OBSERVAȚII: Pur și simplu o hârtie bine realizată despre mecanismele de dependență.
Studiu complet: procese neurobiologice în recompensă și dependență de droguri
Harv Rev Psihiatrie. 2004; 12 (6): 305 – 320.
doi: 10.1080 / 10673220490910844.
Abstract
Procesele neurofiziologice stau la baza comportamentelor necontrolate și compulsive care definesc starea de dependență. Aceste schimbări „cu fir” din creier sunt considerate critice pentru trecerea de la consumul de droguri casual la dependență. Această trecere în revistă a studiilor preclinice și clinice (în principal neuroimagistică) va descrie modul în care delinearea dintre plăcere, recompensă și dependență a evoluat pe măsură ce înțelegerea noastră a mecanismelor biologice care stau la baza acestor procese a progresat. Deși efluxul dopaminergic mezolimbic asociat cu recompensarea medicamentului a fost considerat anterior echivalentul biologic al plăcerii, activarea dopaminergică are loc în prezența unor stimuli neaștepți și noi (plăcuți sau aversivi) și pare să determine starea motivațională a dorinței sau a așteptării. Eliberarea persistentă de dopamină în timpul consumului de droguri cronice recrutează progresiv regiunile cerebrale limbice și cortexul prefrontal, înglobând indicii de droguri în amigdala (prin mecanisme glutaminergice) și care implică amigdala, cingulatul anterior, cortexul orbitofrontal și cortexul prefrontal dorsolateral în pofta obsesivă pentru droguri. Creierul abstinent și dependent este ulterior amorsat pentru a reveni la consumul de droguri atunci când este declanșat de o singură utilizare de droguri, indicii contextuale de droguri, pofta sau stres, cu fiecare proces definit de o regiune cerebrală relativ diferită sau calea neuronală. Conducerea compulsivă către consumul de droguri este completată de deficite în controlul impulsurilor și luarea deciziilor, care sunt, de asemenea, mediate de cortexul orbitofrontal și cingulatul anterior. În acest cadru, sunt propuse obiective viitoare pentru tratamentul farmacologic.
Recompensele sunt plăcute. Dependențele rănesc. Recompensa este experimentată ca răspuns la stimuli discrete, oferind plăcere și excitare. Dependențele implică comportamente persistente, compulsive și necontrolate, care sunt atât inadaptive, cât și distructive. În ciuda acestor diferențe evidente, recompensele și dependența au fost gândite anterior pentru a împărtăși bazele neurobiologice comune. Acest model unificat a fost supus unei revizii dramatice, iar recompensa și dependența sunt acum conceptualizate ca procese neurochimice distincte care implică circuite neuroanatomice diferite, deși se suprapun. În această recenzie, voi începe cu o perspectivă istorică a dopaminei mesolimbice și a recompensei, urmată de două teorii despre dependență (adică, epuizarea și sensibilizarea dopaminei) care au ghidat dezvoltarea medicației timp de câțiva ani. Sunt prezentate apoi noi interpretări ale rolului dopaminei în recompensă și dependență, reflectând înțelegerea noastră actuală a dopaminei ca mediator al așteptării, dorinței și noutății. Vor fi apoi discutate două mecanisme generale implicate în recidiva de droguri: stări de acțiune compulsivă, considerate ca patru regiuni / căi ale creierului, fiecare mediază un declanșator de recidivă distinct (adică amorsare, indicii de droguri, pofta și stres); și discontrolul inhibitor care poate exacerba impulsul compulsiv al medicamentului. Rolul acestor căi dopaminergice și glutaminergice mezocorticolimbice, a mecanismelor intracelulare și a regiunilor cerebrale relevante în conducerea compulsivă a medicamentului și a controlului inhibitor va fi punctul principal al acestor secțiuni pe recidiva medicamentelor.
Câteva avertismente sunt justificate. În primul rând, voi folosi deseori termenul „dependență”.1 (folosind terminologia recomandată de American Academy of Pain Medicine, American Pain Society și American Society of Addiction Medicine), mai degrabă decât „dependența”2 să ne referim la complexul de comportamente care includ retragerea, toleranța, pierderea controlului, utilizarea compulsivă și utilizarea continuă în ciuda consecințelor adverse. În al doilea rând, dependența va fi discutată în mod special, deoarece se referă la substanțe de abuz, în principal la cocaină. Cu toate acestea, neurobiologia, structurile creierului și procesele comportamentale și cognitive implicate în utilizarea dependenței de substanțe se referă cel mai probabil la dependențele de nesubstanță, precum cele care implică sex și jocuri de noroc. În al treilea rând, orice revizuire a proceselor neurobiologice în dependență trebuie, din necesitate, să fie selectivă în abordarea sa și să omită, din păcate, progrese importante în domeniu. În cele din urmă, această revizuire se va concentra pe procesele biologice implicate în revenirea la consumul de substanțe după o perioadă de abstinență - procese care prezintă, cred eu, cele mai interesante și perplexe întrebări în înțelegerea naturii dependenței. Astfel, teoriile dependenței care implică „adversar” sau procese de retragere nu vor fi discutate.3-5
DOPAMINĂ REPARATĂ ȘI MESOLIMBICĂ
Bătrâni și Milner6 a inițiat înțelegerea noastră modernă a mecanismelor de recompensare a creierului în 1954. În această lucrare seminală, rozătoarele au primit posibilitatea de a administra stimulare electrică în diferite regiuni ale creierului. S-au găsit zone specifice ale creierului care determină auto-stimularea persistentă, deseori la excluderea oricărui alt comportament. Confirmând la om rezultatele lui Olds și Milner, Heath7,8 a demonstrat că subiecții și-ar auto-administra stimuli electrici în anumite zone „de plăcere” ale creierului (pentru comentarii etice, vezi articolul 2000 al lui Baumeister).9 În deceniile următoare, structurile creierului, căile neuronale și neurotransmițătorii relevanți implicați în experiența recompensei și întăririi au fost perfecționate în continuare (vezi analiza de Gardner).10 Calea mezolimbică, în special, a fost identificată ca fiind componenta cheie în evaluarea recompenselor. Această cale provine de corpuri celulare dopaminergice din zona tegmentală ventrală (VTA), un nucleu bogat în dopamină situat în porțiunea ventrală (sau tegmentum, adică „acoperire”) a creierului mijlociu. Acești axoni dopaminergici se proiectează și se termină în primul rând în nucleul accumbens (NAc) în striatul ventral, dar se extind și în amigdala, nucleul patului de stria terminalis (BNST), zona septală laterală și hipotalamusul lateral. VTA se află în imediata apropiere de substantia nigra, un alt nucleu bogat în dopamină. În timp ce substanța nigra se proiectează în principal spre striatul dorsal (prin calea mezostriatală) și mediază activitatea motorie, calea mezolimbică mediază recompensa.11
Experiența recompenselor este însoțită de activarea căii dopaminergice mezolimbice. Recompense naturale, cum ar fi alimentele sau sexul - precum și majoritatea substanțelor abuzate de oameni, inclusiv alcoolul, amfetamina, cofeina, cocaina, marijuana, nicotina, opiaceele și feniciclina10,12-17—Crește concentrațiile extracelulare de dopamină mezolimbică (DA). Stimulanții cocaină și amfetamină amplifică direct semnalul dopaminergic mezolimbic la receptorul DA postsinaptic prin mecanisme sinaptice diferite. Cocaina crește concentrațiile dopaminergice sinaptice prin blocarea transportorului presinaptic de dopamină (DAT).18 DAT este responsabil de reabsorbirea DA sinaptică în neuronul presinaptic, iar ocuparea DAT de cocaină previne reabsorbția DA. Amfetaminele cresc DA sinaptică în primul rând prin creșterea eliberării de DA din veziculele sinaptice.19 Atât cocaina, cât și amfetaminele cresc atât concentrația absolută de DA în sinapsă, cât și intervalul de timp pe care DA rămâne la locul receptorului postsinaptic. Datorită efectului lor direct asupra activității dopaminergice, stimulentele (în special cocaina) sunt considerate medicamente prototipice de recompensă și au devenit astfel focusul studiilor biologice și de tratament (vezi secțiunile următoare). Deși medicamentele nestimulante interacționează indirect cu căile mezolimbice printr-o varietate de sisteme de receptori, acești compuși împărtășesc proprietatea farmacologică comună a stimulării DA mezolimbice - în principal în NAc.10 Aceste medicamente nestimulante se leagă fie cu receptorii canalului ionic cuplat cu proteine G, fie cu ligand. Medicamentele care se leagă de receptorii cuplați de proteine G (și de siturile lor de legare), includ tetrahidrocannabinol (THC) (un agonist la receptorii canabinoizi); opiacee, cum ar fi heroina sau morfina (agoniști la receptorii opioizi, activând dopamina prin dezinhibiția VTA GABAergic);20 și cofeină (un antagonist la receptorii adenozinici striatici A2). Medicamentele care se leagă cu receptorii canalului ionic ligand-ligat includ alcoolul (un facilitator alostatic la receptorii GABAergic și inhibitorul receptorilor N-metil-D-aspartat [NMDA] glutamat); feniciclina (PCP) (blochează receptorii NMDA a glutamatului); și produse de nicotină, cum ar fi țigările (agoniști la receptorii colinergici nicotinici).
Distincția anatomică făcută între recompensarea medicamentului și retragerea medicamentului a confirmat în continuare importanța căii mezolimbice în autoadministrarea medicamentului. Într-un studiu clasic realizat de Bozarth și Wise,21 morfina a fost administrată fie în VTA, fie în regiunea gri periventriculară (PVG) de șobolani, timp de 72 ore (PVG este o regiune a tulpinii creierului care conține o concentrație mare de receptori opioizi). După administrarea naloxonei antagoniste opioide, șobolanii infuzați cu morfină PVG au arătat semne de retragere, în timp ce șobolanii infuzați cu morfină VTA nu. Mai mult, șobolanii ar putea fi instruiți să auto-administreze morfină în VTA, dar nu în PVG. Acest studiu a demonstrat o separare clară între procesele biologice implicate în retragere față de recompensă, susținând în continuare rolul VTA în recompensarea medicamentelor.
O multitudine de studii preclinice au examinat direct efectele creșterii sau scăderii DA în NAc la administrarea de droguri.22-24 Folosind o tehnică de „microdialysis” in vivo, modificările minime ale concentrațiilor neurotransmițătorului extracelular pot fi evaluate în timp real în timpul manipulărilor experimentale. Cu această tehnică, Pettit și Justiție25 a găsit o corelație între cantitatea de cocaină auto-administrată de rozătoare și DA extracelulară eliberată în NAc. În schimb, o atenuare a auto-administrării de stimulanți urmează fie administrarea de antagoniști DA (de exemplu, haloperidol)26,27 sau leziunea neurotoxică a celulelor dopaminergice din NAc.28 Studiile funcționale de neuroimagistică au confirmat în plus relevanța căii mezolimbice și eliberarea de DA la nivelul ridicat indus de cocaină. Folosind imagistica cu rezonanță magnetică funcțională (RMN), Breiter și colegii săi29 a administrat cocaină subiecților dependenți de cocaină în timp ce creierul lor a fost scanat. În următoarele câteva minute, subiecții au reușit să distingă „graba” pe care au raportat-o în primul minut sau două după consumul de cocaină de „pofta” experimentată în urma disipării grabei. Întrucât tehnicile RMN permit evaluarea măsurilor de activare a creierului regional la fiecare câteva secunde, s-au obținut imagini distincte ale activității creierului atât în timpul experiențelor „în grabă” cât și în cele „pofte”. În timpul grabei, dar nu dorind, a fost observată o creștere a activării creierului în VTA, în concordanță cu activarea căii mezolimbice. Într-un studiu folosind tomografia cu emisie de pozitron (PET), Volkow și colegii săi30 a administrat cocaină subiecților în timpul imagisticii și a raportat că nivelul de ocupare a DAT sau blocajul DAT a fost asociat semnificativ cu magnitudinea nivelului ridicat auto-raportat. Studii suplimentare de către Volkow și colegii săi31 sugerează în plus că eliberarea de DA (evaluată prin ocupația receptorilor D2) a fost un predictor mai bun de intensitate mare decât blocajul DAT. Prin urmare, o presupunere generală care ghidează cercetarea dependenței pentru o mare parte din ultimele două decenii a fost aceea că efectele dependenței substanțelor primare ale abuzului au fost supuse activării dopaminergice a căii mezolimbice.
TRANZIȚIA DE LA RĂSPUNS LA ADDICȚIE: UN FOCUS PE DOPAMINE
Ipoteza de epuizare a dopaminei Dependenței
Nivelul ridicat sau graba asociată cu activarea mezolimbică a sugerat că neurotransmițătorul DA a fost el însuși responsabil pentru sentimentele plăcute asociate cu recompensele. Motivul pentru administrarea continuă de medicamente (adică comportamente dependente) a fost considerat o consecință a nevoii continue de a provoca concentrații crescute de DA - și plăcerea rezultantă - pe calea mezolimbică și regiunile cerebrale asociate. Această ipoteză a prezis în continuare că consumul cocainei ar duce la o stare de deficit de DA,3,32,33 rezultând un accident de cocaină (adică anhedonie, depresie) și o cerere biologică (adică pofta) de mai multă cocaină pentru a reîncărca depozitele de DA epuizate. Epuizarea DA indusă de droguri a fost denumită în mod diferit „ipoteza epuizării dopaminei”32 sau „modelul anhedoniei generale”.34 Dovezi ale receptorilor DAT striatici crescuti35 (sugerând reglarea ca răspuns la ocupația DAT persistentă de cocaină) și scăderea receptorilor DA D236,37 (sugerând reglarea în jos, ca răspuns la concentrații persistente crescute de DA la locul postsinaptic), prin studii de imagistică PET, au susținut în continuare regregarea sistemului dopaminergic. Concentrațiile striatale atenuate de D2 au fost ipotezate pentru a diminua nivelul de întărire a recompenselor naturale și pentru a crește nevoia de creșteri induse de substanțe în efluxul dopaminergic. De exemplu, o creștere a receptorilor D2 scade autoadministrarea alcoolului la rozătoare,38 în timp ce primatele cu receptori D2 mai mici demonstrează rate mai mari de autoadministrare a cocainei.39 Subiecții dependenți de cocaină au demonstrat, de asemenea, o reducere semnificativă a activității celulelor dopaminergice (așa cum s-a evidențiat prin modificări reduse în legarea raclopridei striatale [11C]) în urma infuziei de metilfenidat în raport cu controalele, precum și a raportărilor diminuate de senzație „ridicată”. Concentrațiile extracelulare de DA în NAc au fost De asemenea, s-a raportat că este corelat invers cu auto-administrarea de cocaină la șobolani, astfel încât nivelurile scăzute de DA au produs rate de auto-administrare moderate până la mari, iar nivelurile ridicate de DA au produs rate de auto-administrare moderate până la mici.40
Până în prezent, încercările de a trata dependența de cocaină prin activarea receptorilor dopaminergici - și prin aceasta crescând tonusul dopaminergic - nu au avut succes. Un număr de agoniști dopaminergici (de exemplu, pergolidă,41 amantadina,42,43 bromocriptină,42,44,45 metilfenidat,46 și mazindol)47 nu a atenuat ratele de recidivă la subiecții dependenți de cocaină. În special, nedumerit a fost un studiu preclinic care explora eliberarea de DA striatală ventrală și auto-administrarea de cocaină la șoarecii cu deficit de DAT. Rocha și colegii săi48 a studiat șoarecii alterați genetic în care receptorul DAT nu a fost exprimat (șoareci knockout DAT - / - knockout). Deoarece acești șoareci nu aveau un receptor DAT pentru a lega cocaina, administrarea de cocaină nu a indus o creștere extracelulară a DA striatală ventrală. Totuși, în mod neașteptat, șoarecii DAT - / - auto-administrează cantități similare de cocaină ca șoarecii de tip sălbatic (șoareci cu receptori DAT intacti). Această constatare a dezvăluit că nici DAT și nici o creștere a DA sinaptic nu au fost esențiale pentru auto-administrarea de cocaină. Studii suplimentare realizate de Rocha și colegii săi48 (raportat în același articol) a sugerat că proprietățile de armare ale cocainei ar fi putut fi mediate de ocuparea cocainei de transportorul de recaptare serotonergică. Alte investigații, astfel cum au fost analizate de Spanagel și Weiss,49 a sugerat, de asemenea, că, cu excepția stimulenților, neurotransmisia DA mezolimbică nu joacă un rol crucial în întărirea menținută prin abuzul de droguri.
Sensibilizare și dependență
Ipoteza de sensibilizare a reprezentat o viziune contrastantă asupra relevanței dopaminei pentru procesul de dependență. Această ipoteză a prezis că administrarea repetată de medicamente ar „sensibiliza” sistemul DA la medicament și la medicamentele asociate.50-52 Acest fenomen a fost determinat de observații că aplicarea intermitentă, recurentă, a stimulilor electrici în regiunile cerebrale limbice induce un locus neuronal progresiv excitabil. Locul sensibilizat prezintă apoi o sensibilitate persistentă și crescută la aplicarea ulterioară a stimulului inițial sau a urmelor asociate.53,54 Sensibilizarea indusă de cocaină a fost observată prima dată de Grode în 1912,55 care a fost urmată de studii pre-clinice care arată atât o dezvoltare progresivă în probabilitatea convulsiilor generalizate în urma administrării zilnice de cocaină51 și sensibilitate accentuată a receptorilor dopaminergici la stimulanții psihomotorii.56-58 Sensibilizarea limbică indusă de cocaină a fost sugerată ca o legătură cauzală între consumul cocainei cronice și convulsiile induse de cocaină,59 atacuri de panica,60,61 psihoză,62 si pofta.50 Prin urmare, ipoteza de sensibilizare a dependenței (în special în ceea ce privește cocaina) a prezis că recidiva la consumul de droguri va scădea ca răspuns fie la medicamentele utilizate pentru a suprima hiperexcitabilitatea neuronală (de exemplu, carbamazepină pentru epilepsia lobului temporal), fie la antagoniști dopaminergici care antagonizează răspunsul dopaminergic hipersensibil . Studiile dublu-orb, controlate cu placebo, a carbamazepinei au demonstrat eficacitate limitată în tratamentul dependenței de cocaină,63-65 cu toate acestea, și antagoniștii dopaminergici (de exemplu, flupentixol, risperidonă și ecopipam) au fost ineficienți în scăderea recidivei la consumul de cocaină.66
Intervențiile farmacologice ghidate de ipoteza de epuizare sau de sensibilizare a DA nu au generat medicamente utile pentru tratamentul dependenței de cocaină. Aceste studii clinice au sugerat că întreruperile în transmiterea dopaminergică au fost mai subtile decât o simplă creștere sau scădere a eliberării extracelulare sau a sensibilității dopaminergice. Prin urmare, a fost necesară o reevaluare a rolului dopaminei în tulburările de dependență.
SALIENȚĂ INCENTIVĂ, ÎNVĂȚARE ȘI NOVITATE: O RECONSIDERARE A DOPAMINEI MESOLIMBICE
În plus față de răspunsul clinic dezamăgitor la agoniști și antagoniști dopaminergici, o schimbare de paradigmă a rolului DA în procesul de dependență a avut loc cu recunoașterea că DA (1) DA nu, în sine și, induce „plăcere” (2) efluxul mezolimbic DA crește nu numai ca răspuns la o recompensă, ci și în anticiparea unei recompense potențiale și în timpul stărilor aversive, inclusiv șocul piciorului, stresul de reținere și administrarea de medicamente anxiogene,17,24,34 (3) creșterile extracelulare ale DA accumbens sunt atenuate la rozătoarele care administrează auto-cocaină în raport cu literele „cu yuș” (rozătoarele care primesc pasiv aceeași cantitate de cocaină pe care le administrează celelalte rozătoare),67 dezvăluind că auto-administrarea cocainei generează mai puțin efluent mezolimbic de DA în comparație cu administrarea pasivă a cocainei, iar DA (4) joacă roluri critice și suprapuse, în interpretarea stimulilor și în dobândirea de comportamente consolidate de recompense naturale și stimuli medicamentali. .
Astfel, presupunerile inițiale referitoare la rolul stimulării electrice a creierului în definirea căilor de „recompensare” au fost aparent prea simpliste. Berridge68 a observat cu uimire că munca timpurie a lui Heath7,8 (vezi mai sus) au raportat că pacienții au administrat compulsiv stimuli electrici. În loc să susțină „plăcerea” din experiență, cu toate acestea, acești pacienți au descris o dorință de mai multă stimulare și alte activități hedonice. S-a părut că calea „plăcerii”, identificată în principal din studiile asupra animalelor (care sunt notoriu reticente în a-și împărtăși adevăratele stări de dispoziție), ar fi putut fi greșită. În schimb, Berridge și colegii23 si altii69 au sugerat că calea mezolimbică determină stimulent salience, or doresc, a unei recompense potențiale - nu experiența plăcută a recompensei în sine. Prin urmare, stimularea acestei căi ar duce la starea motivațională a „dorinței” (an aşteptare de plăcere), dar nu ar intermedia starea hedonică, afectivă sau „plăcere” a recompensei.70 Distincția dintre „simțire” și „dorință” a fost critică, deoarece a separat puterea cuforigenă a unei substanțe de potențialul ei de dependență. De fapt, studiile anterioare au relevat că auto-administrarea de droguri ar putea fi menținută la subiectul dependent, în absența plăcerii subiective - adică gustul de droguri nu era o condiție prealabilă pentru consumul de droguri și pentru consumul de droguri.71 Di Chiara15 a teoretizat un rol oarecum asemănător, deși distinctiv, al NAc, punând în vedere că activarea dopaminergică mezolimbică afectează învățare motivațională, nu salience (vezi secțiunea următoare). Schulz și colegii săi72 a demonstrat că neuronii DA ard doar ca răspuns la recompense noi, indiferent de valoarea hedonică a stimulului; activarea semnalului depindea de predictibilitatea recompensei. Astfel, un stimul neașteptat, inedit, excelent și trezitor provoacă un semnal puternic dopaminergic, indiferent de valența motivațională a stimulului.73 La fiecare prezentare repetată a stimulului, descărcarea de DA scade până când stimulul nu mai produce un răspuns neuronal. Acest rol al DA este în concordanță cu studiile PET care demonstrează că eliberarea de DA ca răspuns la metilfenidatul este atenuată la subiecții dependenți de cocaină în raport cu controalele neadjudecate.74 Probabil, stimulul cocainei este un stimul mai nou pentru subiecții neafiliați în comparație cu voluntarii dependenți de cocaină. În încercarea de a pune în aplicare aceste diverse roluri de răspuns DA mesolimbic, Salamone și colegii săi34 au sugerat că NAc DA este un „integrator sensorimotor” care „este implicat în procesele de motorizare și senzorimotor de ordin înalt, care sunt importante pentru aspectele de activare ale motivației, alocării răspunsului și receptivității la stimuli condiționați” - care, recunosc autorii, „s-ar putea să nu rostogoliți limba cât de curând cuvântul „răsplată”.
Prin urmare, rolul căii mezolimbice, în special a NAc, este mai complicat (și mai controversat) decât se credea anterior. Cu toate acestea, o caracteristică comună a construcțiilor de mai sus poate fi luată pentru a sugera că sistemul de dopamină mezolimbică mediază interpretarea sau învățarea unor potențiali armatori pozitivi și negativi și că semnalizarea DA pare să promoveze comportamente direcționate obiective, indiferent de tipul de armator. Mai precis, sistemul mezolimbic evaluează scăderea sau valoarea unui potențial armator. Pentru a face această evaluare, alte regiuni ale creierului cortical și limbic trebuie să funcționeze concomitent cu circuitele de recompensare a creierului. Prin urmare, înțelegerea rolului procesului de dependență necesită, de asemenea, includerea regiunilor creierului conectate neuronal la VTA și NAc. După cum sa menționat anterior, VTA oferă inervație dopaminergică nu numai la NAc, dar și la amigdala și BNST. În plus, VTA proiectează DA dintr-un al treilea tract dopaminergic, calea mezocorticală, care innervează regiunile corticale prefrontal care includ cortexul orbitofrontal (OFC) și cingulatul anterior.11 Împreună cu conexiunile glutaminergice și cu alte conexiuni reciproce ale neurotransmițătorului, NAc este integrat cu OFC, cingulatul anterior, cortexul insular și hipocampul. Datorită importanței acestor regiuni în înțelegerea proceselor de dependență discutate mai jos, în caseta de text sunt prezentate o scurtă descriere și diagramă a acestor zone ale creierului și Figura 1.
Prin urmare, cum această nouă înțelegere a căii dopaminei mezolimbice și includerea altor regiuni corticale limbice și prefrontale ne ghidează în înțelegerea procesului de dependență? Progresia de la consumul inițial de droguri până la dependență poate evolua pe măsură ce activarea repetată a căii mezolimbice asociate cu consumul persistent de droguri crește valoarea stimulentă a medicamentului. Pe măsură ce semnalele contextuale se asociază și se consolidează cu administrarea repetitivă a medicamentelor, un proces inițial în conformitate cu sistemul DA mesolimbic încorporează progresiv neurocircuitul implicat în memoria emoțională, gândurile obsesive, răspunsul la stres, luarea deciziilor și inhibarea comportamentului în experiența medicamentului. Aceste răspunsuri neuroadaptive rămân angajate chiar și în absența consumului continuu de droguri și se consideră a fi un factor principal în recidiva de droguri. Următoarele două secțiuni vor discuta despre mecanismele creierului implicate în revenirea la consumul de droguri, incluzând acțiunea compulsivă a medicamentului și descontrolul inhibitor observat la subiecții dependenți de droguri, precum și relația dintre controlul drogului și dyscontrolul inhibitor cu disregularea dopaminergică.
DIVERSUL COMPULSIV LA RELAȚIE
Consumul compulsiv de droguri poate fi conceptualizat (adaptat din Koob & Moal)3 ca urmare a patru regiuni sau căi suprapuse ale creierului, fiecare delimitând o atracție distinctivă către consumul de substanțe. Cele patru regiuni / rețele coincid cu induceri obișnuite pentru recidivă: amorsare (1) (adică o singură băutură care precipită un chef),79 (2) consum de droguri, (3) pofte și (4) stres. Secțiunile de amorsare și semne de droguri descriu, de asemenea, mecanisme intracelulare implicate în procesele dependenței.
Amorsare: Nucleus Accumbens și Dopamina
Studiile preclinice de amorsare confirmă observațiile clinice - că o singură administrare de medicamente este cel mai puternic stimul pentru reînnoirea consumului de droguri. Dopamina pare să joace un rol esențial în amorsare, deoarece reintegrarea atât a comportamentelor de căutare opiacee cât și a stimulentelor este determinată de administrarea de agoniști dopaminergici cu acțiune directă, iar efectul primar al heroinei, amfetaminei și cocainei este blocat de antagoniștii DA.58 (Restabilirea se referă la reinstaurarea căutării medicamentelor în modele animale după stingerea administrării anterioare de droguri. A se vedea revizuirea de către Shaham și colegii săi).80 Efectul eliberării extracelulare de DA în NAc asupra comportamentului consumului de droguri este însă complicat de răspunsurile eterogene ale subtipurilor de receptori DA. Receptorii dopaminergici constau din două familii largi (D1 și D2) și cinci subtipuri (asemănătoare cu D1: D1, D5; asemănătoare cu D2: D2, D3, D4).81 Deși atât agoniștii D1, cât și D2 au proprietăți de întărire, cei doi receptori au efecte distincte asupra reintegrării medicamentului. Stimularea receptorilor D2 în NAc induce recidiva declanșată de medicament, în timp ce medicamentele care stimulează receptorii D1 blochează recidiva declanșată de medicament (vezi Self & Nestler58 pentru revizuire). Diferențele dintre receptorii asemănători D1 și D2 pot fi înțelese cel mai bine printr-o apreciere a perturbațiilor postreceptorului induse de eliberarea de neurotransmițător indusă de medicament pe căile de al doilea mesager. Receptorii D2 inhibă adenilil ciclaza intracelulară prin cuplarea cu proteinele G inhibitoare care reduc producția de cAMP, în timp ce receptorii D1 stimulează formarea de cAMP prin activarea proteinelor de membrană G care stimulează adenilil-ciclază. Expunerea cronică la cocaină, heroină, morfină și etanol determină o regrupare a căii de mesagerie a cAMP-ului NAc, cu creșteri rezultate ale adenililciclazei și, la rândul lor, proteinei kinazei. Astfel, se pare că reducerile relativ persistente ale D2 induse de CAMP intracelular după administrarea de medicamente cronice pot duce la o auto-administrare crescută a medicamentului, în timp ce aceste efecte pot fi opuse prin stimularea receptorilor D1.
Liganzii receptorilor D2 nu s-au dovedit utili în tratamentul dependenței stimulante; Agoniștii receptorilor D2 se întăresc în modelele animale, iar antagoniștii receptorilor D2 nu sunt eficienți în studiile umane. Cu toate acestea, din moment ce agoniștii D2 par a fi deosebit de puternici în inducerea amorsării, au fost explorate medicamente care vizează receptorii D2 precum D3 și D4. În plus, în timp ce receptorii D1 și D2 sunt concentrați mai difuz în întregul creier, receptorii D3 sunt exprimați în mod preferențial în sistemul mezolimbic, în special în NAc, iar receptorii D4 au densitățile lor cele mai mari în cortexul prefrontal (PFC) și nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului. .11 Studiile preclinice dezvăluie faptul că antagoniștii receptorilor D3 blochează atât acțiunile de întărire ale cocainei, cât și reintegrarea indusă de cocaină a comportamentelor care caută cocaină;82,83 un ligand receptor parțial selectiv D3 este acum în curs de evaluare pentru studiile umane.84 Într-un studiu uman interesant care a evaluat interacțiunea dintre factorii genetici și consumul de droguri, subiecților sănătoși cu diferite polimorfisme D4 cu număr variabil de tandem-repetări (VNTR) li s-a administrat o doză primară de alcool și apoi s-au evaluat pofta. Grupurile cu diferite polimorfisme D4 VNTR au demonstrat un răspuns diferențial la antagonistul D4,85 oferind importanța în dezvoltare a farmacogeneticii pentru a informa utilizarea țintită a medicamentelor pe baza genotipului unei persoane.
Indiciile de droguri: Nucleus Accumbens și Amygdala
Puterea indiciilor legate de droguri de a induce revenirea la consumul de droguri este observată în mod obișnuit în mediul clinic, ceea ce determină avertizarea pacienților dependenți de a evita „oamenii, locurile și lucrurile” care au fost asociate cu consumul lor de droguri. (Deși astfel de semne pot induce pofta, aceste fenomene sunt discutate în secțiunea următoare). Di Chiara15 consideră că utilizarea repetată a medicamentelor consolidează atât asocierea stimul-răspuns și stimularea-recompensă, sensibilizând astfel calea mezolimbică și legând intern asocierea dintre substanță și indicele medicamentelor asociate. Împiedicarea experienței consumului de substanțe în tandem cu stimulenții condiționați de mediu însoțitori produce o „memorie pentru dependență”86 sau „fantomă neurală” (Glenn Horwitz, comunicare personală). Această fantomă neurală rămâne înglobată în circuitul mezolimbic, în special în amigdala87- în afara conștientizării conștiente. La stimularea căii mezolimbice, fie prin indicii de medicamente condiționate88 sau prin amorsarea medicamentului, circuitul este activat, inducând o dorință sau o dorință, pentru un medicament suplimentar.
Amigdala este implicată în achiziționarea, stocarea și exprimarea amintirilor emoționale. Studii de neuroimagistică PET și RMN a cocainei89-92 și subiecți dependenți de nicotină93 arătați că expunerea cu indicii la stimuli asociați cu medicamente induce o activare a regiunii amigdalare. Atunci când animalele sunt instruite să asocieze un „loc” specific cu administrarea de droguri (adică, preferința locului condiționat), acestea tind să revină în mediul asociat cu primirea medicamentului. În urma ablației amigdalei, animalele „uită” această asociere.94-95 Cu toate acestea, efectul de consolidare al medicamentului rămâne, deoarece autoadministrarea medicamentului persistă în urma ablației amigdalare. Formarea asocierilor dintre stimuli salienti și evenimente răsplătitoare intern (sau aversive) este facilitată de stimularea neuronilor dopaminergici.49 Cu toate acestea, glutamatul pare să fie, de asemenea, un mediator primar al plasticității comportamentale induse de cue prin conexiuni glutamatergice care se proiectează de la amigdala la NAc.96 Creșterea eliberării de glutamat în urma administrării repetate de cocaină mediază, de asemenea, cel puțin parțial, sensibilizarea indusă de cocaină.97,98
O zonă relativ nouă de investigare explorează mecanismele intracelulare care însoțesc consumul repetat de droguri, punând în evidență că conexiunile mnenomice care stau la baza unei recidive induse de cue sunt mediate de adaptări celulare și moleculare relativ de lungă durată. Eliberarea extracelulară a neurotransmițătorilor poate induce aceste modificări în procesele intracelulare prin creșterea sau scăderea sintezei proteice, incluzând proteinele mesagerului, transcripției și schelei (sau structurale). Proteinele Messenger (de exemplu, G) au fost discutate în secțiunea anterioară. Factorii de transcriere reglează transcripția genei ARNm prin legarea la regiunile de reglare a genelor specifice. Cei doi factori de transcripție asociați cel mai puternic cu administrarea de medicamente cronice sunt ΔFosB și CREB (proteină de legare a elementului de răspuns cAMP) (vezi Nestler99 și Chao & Nestler100 pentru recenzii). ΔFosB este un membru al familiei Fos al factorilor de transcripție genetică timpurie. Majoritatea și, probabil, toți membrii acestei familii sunt induși rapid după expunerea acută la amfetamină cocaină, etanol, nicotină, opiacee și PCP. OsFosB este unic printre aceste proteine, prin faptul că este foarte stabil și persistă intracelular timp de câteva săptămâni sau luni.101 Prin urmare, administrarea repetată de medicamente are drept consecință o acumulare de ΔFosB, în principal în neuroni spinoși mediali GABAergici conținând dinorfină și substanța P.102,103 ΔFosB scade expresia dinorfină în acești neuroni de proiecție striatală. Acumularea de ΔFoxB indusă de droguri îmbunătățește sensibilitatea la efectele răsplătitoare ale cocainei și morfinei,103,104 posibil datorită efectului de feedback al dinorfină striatică asupra receptorilor kappa-opioizi asupra neuronilor dopaminergici VTA. Deoarece theFosB unic stabilă se acumulează și în amigdala și PFC, s-a sugerat că ΔFosB poate fi „comutatorul molecular” care păstrează legătura dintre experiența recompensării medicamentului și indicele asociate medicamentului cu mult după ce consumul de droguri a încetat. 105
Conducerea obsesivă pentru droguri: Circuitul Striato-Thalamo-Orbitofrontal
Calea implicată în antrenarea compulsivă a substanțelor este circuitul striato-talamo-orbitofrofal. Acest circuit este strâns interconectat cu alte regiuni prefrontală și limbică, inclusiv cingulatul anterior, insula, cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) și amigdala. Inervația include atât calea dopaminergică mezocorticală, care se proiectează în regiunile PFC care includ OFC și cingulatul anterior,11 și neuroni glutamatici care se proiectează reciproc între PFC și amigdala, precum și de la PFC la NAc și VTA.96 Acest circuit striato-talamo-orbitoffrontal a fost implicat în tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), un sindrom care împarte trăsături comune cu tulburările de dependență; adică impulsul pentru droguri și alcool include o lipsă de control asupra gândurilor intruzive și comportamentelor compulsive care sunt îndreptate către obținerea și administrarea substanțelor.106,107
Natura obsesiv-compulsivă a consumului de substanțe poate fi evaluată empiric cu Scala de băuturi obsesive compulsive,106 o măsură predictivă a rezultatului tratamentului.108 Tomografia computerizată cu emisie fotonică unică de fotoni (SPECT) și studiile imagistice PET demonstrează activarea crescută a OFC, a cingulatului anterior și a striatului în TOC, iar această activitate cerebrală se normalizează după un tratament farmacologic sau psihosocial de succes.109-111 Activarea intensificată a OFC este observată în mod similar și la subiecții dependenți de cocaină în timpul poftei de cocaină112 si ambele procaine113 și metilfenidat114 administrare, sugerând că OFC este hipersensibil la o varietate de provocări psihologice și farmacologice. În plus, alte PET90-92,114 și fMRI112,115,116 studiile în timpul poftei de cocaină, metilfenidat și alcool au demonstrat activarea cingulatului anterior, DLPFC, insulei și amigdalei. Garavan și colegii,117 cu toate acestea, a comparat activarea regională a creierului cu fMRI la subiecții dependenți de cocaină și neadjecți în timp ce vizionează filme care înfățișează persoane fie fumând cocaină, fie se angajează în activități sexuale. Substanțele de cocaină au activat substraturi neuroanatomice similare ca stimulii naturali (sexuali) la subiecții dependenți de cocaină, ceea ce sugerează că activarea acestor regiuni corticale și limbice poate să nu fie asociată cu un circuit dedicat specific semnalelor de medicamente. Un interes deosebit a fost însă constatarea că, în timp ce subiecții dependenți de cocaină au reacționat mai puternic la indicii de cocaină decât la controale (așa cum era de așteptat), grupul dependent de cocaină a arătat un semnal cerebral atenuat ca răspuns la stimulii sexuali în raport cu grup fără dependență În concordanță cu observațiile clinice, acest studiu implică faptul că consumul persistent de droguri induce „dorința” doar ca răspuns la indicii legate de droguri - și nu ca răspuns la indicii naturale. Prin urmare, consumul cronic al medicamentelor pare să coopteze circuitele neuronale de ordin superior, astfel încât funcționarea executivă răspunde în primul rând la stimuli legați de droguri și că procesele de luare a deciziilor și de atenție toate subervează achiziția și ingestia de droguri.
Recidiva indusă de stres: Axa limbo-hipotalamică-hipofizară-suprarenală
Stresul este un precipitat frecvent al recidivei la pacienții dependenți,118 iar stresul intermitent este un inductor puternic pentru reîncadrarea consumului de substanțe pe modelele animale.58,119 Studiile preclinice care investighează aceste fenomene au relevat faptul că stresorii (incluzând stresul înfrângerii, șocul intermitent, separarea maternă, stresul prenatal, izolarea socială, ciupirea cozii, mediul social instabil și privarea de alimente sau restricții) sunt toate modulatoarele importante ale comportamentului care solicită droguri, deși efectul asupra oricărui stresor specific este stresorul, procedura și specificul medicamentului. Cu toate acestea, șocul intermitent al piciorului tinde să fie cel mai consistent inducător de stres al reintegrării medicamentului (vezi Lu și colab.119 pentru revizuire). Circuitul de stres include sistemele de stres ale factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) hipotalamice-pituitare-suprarenale (HPA) și hipotalamice, inclusiv amigdala și BNST.3 Stresorii externi stimulează revenirea la consumul de droguri prin BNST77 și amigdala,58 regiuni care sunt deosebit de sensibile la efectele anxiogene ale neuropeptidelor CRF. Reintegrarea la consumul de droguri în urma șocului piciorului este blocată de administrarea de antagoniști ai CRF,120 dezvăluind că CRF este un mediator în acest proces de recidivă. Norepinefrină (proiecție din locus coeruleus)121,122 și glutamat (proiecție din amigdala)123 sunt, de asemenea, implicați în reintegrarea provocată de stres a consumului de droguri. Așa cum s-a descris cu indicii legate de droguri și pofta, reintegrarea indusă de șocul piciorului implică, de asemenea, proiecții glutaminergice de la PFC și amigdala către NAc.123
Stresul interacționează cu DA mezolimbică prin eliberarea periferică a glucocorticoizilor. În urma activării induse de stres a axei HPA, glucocorticoizii traversează bariera sânge-creier în sistemul nervos central și se leagă cu receptorii glucocorticoizi VTA (și alți).124,125 Glucocorticoizii au un efect permis asupra DA mesolimbic,126,127 și atât stresul, cât și substanțele de abuz (de exemplu, amfetamina, cocaina, etanolul, morfina și nicotina) provoacă o excitație similară a celulelor dopaminergice din creierul mijlociu.128 Astfel, eliberarea indusă de stres atât de CRF extrahipotalamic cât și de glucocorticoizi stimulează căile neuronale implicate în antrenarea compulsivă pentru consumul de substanțe. În schimb, dependente de alcool, abstinente. subiecții demonstrează. o receptivitate atenuată a axei HPA ca răspuns la stresul farmacologic și psihosocial.129-131 Acest tipar „U invers”, în care atât pauzitatea cât și excesul de glucocorticoizi pot fi dăunătoare, este observat într-o gamă largă de funcții fiziologice.132 Întrucât studiile preliminare sugerează că o atenuare a funcționării axei HPA prevede recidiva în urma tratamentului,133,134 medicamentele care cresc tonul HPA pot fi utile în tratamentul subiecților dependenți de alcool. De exemplu, antagoniștii opioizi naltrexona și nalmefenul blochează efectul inhibitor al endorfinelor endogene asupra hormonului care eliberează corticotropina (CRH) paraventriculară,135,136 crescând astfel corticotropina și cortizolul. Antagoniștii opioizi pot scădea ulterior recidiva, ușurând suprimarea axei HPA, legată de alcool, ceea ce duce la normalizarea răspunsului axei HPA la stres.
În rezumat, patru rețele suprapuse de proiecții dopaminergice și glutaminergice integrează regiunile creierului, care mediază memoria emoțională, dorința de droguri și răspunsul la stres cu depozitul principal al sănătății medicamentelor - adică VTA și NAc. Evenimentele sinaptice extracelulare induc modificări intracelulare care pot sta la baza persistenței medicamentelor asociate cu mult timp după încetarea consumului de medicamente. Precipitații divergenți ai recidivei medicamentoase și perturbațiile lor extra- și intracelulare asociate sugerează că intervențiile farmacologice pentru recidiva medicamentului trebuie să intervină în mai multe circuite neuronale, eventual vizând căi specifice pentru stările de acționare individuale.
DISCONTROLUL INHIBITORIAL AL STATULUI DE DRIVE COMPULSIVE
Conducerea compulsivă a drogurilor nu poate contabiliza în totalitate recidiva recurentă. În ciuda dorinței persistente de alcool sau droguri, un procent considerabil de pacienți dependenți mențin o viață de abstinență. Recidiva provocată de alunecare, poftele induse de indiciu, gândurile obsesive și revenirea la consumul de droguri în urma unor evenimente traumatice pot fi zădărnite de un puternic control inhibitor asupra stării de antrenare compulsivă. Totuși, un deficit de restricție inhibitorie (adică impulsivitate) poate oferi o fereastră prin care se poate exprima antrenamentul medicamentelor. Chiar și în absența unui antrenament compulsiv de droguri, absența relativă a controlului inhibitor poate duce la consumul spontan de medicamente (vezi Figura 2). Absența relativă a restricției inhibitoare la subiecții dependenți este observată în măsurile neurocognitive standardizate și experimentale ale impulsivității și luării deciziilor,137-142 relevând deficite în capacitatea subiecților dependenți atât de a inhiba răspunsurile prepotente (sau obișnuite cu putere)137 și pentru a alege recompense mai mari întârziate față de cele mai mici imediat.138,141,142
OFC este implicat critic în evaluarea rentabilității recompenselor și pedepselor potențiale (adică recompense monetare mari față de scăzute, câștig imediat sau întârziat, obiecte similare sau diferite) și este implicat atât în impulsivitate cât și în luarea deciziilor. Pacienții cu leziuni ale OFC, de exemplu, iau decizii iresponsabile și impulsive, cu toate acestea abilitățile lor intelectuale - cum ar fi memoria, învățarea, limbajul și atenția - sunt deseori păstrate. În general, pare să existe o perseverență a comportamentului, cu un răspuns continuu la stimuli care nu mai sunt satisfăcătoare; o inversare a contingențelor de armare nu inversează răspunsurile comportamentale.143 De exemplu, subiecții cu leziuni ale OFC au performanțe slabe în sarcina Jocurilor de noroc,144 care simulează experiențele din viața reală care implică incertitudine, recompensă și pedeapsă. Mai mulți anchetatori au demonstrat că subiecții dependenți de droguri și alcool au o performanță slabă în această sarcină.142,145,146 O altă regiune cheie implicată în reținerea inhibitoare este cingulatul anterior, care monitorizează performanța, detectează conflictele și evaluează autocontrolul emoțional. Performanța la sarcina de jocuri de noroc este puternic corelată cu rCBF în repaus al cingulatului anterior.147
Folosind tehnici de imagistică PET, Volkow și colegii săi au demonstrat o corelație puternică între numărul de receptori striatali D2 și utilizarea de energie a OFC și cingulatul anterior în cocaină36 si dependenta de metamfetamina148 pacienți. Cu cât numărul de receptori D2 este mai mic, cu atât activitatea OFC și cingulatul anterior este mai mic. Scăderea fluxului sanguin cerebral cerebral regional OFC (rCBF) la subiecții dependenți de cocaină, în raport cu controalele, a fost confirmată în laboratorul nostru folosind tehnici imagistice SPECT (vezi Figura 3).113 Corelația dintre numărul receptorului D2 și OFC și activitatea cingulată anterioară raportată de Volkow și colegii săi36,148 poate sugera o legătură neurobiologică între starea de antrenare compulsivă și deficitul inhibitor asociat dependenței de droguri. Astfel, o modificare similară a căii mezocorticale poate produce concomitent un control inhibitor afectat (din cauza scăderii aportului mezocortical în PFC), în raport cu dorința crescută de stimulare indusă de medicamente (datorită unui răspuns atenuat la armatoarele naturale asociate cu reducerea striatului Receptori D2).
Regiunile cerebrale implicate în procesele inhibitoare, în special OFC și cingulatul anterior, au fost, prin urmare, în centrul mai multor studii de neuroimagistică la subiecți cu tulburări de consum de substanțe. După cum sa menționat mai sus, atât studiile PET, cât și cele SPECT au arătat că cocaina abstinentă,36,113 alcool-,149 si dependenta de metamfetamina150 subiecții demonstrează scăderea activității bazale în OFC. În timpul sarcinii de interferență Stroop, care evaluează capacitatea de a inhiba un răspuns prepotent (adică inhibarea răspunsului), relația dintre performanța sarcinii și activarea OFC este perturbată la subiecții dependenți de cocaină și alcool.161 Activarea OFC, evaluată de fMRI, este de asemenea dezactivată într-o sarcină de luare a deciziilor la subiecții dependenți de metamfetamină.152 Cingulatul anterior prezintă o scădere a activării la subiecții dependenți în timpul unei sarcini de inhibare a răspunsului,153 administrarea procaine,113,154 și inducerea stresului ghidată de scenariu.155 Funcționarea afectată a OFC156,157 și cingulatul anterior, în special ca răspuns la sarcini cognitive care implică fie procese inhibitoare, fie luarea deciziilor, sugerează că aceste zone ale creierului pot fi implicate în incapacitatea dependentului de a restrânge în mod adecvat conducerea spre recidivă.
OFC și cingulatul anterior joacă, de asemenea, un rol proeminent în gândurile obsesive și pofta descrise anterior. Cu toate acestea, în timp ce aceste regiuni ale creierului demonstrează o creștere a activării regionale a creierului (în raport cu controalele) în timpul inducției poftei, acestea manifestă în general o scădere a activării (în raport cu controalele) în timpul altor activități de activare (a se vedea mai sus). Aceste descoperiri sugerează că calea mezocorticolimbică nu implică în mod corespunzător stimuli cognitivi sau emoționali care nu sunt legați de droguri, ci este hiperresponsabilă la indicii legate de droguri.
DIRECȚII VIITORI: DEZVOLTAREA MEDICAMENTELOR
Această revizuire a descris elucidarea progresivă a mecanismelor neurobiologice care stau la baza consumului de droguri necontrolate, concentrându-se pe rolul distinctiv pe care îl joacă dopamina în recompensă și dependență. Scopul final al acestor eforturi este ghidarea dezvoltării medicamentelor pentru tulburările dependente. Au fost menționate mai multe ținte potențiale, cu o intervenție concentrată asupra receptorilor dopaminergici. Revizuirea evidențiază importanța căii mezolimbice în dezvoltarea unei dependențe - care poate fi astfel un loc optim pentru intervenție la începutul procesului de dependență. La indivizii cu risc ridicat (adică cei cu factori de risc genetici sau de mediu puternici pentru dezvoltarea unei tulburări de consum de substanțe), medicamentele care interacționează cu calea mezolimbică pentru a reduce gradul de stimulare a medicamentelor se pot dovedi chiar utile ca măsură preventivă. În schimb, în cazul consumului repetitiv de droguri - care implică regiunile prefrontal - calea mezocorticală poate fi o țintă mai adecvată pentru tratament. Revizuirea notează importanța relativă a diferitelor tipuri de declanșatori și, pe măsură ce mecanismele sunt dezvoltate pentru a izola stilul de recidivă particular al unui pacient individual, intervențiile țintite (atât psihosociale cât și farmacologice) pot fi direcționate către sistemul neurotransmițător relevant pentru declanșator și circuitul neuronal. De exemplu, pacienții dependenți care raportează un răspuns intens la indicii specifice pot răspunde cel mai bine la întreruperile conexiunilor amigdalar-mesolimbice, în timp ce un pacient identificat ca o recidivă impulsivă158 poate necesita o eficiență îmbunătățită a funcționării orbitofrontale sau anterioare a cingulatului - eventual prin intensificarea aportului dopaminergic. Izolarea genotipurilor ar trebui să conducă la o abordare farmacogenetică a dezvoltării medicamentelor, oferind un tratament medicamentos specific adecvat unui polimorfism genetic identificat. În cele din urmă, modificările postsinaptice induse de medicamente în structura,159 proteinele de mesagerie și transcripție oferă un focus interesant pentru țintele viitoare de medicație. Pe lângă medicamentele potențiale discutate anterior, agenții dopaminergici care sunt evaluați în prezent includ vanoxerină,160,161 un inhibitor cu acțiune lungă, necompetitiv al DAT presinaptic și disulfiram, care inhibă dopamina-B-hidroxilază.162
Alte sisteme de receptori sinapsează direct asupra neuronilor dopaminergici și oferă posibilități excelente pentru intervenția farmacologică. După cum s-a menționat la începutul revizuirii, majoritatea medicamentelor de abuz au legătură de afinitate ridicată cu receptorii G-mediați de proteine G sau de canal ionic care activează eliberarea dopaminergică. Manipulările farmacologice ale acestor sisteme de receptori au dovedit o anumită utilitate în tratamentul medicamentelor și sunt dezvoltate câteva abordări noi. Naltrexona, de exemplu, pare să scadă pofta de alcool163,164 prin blocarea receptorilor mu-opioizi care suprimă neuronii GABAergici. La rândul lor, acești neuroni inhibă neuronii dopaminergici VTA.165 Antagonismul receptorilor mu-opioizi duce astfel la dezinhibarea neuronilor GABAergic, determinând o scădere netă a eliberării DA VTA. Antagoniștii opioizi par să aibă un efect mic asupra poftei de alte substanțe, inclusiv heroină. Baclofen, un GABAB agonistul receptor care inhibă eliberarea dopaminei, reduce autoadministrarea stimulantă în studiile preclinice166 și a arătat o promisiune timpurie în ceea ce privește reducerea consumului de cocaină în studii umane.167 Sugestii timpurii privind eficacitatea clinică la subiecții dependenți de cocaină au fost, de asemenea, raportate cu vigabatrin, un inhibitor selectiv, ireversibil al GABA transaminazei.168 Enadolina, care se leagă de receptorii kappa-opioizi și inhibă eliberarea de DA, atenuează efectele neurochimice și comportamentale ale cocainei în studiile preclinice și este evaluată pentru studii umane.169 Ambele topiramate facilitează funcționarea GABA printr-un site non-benzodiazepină de pe GABAA receptor și antagonizează activitatea glutamatului la receptorii alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionic (AMPA) și kianat. Acest compus a demonstrat eficacitatea atât în alcool170 și dependente de cocaină171 subiecți. Antagoniștii sau agoniștii glucocorticoizi se pot dovedi utili prin modificarea efectelor permisive ale eliberării DA mezolimbice, în special în perioadele de stres. Metirapona, care blochează sinteza cortizolului, este în prezent evaluată pentru dependența de cocaină în studiile clinice din faza I, deși suprimarea activității axei HPA de către ketoconazol nu a fost eficientă în scăderea consumului de cocaină.172 După cum s-a discutat anterior, însă, medicamentele care activează și nu inhibă funcționarea axei HPA se pot dovedi mai benefice. Receptorii 5HT3 sunt abundenți în zonele terminale ale DA, cum ar fi NAc și striatum, și par să medieze efectul excitator al compușilor care acționează în amonte de neuronii DA.173 Modificarea transmiterii 5HT3 cu antagonistul 5HT3 ondansetron inhibă sensibilizarea indusă de cocaină,174 scade consumul de alcool la subiecții dependenți de alcool,175 și este evaluat în studiile clinice din faza a II-a pentru dependența de cocaină.176 Canabinoizii activează DA mezolimbic prin intermediul receptorului CB1, iar rimonabantul antagonist al receptorului CB1 scade reintegrarea cocainei.177 În timp ce DA crește comportamentul apetisant, agoniști colinergici inhibă comportamentul apetitiv și cresc comportamentul de evitare.178 Prin urmare, consolidarea comportamentală a fost avută în vedere ca un echilibru între NAc DA și sistemul colinergic179- mediatizat, cel puțin parțial, de interneuronii colinergici din cadrul NAc. Studiile preclinice au demonstrat un efect inhibitor al agoniștilor colinergici asupra autoadministrării cocainei.180,181 Ibogaina, un alcaloid indol natural, se leagă de kappa-opioid, glutamat NMDA și receptori nicotinici și blochează expresia NAc DA la animalele sensibilizate cu cocaină.182 S-a demonstrat că ibogaina scade cocaina, etanolul, morfina și autoadministrarea nicotinei la modelele animale,183 și dovezi anecdotice ample sugerează că acest medicament are eficacitatea tratamentului în dependența de cocaină și heroină.184 Multe dintre aceste noi abordări sunt vizate de Institutul Național de Cercetare Clinică a Eficacității Cercetării Abuzului de Droguri.176
Experiența cu alte tulburări cronice medicale și psihiatrice, precum depresia, epilepsia, hipertensiunea arterială și schizofrenia sugerează că un cocktail de intervenții farmacologice va fi necesar pentru tratamentul cu succes al multor persoane dependente. Medicamentele care vizează sisteme multiple de receptori și proiectate pentru caracteristicile specifice ale recidivei, genotipului și gravității dependenței unui individ pot fi intervenția optimă pe măsură ce dezvoltarea medicamentelor progresează.
Note de subsol
Pregătirea acestui manuscris a fost susținută de subvenția Institutului Național privind Abuzul de Droguri nr. DA11434 și Institutul Național pentru Abuzul de alcool și alcoolism nr. AA1570.