OBSERVAȚII: Am ales acest editorial deoarece este relativ ușor de înțeles și bine structurat. Ea stabilește toate elementele de bază și discută despre droguri individuale. Rețineți că toate dependențele, pornografice, droguri sau jocuri de noroc, implică aceleași mecanisme care stau la baza și căile neuronale.
STUDIU FULL: Neurobiologia dependenței și implicațiilor pentru tratament
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych și
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Autoritățile afiliate
- Dr. Anne Lingford-Hughes, Unitatea de psihofarmacologie, Școala de Științe Medicale, Universitatea din Bristol, Bristol BS8 1TD, Marea Britanie. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; e-mail: [e-mail protejat]
AL-H. este membru al UK Alcohol Forum, care primește un grant de fundație de la Merck-Lipha (producători de acamprosat) și a primit onorarii de la o serie de companii farmaceutice pentru a participa la conferințe, pentru conferințe și pentru consultanță. DN a primit onorarii de la Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha și Reckitt & Coleman pentru prelegeri și consultanță.
Folosirea abuzivă a alcoolului și a alcoolului are ca rezultat un prejudiciu imens atât la nivel individual, cât și la nivel societal. Înțelegerea noastră asupra neurofarmacologiei acestor tulburări este în creștere prin utilizarea de abordări cum ar fi neuroimaginarea și țintirea genetică și disponibilitatea agoniștilor și antagoniștilor receptori specifici. Scopul nostru aici este de a descrie unele descoperiri interesante noi care sunt susceptibile de a informa avansurile în tratament.
CALEA DOPAMINERGICĂ
Răsplăti
În ultimii ani 20 a existat un interes imens în sistemul dopaminergic mezolimbic; cele mai multe medicamente de utilizare incorectă (cu excepția benzodiazepinelor) cresc dopamina aici. Este larg acceptat faptul că nivelurile crescute ale dopaminei în nucleul accumbens sunt esențiale pentru medierea efectelor recompensă sau pentru întărirea pozitivă a medicamentelor de abuz (Koob & Le Moal, 2001). Există încă dovezi care susțin acest lucru. De exemplu, alcoolul și morfina nu mai pot recompensa la șoareci lipsiți de D2 receptor (D2 knockout șoareci; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). La oameni, Volkow et al (1999) a aratat intr-o serie de studii de neuroimagistice care utilizeaza cocaina sau metilfenidat, ca nivelurile de dopamina crescute in creier au fost asociate cu euforie si placere. Interesant, nivelurile scăzute de dopamină D2 receptorii au fost asociați cu plăcerea după metilfenidat în cazul persoanelor care nu au primit medicamente, în timp ce nivelurile ridicate ale receptorilor au fost asociate cu sentimente neplăcute. Acest studiu ne oferă o perspectivă asupra rolului neurobiologiei în explicarea motivului pentru care consumul de droguri pentru unii oameni este plăcut și este probabil să fie repetat, iar pentru alții este neplăcut și nu se repetă.
Anticipare
Rolul dopaminei în dependență este acum recunoscut ca fiind esențial și în anticiparea și retragerea. Într-o serie elegantă de experimente, Schultz (2001) a constatat că la primatele instruiți să asocieze un tac cu o experiență plăcută (mâncare), activitatea dopaminergică crescută a fost văzută ca răspuns la tac și nu la alimente. Dacă mâncarea nu a fost prezentată atunci, funcția dopaminergică a scăzut. Sa considerat că funcția dopaminergică redusă este asociată cu afecțiuni negative (de exemplu, disfuncția). Astfel, un individ cu dependență poate vedea un "cue" (de exemplu, o casă publică, oglindă sau ac) și dacă medicamentul ales de el nu este disponibil, se poate simți disforic, ceea ce poate crește puterea de a obține medicamentul.
Retragere
O reducere a funcției dopaminergice a fost observată la retragerea și abstinența timpurie de la multe medicamente de utilizare incorectă. Studiile neuroimagistice privind dependențele de cocaină, opiacee și alcool au evidențiat scăderea nivelului de dopamină D2 receptorii, care se pot recupera într-o oarecare măsură în timpul abstinenței, dar s-a dovedit că persistă luni de zile (Volkow et al, 1999). Etapele inițiale ale abstinenței sunt asociate cu niveluri ridicate de poftă, de căutări de droguri și de risc de recidivă și este probabil ca funcția hipodopaminergică să joace un rol de mediere. Se pare că eliberarea de dopamină produsă de medicamentul dorit oferă o ușurare de retragere, deși acest lucru nu a fost încă studiat.
Farmacoterapia (Tabelul 1)
Obiectivele moleculare ale medicamentelor de abuz și abordări farmacologice (actuale și teoretice) îndreptate spre acestea
Datorită preeminenței sistemului de recompensă dopaminergică în dependență, aceasta a fost o țintă pentru farmacoterapie, dar cu rezultate mixte. O strategie, de exemplu, a fost aceea de a bloca legarea cocainei de locul de transport al dopaminei (Nutt, 1993). În dependența de cocaină, dezvoltarea agoniștilor parțiali dopaminergici la D3 receptor, cum ar fi BP-897, deține în prezent unele promisiuni. La șobolani, BP-897 inhibă comportamentul care caută cocaina ca răspuns la indiciile (Pilla et al, 1999). Ca agonist parțial, acest medicament stimulează D3 receptor suficient pentru a menține retragerea la bay, dar nu suficient pentru a provoca o "înaltă" sau a fi recompensă. În prezent este în faza 1.
Un medicament care afectează sistemul dopaminergic și care a demonstrat eficacitate în tratamentul dependenței de nicotină este bupropionul (Jorenby et al, 1999). Mecanismul exact care stă la baza acestui efect trebuie încă să fie pe deplin caracterizat; cu toate acestea, sa demonstrat că bupropionul crește concentrațiile de dopamină și noradrenalină, acționând ca un inhibitor al absorbției (Ascher et al, 1995).
Sisteme asociate implicate în recompensă
Înțelegerea noastră a altor sisteme neurotransmițătoare care sunt implicate în recompensă și care pot modula activitatea dopaminergică oferă obiective suplimentare pentru farmacoterapie.
Opioide
Sistemul opioid are trei subtipuri de receptori: mu, kappa și delta. Subtipul mu pare a fi esențial în dependența de opiacee: pentru șoarecii care nu au acest receptor, morfina nu mai este recompensă sau întărire (Kieffer, 1999). În plus, nu se observă un sindrom de abstinență a morfinei la aceste animale. Studiile neuroimagistice sugerează că modificările nivelului receptorilor de opiacee mu pot fi fundamentale pentru dependență. Utilizând [11C] -carfentanil tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru a marca receptorii mu opiacee în creier, Zubieta et al (2000) au descoperit niveluri crescute ale receptorilor în cingula anterioară la cei abstinenți recent dependenți de cocaină sau de opiacee. Acest lucru poate reflecta nivelurile ridicate ale receptorilor pentru opiacee sau scăderea nivelurilor de opioide endogene. În ambele cazuri, pofta poate fi rezultatul.
Rolurile pentru receptorii de opiacee kappa și delta în dependență sunt, de asemenea, evidente. Spre deosebire de receptorii mu, stimularea receptorului kappa reduce funcția dopaminei în nucleul accumbens. Acest lucru poate duce la disforia. La modelele pe animale, antagoniștii delta pot reduce autoadministrarea alcoolului, sugerând că acest receptor joacă, de asemenea, un rol-cheie în armare.
Naltrexona este un antagonist de opiacee cu acțiune îndelungată. Utilizarea sa în dependența de opiacee se bazează pe capacitatea sa de a antagoniza orice efect al opiaceelor. Totuși, în alcoolism, eficacitatea naltrexonei este considerată a fi o consecință a capacității sale de a bloca acțiunile endorfinelor eliberate de alcool și care mediază plăcerea (Herz, 1997).
Glutamatul
Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator al creierului pentru care există trei receptori - canalele ionice N(NMDA), alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionat (AMPA) și kainat - și o altă familie de receptori care este cuplată cu proteinele G și a doua (metabotropică ) sistem de mesagerie. Neuronii glutamatergici din proiectul cortexului prefrontal și al amigdalei pe calea de recompensă mezolimbică, din care provin proiecții dopaminergice reciproce (Louk et al, 2000). Există dovezi că proiecția glutamatergică din cortexul prefrontal la nucleul accumbens joacă un rol în restabilirea comportamentului care caută stimulent.
Receptorul NMDA a fost implicat în dependența de nicotină, etanol, benzodiazepină și canabinoide (Wolf, 1998). De exemplu, antagoniștii NMDA inhibă sensibilizarea (adică răspunsuri sporite) la stimulanții cum ar fi cocaina și amfetamina și la dezvoltarea dependenței de opioide. Nu toți antagoniștii NMDA sunt utili din punct de vedere clinic, datorită proprietăților lor psihomimetice (vezi ketamina, fencyclidina). Cu toate acestea, memantina este un antagonist neconcurențial al receptorului NMDA, utilizat pentru tratarea tulburărilor neurologice, care sa dovedit recent că atenuează retragerea precipitată de naloxonă la persoanele dependente de opiacee (Bisaga et al, 2001).
Există dovezi recente care sugerează un rol important pentru alți receptori de glutamat, cum ar fi receptorul metabotropic, care poate fi independent de sistemul dopaminergic. La șoareci care nu au subtipul mGlu5 al receptorului glutamatergic metabotrop, cocaina crește încă dopamina în nucleul accumbens; dar șoarecii nu autoadministrează cocaina sau nu manifestă activitate locomotorie crescută (Chiamulera et al, 2001).
canabinoide
Opioidele și canabinoidele prezintă unele proprietăți farmacologice care produc efecte cum ar fi sedarea, hipotermia și anti-nocicepția. În plus, există o recunoaștere din ce în ce mai mare că interacțiunile de opiacee-canabinoide sunt importante în dependența de droguri, deși natura lor precisă rămâne a fi caracterizată. Cel mai puternic cannabinoid din canabis este Δ 9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Sa demonstrat că canabinoizii cresc sinteza și / sau eliberarea opioidului (Manzanares et al, 1999). Acest lucru poate explica de ce antagoniștii opiacei blochează unele efecte ale canabisului și determină retragerea în Δ9- șobolanii dependenți de THC sau, invers, de ce marijuana poate reduce retragerea opiaceei.
Există doi receptori canabinoizi: CB1 în creier, pentru care compusul endogen este anandamidă și CB2 pe celulele imune. CB1 receptorii sunt larg răspândiți în creier, dar în special în cortexul cerebral, hipocampul, cerebelul, talamusul și ganglionii bazali (Ameri, 1999). La șoareci care nu au CB1 receptorilor, răspunsurile de recompensare și de retragere la morfină și canabinoide, dar nu la cocaină sunt reduse (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Acest lucru sugerează că CB1 receptorul este implicat în dependență nu numai de canabinoide, ci și de opiacee. Ca urmare, CB1 agoniștii pot avea utilitate clinică în tratarea dependenței de opiacee.
Dezvoltarea unei CB1 receptor antagonist, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), nu numai cercetarea accelerată a canabinoizilor, dar și un tratament posibil. Acest antagonist blochează atât efectele fiziologice cât și psihologice ale marijuanei afumate și, prin urmare, ar putea fi la canabisul ce este naltrexona la heroină.
RETRAGEREA ALCOHOLULUI: ROLUL GLUTAMATULUI
Neurobiologia alcoolismului implică mulți neurotransmițători diferiți, dar cheia este sistemul -ergic al acidului gama-aminobutiric (GABA) și sistemul glutamatergic (Nutt, 1999). În cazul retragerii alcoolului, funcția NMDA glutamatergică crescută este prezentă și se presupune că este implicată în crize și moartea celulară, prin creșterea concentrației de Ca2+ influx prin canalul său și scăzut de Mg2+. Hipocampul pare a fi un loc critic pentru o astfel de hiperactivitate glutamatergică. Acamprosatul, un derivat de taurină, este folosit din ce în ce mai mult pentru a menține abstinența de la alcool, deoarece sa demonstrat că dublează rate de abstinență. Cum acamprosatul își atinge efectul terapeutic nu a fost încă caracterizat complet; acesta antagonizează receptorul NMDA (posibil prin situsul de poliamină). Acamprosatul reduce, de asemenea, nivelurile de glutamat și poate fi neuroprotectiv (Dahchour & De Witte, 2000). Dacă apare o astfel de neuroprotecție la om, aceasta ar avea implicații importante pentru tratamentul alcoolismului; în prezent, unii lucrători susțin inițierea acamprosatului cu detoxifiere.
DEPENDENȚA OPIOIDĂ: CE SUNT INCLUSE SISTEMELE NEUROTRANSMITTER?
După cum sa descris mai sus, receptorul mu opiaceei joacă un rol-cheie în recompensarea cu opiacee, însă multe dintre mecanismele care stau la baza toleranței la opiacee, a dependenței și a retragerii rămân evazive. Deoarece receptorul de opiacee nu se poate schimba cu expunerea cronică la opiacee, modificările "în aval" ale receptorului pot fi mai critice. De exemplu, hiperactivitatea noradrenergică este observată în cazul retragerii opiacee și poate fi tratată cu α2 cum ar fi lofexidina sau clonidina (Strang et al, 1999).
În tratamentul dependenței de opiacee, metadona este medicamentul cel mai frecvent prescris, deși utilizarea buprenorfinei este în creștere. Metadona (cum ar fi heroina) este un agonist complet la receptorul mu, în timp ce buprenorfina este un agonist parțial. Agoniștii parțiali dau nivele mai scăzute de răspuns la ocuparea maximă a receptorului. De asemenea, când un agonist parțial ocupă receptori, mai puțini sunt disponibili pentru un agonist complet (de exemplu heroină). Agonistul parțial acționează ca antagonist. În consecință, buprenorfina va stimula receptorul mu opioid, dar nu și maxim (deci există un risc mai mic de depresie respiratorie în caz de supradozaj), și va preveni, de asemenea, efectele heroinei luate "deasupra". În plus, timpul de înjumătățire prelungit permite dozarea mai puțin decât zilnic, un avantaj în consumul supravegheat.
ECSTASIE: SISTEMUL 5-HT și NEUROTOXICITATEA
Ecstasy (3,4-metilendioxi-metamfetamina sau MDMA) și derivații săi MDA (Adam) și MDEA (Eve) au proprietăți stimulante și halucinogene. Acut, MDMA crește concentrațiile de 5-hidroxitriptamină (5-HT sau serotonină) și, într-o măsură mai mică, nivelurile de dopamină, prin stimularea eliberării și prin inhibarea absorbției.
Studiile la animale au relevat extazul și derivații săi ca fiind neurotoxici pentru neuronii serotoninergici (MDA> MDMA> MDEA), dar este controversat dacă și în ce măsură se întâmplă același lucru la om (Boot et al, 2000). Studiile neuroimagistice care utilizează PET și tomografia cu emisie unică fotonică (SPET) pentru a măsura nivelele transportatorilor 5-HT la persoanele care sunt utilizatori de ecstasy grei regulat raportează niveluri reduse. Cu toate acestea, întrebările metodologice privind trasorul, contribuția fluxului sanguin și alegerea subiecților limitează în mod necesar aceste concluzii (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Există unele dovezi pentru tulburări cognitive la persoanele care utilizează ecstasy care pot persista după o perioadă de utilizare cronică și nu este clar cât de reversibile acestea sunt cu timpul. La modelele pe animale, sa demonstrat că fluoxetina este neuroprotectivă, aparent blocând absorbția de ecstasy în neuronii 5-HT, dar nu se știe dacă acest efect protector apare la om.
SISTEMUL GABAERGIC: TARGET PENTRU SEDATIVE
Grupul cu cele mai multe utilizări abuzate de medicamente care acționează în acest sistem sunt benzodiazepinele. Acestea modulează receptorul GABA-benzodiazepină, crescând acțiunea GABA și astfel conduc la o activitate inhibitoare mai mare în creier (Nutt și Malizia, 2001). Spre deosebire de alte medicamente de utilizare incorectă, benzodiazepinele nu măresc eliberarea dopaminei în sistemul mezolimbic. Utilizarea necorespunzătoare a acestor medicamente este probabil determinată de dezvoltarea toleranței care duce la retragere dacă aceste medicamente nu sunt luate. Dependența de benzodiazepine în contextul dependenței de droguri, în care sunt luate doze mari de benzodiazepine, este diferită de dependența în contextul utilizării pe termen lung a unei benzodiazepine prescrise pentru anxietate.
Gama-hidroxibutirat (GHB) este un acid gras cu catenă scurtă care, printre alte efecte, îmbunătățește funcția GABAergică. GHB inhibă activitatea sistemului nervos central și este un sedativ, dar este, de asemenea, euforigenă, fiind probabil legată de o creștere a dopaminei (Nicholson & Balster, 2001). Este folosit din ce în ce mai mult ca un "drog de club de agrement" și există o preocupare tot mai mare cu privire la siguranța sa, în special atunci când este combinată cu alcoolul pentru a face femeile vulnerabile la agresiuni sexuale.
CONCLUZIE
Acesta este un moment interesant în dependență, deoarece neurobiologia tulburărilor de dependență devine mai clară. O astfel de caracterizare nu numai că oferă o mai bună înțelegere a motivului pentru care oamenii devin dependenți și ce se întâmplă cu creierul după o perioadă de abuz de substanță, dar permite, de asemenea, o mai bună înțelegere a farmacoterapiei actuale și, sperăm, dezvoltarea de noi tratamente.
- Primit Ianuarie 22, 2002.
- Revizuirea a fost primită Mai 22, 2002.
- Admis Mai 29, 2002.
Referinte
articole care citeaza acest articol
;