticală distinctă prin subsetul relevant de celule striatale și în final la o ieșire unică în zonele din creierul din aval.

Această realizare va permite investigatorilor să pună întrebări cruciale despre plasticitatea celulară și sinaptică în automatitatea comportamentală. Deoarece striatul este alcătuit din elemente de microcircuit repetate, este probabil să prevaleze reguli comune pentru codificarea acțiunilor diverse din striatum. Unele întrebări majore sunt: ​​în timpul codificării unui obicei, compulsie sau dependență, activitatea DSPNs sau iSPNs este modulată într-un grad mai mare? DSPN-urile și iSPN-urile reprezentând același comportament stau adiacente, în același cluster concentrat local? Dacă da, au un control pentru același comportament sau funcționează în primul rând iSPN-urile pentru a inhiba comportamentele concurente (Tecuapetla și colab., 2016; Vicente și colab., 2016; Bariselli și colab., 2019)?

Odată ce reprezentarea ansamblului unei urmări SR definite a fost clar demarcată, aceasta va accelera investigarea regulilor care reglementează organizarea microcircuitului și plasticitatea, așa cum s-a realizat parțial recent prin izolarea urmelor unui anumit stimul auditiv din striatum (Xiong et al ., 2015; Chen și colab., 2019). Cu câteva excepții notabile (de exemplu, Gremel și Costa, 2013), majoritatea studiilor au examinat în primul rând diferențele de proprietăți ale circuitului între animale care sunt antrenate de obișnuință și animale de control. În mod ideal, cineva ar fi capabil să țintească, să înregistreze și să manipuleze subseturi specifice de relevanță comportamentală (Figura 2D; Markowitz și colab., 2018; Bariselli și colab., 2019) celule striale în conformitate cu modelele lor de proiecție anatomică / „humunculară” (Figurile 2A, B; Hintiryan și colab., 2016; Hunnicutt și colab., 2016) și comparați-le cu neuronii adiacenți (irelevanți pentru sarcini) din același animal.

Pentru a realiza acest obiectiv, se poate obține acces genetic la celulele care participă la o asociație SR specifică, utilizând abordări specifice de dependență de activitate, specifice celulelor, cum ar fi șoarecii TRAP (Guenthner și colab., 2013; Luo și colab., 2018; Figura 2D). În mod similar, direcționarea celulară bazată pe conectivitate (Schwarz et al., 2015; Luo și colab., 2018), va permite accesul genetic la neuronii striatali care prezintă arhitectură specifică de intrare / ieșire (Figura 2C). Tehnicile genetice intersecționale vor permite apoi direcționarea suprapunerii acestor două dimensiuni, cu rezoluție de tip subregiune și celulară. Adoptarea acestor tehnici genetice va permite investigatorilor să identifice plasticitatea intrinsecă și sinaptică specifică celulelor în striatul indus de un anumit SR.

În continuare, va fi important să se testeze necesitatea tiparelor de activitate la neuronii vizați genetic pentru codificarea și acționarea comportamentelor particulare. De exemplu, în timpul dezvoltării presiunii obișnuite cu pârghia, cum sunt necesare celulele striatice active în timpul apăsării pârghiilor pentru exprimarea acestui comportament? Folosind abordări optogenetice și chimiogenetice în combinație cu instrumente de direcționare specifice celulelor, se poate testa dacă activitatea unui ansamblu sau a unui tip sinapsă este indispensabilă pentru un anumit comportament automat și dacă activarea ansamblului o poate induce.

În cele din urmă, un corp de dovezi în creștere rapidă dobândite de la oameni cu mutații genetice (Hancock și colab., 2018) și experiențe adverse de viață (Corbit, 2018; Wirz și colab., 2018) care predispun la tulburări compulsive și dependente oferă oportunități suplimentare pentru înțelegerea mecanismelor care stau la baza automatității comportamentale. Aici, utilizarea CRISPR pentru a simula boala umană în organismele model ar putea facilita un progres substanțial în modelare și poate inversa tulburările patologice ale comportamentului obișnuit. Previzăm că o perspectivă crescută a circuitului neural asupra comportamentelor automate va avansa tratamentele pentru bolile umane. Progresele recente în studiul dependenței de droguri pot servi drept lumină de orientare în această privință, întrucât abordările terapeutice recente au fost dezvoltate bazate pe înțelegerea la nivel de circuit a plasticității induse de expunerea la droguri de abuz (Creed și colab., 2015; Lüscher și colab., 2015; Terraneo și colab., 2016).

Formarea obișnuinței, expresia și tulburările conexe sunt printre subiectele cele mai fundamentale în neuroștiința comportamentală și s-au înregistrat progrese semnificative în acest domeniu. Previzăm că următoarea decadă de cercetări privind rolurile circuitelor ganglionilor cortico-bazali în susținerea automatității comportamentale va presupune integrarea tehnicilor moleculare inovatoare și suprapunerea diferitelor reprezentări anatomice și funcționale ale organizării striatale. Astfel de abordări combinate de înaltă rezoluție vor fi esențiale pentru identificarea circuitelor și sinapselor specifice, precum și definirea regulilor de bază ale funcției microcircuitului în vastele circuite ale ganglionilor cortico-bazali care vor conduce la dezvoltarea și exprimarea obiceiurilor, compulsiilor și dependențelor.

Contribuțiile autorului

DL, BG și AC au scris manuscrisul.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Referinte