OBSERVAȚII: O altă recenzie a dependenței care descrie mecanismele de dependență de către doi dintre cei mai importanți experți din lume. Rețineți că Nora Volkow este șeful NIDA și a afirmat că dependențele comportamentale implică aceleași mecanisme fundamentale și schimbări ale creierului ca și dependența de droguri.
STUDIU COMPLET - Neuropsihofarmacologie. Ianuarie 2010; 35 (1): 217–238.
Publicat online 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstract
Dependența de droguri este o tulburare cronică recidivantă care a fost caracterizată prin (1) constrângerea de a căuta și lua medicamentul, (2) pierderea controlului în limitarea consumului și (3) apariția unei stări emoționale negative (de exemplu, disforie, anxietate, iritabilitate) care reflectă un sindrom de abstinență motivațională atunci când este împiedicat accesul la medicament. Dependența de droguri a fost conceptualizată ca o tulburare care implică atât elemente de impulsivitate, cât și de compulsivitate care produc un ciclu de dependență compus compus din trei etape: „binge / intoxicație”, „retragere / afectare negativă” și „preocupare / anticipare” (pofta). Studiile de imagistică la animale și la om au dezvăluit circuite discrete care mediază cele trei etape ale ciclului de dependență cu elemente cheie ale zonei tegmentale ventrale și striatului ventral ca punct focal pentru etapa binge / intoxicare, un rol cheie pentru amigdala extinsă în retragere / etapa de afectare negativă și un rol cheie în stadiul de preocupare / anticipare pentru o rețea larg distribuită care implică cortexul orbitofrontal - striatul dorsal, cortexul prefrontal, amigdala basolaterală, hipocampul și insula implicate în pofta și girusul cingulat, prefrontalul dorsolateral și cortexurile frontale inferioare în controlul inhibitor perturbat. Trecerea la dependență implică neuroplasticitate în toate aceste structuri care pot începe cu modificări ale sistemului dopaminic mesolimbic și o cascadă de neuroadaptări de la striatul ventral la striatul dorsal și cortexul orbitofrontal și în cele din urmă dereglarea cortexului prefrontal, girus cingulat și amigdala extinsă . Delimitarea neurocircuitului etapelor în evoluție ale sindromului dependenței formează o bază euristică pentru căutarea neuroadaptărilor moleculare, genetice și neurofarmacologice care sunt cheia vulnerabilității pentru dezvoltarea și menținerea dependenței.
CADRUL CONCEPTUAL
Definirea dependenței: utilizarea drogurilor, abuzul și dependența ciclu
Dependența de droguri este o tulburare recidivantă cronică care a fost caracterizată de compulsia (1) de a căuta și de a lua medicamentul, pierderea controlului (2) în limitarea aportului și apariția (3) a unei stări emoționale negative (de exemplu, disfuncția, iritabilitate) care reflectă un sindrom de retragere motivațională atunci când accesul la medicament este prevenit (definit ca dependență de substanțe de către Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale [DSM] al Asociației Americane de Psihiatrie; Koob și Le Moal, 1997; Tabelul 1). Utilizarea ocazională, dar limitată a unui medicament abuziv este distinctă clinic de utilizarea escaladată a consumului de droguri, pierderea controlului asupra consumului limitat de droguri și apariția unei căutări cronice compulsive de droguri care caracterizează dependența. Natura critică a distincției dintre consumul de droguri, abuz și dependență a fost luminată de datele care arată că aproximativ 15.6% (29 milioane) din populația adulților americani vor continua să se angajeze în consumul de droguri nonmedicale sau ilicite la un moment dat în viața lor , cu aproximativ 2.9% (5.4 milioane) care se deplasează la dependența de substanțe împotriva drogurilor ilicite (Grant și Dawson, 1998; Grant et al, 2004). Pentru alcool, 51% (120 milioane) de persoane cu vârste peste 12 au fost utilizatori actuali, iar acești utilizatori curenți, 7.7% (18 milioane) au îndeplinit criteriile pentru abuzul de substanțe sau dependența de alcool. Pentru nicotină, în 2007, aproximativ 28.6% (70.9 milioane), americanii în vârstă de 12 sau mai mari erau utilizatori actuali (în ultima lună) ai unui produs din tutun, iar acești utilizatori curenți, 24.2% (milioane 60.1) erau fumători la țigări; 5.4% (13.3 milioane) trabucuri afumate; 3.2% (8.1 milioane) au folosit tutun fără fum; și 0.8% (2.0 milioane) tutun afumat în țevi (Abuzul de substanțe și serviciile de sănătate mintală, 2008).
Deși o mare parte din studiul inițial al neurobiologiei dependenței de droguri sa axat pe impactul acut al medicamentelor de abuz (analog cu compararea consumului de droguri cu consumul de droguri), accentul se îndreaptă acum spre administrarea cronică și schimbările neuroadaptive acute și pe termen lung în creier care conduc la recadere. Scopul studiilor curente privind abuzul de droguri neurobiologice este de a intelege mecanismele genetice / epigenetice, celulare si moleculare care mediaza tranzitia de la consumul ocazional, controlat de droguri la pierderea controlului comportamental asupra cautarii de droguri si a consumului de droguri si a recidivei cronice chiar după abstinența prelungită, care este un semn distinctiv al dependenței.
Un cadru psihiatric-motivațional care oferă surse de întărire pozitivă și negativă pentru consumul de droguri este conceptualizarea că dependența de droguri are aspecte atât ale tulburărilor de control al impulsurilor, cât și ale tulburărilor compulsive (Tabelul 1). Impulsurile de control al impulsului se caracterizează printr-un sentiment tot mai mare de tensiune sau excitare înainte de a comite un act impulsiv și o plăcere, o mulțumire sau o ușurare la momentul comiterii faptei. Tulburările de control al impulsului sunt în mare parte asociate cu mecanisme de întărire pozitivă (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994). În contrast, tulburările compulsive sunt caracterizate prin anxietate și stres înainte de a comite un comportament repetitiv compulsiv și ameliorarea stresului prin efectuarea comportamentului compulsiv. Tulburările compulsive sunt în mare parte asociate cu mecanisme de întărire negative și automatizare.
Collapsarea ciclurilor de impulsivitate și compulsivitate dă un ciclu de dependență compozit compus din trei etape - binge / intoxicare, retragere / afectare negativă, preocupare / anticipare - în care impulsivitatea domină deseori în stadiile timpurii, iar impulsivitatea combinată cu compulsivitatea domină în etapele ulterioare. Pe măsură ce un individ se mută de la impulsivitate la compulsivitate, apare o schimbare de la armarea pozitivă conducând comportamentul motivat la întărirea negativă și automatizarea conducând comportamentul motivat (Koob, 2004; Tabelul 1). Aceste trei etape sunt conceptualizate ca interacționând unul cu celălalt, devenind mai intense și, în cele din urmă, conducând la starea patologică cunoscută sub numele de dependență (Koob și Le Moal, 1997; Tabelul 2). Tranziția de la consumul ocazional de droguri la dependență implică neuroplasticitate în toate aceste elemente și poate începe cu consumul inițial de droguri la indivizi sau indivizi vulnerabili în perioade de dezvoltare deosebit de vulnerabile (de exemplu, adolescență; Koob et al, 2008b). Prezenta recenzie se concentrează pe neurocircuitul cerebral care este implicat în fiecare etapă a ciclului de dependență, modul în care se schimbă odată cu implicarea din ce în ce mai mare a medicamentelor de abuz și modul în care interacționează pentru a produce starea patologică cunoscută sub numele de dependență.
Surse de armare: motivație, proces advers, stimulare stimulente
Schimbările în motivația pentru droguri și recompensele naturale sunt o componentă cheie a dependenței (Tabelul 1). Munca timpurie de către Wikler (1952) a subliniat funcția modificărilor stărilor de antrenare asociate dependenței (denumită aici dependență. Subiecții au descris modificările de retragere ca fiind „foamea” sau nevoia primară și efectele morfinei asupra unei astfel de stări ca „satisfacția” sau satisfacerea nevoii primare (Wikler, 1952). Deși Wikler a susținut că armarea pozitivă a fost reținută chiar și în cazul subiecților foarte dependenți (de exemplu, emoția injectării opioidelor intravenoase), dependența a produs o nouă sursă de mulțumire, aceea de întărire negativăTabelul 1).
Conceptul de motivație a fost legat indisolubil de stările hedonice, afective sau emoționale în tranziția la dependență de teoria motivației a procesului adversar al lui Solomon. Solomon și Corbit (1974) a afirmat că stările hedonice, afective sau emoționale, odată inițiate, sunt modulate automat de sistemul nervos central cu mecanisme care reduc intensitatea sentimentelor hedonice. Răspunsurile hedonice pozitive la consumul de droguri apar la scurt timp după prezentarea unui stimul, se corelează îndeaproape cu intensitatea, calitatea și durata armării și prezintă toleranță și retragere afectivă sau hedonică (abstinență). În contrast, răspunsurile hedonice negative urmăresc răspunsurile hedonice pozitive, sunt lentă în debut, lent pentru a construi până la o asimptote, încet să se descompună și să devină mai mari cu expunerea repetată. Rolul proceselor de adversar începe la începutul consumului de droguri, reflectă schimbările în sistemele de recompensare a creierului și de stres, iar ulterior formează una dintre motivațiile majore pentru compulsivitatea de a lua droguri sub forma unui sindrom de retragere motivațională.
În această formulare, manifestarea unui sindrom de abstinență după eliminarea administrării cronice a medicamentului, fie acută, fie prelungită, este definită în termenii aspectelor motivaționale ale dependenței, cum ar fi apariția unei stări emoționale negative (de exemplu, disforie, anxietate, iritabilitate) la medicament este împiedicată (Koob și Le Moal, 2001), mai degrabă decât pe semnele fizice de dependență, care tind să aibă o durată scurtă. Într-adevăr, unii au susținut că dezvoltarea unei astfel de stări afective negative poate defini dependența față de dependență (Russell, 1976; Brutar et al, 1987) și că o astfel de stare afectivă negativă contribuie la compulsivitate prin mecanisme de întărire negative (Koob și Le Moal, 2005).
O altă conceptualizare a schimbărilor motivaționale asociate cu dependența este derivată din munca timpurie pe întărirea condiționată, motivația stimulativă, sensibilizarea comportamentală și învățarea maladaptivă a stimulului-răspuns, toate fiind subsumate sub conceptualizarea motivațională a salienței stimulative. Medicamentele sunt ipoteze la sistemele de uzurpare din creier care sunt puse în aplicare pentru a direcționa animalele către stimuli cu o importanță deosebită pentru conservarea speciilor. Ipoteza de saliență a stimulentelor are o valoare euristică semnificativă ca element comun al dependenței de droguri, deoarece îngustează concentrarea asupra căutării de droguri în detrimentul recompenselor naturale. Observația clinică conform căreia indivizii cu tulburări de consum de substanțe se concentrează neobișnuit asupra căutării de droguri, excluzând recompensele naturale, se potrivește cu punctul de vedere al stimulentelor.
Creșterea stimulentelor generate de medicamentele psihostimulante are rădăcini timpurii în facilitarea consolidării condiționate și a căutării de droguri (Robbins, 1976; Hill, 1970). Aici, căutarea de droguri este controlată de o succesiune de stimuli de discriminație asociate cu medicamente care pot funcționa și ca agenți de întărire condiționați atunci când sunt prezentate ca o consecință a răspunsurilor instrumentaleEveritt et al, 2008). Mulți au susținut că, prin intermediul învățării asociative, starea de saliență îmbunătățită a stimulentelor devine orientată în mod specific spre stimulii legați de droguri, ceea ce duce la o forță escaladată pentru căutarea și luarea de droguri (Hyman et al, 2006; Kalivas și Volkow, 2005). Activitatea de bază a structurilor neuronale implicate în menținerea stării de stimulare a salienței persistă, făcând dependenții vulnerabili la recidivele pe termen lung.
O altă viziune a evidențierii stimulente a implicat sensibilizarea comportamentală, de obicei măsurată ca răspunsuri locomotorii crescute la administrarea repetată a unui medicament. Paradigma de sensibilizare comportamentală a oferit un impuls major pentru explorarea nu numai a neurocircuitului dependenței, ci și a unui model de neuroplasticitate care poate apărea în timpul tranziției de la consumul de droguri la dependență. Aici, o schimbare într-o stare de stimulare a stimulentului, descrisă ca „dorind” legată de utilizarea compulsivă, spre deosebire de „plăcere” legată de răspunsurile hedonice, a fost ipotezată ca fiind crescută progresiv prin expunerea repetată la droguri de abuz (Robinson și Berridge, 1993).
Tranziția la dependență: modele de consum de droguri, modele animale
Diferitele medicamente produc diferite modele de neuroadaptări cu expuneri cronice la medicamente. De exemplu, subiecții dependenți de opiacee îndeplinesc majoritatea criteriilor DSM pentru dependență, incluzând toleranța și retragerea dramatică (simptomele clasice asociate dependenței fizice) și majoritatea simptomelor asociate cu retragerea motivațională. Se dezvoltă un model de consum de droguri intravenos sau afumat, incluzând intoxicația, toleranța, escaladarea aportului și disforia profundă, disconfortul fizic și semnele de somatică în timpul abstinenței. Se dezvoltă o preocupare intensă cu obținerea opioidelor (dorința) care adesea precede semnele somaticale de retragere și este legată nu numai de stimulii asociați cu obținerea medicamentului, ci și de stimulii asociați cu retragerea și cu starea motivațională aversitivă. Se dezvoltă un model în care medicamentul trebuie obținut pentru a evita disfuncția severă și disconfortul abstinenței. Alte droguri de abuz urmează un model similar, dar pot implica mai mult stadiul de binge / intoxicare (psihostimulante) sau mai puține binge / intoxicații și mai multe faze de retragere / negativ afectare și preocupare / anticipare (nicotină și canabinoide).
O mare parte din progresele recente în înțelegerea neurobiologiei dependenței a derivat din studiul modelelor animale de dependență de medicamente specifice, cum ar fi stimulanții, opioidele, alcoolul, nicotina și Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC). Deși nici un model animal de dependență nu simulează pe deplin starea umană, modelele animale permit investigarea elementelor specifice ale procesului de dependență de droguri. Astfel de elemente pot fi definite prin modele de diferite etape ale ciclului de dependență (vezi mai sus; Tabelul 2).
O creștere progresivă a frecvenței și intensității consumului de droguri este unul dintre fenomenele comportamentale majore care caracterizează dezvoltarea dependenței și are o valabilitate a feței conform criteriilor DSM: „Substanța este adesea luată în cantități mai mari și pe o perioadă mai lungă decât a fost intenționată” (Asociația Americană de Psihiatrie, 1994). Două modele animale, una care implică un medicament administrat prin experimenter și cealaltă care implică un medicament administrat de sine, au fost utilizate pentru a explora efectele administrării repetate de medicament asupra neuroplasticității în neurocircuitele identificate mai sus. Sensibilizarea comportamentală implică în mod tipic administrarea repetată de către experimentator a unui medicament, de obicei un psihostimulant, într-un context specific de mediu, iar măsura dependentă a fost de obicei activitate locomotorie. Aici, animalele care au primit droguri au prezentat o creștere mult mai dramatică a activității locomotorii la o doză de provocare de medicament (sensibilizare) decât controalele care au primit doar măsuri repetate de injecții cu vehicul.
Un cadru, probabil cu o mai mare valabilitate a feței cu care să se modeleze tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri, poate fi găsit în modelele animale de acces prelungit la autoadministrarea medicamentelor. Aici, utilizând administrarea intravenoasă de droguri, accesul extins la medicamente este asociat cu o creștere a aportului pe parcursul zilelor (Koob, 2009a). O astfel de administrare crescută de sine a fost observată și în cazul alcoolului în care șobolanii beau excesiv în timpul unei intervenții chirurgicale indelungate și indelungate, prin utilizarea unei diete cronice lichide sau a unei expuneri cronice de vapori (Gilpin și Koob, 2008). Animalele care sunt dependente de alcool obțin niveluri de alcool în sânge în 100-150
mg%, care sunt echivalente cu nivelurile abuzate de abuzatorii de alcool moderat până la greu. S-au observat modificări ale efectelor de întărire și de stimulare a medicamentului în urma accesului extins și a inducției dependenței și includerea răspunsului crescut progresiv (Koob, 2009a), a revenirii induse de medicamente după extincție, a scăderii latenței la timpul de gol într-un model de pistă pentru recompensă cu droguri (Deroche-Gamonet et al, 2004) și o rezistență crescută la pedeapsă în care animalul va suporta o pedeapsă mai aversivă mai mare pentru a obține droguri (Vanderschuren și Everitt, 2004). Indiferent dacă îmbogățirea consumului de droguri cu acces extins reflectă o sensibilizare a recompensei (sau motivației stimulative) sau a unui stat cu deficit de recompensă sau ambele, rămâne în discuție (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITAREA ADEVĂRII: EVIDENȚA NEUROPSICHOFARMACOLOGICĂ DIN STUDII DE ANIMALE
Stadiu de intoxicare / intoxicare
Înțelegerea noastră a substraturilor neurobiologice pentru efectele de întărire ale medicamentelor de abuz poate fi urmărită până la începerea lucrărilor de identificare a unui sistem de recompensă în creier prin descoperirea recompenselor electrice de stimulare a creierului sau a autostimulării intracraniene prin Olds și Milner (1954). Recompensația de stimulare a creierului implică neurocircuitare larg răspândită în creier, dar situsurile cele mai sensibile definite de pragurile cele mai scăzute implică traiectoria pachetului median de antebraț care leagă zona tegmentală ventrală (VTA) față de creierul bazal (Olds și Milner, 1954). Toate medicamentele de abuz, atunci când sunt administrate acut, scad pragurile de recompensare a stimulării creierului (adică, recompensă crescută; Kornetsky și Esposito, 1979) și când se administrează cronic crește pragurile de recompensă în timpul retragerii (adică, reducerea recompensării, vezi mai jos). Deși accentul a fost concentrat inițial asupra rolului sistemelor ascendente de monoamină din banda mediană a creierului, în recompensă, prima norepinefrină (Stein, 1962) și apoi dopamină (Crow, 1973; Înțelept, 1978), alte sisteme nondopaminergice din banda mediană a creierului analitic au un rol-cheie în medierea recompensei stimulării creierului (Hernandez et al, 2006). Într-adevăr, o mulțime de lucruri sugerează că activarea sistemului dopaminei midbrain are roluri multiple pentru a oferi stimulente stimulente în mediul înconjurător (Robinson și Berridge, 1993) pentru a promova performanța comportamentului orientat spre scop (Salamone et al, 2007) sau activarea în general (Le Moal și Simon, 1991). Mai recent, a fost ridicată ipoteza că timpul de semnalizare a dopaminei este un factor-cheie, cel mai rapid timp predominând având un rol preferențial în recompensarea și evaluarea rezultatelor prezise ale comportamentului și activarea constantă a eliberării dopaminei având un rol preferențial în oferind un efect de activare asupra sistemelor specifice legate de comportament (Schultz, 2007). Lucrul în domeniul efectelor acute de întărire a medicamentelor de abuz susține această ipoteză în care sistemul mezolimbic de dopamină este critic pentru efectele acut recompensatoare ale medicamentelor psihostimulante, dar are o funcție mai permisivă pentru toate drogurile de abuz.
Proprietățile acut recompensatoare ale medicamentelor psihostimulante sunt cunoscute de mult de activarea sistemului dopaminic mezolimbic, dar activarea acestui sistem nu este neapărat critică pentru efectele acute de întărire ale altor medicamente de abuz (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Leziunile selective ale neurotoxinei din sistemul dopamină mezocorticolimbic blochează efectele de întărire a cocainei și a-amfetaminei (McGregor și Roberts, 1993). În contrast, leziunile neurochimice specifice ale dopaminei în nucleul accumbens cu 6-hidroxidopamină nu au reușit să blocheze administrarea heroinei sau etanolului, susținând această ipoteză (Koob și Le Moal, 2006).
Folosind tehnica administrării intracraniene (Tabelul 1) și condiționarea locului intracranian (Tabelul 1), opioidele și alcoolul s-au dovedit a fi administrate direct în VTA. Opioidele produc, de asemenea, preferința locului condiționat atunci când sunt injectate în VTA. Opioidele, fencyclidina și psihostimulanții sunt autoadministrați direct în nucleul accumbens, iar psiștimulanții produc o preferință a locului condiționat atunci când sunt injectați în nucleul accumbens. Cocaina și fencyclidina sunt administrate direct în cortexul frontal (McBride et al, 1999). Sistemul dopolar mezolimbic este activat prin administrarea acută de opioide, etanol, nicotină și Δ9-THC (Di Chiara și Imperato, 1988).
Administrarea intravenoasă a nicotinei este blocată de leziunile specifice neurotoxinei sistemului de dopamină mezocortico-transmisă și acțiunea neurofarmacologică a fost presupusă a fi prin activarea receptorului nicotinic de eliberare a dopaminei în principal în VTA și, de asemenea, presinaptic în nucleul accumbensWatkins et al, 2000). Cu toate acestea, recompensa de nicotină măsurată prin preferința locului condiționat pare să fie independentă de sistemul dopaminic mezocorticolimbic (LaViolette et al, 2002). Alte substraturi implicate în recompensa de nicotină includ inputurile colinergice către nucleul pedunculopontin (Yeomans și Baptista, 1997). În VTA, activarea funcției βSubunitatea 2 a receptorilor nicotinici pare a fi critică pentru activarea nicotinei a neuronilor dopaminergici (Mameli-Engvall et al, 2006). Studiile neurofarmacologice privind canabinoizii au implicat atât mecanismele de canabinoid cât și cele de opiacee. Opioide și canabinoide CB1 antagoniștii blochează administrarea intravenoasă a Δ9-THC în maimuțe veveriță (Justinova et al, 2003). Similar altor medicamente de abuz, Δ9Administrarea THC activează eliberarea dopaminei în cochilia nucleului accumbens (Tanda et al, 1997).
Astfel, toate drogurile de abuz activează sistemul mezolimbic al dopaminei, dar multe dovezi sugerează că armarea independentă de dopamină are loc la nivelul nucleului accumbens, sugerând multiple intrări în activarea circuitelor critice de întărire în aceste regiuni ale creieruluiKoob, 1992; Nestler, 2005).
Nucleul central al amigdalei (CeA) are, de asemenea, o funcție-cheie în acțiunile de întărire acută a medicamentelor de abuz. Microinjecțiile dopaminei D1 antagoniști ai receptorilor în administrarea cocainei de către blocul de CeA (Caine et al, 1995; McGregor și Roberts, 1993). Site-ul cel mai sensibil pentru γ-amino-butiric (GABA) și antagonismul opioid al autoadministrației pe cale orală la șobolani independenți a fost CeA (Hyytia și Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Leziuni ale blocului CeA administrarea orală a alcoolului (Moller et al, 1997). Antagoniștii serotonin-3 au fost injectați în autoadministrează administrarea pe cale orală a etanolului orală în șobolani independenți, un efect care ar putea implica capacitatea antagoniștilor receptorilor serotonin-3 de a bloca eliberarea de dopamină indusă de medicament (Dyr și Kostowski, 1995).
O ieșire majoră de la nucleul accumbens este la pallidum ventral / substantia innominata. În concordanță cu nucleul accumbens ca substrat cheie pentru recompensa de droguri, leziunile pallidum ventral sunt deosebit de eficiente în blocarea motivației de a lucra pentru cocaina intravenoasă și heroina intravenoasă (Hubner și Koob, 1990; Robledo și Koob, 1993). În plus, blocarea dopaminei și GABAA receptorilor din palidul ventral blochează efectele de întărire ale alcoolului (Melendez et al, 2004; iunie et al, 2003). Astfel, elementele palidului ventral nu pot fi doar critice pentru prelucrarea ulterioară a semnalului de recompensă medicamentos, ci pot fi, de asemenea, modulate direct prin medicamente de abuz.
Striatul dorsal nu pare să aibă un rol major în efectele acute de întărire a abuzului de droguri, dar pare să fie recrutat în timpul dezvoltării de droguri compulsive (Everitt et al, 2008). 6-Hidroxidopamina leziunilor striatumului dorsal nu blochează activitatea locomotorie indusă de cocaină sau autoadministrarea cocainei (Roberts, 1992), dar blochează comportamentul stereotip indus de amfetamină (Kelly și Iversen, 1976; Creese și Iversen, 1974). Utilizând un program de ordinul doi (Tabelul 1), leziunile nucleului accumbens și amigdala bazolaterală au blocat dobândirea cocainei (Whitelaw et al, 1996). Similar, atunci când nucleul nucleului accumbens a fost selectiv leziat pe o parte a creierului și combinat cu blocada receptorului dopaminic în striatumul dorsal contralateral, nu s-a observat niciun efect la animale imediat după achiziție, dar a fost observată o scădere considerabilă a căutării cocainei la șobolani cu stabil răspunzând unui program secundar (Belin și Everitt, 2008). Aceste rezultate sugerează că striatumul dorsal poate avea un rol minor în efectele de întărire acută a medicamentelor psihostimulante, dar un rol-cheie în tranziția la utilizarea compulsivă (Everitt et al, 2008).
Datele cu șoareci knock-out oferă, de asemenea, informații esențiale despre rolul dopaminei în efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz. Șoareci modificați genetic, homozigoți, cu o lipsă a dopaminei D1 receptorul nu se autoadministrează cocaina (Caine et al, 2007). Cu toate că raportul inițial că soarecii cu transplant dopamină (DAT) au continuat să se autoadministreze cocaina (Rocha et al, 1998) a pus sub semnul întrebării funcția DAT în efectele de întărire a cocainei, un studiu recent a arătat că animalele transgenice care au exprimat DAT care nu leagă cocaina, dar care funcționează ca purtător de recaptare a dopaminei, nu au arătat recompensa cocainei măsurată în funcție de preferința locului condiționat (Chen et al, 2006a). Aceste rezultate susțin ipoteza unui rol crucial al DAT în efectele de întărire a cocainei.
Pe baza acestei sinteze, a fost propus un circuit neurobiologic timpuriu pentru recompensa de droguri (Koob, 1992) care a fost elaborată și extinsă (Koob și Nestler, 1997; Figura 1). Punctul de plecare al circuitului de recompensă a fost legătura mediană a antebrațului, compus din fibre mielinizate care leagă bidirecțional tuberculul olfactiv și nucleul accumbens cu hipotalamus și VTA (Nauta și Haymaker, 1969) și incluzând căile ascendente de monoamină, cum ar fi sistemul dopamină mezocorticolimbic.
Acțiunea inițială a recompensei de droguri a fost ipotetizată să depindă de eliberarea dopaminei în nucleul accumbens pentru cocaină, amfetamină și nicotină; activarea receptorului de peptidă opioidă în VTA (activarea dopaminei) și nucleul accumbens (independent de activarea dopaminei) pentru opiacee; și GABAA sisteme în nucleul accumbens și amigdala pentru alcool. Nucleul accumbens este situat strategic pentru a primi informații importante limbice din amigdala, cortexul frontal și hipocampul care ar putea fi transformate în acțiune motivațională prin legăturile sale cu sistemul motor extrapiramidar. Astfel, a fost stabilit un rol critic timpuriu pentru nucleul accumbens pentru efectele acutizante de întărire a medicamentelor, cu un rol de sprijin pentru CeA și ventral pallidum (Cifrele 1 și and2a2a).
Retragere / Stadiul negativ afectat
Entitatea neuroanatomică numită amigdala extinsă (Heimer și Alheid, 1991) poate reprezenta un substrat comun anatomic ce integrează sisteme de excitare a creierului cu sisteme hedonice de procesare pentru a produce stările emoționale negative care promovează mecanismele de întărire negative asociate cu dezvoltarea dependenței. Amigdala extinsă este compusă din CeA, nucleul patului stria terminalis (BNST) și o zonă de tranziție în subregiunea mediană (cochilie) a nucleului accumbens (Figura 2b). Fiecare dintre aceste regiuni are similitudini citotarhice și circuite (Heimer și Alheid, 1991). Amigdala extinsă primește numeroase aferente din structuri limbice, cum ar fi amigdala bazală și hipocampus și trimite eferente către partea mediană a palidumului ventral și o proeminență mare către hipotalamusul lateral, definind astfel zonele specifice ale creierului care interconectează clasic limbic (emoțional) structuri cu ieșirea sistemului motor extrapiramidal (Alheid et al, 1995). Amigdala extinsă a fost de mult presupusă a avea un rol cheie nu numai în condiționarea fricii (Le Doux, 2000), dar și în componenta emoțională a procesării durerii (Neugebauer et al, 2004).
Neuroadaptările în cadrul sistemului față de expunerea cronică la medicament includ scăderea funcției sistemelor neurotransmițătoare din neurocircuitele implicate în efectele de întărire acută a medicamentului de abuz. O ipoteză proeminentă este că sistemele de dopamină sunt compromise în fazele esențiale ale ciclului de dependență, cum ar fi retragerea, și duc la o motivație scăzută pentru stimulii legați de nondrug și creșterea sensibilității la medicamentul abuzat (Melis et al, 2005; vezi studii de imagistică a creierului de mai jos). Retragerea psihostimulantului la om este asociată cu oboseala, diminuarea dispoziției și retardarea psihomotorie, iar la animale este asociată cu o motivație scăzută de a lucra pentru recompense naturale (Barr și Phillips, 1999) și scăderea activității locomotorii (Pulvirenti și Koob, 1993), efecte comportamentale care pot implica scăderea funcției dopaminergice. Animalele în timpul perioadei de retragere a amfetaminei au scăzut răspunzând într-o schemă progresivă a raportului pentru o soluție dulce și această scădere a răspunsului a fost inversată de tergurida agonistului parțial dopamină (Orsini et al, 2001), sugerând că tonul scăzut al dopaminei contribuie la deficitele motivaționale asociate cu retragerea psihostimulantului. Scăderea activității sistemului dopaminic mezolimbic și scăderea neurotransmisiei serotoninergice în nucleul accumbens apar în timpul retragerii acute a medicamentului din toate drogurile majore de abuz în studiile pe animale (Rossetti et al, 1992; Alb et al, 1992, 1996).
O a doua componentă a fazei de afecțiune retragere / negativă este o neuroadaptare între sisteme în care diferite sisteme neurochimice implicate în modularea stresului pot fi de asemenea implicate în neurocircuitul stresului cerebral și în sistemele aversive, în încercarea de a depăși prezența cronică a perturbării medicament pentru a restabili funcția normală în ciuda prezenței medicamentului. Atât axa hipotalamo-hipofizo-suprarenale, cât și sistemul stres / aversiv al creierului mediate de factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) sunt activate în timpul retragerii din administrarea cronică a tuturor medicamentelor majore cu potențial abuziv, cu un răspuns comun al hormonului adrenocorticotropic crescut, și amigdală CRF în timpul retragerii acute (Koob, 2008; Koob și Kreek, 2007). Retragerea acută de la toate medicamentele de abuz produce, de asemenea, o stare aversivă sau stare de anxietate în care CRF și alte sisteme legate de stres (inclusiv căile noradrenergice) au roluri cheie.
Efectele aversive de stimulare a retragerii de droguri pot fi măsurate folosind aversiunea locului (Mână et al, 1988), iar doza de buprenorfină agonistă opioidă a scăzut în mod dependent aversiunea locului produsă prin retragerea opioidului precipitat. Administrarea sistemică a CRF1 receptor antagonist și administrarea intracerebrală directă a unei peptide CRF1/ CRF2 antagonist a scăzut, de asemenea, aversiunile induse de retragerea opioidului (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Antagoniștii noradrenergici funcționali administrați direct în aversiunea locului indusă de retragerea opioidului blocată de BNST, implicând importanța stimulării noradrenergice în răspunsurile la stres care urmează retragerii acute de medicamente (Delfs et al, 2000). Într-adevăr, medicamentele clasice utilizate pentru a trata retragerea fizică la persoanele care abuză de heroină și alcoolicii includ α- medicamente adrenergice (de exemplu, clonidina) care inhibă eliberarea noradrenergică și scad unele simptome de alcool și retragerea de heroină.
Un alt candidat pentru efectele aversive ale retragerii de droguri este dynorfinul. Numeroase dovezi arată că dynorfinul este crescut în nucleul accumbens ca răspuns la activarea dopaminergică și, la rândul său, că hiperactivitatea sistemelor dinorfinice poate scădea funcția dopaminergică. κ- Agoniștii opioizi sunt averse, iar retragerea de cocaină, opioid și etanol este asociată cu creșterea dynorfinului în nucleul accumbens și / sau amigdala (Koob, 2008). O excepție este salvidorina A, care este a κagonist abuzat de oameni, dar acest lucru poate reflecta efectele sale halucinogene, mai degrabă decât orice proprietăți plăcute (Gonzalez et al, 2006).
Un alt răspuns comun între sisteme la retragerea acută și abstinența prelungită de la toate medicamentele majore de abuz este manifestarea unor răspunsuri asemănătoare anxietății. De exemplu, retragerea din administrarea repetată de cocaină produce un răspuns asemănător cu cel anxiogen în labirintul plus plus testul de îngropare defensivă, ambele fiind inversate de antagoniștii CRF. În mod similar, retragerea de etanol produce un comportament asemănător cu anxietatea care este inversat prin administrarea intracerebroventriculară a CRF1/ CRF2 antagoniști peptiderici, administrarea sistemică a unei molecule mici CRF1 antagonist și microinjecția unui CRF peptideric1/ CRF2 antagonist în amigdala (Panică et al, 2006; Koob, 2008). Antagoniștii CRF injectați intracerebroventricular sau sistemic blochează, de asemenea, reacțiile potențiale de anxietate la stresorii observate în timpul abstinenței prelungite din etanol cronic și efectele antagoniștilor CRF au fost localizate la CeA (Koob, 2008). Prelevarea precipitată de la nicotină produce răspunsuri asemănătoare anxietăților care sunt de asemenea inversate de antagoniștii CRF (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).
Astfel, retragerea acută este asociată cu schimbări în sistem reflectate de o scădere a activității dopaminergice în sistemul mezolimbic de dopamină și cu recrutarea între sisteme a sistemelor neurotransmițătoare care transmit efecte de stres și anxietate cum ar fi CRF și dinorfin. Alte sisteme neurotransmițătoare cunoscute a fi implicate în dysregularea emoțională a efectelor motivaționale ale retragerii de medicamente includ norepinefrina, substanța P, vasopresina, neuropeptida Y (NPY), endocannabinoidele și nociceptina (Koob, 2008).
Preocupare / anticipare (Craving) Etapa
Starea de preocupare / anticipare sau dorință a ciclului de dependență a fost de mult presupusă a fi un element-cheie al recidivei la om și definește dependența ca o tulburare cronică recidivantă. Deși este adesea legată de construirea poftei, poftei în sine a fost dificil de măsurat clinic (Tiffany et al, 2000) și adesea nu se corelează bine cu recidiva. Cu toate acestea, stadiul ciclului de dependență în care individul restabilește comportamentul de căutare a consumului de droguri după abstinență rămâne un accent provocator pentru mecanismele neurobiologice și dezvoltarea medicamentelor pentru tratament. Modelele animale de poftă pot fi împărțite în două domenii: căutarea de droguri indusă de droguri sau stimuli asociate cu consumul de droguri și căutarea de droguri indusă de un stresor acut sau de o stare emoțională negativă reziduală, adesea o stare de stres, numită abstinență prelungită (vezi Tranziția spre dependență: modele de consum de droguri, secțiunea modelelor animale).
Numeroase dovezi din studiile pe animale sugerează că refacerea indusă de medicament este localizată la cortexul prefrontal medial / nucleus accumbens / ventral pallidum, mediată de glutamatul neurotransmițător (McFarland și Kalivas, 2001). În schimb, restabilirea indusă de tac pare să implice amigdala bazalăterală ca substrat critic, cu un posibil mecanism de avans înainte prin sistemul cortex prefrontal implicat în reintegrarea indusă de medicament (Everitt și Wolf, 2002; Alb et al, 2001). Asocierea stimulentelor neutre anterior asociate cu retragerea opioidului precipitat (retragere condiționată) depinde, de asemenea, critic asupra amigdalei bazolaterale (Schulteis et al, 2000), iar astfel de stimuli pot avea semnificație motivațională (Kenny et al, 2006). Modificările neurocirculare asociate cu reintregirea indusă de droguri și tacuri după extincție au fost legate de o cale glutamatergică de la cortexul prefrontal până la nucleul nucleului accumbens, proiecția dopaminei de la VTA la cortexul prefrontal medial și proiecția GABA de la nucleul accumbens la pallidum ventral (Kalivas și O'Brien, 2008).
Spre deosebire de restabilirea indusă de stres a răspunsului medicamentos la modelele animale pare să depindă de activarea atât a CRF, cât și a norepinefrinei în elementele amigdalei extinse (atât CeA cât și BNST; Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). Abuzul prelungit, descris în mare parte în modelele de dependență de alcool, pare să implice sistemele de glutamatergie și CRF hiperactive, probabil în amigdala extinsă, deși într-o mare măsură acest lucru trebuie să fie explorat (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
Subiecții umani cu dependență de cocaină prezintă performanțe depreciate în sarcini care implică atenție, flexibilitate cognitivă și reducere a recompenselor întârziate care sunt mediate de cortexul prefrontal medial și orbital, precum și deficiențele de memorie spațială, verbală și de recunoaștere care sunt mediate de hipocamp și aceste deficite pot prezice rezultatele slabe ale tratamentului (Aharonovich et al, 2006; Bolla et al, 2003). Studiile paralele pe animale ale cortexului orbitofrontal, cortexul prefrontal și hipocampul în dependență, folosind modele animale, au început să arate unele dintre deficitele reflectate în studiile la om. Experiența administrată de cocaină a produs deficiențe în inversarea învățării (sarcină frontală orbitală) la șobolani și maimuțe (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Poate chiar și mai convingătoare, animalele au permis accesul extins, dar fără limitare a accesului la cocaină, a manifestat deficite în memoria de lucru (o sarcină dependentă de cortexul prefrontal), o activitate de atenție susținută (sarcină dependentă de cortexul prefrontal) (o sarcină dependentă de hipocamp; Briand et al, 2008a, 2008b; George et al, 2008). Într-un studiu (Briand et al, 2008a), aceste deficite au fost asociate cu o scădere semnificativă a dopaminei D2 receptorul mRNA în cortexul prefrontal medial și orbital, o observație compatibilă și cu studiile de imagistică umană. Astfel, studiile pe animale care utilizează modele de administrare stimulantă compulsivă încep să prezinte deficite asociate dependenței de cocaină umană (vezi Studii umane: imagistică și neuropsihopharmacologie).
STUDII UMANE: IMAGING ȘI NEUROPSYCHOPARMACOLOGIE
După cum sa menționat mai sus, dovezile din studiile clinice preclinice și clinice sugerează că dependența reprezintă neuroadaptări secvențiale. Ca urmare, o acțiune inițială impulsivă devine compulsivă și devine (eventual) cronică și recidivantă. Lucrul din studiile imagistice a furnizat dovezi că această tranziție implică reprogramarea circuitelor neuronale care procesează (1) recompensa și motivația; (2) memorie, condiționare și obișnuință; (3) funcția executivă și controlul inhibitor; (4) interocepție și conștientizare de sine; și reactivitatea la stres (5). Această tranziție este puternic influențată de factorii genetici, de dezvoltare și de mediu și de interacțiunile lor dinamice, care vor determina cursul și severitatea dependenței.
Similar investigațiilor preclinice, a fost utilă distingerea celor trei etape ale cursului recurent al dependenței la om (intoxicație, retragere și poftă / recidivă). Următoarele secțiuni descriu aceste etape și unele dintre circuitele neuronale relevante care le stau la baza.
Stadiu de intoxicare / intoxicare
Majoritatea cazurilor de dependență sunt inițiate de abuzul de substanțe care sunt solicitate din cauza proprietăților lor hedonice. Cu toate acestea, experimentele legate de droguri rezultă, de asemenea, din efectele de consolidare a conformității cu grupurile sociale (presiunea colegială), cu eventualul transfer ulterior al motivației la luarea medicamentului pentru efectele sale de întărire. În mod obișnuit, prima utilizare a unui medicament poate fi legată de proprietățile sale terapeutice (cum ar fi analgezice de opiacee pentru durere sau stimulente pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție). După cum arată studiile preclinice, un element-cheie al efectelor de întărire a medicamentelor este în general acceptat să implice capacitatea lor de a declanșa creșteri mari ale dopaminei extracelulare în regiunile limbice (inclusiv nucleul accumbens). Deși auto-administrarea acută de droguri este un model animal bun pentru intoxicația medicamentului, utilizarea modelelor pe animale pentru a evalua corelațiile subiective ale creșterii dopaminei induse de medicament este dificilă. Studiile imagistice ale creierului la om au fost instrumentale în a arăta că creșterile induse de medicament în dopamină în striatum (inclusiv striatumul ventral în care se află nucleul accumbens) sunt asociate cu descriptori subiectivi ai recompensei (de exemplu, plăcere, înaltă, euforie; Volkow et al, 1996b). Mai mult, aceste studii au arătat că modificările rapide ale dopaminei sunt asociate cu percepția subiectivă a recompensei, în timp ce creșterea lentă și stabilă a dopaminei nu induce aceste răspunsuri subiective (Grace, 2000; Volkow și Swanson, 2003).
Proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor, care influențează viteza de livrare în creier, precum și durata acțiunilor lor, sunt elemente cheie ale potențialului lor de dependență. Proprietățile farmacocinetice determină dozele, căile de administrare și frecvența consumului de droguri în cadrul unui episod de bruște. De exemplu, compararea farmacocineticii creierului cu cocaină și a metamfetaminei arată că ambele ajung foarte repede la creier (deși cocaina este oarecum mai rapidă decât metamfetamina), dar că cocaina curge din creier mult mai repede decât metamfetaminaFigura 3). Această diferență ajută la explicarea motivului pentru care se administrează cocaină la fiecare 30-60min, în timp ce metamfetamina este luată la fiecare două ore (Păsărar et al, 2008). Importanța farmacocineticii ajută la explicarea motivului pentru care cele mai multe medicamente abuzate (cu excepția alcoolului) sunt injectate, fumate sau injectate. Aceste căi permit o livrare mult mai rapidă a medicamentului în creier decât atunci când este administrat pe cale orală (Volkow et al, 2000). Farmacocinetica explică, de asemenea, motivele pentru care medicamentele stimulatoare, cum ar fi metilfenidat sau amfetamină, care, de asemenea, cresc dopamina, nu sunt în mod obișnuit percepute ca consolidări atunci când sunt administrate pe cale orală, așa cum este prescris terapeuticChait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Studiile clinice au arătat, de asemenea, că așteptarea efectelor medicamentului influențează în mod semnificativ răspunsurile satisfăcătoare la medicamente, astfel încât răspunsul de activare a creierului la comportament, precum și regional, la medicament tinde să fie mai intens atunci când se așteaptă un medicament recompensat în comparație cu atunci când același medicament este primit în mod neașteptat (Volkow et al, 2003). Dependența efectelor satisfăcătoare ale medicamentului asupra contextului și așteptărilor sugerează importanța altor neurotransmițători, cum ar fi glutamatul, care modulează reactivitatea celulelor dopaminei și eliberarea dopaminei în nucleul accumbens, în efectele satisfăcătoare ale drogurilor de abuz (Kalivas și Volkow, 2005).
Retragere / Stadiul negativ afectat
Răspunsul care urmează etapei de intoxicație medicamentoasă diferă semnificativ între droguri și este influențat de cronica și frecvența abuzului. Pentru unele medicamente, cum ar fi opiaceele, alcoolul și hipnoticele sedative, întreruperea consumului de droguri la utilizatorii cronici de droguri poate declanșa un sindrom de abstinență fizică intensă, acută, care, dacă nu este corect tratată și când este severă, uneori poate fi fatală. Toate medicamentele de abuz sunt asociate cu un sindrom de retragere motivațională caracterizat prin disforie, iritabilitate, suferință emoțională și tulburări de somn care persistă chiar și după retragerea prelungită. Neurobiologia retragerii acute este distinctă de retragerea prelungită sau motivațională și ambele contribuie la recadere. În timpul retragerii acute au fost efectuate puține studii imagistice. Un astfel de studiu care a măsurat modificările în dopamină în timpul retragerii de heroină nu a evidențiat scăderea dopaminei în nucleul accumbens care anterior a fost raportat cu microdializă în creierul rozătoarelor (Wang et al, 1997). Din acest studiu, nu este clar dacă rezultatele reflectă lipsa implicării dopaminei striate în timpul retragerii acute la persoanele care abuză de heroină sau sensibilitatea limitată a tehnologiei tomografiei cu emisie de pozitroni (PET).
Mecanismele care stau la baza retragerii acute sunt susceptibile de a fi specifice consumului de droguri și reflectă adaptările în obiectivele moleculare ale acestor medicamente. De exemplu, în primele câteva zile de retragere a cocainei, se produce o sensibilitate sporită a creierului la efectele medicamentelor care sporesc GABA, ceea ce ar putea reflecta reducerea acestui neurotransmițător cu consum cronic de cocaină (Volkow et al, 1998). În mod similar, studiile privind imagistica creierului au evidențiat și scăderi ale opioizilor endogeni în timpul retragerii cocainei, ceea ce poate contribui la iritabilitatea, indispoziția și disfuncția care apar în timpul acestei faze de retragere motivațională (Zubieta et al, 1996).
În timpul retragerii prelungite, odată ce semnele și simptomele de retragere acută s-au diminuat, studiile de imagistică au documentat hipofuncția în căile dopaminei, demonstrată prin scăderea D2 a expresiei receptorilor și a scăderii eliberării dopaminei, care poate contribui la anhedonie (adică, scăderea sensibilității la stimulenți recompensați) și amotivarea raportată de subiecții dependenți de droguri în timpul retragerii prelungite (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). De asemenea, reactivitatea scăzută a dopaminei la stimulii de întărire este prezentă și după întreruperea prelungită a alcoolului atunci când retragerea fizică acută a scăzut. Spre deosebire de sensibilitatea scăzută la recompense (inclusiv recompensele la medicamente), studiile imagistice au arătat că, în timpul detoxifierii, se produce și sensibilitate crescută la indicii condiționați. Abstinența de la fumat, de exemplu, poate potența în mod dramatic răspunsurile neuronale la indiciile legate de fumat (McClernon et al, 2009). Aceste răspunsuri condiționate susțin ciclul de abstinență și recădere care caracterizează tulburările de utilizare a substanțelor (Childress et al, 1988).
În plus, studiile de imagistică care au evaluat markerii funcției cerebrale au arătat că abuzatorii de droguri testate în timpul detoxificării prelungite prezintă dovezi ale activității perturbate a regiunilor frontale, inclusiv regiunile prefrontale dorsolaterale, gyrus cingulate și cortexul orbitofrontal. impulsivitate și contribuie la recădere (vezi secțiunea următoare pentru discuție).
Preocupare / anticipare (Craving) Etapa
Sensibilitatea sporită la indicii condiționați, care includ stările emoționale, declanșează stadiul latent al preocupării / anticipării (craving), care se caracterizează printr-o creștere a dorinței de droguri. Într-adevăr, stresul este un declanșator puternic al recidivelor la comportamentele care iau droguri prin activarea circuitelor cerebrale implicate în prelucrarea recompenselor și prin atenționarea atențională și mnemonică a mementoamelor legate de consumul de droguri (Duncan et al, 2007). Acest fenomen de recidivă cronică este în general recunoscut ca fiind una dintre cele mai provocatoare probleme în combaterea dependenței de droguri. Persoanele dependente sunt susceptibile de a reveni la consumul de droguri compulsive mult timp după ce au suferit simptome de sevraj (Langleben et al, 2008). Reorganizarea treptată a circuitelor de recompensă și de memorie, cauzată de abuzul de droguri cronice, este considerată a fi crucială pentru consolidarea acestor răspunsuri. Atât dopamina cât și glutamatul au fost identificate în studiile preclinice, contribuind la modificările neuroplastice asociate cu răspunsurile condiționate. În plus, schimbările din plastic în receptorii CRF și glucocorticoizi participă probabil la sensibilitatea crescută la factorii de stres. La oameni, lipsa radiotracerilor adecvați pentru a evalua neurotransmisia glutamatului și lipsa liganzilor pentru receptorii CRF sau glucocorticoizi au limitat studiile de pofta majoritară către sistemul dopaminic.
DYNAMICĂ DE NEUROCIRCUITRĂ ÎN TRANZIȚIA LA ADĂNIRE
Neurocirculația prezentată mai sus formează baza pentru neuroplasticitatea asociată cu dezvoltarea dependenței. Rezumate mai jos sunt modificările neuroadaptive angajate în circuitele care reprezintă etapele ciclului de dependență subliniat mai sus. (1), striatum ventral (2), (3) striatum ventral / striatum dorsal / circuite talamus, (4) cortex frontal dorsolateral frontal / cortex frontal inferior / hipocampus inferior, și (5) amygdala extinsă (Figura 4). Ponderea relativă și direcția acestor schimbări neuroadaptative este ilustrată în schema de circuit a stării dependente (Figura 5).
Sistemul de dopamină mesolimbic: Căi de stimulare a salienței, atribuire Salience
O ipoteză majoră care orientează neuroplasticitatea asociată dependenței este axată pe sistemul mezolimbic al dopaminei. Ipoteza este că medicamentele de abuz, în special cocaina și amfetamina, măresc eliberarea dopaminei într-o manieră mai prelungită și nereglementată decât stimulii naturali, rezultând modificări ale plasticității sinaptice atât în cadrul sistemului dopaminic, cât și în neuronii receptivi la dopaminăWolf, 2002). Aceste modificări în cele din urmă uzurp mecanisme normale de învățare pentru a schimba neurocircuitul la asociații sau o formă de învățare obișnuită care persistă în fața unor consecințe negative semnificative (o componentă a compulsivității; Everitt și Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).
Modelele animale de sensibilizare comportamentală s-au concentrat în mare măsură pe efectele sporite locomotor-activatoare ale medicamentelor stimulante psihomotorii la animalele cu antecedente de expunere stimulantă. Astfel de studii au evidențiat o neuroplasticitate bogată asociată cu sistemele mezolimbice de dopamină și proiecția sa terminală cu striatumul ventral (unde este localizat nucleul accumbens). Drogurile de abuz induc modificări pe termen scurt și lung ale arderii neuronilor dopaminergici în VTA (Bonci et al, 2003). Studiile au arătat că declanșarea spontană a neuronilor dopaminergici în VTA pare să fie corelată cu un răspuns orientat spre un stimul senzorial (Freeman et al, 1985). Un singur in vivo expunerea la cocaină sau amfetamină determină potențarea pe termen lung (LTP) a neurotransmisiei excitației mediate de AMPA în neuronii dopaminergici (Ungless et al, 2001). Posibilitatea reacțiilor sinaptice AMPA a fost emisă pentru a mări incidența arderii de spargere (Jones și Bonci, 2005). LTP persistent, care durează luni de abstinență 3, a fost indus în VTA la șobolani care au administrat în mod activ cocaina, dar nu la șobolani pasiv injectați (Chen et al, 2008). Efecte similare ale inducției LTP de transmisie a glutamatului asupra neuronilor de dopamină au fost observate cu morfină și nicotină (Saal et al, 2003).
Cu toate acestea, administrarea repetată cronică a psihostimulanților nu a produs sensibilizarea activității mezolimbice a dopaminei măsurată prin in vivo microdialysis (Maisonneuve et al, 1995). În plus, accesul extins la cocaină nu reușește să producă sensibilizare locomotorie (Ben-Shahar et al, 2004), dar produce un răspuns comportamental stereotip sensibilizat (Ferrario et al, 2005). Mai mult, abuzatorii de cocaină umană au prezentat răspunsuri atenuate la dopamină atunci când au fost provocate cu un medicament stimulant, care este opus celui anticipat de sensibilizarea sporită a activității mezolimbice a dopaminei (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).
Ventral Striatum: Căi de stimulare a salienței, atribuire Salience
O altă plasticitate asociată cu sensibilizarea comportamentală este o potențare persistentă a sinapselor excitatorii nucleu accumbens care se observă după expunerea repetată la medicament urmată de o perioadă extinsă de consum fără medicament (Kourrich et al, 2007). Administrarea repetată de cocaină crește neurotransmisia glutamatului numai la șobolani care au prezentat o sensibilizare comportamentală (Străpunge et al, 1996). În plus, șoarecii sensibili la cocaină au prezentat o creștere a LTP în felii nucleu accumbens în timpul retragerii, reflectând probabil activitatea crescută a activității glutamatergice (yao et al, 2004). S-a observat o creștere a raportului dintre suprafață și intracelulară a receptorilor glutamat-1 (GluR1) după 21 zile după ultima injecție de cocaină, sugerând o redistribuire înceată a receptorilor AMPA la suprafața neuronilor nucleului accumbens, în special la cei care nu au GluR2Boudreau și Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Creșterea receptorilor AMPA de suprafață celulară depinde de activarea dopaminei D1 receptorilor și semnalizarea proteinei kinazei A (Chao et al, 2002). Funcțional, supraexprimarea GluR1 în nucleul accumbens a facilitat dispariția răspunsurilor care caută cocaina (Sutton et al, 2003) și creșteri ale pragurilor de recompensă a stimulării creierului, care reflectă scăderea recompenselor și, eventual, scăderea comportamentului motivat (Todtenkopf et al, 2006). Cu toate acestea, o singură reexpunere la cocaină în timpul unei retrageri prelungite a produs depresie sinaptică, care poate reflecta eliberarea crescută de glutamat în timpul reexpunerii cocainei (Kourrich et al, 2007). Curios, creșterea expresiei receptorului AMPA observată cu cocaină nu apare la șobolanii sensibili la amfetamină, ceea ce duce la ipoteza diferitelor efecte funcționale ale proiecțiilor glutamatului asupra nucleului accumbens în timpul cocainei vs retragerea amfetaminei (Nelson et al, 2009).
În concordanță cu rezultatele neurotransmisiei modificate de glutamat la șobolanii sensibili la cocaină, studiile de microdializă și microinjecție au arătat că, în urma cocainei cronice, apare scăderea eliberării bazale a glutamatului, dar eliberarea sensibilizată a glutamatului sinaptic în timpul reintegrării căutării de droguri stingate la șobolaniKalivas și O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Această disreglementare a glutamatului a fost presupusă a fi cauzată de scăderea funcției schimbătorului de cistină-glutamat (Brutar et al, 2003) și desensibilizarea receptorului glutamat metabotropic mGlu2 / 3. Nivelurile bazale inferioare ale glutamatului, combinate cu eliberarea crescută a glutamatului sinaptic de la activarea cortexului prefrontal aferent la nucleul accumbens, sunt ipotezați pentru a conduce la un efort de a se angaja în căutarea de droguri (Kalivas, 2004).
Aceste efecte sinaptice de lungă durată produc atât o scădere a neurotransmisiei glutamatului în timpul administrării cronice a medicamentului, cât și o creștere persistentă a eficacității neurotransmisiei sinaptice glutamatergice în timpul reintegrării după retragere. Aceste modificări dinamice pot stimula excitația celulară, care a fost presupusă a fi un substrat important pentru sensibilizarea și învățarea legată de droguri în starea de dependență (Kauer și Malenka, 2007; Lup et al, 2004).
După cum a sugerat anterior modelele animale, magnitudinea eliberării dopaminei striate (în special în aspectul ventral) la om corelează pozitiv cu răspunsul hedonic la cele mai multe medicamente de abuz, inclusiv amfetamina (Drevets et al, 2001), cocaină (Volkow et al, 1997a), metilfenidat (Volkow et al, 2002) și nicotină (Sharma și Brody, 2009). Creșterile dependente de droguri, rapide și suprapiziologice ale dopaminei sunt susceptibile de a imita modificările dopaminei induse de arderea celulelor dopamice fazice, care apar ca răspuns la stimuli semnificativi, clasificând astfel experiența de droguri ca fiind una foarte importantă, un rezultat experimental care atrage atenția și promovează excitația, învățarea condiționată și motivația (Volkow et al, 2004b). Pe baza constatărilor la animalele de laborator, expunerea frecventă la aceste răspunsuri la medicamente în cazul consumatorilor de droguri este postulată pentru a avea ca rezultat recalibrarea pragurilor de activare a dopaminei (recompensă) pentru substanțele de întărire naturale.
Astfel, se poate observa dezvoltarea unei schimbări în arderea în neuronii mezolimbici ai dopaminei, care începe cu o administrare a medicamentului, se dezvoltă în LTP mai întâi în VTA apoi nucleul accumbens și prin buclele de feedback ulterior se angajează în striatul dorsal. Mai mult, schimbările pe termen lung în CeA și cortexul prefrontal medial pot să apară și combinate cu disreglementarea sistemelor stresului cerebral (vezi mai jos) pot oferi o forță puternică pentru comportamentul căutării de droguri, chiar luni după retragerea medicamentului (Figura 4 și and55).
Ventral Striatum / Dorsal Striatum / Thalamus: Voluntar la cererea obișnuită de droguri
Ipoteza că circuitele dorsale striatale au un rol-cheie în dezvoltarea consumului obișnuit de cocaină compulsivă sunt susținute de date care arată importanța pentru striatumul dorsal în învățarea habitului de reacție-răspuns (Yin et al, 2005) și studiile de microdializă care arată că solicitarea prelungită de cocaină a determinat creșterea eliberării de dopamină în striatul dorsal, dar nu în striat ventral (Ito et al, 2002). Deconectarea striatului ventral de striatul dorsal la șobolani care se autoadministrează cocaină într-un program de ordinul doi a arătat doar un deficit la animalele cu aport „compulsiv” bine stabilit, dar nu și la animalele care au dobândit recent programul de ordinul doi (Belin și Everitt, 2008). Astfel, ipoteza este că dependența de droguri reprezintă schimbări în structurile asociative pentru a deveni automate sau obișnuite și implică o implicare treptată a mecanismelor striatale dorsale.
Studiile pe animale au sugerat cu fermitate că cu stimuli repetate de expunere la medicament neutri care sunt asociate cu medicamentul pot dobândi în cele din urmă capacitatea de a crește dopamina singure. Creierul imagistica a confirmat acest lucru la persoanele dependente (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Aceste studii au arătat că indicii asociate consumului de droguri au determinat creșterea dopaminei în striatul dorsal (caudat și putamen), un efect care se corelează cu rapoartele de auto-intenție. Faptul că mărimea creșterii dopaminei declanșată de indicii a fost asociată cu gradul de severitate a dependenței subliniază importanța acestor răspunsuri condiționate de dopamină în procesul de dependență de droguri la om.
Studiile clinice au arătat, de asemenea, că creșterea lentă a dopaminei striate, indusă de administrarea acută de metilfenidat pe cale orală, nu provoacă poftă de băieți în cazul consumatorilor de cocaină decât dacă sunt cuplați cu indicii asociate drogurilorVolkow et al, 2008a). Acest lucru reflectă cel mai probabil faptul că pofta rezultă din creșterea rapidă a dopaminei obținută prin arderea dopaminei fazice, spre deosebire de creșterile lente ale dopaminei obținute prin arderea dopaminei tonice și în experimentul cu metilfenidat oral. De fapt, administrarea intravenoasă a metilfenidatului, care are ca rezultat creșterea rapidă a dopaminei, induce o poftă intensă.
Studiile imagistice ale creierului au arătat de asemenea că, în cazul subiecților dependenți de droguri, aceste procese implică cortexul orbitofrontal, o regiune a creierului implicată în atribuirea și motivația salienței, întreruperea căreia conduce la compulsivitate și este o regiune a creierului cu proiecții grele la striatul dorsal . Gyrusul cingulate este, de asemenea, implicat și este o regiune a creierului implicată în controlul inhibitor și rezolvarea conflictelor, întreruperea căreia conduce la impulsivitate (Volkow et al, 2004b). Mai mult decât atât, în cazul subiecților dependenți de cocaină, dar nu și subvenționați, administrarea intravenoasă a metilfenidatului, raportată de abuzatorii de cocaină, are efecte similare cu cele ale cocainei, a activat cortexul prefrontal orbital și medial și această activare a fost asociată cu poftă de cocainăVolkow et al, 2005). În mod similar, la subiecții dependenți de marijuana, dar nu la indivizii neadizați, administrarea acută a Δ9-THC a activat cortexul obitofrontal (Volkow et al, 1996a). Activarea cortexului obitofrontal și a gingiei cingulate este de asemenea declanșată de indicii condiționate care prevăd recompensa și declanșează pofta (McClernon et al, 2009). Este interesant faptul că acestea sunt regiuni care reglează arderea și eliberarea celulelor dopamice, care au fost postulate ca fiind necesare pentru stimularea valorilor motivaționale ale drogurilor la indivizii dependenți (reflectând o ipoteză bazată pe studii pe animale; Volkow et al, 1999). Atunci când sunt combinate, aceste observații sugerează că creșterile de dopamină asociate cu indiciile condiționate nu sunt răspunsuri primare, ci mai degrabă rezultatul stimulării feedback-ului a celulelor dopaminei, cel mai probabil aferente glutamatergice din cortexul prefrontal și / sau amigdala. Pe baza acestor constatări, activarea cortexului obitofrontal, cu creșteri concomitente ale dopaminei produse de medicament, a fost presupusă a contribui la consumul compulsiv de medicament care caracterizează bingeingul de droguri la persoanele dependente (Volkow et al, 2007).
Într-adevăr, studiile neuroimagistice la om arată că cortexul prefrontal (orbitofrontal, median prefrontal, prelimbic / cingulate) și amigdala bazalăterală sunt esențiale în pofta indusă de droguri și tacuri la oameni (Răzeș et al, 2007). În regiunile prefrontale (de exemplu, cingulate gyrus și cortex obitofrontal), aceste modificări au fost asociate cu o reducere a dopaminei striate D2 receptorilor observat la subiecții dependenți (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Aceste asocieri ar putea reflecta fie o perturbare a regiunilor creierului frontal secundar schimbărilor în activitatea dopaminei striate, fie, alternativ, ar putea reflecta o întrerupere primară a regiunilor frontale care reglează activitatea celulelor dopaminei. Într-adevăr, un studiu PET recent a furnizat dovezi că regiunile prefrontale ale creierului reglează valoarea recompenselor prin modularea creșterilor dopaminei în striatum ventral, un mecanism de reglementare care devine disfuncțional în indivizii dependențiVolkow et al, 2007).
Astfel, neurotransmisia concomitentă cu dopamină și glutamat în striatul dorsal, o regiune implicată în învățarea obișnuită și inițierea acțiunii, este implicată în dorința dependentă de context / contextual. Astfel, striatumul dorsal poate fi o componentă fundamentală a dependenței (Volkow et al, 2006). Cercetarea asupra unor noi strategii de inhibare a reacțiilor determinate de dopamină și glutamat condiționat este un accent major al eforturilor actuale de dezvoltare a medicamentelor.
Thalamusul nu a fost studiat atât de extensiv în contextul dependenței. Cu toate acestea, datorită funcției sale integrative în reglarea excitației și modulării atenționale, această regiune a fost din ce în ce mai implicată în procesul de dependență. De exemplu, administrarea intravenoasă a unui medicament stimulant la abuzatorii de cocaină, dar nu la cei controlați, a crescut neurotransmisia dopaminei în talamus, un efect asociat cu pofta (Volkow et al, 1997a). În contrast, în comparație cu controalele, abuzatorii de cocaină prezintă hipoactivare a talamusului, eventual reflectând deficitele noradrenergice și / sau dopaminergice, atunci când efectuează o sarcină cognitivă (Tomasi et al, 2007b). În mod similar, talamusul a fost raportat ca prezentând o activare atenuată în timp ce efectua o sarcină vizuală cognitivă la fumători expuși la nicotină (Sharma și Brody, 2009). Aceste rezultate sugerează că anomaliile talamice ale abuzatorilor de cocaină pot contribui nu numai la deteriorarea procesării senzoriale și a atenției, ci și la pofta. Interesant, modificările în transmiterea dopaminei în talamus și striatum par a fi implicate în deteriorarea performanței cognitive (de exemplu, atenția vizuală și memoria de lucru) care urmează inexorabil o perioadă de deprivare a somnuluiVolkow et al, 2008b). Astfel, sunt necesare mai multe cercetări care se bazează pe datele preliminare disponibile.
Cortex frontal corosiv, cortex frontal inferior, hipocampus: control cognitiv, gratificare întârziată și memorie
Dependența implică, de asemenea, perturbări în procesele cognitive și emoționale reglementate cortic, care determină supraevaluarea substanțelor de întărire a medicamentelor în detrimentul subevaluării armatelor naturale și a deficitelor în controlul inhibitor al răspunsurilor la medicamenteGoldstein și Volkow, 2002). Ca rezultat, un sistem prefrontal de performanță subevaluat este considerat a fi esențial pentru procesul de dependență.
Una dintre componentele unui astfel de sistem este controlul impulsurilor, care este printre factorii de risc cognitivi cei mai puternici pentru tulburările de utilizare a substanțelor. Cocaina pare să aibă un efect direct asupra neurobiologiei care stă la baza controlului impulsurilor. După o injecție intravenoasă de cocaină, utilizatorii de cocaină au prezentat de fapt o îmbunătățire a sarcinii de inhibare a reacției motorii și a crescut activarea concomitentă în cortexul frontal dorsal și drept inferior (Garavan et al, 2008). Deoarece aceste domenii sunt considerate a fi importante în controlul impulsurilor, această observație sugerează că unele dintre efectele acute ale cocainei ar putea, de fapt, să medieze o inversare tranzitorie a hipofuncției cronice în circuitele de control al impulsurilor.
O altă funcție importantă care se află în zonele frontale este abilitatea de a alege între recompense mici și imediate în comparație cu recompense mari, dar amânate, care pot fi măsurate folosind o sarcină de actualizare întârziată. Un studiu recent a constatat că atât volumul de materie cenușie cortex frontal coroidală dorsolateral cât și inferolateral s-au corelat invers cu preferința de a satisface imediat procesul de luare a deciziilorBjork et al, 2009). Această constatare sugerează că anomaliile din regiunile frontocortice pot sta la baza incapacității de a întârzia satisfacția, o caracteristică a dependenței și a altor tulburări psihiatrice.
Substraturile neuronale ale memoriei și învățării condiționate sunt printre cele mai importante circuite care suferă neuroadaptări aberante ca răspuns la expunerea cronică la medicament (Volkow et al, 2004a). Au fost propuse diferite sisteme de memorie pentru a fi implicate în dependența de droguri, incluzând învățarea condiționat-stimulare (prin nucleul accumbens și amigdala), învățarea obișnuită (via caudate și putamen) și memoria declarativă (prin hipocamp; Alb, 1996), care este în centrul acestei secțiuni.
În decursul ultimului deceniu, multe studii provocatoare pe animale au sugerat că medicamentele de dependență pot perturba neurogenza în hipocampul adult (Canales, 2007). Deteriorarea subiculului ventral al hipocampului sa dovedit a afecta autoadministrarea cocainei la șobolani (Caine et al, 2001). Astfel de observații au oferit perspective asupra posibilei implicări a unui hipocampus dysregulat în dependența de om. Această ipoteză este o extensie a cunoașterii curente, deoarece hipocampul este văzut în general ca important în condiționarea contextuală, și anume în prelucrarea reperelor contextuale prin care amintirile pot fi accesate și recuperate. De fapt, memoria declarativă a fost de mult recunoscută pentru a fi implicată în învățarea și conectarea condițiilor sau circumstanțelor afective la experiențele de luare de droguri. Studiile efectuate cu PET și imagistica prin rezonanță magnetică funcțională au arătat că poftă provocată de poftă, precum și intoxicație acută, activează hipocampul și amigdala (Volkow et al, 2004a). De exemplu, pofta pe care utilizatorii de cocaină o experimentează în timp ce este expusă la stimuli legați de medicament este însoțită de creșteri ale fluxului sanguin într-o regiune distribuită implicată în mai multe forme de memorie, incluzând amigdalaChildress et al, 1999; Grant et al, 1996; kilts et al, 2001) și hipocampus (kilts et al, 2001).
Prin urmare, noi abordări pentru a perturba reconsolidarea memoriei pot ajuta la erodarea asociațiilor puternice dintre context și droguri (Lee, 2008; Sub vânt et al, 2005). Interesant, β- blocanții au demonstrat deja o capacitate promițătoare de a inhiba răspunsurile condiționate atât la substanțele de întărire naturale, cât și la stimulii aversivi (Miranda et al, 2003). Mai mult, rezultatele unui studiu mai recent sugerează că reacțiile condiționate induse de medicamente pot fi, de asemenea, sensibile la β- tratamentul cu blocaj (Milton et al, 2008). În mod similar, se pare că se justifică și cercetarea suplimentară a medicamentelor care îmbunătățesc GABA. Stimularea GABAergică, care poate atenua condiționarea Pavlovian, pare să perturbe răspunsul la medicamentele de abuz asupra animalelor (Volkow et al, 2004a) și poate fi o strategie utilă pentru tratarea dependenței la om (Dewey et al, 1998).
Amygdala extinsă: căi de întărire negative
Consumul de droguri compulsive definit prin creșterea consumului de droguri cu acces extins este însoțit de o perturbare cronică a homeostaziei de recompensare a creierului, utilizând măsuri de stimulare a creierului praguri de recompensă. Expunerea diferențiată la autoadministrarea de droguri are efecte dramatice asupra pragurilor de recompensă care cresc treptat (adică scăderea ratei de recompensă) la șobolani cu acces extins dar fără acces limitat la ședințele succesive de autoadministrare (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; mititel et al, rezultate nepublicate). Animalele cu acces extins la cocaină sunt mai sensibile la blocarea autoadministrării de către antagoniști ai dopaminei și agoniști parțiali (Ahmed și Koob, 2004; mititel et al, 2007) și doza de buprenorfină cu agonist parțial opioid a scăzut în mod dependent de administrarea heroinei în șobolani dependenți de opioide cu acces extins (Chen et al, 2006b), ceea ce sugerează că inversarea deficitelor de recompense poate bloca motivația motorului de dependență de droguri. Acest mecanism ar putea sta la baza beneficiului tratamentului cu metadonă și buprenorfină în dependența de heroină.
Așa cum s-a menționat mai sus, antagoniștii CRF au blocat efectele anxiogene și aversive ale retragerii medicamentului și retragerea din toate medicamentele de abuz activat CRF în CeA. Aceste observații au condus la ipoteza că activarea CRF, în special CRF extrahypothalamic în CeA, a contribuit la starea motivantă de conducere a compulsivității din perspectiva negativă a armării (Koob și Le Moal, 2008). Astfel, se poate anticipa că blocarea sistemelor de stres creierului în modelele animale de acces extins la medicamente poate bloca motivația pentru consumul excesiv de droguri. Antagoniștii CRF au blocat în mod selectiv creșterea autoadministrării medicamentelor asociate cu accesul extins la autoadministrarea intravenoasă a cocainei, nicotinei (Koob, 2008), heroină (Greenwell et al, 2009) și alcool (Koob, 2008). Un exemplu deosebit de dramatic al efectelor motivaționale ale CRF în amigdala extinsă în dependență poate fi observat în modelele animale de autoadministrare cu etanol la animale dependente în care un CRF1/2 antagonistul de peptidă injectat în amigdală a blocat creșterea administrării de etanol în timpul retragerii (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Deși mai puțin dezvoltate, dovezile sugerează implicarea sistemelor norepinefrine în amigdala extinsă în starea motivațională negativă și creșterea autoadministrării asociate cu dependența (Koob, 2009b). În concordanță cu rolul modelului dinorfin-κ sistem opioid în efectele aversive ale retragerii de medicamente, a κ- antagonistul opioid a blocat consumul excesiv de alcool asociat cu retragerea etanolului la șobolanii dependenți și a blocat selectiv performanța crescută a raportului progresiv la șobolani cu acces extins la cocaină (Koob, 2009b; mititel et al, 2009).
Neuropeptida Y are proprietăți dramatice anxiolitice localizate la amigdala și a fost ipoteză că are efecte opuse față de CRF în starea motivațională negativă de retragere de la medicamente de abuz (Heilig et al, 1994; Heilig și Koob, 2007). NPY administrat intracerebroventricular a blocat aportul crescut de medicament asociat cu dependența de etanol (Thorsell et al, 2005a, 2005b). Injectarea de NPY în CeA (Gilpin et al, 2008) și exprimarea vectorului viral îmbunătățită a NPY în CeA a blocat, de asemenea, creșterea consumului de droguri asociată cu dependența de etanol (Thorsell et al, 2007).
Astfel, creșterile CRF ale CEA care apar odată cu retragerea acută de la medicamente au semnificație motivațională nu numai pentru efectele de anxietate / aversivitate ale retragerii acute, dar și pentru creșterea consumului de droguri asociat cu dependența. De asemenea, retragerea acută poate crește eliberarea norepinefrinei în BNST și dinorfin în nucleul accumbens, ambele putând contribui la starea emoțională negativă asociată cu dependența. Activitatea scăzută a NPY în CeA poate, de asemenea, să contribuie la starea de anxietate asociată cu dependența de etanol. Activarea sistemelor de stres creier (CRF, norepinefrina, dinorfina), combinata cu inactivarea sistemelor de antistres creier (NPY) in amigdala extinsa pot determina o puternica dereglare emotionala cu semnificatie motivationala pentru dependenta. Un număr de alte sisteme de neurotransmițători au fost ipotezați pentru a modula amigdala extinsă atât din domeniul de inducție a stresului (vasopresina, substanța P, orexina), cât și în domeniul antistres (nociceptina, endocannabinoide; Koob, 2008). O astfel de dysreglare poate fi o contribuție semnificativă la procesele dintre adversari între sisteme care ajută la menținerea dependenței și stabilește, de asemenea, stadiul pentru schimbări de stare prelungite ale emoționalității, cum ar fi abstinența prelungită.
Cercetările privind mecanismele negative de întărire a dependenței umane au fost foarte limitate. Cu cocaina, de exemplu, amigdala și cortexul orbitofrontal lateral s-au dovedit a fi activate de infuziile neașteptate, dar nu și de așteptat, ale cocainei în cazul abuzatorilor de cocaină activiKufahl et al, 2008), dar abstinența de cocaină a fost asociată cu reduceri mari ale activității regiunilor de proiecție a dopaminei, inclusiv amigdala (Tomasi et al, 2007a). În contrast evident, abstinența la fumat a fost asociată cu creșterea fluxului sanguin cerebral în amigdala extinsă, printre alte regiuni (Wang et al, 2007), în timp ce un spray nazal cu nicotină a redus fluxul sanguin cerebral regional în amigdala dreaptă și a părăsit cortexul temporal anterior al fumătorilor obișnuiți supuși la 12h de fumat (Zubieta et al, 2001).
Amigdala poate fi la fel de importantă pentru procesarea recompensei pozitive (Murray, 2007) și speranța de recompensă (Olanda și Gallagher, 2004), similar procesării unei recompense negative. În mod special interesant în contextul cercetării imagistice a creierului va fi înțelegerea funcției amigdalei în generarea anxietății și emoțiilor negative observate frecvent în timpul abstinenței.
Un raport recent a subliniat importanța în dependență a circuitului interactiv care interfețează cel mai probabil cu amigdala extinsă și striatum ventral. Studiul a arătat că fumătorii cu leziuni ale insulei lor (dar nu și fumători cu leziuni extrasinale) au reușit să renunțe la fumat cu ușurință și fără a se confrunta fie cu poftă sau cu recădere (Naqvi et al, 2007). Insula, în special regiunile sale anterioare, este conectată reciproc cu mai multe regiuni limbice (de exemplu cortexul prefrontal ventromedial, amigdala și striatumul ventral) și pare să aibă o funcție interoceptivă, integrând informațiile emoționale și viscerale cu emoție și motivație și oferind conștient conștientizarea acestor solicitări (Naqvi și Bechara, 2009). Într-adevăr, studiile privind leziunile cerebrale sugerează că cortexul prefrontal ventromedial și insula sunt componentele necesare ale circuitelor distribuite care susțin procesul decizional emoțional (Clark et al, 2008). În concordanță cu această ipoteză, multe studii de imagistică arată o activare diferențiată pe insulă în timpul poftei (Naqvi și Bechara, 2009). Reactivitatea acestei regiuni a creierului a fost sugerată a servi drept biomarker pentru a ajuta la prezicerea recidivei.
OBIECTIVE MOLECULARE PENTRU NEUROPLASTICITATE: BINGE / INTOXICARE, RETRAGERE / AFECTARE NEGATIVĂ ȘI PREOCCUPAREA / ANTICIPAREA (CRAVING)
Accentul prezentei revizuiri se referă la neurocircuitul dependenței. Cu toate acestea, paralel cu neuroplasticitatea neurocircuitului sunt modificările moleculare care apar în aceleași structuri. Expunerea cronică la opiacee și cocaină conduce la activarea proteinei de legare a elementului de răspuns al adenozin monofosfatului ciclic (CREB) în nucleul accumbens și CeA (Shaw Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). CREB poate fi fosforilat de proteina kinaza A și proteina kinază reglată de factorii de creștere, punându-l la un punct de convergență pentru mai multe cai intracelulare de mesager care pot regla expresia genelor. Activarea CREB în nucleul accumbens cu medicamente psihostimulante este legată de simptomele motivaționale ale retragerii psihostimulante, cum ar fi disforia, posibil prin inducerea dinorfinului de peptidă opioid, care se leagă de κreceptorilor de opioide și a fost emis ipoteza că reprezintă un mecanism de toleranță motivațională și de dependență (Nestler, 2005). Activarea repetată a CREB promovează exprimarea dynorfinică în nucleul accumbens, care la rândul său scade activitatea dopaminergică, ambele putând contribui la stările emoționale negative. Kinaza extracelulare controlată de semnal este un alt element-cheie al semnalizării intracelulare, considerată o componentă cheie în plasticitatea asociată cu administrarea repetată de cocaină, în special sensibilizarea comportamentală, recompensa de cocaină și creșteri dependente de timp în căutarea de cocaină după retragere (adică efectul de incubație; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
O altă țintă moleculară pentru reglarea plasticității care duce la dependență este dysregularea schimbului de cistină-glutamat, care este presupusă pentru a promova semnalizarea patologică a glutamatului în legătură cu mai multe componente ale ciclului de dependență. În acest caz, administrarea repetată de cocaină a schimbat schimbul de cistină-glutamat, ceea ce a dus la reducerea bazei și a crescutului de glutamat indus de cocaină în nucleul accumbens care persistă timp de cel puțin 3 săptămâni după ultimul tratament cu cocaină (Brutar et al, 2003). Cea mai convingătoare este observația că tratamentul cu N-acetilcisteina, prin activarea schimbului de cistină-glutamat, prevenirea escaladării induse de cocaină și a sensibilizării comportamentale, restabilirea capacității de a induce LTP și depresia pe termen lung în nucleul accumbens și restabilirea blândă a animalelor și reactivitatea condiționată la indicii de droguri la omMoussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
CREB și alți mesageri intracelulari pot activa factorii de transcripție, care pot schimba expresia genelor și pot produce schimbări pe termen lung în expresia proteinei și, ca rezultat, funcția neuronală. Deși administrarea acută a medicamentelor de abuz poate provoca o activare rapidă (în decurs de câteva ore) a membrilor familiei de proteine Fos, cum ar fi c-FOS, FosB, Fra-1 și Fra-2 în nucleul accumbens, alți factori de transcripție, izoformele ΔFosB, o formă extrem de stabilă a FosB, s-au dovedit a se acumula pe perioade mai lungi de timp (zile)Nestler, 2005). Animalele cu ΔFosB activat au o sensibilitate exagerată la efectele satisfăcătoare ale drogurilor abuzive, iar osFosB poate fi un „comutator” molecular susținut care ajută la inițierea și menținerea unei stări de dependență (McClung et al, 2004). Dacă (și cum) acești factori de transcripție influențează funcția sistemelor de stres creierului, cum ar fi CRF și cei descriși mai sus, rămâne să fie determinată.
SUMAR SI CONCLUZII
În rezumat, multiple regiuni ale creierului și circuite sunt perturbate în dependența de droguri și sunt susceptibile de a contribui diferențiat la fenotipul complex observat la persoanele dependente (Figura 5). Deși unele dintre aceste anomalii funcționale pot fi prezente într-o măsură mai mare sau mai mică în toate clasele de dependență de droguri, unele dintre aceste modificări pot fi specifice anumitor tipuri de medicamente. De exemplu, scăderea durabilă a DAT în striatum se observă în metamfetamină, dar nu în dependența de alcool sau cocaină. Dimpotrivă, scăderea dopaminei D2 receptorii din striatum sunt observați la subiecții dependenți de toate drogurile de abuz care au fost investigate și activarea crescută a sistemelor de stres cerebral, cum ar fi CRF, a fost observată la modelele animale în timpul retragerii acute pentru toate tipurile de droguri. Foarte important, anomaliile neuronale care se manifestă la un individ dependent și care pot fi descoperite prin imagistică și / sau studii neuropsihofarmacologice sunt o reflectare nu numai a unei traiectorii date de expunere cronică la medicamente, ci și a constelațiilor specifice ale unui individ, genetice, de dezvoltare și de mediu. caracteristici.
VIITORII DIRECȚIILOR DE CERCETARE
Progresele prezentate mai sus reprezintă direcția viitoare a direcțiilor de cercetare în neurocircuitul dependenței în același cadru conceptual de stingere / intoxicare, retragere / afectare negativă și preocupare / anticipare. Resursele bogate ale neuroștiințelor moderne aplicate neurobiologiei dependenței oferă o ocazie de a înțelege nu numai neurocircuitul procesului de dependență, dar și de a oferi cheile înțelegerii vulnerabilității și de a oferi tratament pentru această boală devastatoare.
În stadiul de intoxicare / intoxicare al ciclului de dependență, modul în care neuroplasticitatea care începe cu o schimbare în arderea neuronilor mezolimbici ai dopaminei în timpul expunerii inițiale a medicamentului este tradusă la angajarea striatumului dorsal, perturbarea funcției sistemului frontal și recrutarea de sisteme de stres creier duce la o forță reziduală puternică pentru comportamentul care caută consumul de droguri, chiar luni după retragerea care urmează să fie determinată. De exemplu, care este relația dintre vulnerabilitate la impulsivitate și compulsivitate ulterioară în neuroplasticitatea circuitelor descrise mai sus? Astfel de studii viitoare pot implica abordări genetice moleculare care variază de la reproducere selectivă la upregulation sau knockdown a mecanismelor moleculare în cadrul circuitelor cerebrale specifice folosind tehnica ARN cu fir scurt.
În etapa de eliminare / negativare, angajarea sistemelor de stres creierului, cum ar fi CRF, în modelele animale trebuie extinsă la alte sisteme interactive de stres creierului și explorată în studiile la om. Numeroase alte sisteme de neurotransmițători care interacționează cu sistemul stresului cerebral sunt explorate acum, cum ar fi dynorphin, NPY, substanța P, nociceptin și orexin. Practic neexplorat în această etapă sunt studiile imagistice ale acestei componente ale ciclului de dependență și imagistica umană a sistemelor de neurotransmițătoare a creierului implicate în aspectele motivaționale ale retragerii de droguri. Dezvoltarea de noi liganzi radioactivi pentru studiile de imagistică umană care se leagă la receptorii sistemelor de neurotransmițători de mai sus ar fi un mare impuls pentru domeniu.
În stadiul de preocupare / anticipare, studiile neuroimagistice la om arată că cortexul prefrontal (orbitofrontal, prefrontal medial, prelimbic / cingulate) și amigdala bazală terțară sunt critice în pofta indusă de droguri și tacuri. Dacă astfel de asociații reflectă o perturbare a regiunilor creierului frontal secundar schimbărilor în activitatea dopaminei striate sau, alternativ, reflectă o întrerupere primară a regiunilor frontale care reglează activitatea celulelor dopaminei, rămâne să fie determinată. Noi abordări ale studiului reconsolidării memoriei pot ajuta la elucidarea asociațiilor puternice dintre context și droguri. Importanța în dependență a circuitului interoceptiv care implică insula și alte regiuni care se intersectează cel mai probabil cu amigdala extinsă și striatum ventral rămâne a fi determinată. Reactivitatea acestor circuite cerebrale poate servi drept biomarker pentru a ajuta la prezicerea recidivelor și la prevenirea eficacității tratamentului. Studiile post-mortem umane, studiile de laborator la om și studiile de neurocirculare la modelele pe animale paralele vor produce probabil rezultate promițătoare în acest domeniu.
În cele din urmă, modificările moleculare și genetice care transmit modificările activității neurocircuitelor în toate cele trei etape ale ciclului de dependență descrise mai sus sunt abia acum elucidate. Schimbările în sistemele de reglementare a transmițătorilor, factorii de transcripție și chiar reglarea gena la nivel epigenetic pot explica modul în care circuitele sunt dysregulate, rămân dysregulate și oferă vulnerabilitate la dereglarea inițială sau lungă în abstinență. În cele din urmă, obiectivele neurobiologice elucidate prin cadrul neurocircuitului dependenței vor oferi obiective pentru identificarea vulnerabilității genetice în populația umană, iar vulnerabilitatea genetică în studiile la om poate identifica obiective noi care ar trebui explorate la nivel mecanic în studiile pe animale.
recunoasteri
Acesta este numărul publicației 20084 de la Institutul de Cercetare Scripps. Pregatirea acestei lucrari a fost sustinuta de Centrul Pearson pentru Alcoolism si Dependenta de cercetare si National Institutes of Health subventii AA12602, AA08459, si AA06420 de la Institutul National pentru Abuzul de Alcool si alcoolism; DA04043, DA04398 și DA10072 de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri; DK26741 de la Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinichi; și 17RT-0095 din programul de cercetare privind bolile asociate tutunului din statul California. Îi mulțumim lui Michael Arends și lui Ruben Baler pentru asistența acordată pentru pregătirea hârtiei.
Referinte
- Aharonovici E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Deficitele cognitive prezic retenția scăzută a tratamentului la pacienții dependenți de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Dovezi neurobiologice pentru alostasul hedonic asociat cu utilizarea escaladării cocainei. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic Ştiinţă 282298-300.300Acest studiu a arătat că șobolanii au primit un acces extins la consumul de cocaină și au arătat un comportament consistent cu o creștere a punctului de referință hedonic (recompensă mai mică) pentru medicament. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Modificări ale răspunsului la un antagonist al dopaminei la șobolani cu aportul crescând de cocaină. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolani cu o istorie de escaladare a drogurilor. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amigdala și amigdala extinsăÎn: Paxinos G (ed).Sistemul nervos de șobolan Academic Press: San Diego; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsivitatea și istoricul dependenței de droguri. Alcoolul de droguri depinde. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Asociația Americană de Psihiatrie 1994. Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale4th ed.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- Asociația Americană de Psihiatrie 2000. Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale4th edn, revizuire textAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Achiziționarea, întreținerea și reintroducerea administrării intravenoase de cocaină în cadrul unui program de armare la șobolani: efectele indiciilor condiționate și accesul permanent la cocaină. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, și colab. Neuroadaptările în schimbul de cistină-glutamat se bazează pe recăderea cocainei. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motivația de a folosi droguri: o analiză psiho-biologică a nevoilorÎn: River PC (ed).Alcoolul și comportamentul de dependență(titlu de serie: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 34). Universitatea din Nebraska Press: Lincoln, NE; 257-323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonistul CRF inversează răspunsul „anxiogenic” la retragerea etanolului la șobolan. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Retragere după expunerea repetată la d-amfetamina scade răspunzând pentru o soluție de zaharoză măsurată printr-un program progresiv de raport al armăturii. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Obiceiurile de căutare a cocainei depind de conectivitatea serială dependentă de dopamină, care leagă ventralul cu striatumul dorsal Neuron 57432-441.441Acest studiu a arătat că interacțiunile dintre striatum ventral și dorsal sunt esențiale pentru dezvoltarea comportamentului compulsiv de cocaină. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Trecerea de la consumul de droguri controlate la compulsivă este asociată cu o pierdere de sensibilizare. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Întârzierea la întârziere se corelează cu volumele cortexului lateral frontal proporțional. Biol Psihiatrie. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, Londra ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, și colab. Tulburarea cortexului orbitofrontal la abuzatorii abstinenților de cocaină efectuând o sarcină decizională. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Neuronul care conține dopamină: maestru sau simplu muzician în orchestra dependenței. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Sensibilizarea comportamentală față de cocaină este asociată cu creșterea expresiei suprafeței receptorului AMPA în nucleul accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, și colab. Modificări persistente în funcția cognitivă și în receptorii dopaminergici prefrontali D2 în urma unui acces extins, dar nu limitat, la cocaina auto-administrată. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Briand LA, JP Gross, Robinson TE. Recunoașterea obiectului în urma unei retrageri prelungite de la autoadministrarea cocainei cu acces extins. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Efectele antagonistului de dopamină D-1 SCH 23390 au fost microinjectate în accumbens, amigdală sau striatum la administrarea de cocaină la șobolan. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Efectele comportamentale ale stimulentelor psihomotorii la șobolani cu leziuni dorsale sau sub-pulmonare ventrale: locomoție, auto-administrare de cocaină și inhibarea prepulsei de surprindere. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF și colab. Lipsa autoadministrării cocainei în dopamina D1 șoareci cu knock-out de receptori. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Retragerea de la administrarea de cocaină autoadministrată produce deficiențe de lungă durată în învățarea inversă dependentă de orbitofrontal la șobolani. Aflați Mem. 2007;14: 325-328. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Canales JJ. Adulți neurogenesis și amintirile de dependenta de droguri. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Acțiuni de întărire și subiective ale metilfenidatului la om. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. Stimularea receptorului de dopamină D1 mărește exprimarea suprafeței GluR1 în neuronii nucleului accumbens. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, și colab. Reacția de auto-administrare a cocainei, dar nu naturală, nici perfuzia pasivă de cocaină produce LTP persistent în VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, și colab. A fost eliminată recompensa de cocaină la șoareci cu un transporter de dopamină necunoscut pentru consumul de cocaină. Proc Natl Acad Sci SUA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Acces nelimitat la auto-administrarea heroinei: markeri independenți motivaționali ai dependenței de opiacee Neuropsychopharmacology 312692-2707.2707 (rectificarea: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Răspunsuri condiționate clasic în dependența de opioide și cocaină: un rol în recadereÎn: Ray BA (ed).Factorii de învățare în abuzul de substanțe(titlul seriei: NIDA Research Monograph, vol. 84). Institutul Național pentru Abuzul de Droguri: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Activarea lingvistică în timpul poftei induse de cocaina. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Efecte diferențiale ale leziunilor cortexului prefrontal insular și ventromedial asupra luării deciziilor riscante. Creier. 2008;131: 1311-1322. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Bun PI, Russell RR. Predicția abuzului de abuz al medicamentelor prin utilizarea de auto-administrare IV de către șobolani. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y și colab. Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natura. 2008;454: 118-121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Rolul sistemelor de dopamină din creierul anterioară în comportamentul stereotip indus de amfetamină la șobolan. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Catecholamină conținând neuroni și auto-stimulare electrică: 2. O interpretare teoretică și unele implicații psihiatrice. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efectele neuroprotectoare și de abstinență ale acamprosatului: elucidarea mecanismului de acțiune. Medicamentele CNS. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina în creierul ventral este critică pentru aversiunea indusă de retragerea opiaceei. Natura. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Știință. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, și colab. O strategie nouă pentru tratamentul dependenței de cocaină. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamina indusă de eliberare a dopaminei în striatum ventral uman se corelează cu euforia. Biol Psihiatrie. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, și colab. Un studiu fMRI privind interacțiunea stresului cu indicii de cocaină asupra poftei de cocaină la bărbații dependenți de cocaină. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Dovada că amigdala este implicată în efectele inhibitoare ale 5-HT3 receptori asupra consumului de alcool la șobolani. Alcool. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Toleranța specifică regiunii față de fosforilarea proteinelor dependente de cAMP dependentă de cAMP, în urma administrării cronice de sine. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Revizuire. Mecanismele neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de căutare a drogurilor și dependență. Phil Trans Royal Soc Londra B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Addiction stimulator psihomotor: o perspectivă a sistemelor neuronale J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nevralitatea și plasticitatea comportamentală asociate cu trecerea de la utilizarea controlată la consumul de cocaină escaladată. Biol Psihiatrie. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ și colab. Absorbție rapidă și legarea îndelungată a metamfetaminei în creierul uman: comparație cu cocaina. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y și colab. Activarea lingvistică la indicii de fumat independent de retragerea nicotinei: un studiu de perfuzie fMRI. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Proprietățile de ardere ale neuronilor dopaminergici substantia nigra la șobolanii care se mișcă liber. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Factorul de eliberare a corticotropinei din nucleul central al amigdalei mediază autoadministrarea etanolului îmbunătățită în șobolanii dependenți de etanol, J Neurosci 2611324-11332.11332Acest studiu a arătat că blocarea receptorilor CRF în zona nucleului central al amigdelor blochează aportul crescut de alcool asociat cu dependența, dar nu și consumul de alcool la animalele care nu sunt dependente. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Efectele acute ale cocainei asupra neurobiologiei controlului cognitiv. Phil Trans Royal Soc Londra B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, și colab. CRF-CRF1 activarea sistemului mediază creșteri induse de retragere în autoadministrarea nicotinei la șobolanii dependenți de nicotină. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Accesul extins la autoadministrarea cocainei produce deficiențe de memorie de lucru dependentă de cortexul prefrontal de lungă durată. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Privire de ansamblu: neurobiologia dependenței de alcool cu accent pe mecanismele motivaționale. Alcool Res Sănătate. 2008;31: 185-195. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptida Y din nucleul central al amigdalei suprimă creșterile induse de dependență în consumul de alcool. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Modul de utilizare și efectele subiective ale Salvia divinorum printre utilizatorii de agrement. Alcoolul de droguri depinde. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grație AA. Modelul tonic / fazic al reglementării sistemului dopaminic și implicațiile acestuia în înțelegerea poftei de alcool și psihostimulant. Dependenta. 2000;95 (Suppl 2: S119-S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Vârsta de debut a consumului de droguri și asocierea acestuia cu abuzul și dependența de droguri DSM-IV: rezultate din Studiul epidemiologic național al alcoolului longitudinal. J Subst Abuz. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. Prevalența 12 și tendințele în abuzul și dependența de alcool DSM-IV: Statele Unite, 1991-1992 și 2001-2002. Alcoolul de droguri depinde. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, Londra ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, și colab. Activarea circuitelor de memorie în timpul dorinței cocainei. Proc Natl Acad Sci SUA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, și colab. Antagoniștii receptorului pentru factorul de eliberare a corticotropinei-1 scad administrarea heroinei pe șobolani cu acces lung, dar nu cu acces scurt. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Mâna TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Proprietăți aversive ale blocadei receptorilor de opiacee: dovezi pentru medierea exclusivă centrală la șobolanii naivi și morfino-dependenți. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Manual de psihologie3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. Un rol-cheie al factorului de eliberare a corticotropinei în dependența de alcool. Tendințe Neurosci. 2007;30: 399-406. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Factorul de eliberare a corticotropinei și neuropeptida Y: rol în integrarea emoțională. Tendințe Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Împărțind împreună puzzle-ul anatomiei bazale antebrațuluiÎn: TC Napier, Kalivas PW, Hanin I (eds).Brațul bazal: Anatomia funcțională(titlul seriei: Avansuri în medicina experimentală și biologie, vol 295) .Plenum Press: New York; 1-42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Suprimarea factorului de eliberare a corticotropinei în amigdala atenuează consecințele aversive ale retragerii morfinei. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, și colab. 2004. Corelarea între receptorii dopaminei D (2) în striatumul ventral și prelucrarea centrală a indiciilor de alcool și a dorinței Am J Psihiatrie 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, și colab. Stimularea prelungită de recompensare a mănunchiului median de antebraț al șobolanului: consecințe neurochimice și comportamentale. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Administrarea centrală a unui antagonist de opiacee reduce administrarea pe cale orală a etanolului la șobolani. Alcool Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Facilitarea armării condiționate ca mecanism de stimulare psihomotorieÎn: Cost E, Garattini S (eds).Amfetamine și compuși înrudiți Raven Press: New York; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Rambursarea morfinei la șoarecii cu deficit de dopamină. Natura. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala - interacțiuni frontale și speranță de recompensă. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Palidul ventral joacă un rol în medierea administrării cocainei și heroinei la șobolan. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Antagonismul receptorului GABA-A în amigdala extinsă descrește administrarea etanolului la șobolani. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Eliberarea dopaminei în striatul dorsal în timpul comportamentului căutător de cocaină sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Degradarea învățării inverse și perseverența răspunsului după administrarea repetată de cocaină intermitentă la maimuțe. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Plasticitatea sinaptică și dependența de droguri. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, și colab. Proprietățile de întărire ale alcoolului sunt mediate de receptorii GABA (A1) în pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Autoadministrarea delta9-tetrahidrocanabinolului (THC) de către maimuțe naivă veveriță veveriță. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Sisteme de glutamat în dependența de cocaină. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității etapizate. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Plasticitate sinaptică și dependență. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Distrugerea indusă de 6-OHDA selectivă a neuronilor mezolimbici ai dopaminei: eliminarea activității locomotorii induse de psihostimulant la șobolani. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Eliminarea condiționată determină consumul de heroină și scade sensibilitatea la recompensă. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, și colab. Activitatea neuronală legată de pofta de droguri în dependența de cocaină. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escaladarea administrării de metamfetamină la șobolani: o funcție de doză-efect. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Droguri de abuz: anatomie, farmacologie și funcția căilor de recompensă. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Vizualizarea alostatică a motivației: implicații pentru psihopatologieIn: Bevins RA, Bardo MT (eds).Factorii motivaționali în etiologia abuzului de droguri(titlu de serie: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 50). Universitatea din Nebraska Press: Lincoln, NE; 1-18.18.
- Koob GF. Neurocircuitul dependenței: implicații pentru tratament. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron. 2008;59: 11-34. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Koob GF. Substraturi neurobiologice pentru partea întunecată a compulsivității în dependență. Neuropharmacology. 2009a;56 (Suppl 1: 18-31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Sisteme de stres de creier în amigdala și dependență Brain Res(in presa).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Răsplată, motivație și dependențăÎn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Fundamental Neuroscience3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987-1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofiziologia dependențeiIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, primul MB, Maj M (eds).Psihiatrie3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stresul, disreglementarea căilor de recompensă a medicamentelor și tranziția la dependența de droguri. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Abuzul de droguri: disfuncția homeostatică hedonică Ştiinţă 27852-58.58Această revizuire teoretică a susținut că dependența de droguri implică scăderea dysregulării homeostatice hedonice (dysregularea funcției de recompensă) determinată atât de scăderea activității în căile de recompensă, cât și de recrutarea sistemelor de stres creier. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plasticitatea neurocircuitului recompensă și "partea întunecată" a dependenței de droguri. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Neurobiologia dependenței. Academic Press: Londra; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Dependența și sistemul antireward al creierului. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Dezvoltarea farmacoterapiei pentru dependență de droguri: abordarea Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologia dependenței de droguri. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Brain-stimulare recompensa: un model pentru euforie indus de droguriÎn: Adler MW, Cowan A (eds).Testarea și evaluarea drogurilor(titlul seriei: Metodele moderne în farmacologie, vol. 6). Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Medicamente euphorigenice: efecte asupra căilor de recompensă ale creierului. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G și colab. Așteptările modulează răspunsurile creierului uman la cocaina acută: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Biol Psihiatrie. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, și colab. Efectul acut al dozei de întreținere a metadonei asupra răspunsului FMRI creierului la indiciile legate de heroină. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, și colab. Dorința de cocaină este redusă de N-acetylcysteine. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Leziunile nucleului pedunculopontinal tegmental blochează efectele de recompensare și dezvăluie efectele aversive ale nicotinei în zona tegmentală ventrală. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Circuitele emoționale din creier. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Rețeaua dopaminergică mesocorticolimbică: roluri funcționale și de reglementare. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Reconsolidarea memoriei mediază întărirea amintirilor prin învățarea suplimentară. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Distrugerea reconsolidării amintirilor de droguri reduce comportamentul de căutare a cocainei. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM și colab. Amigdala centrală a semnalizării semnalului kinazei semnal extracelulare este critică pentru incubarea poftei de opiacee. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivitate și control inhibitor. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Rolul ERK în dependența de cocaină. Tendințe Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, și colab. repetată N-acetilcisteina modifică efectele dependente de plasticitate ale cocainei. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Administrarea cronică a unei „binge” de cocaină modifică nivelurile extracelulare bazale la șobolanii masculi: an in vivo microdialysis studiu. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, și colab. Controlul ierarhic al modelelor de ardere a neuronilor dopaminici de către receptorii nicotinici. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Similitudini neurobiologice în depresie și dependență de droguri: o ipoteză de auto-medicație. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y și colab. 2004. Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului d2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina Neuropsychopharmacology 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, și colab. Dependența de alcool este asociată cu transmiterea blândă a dopaminei în striatum ventral. Biol Psihiatrie. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină: puternic afectată de dependența de cocaină și predicția alegerii de autoadministrare a cocainei. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localizarea mecanismelor de întărire a creierului: studii de auto-administrare intracraniană și studii de condiție intracraniană. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. Abstinența fumatului 24-h potențează activarea fMRI-BOLD la indicațiile de fumat în cortexul cerebral și striatumul dorsal. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Circuitele care intermediază reluarea indusă de cocaină a comportamentului de căutare a drogurilor J Neurosci 218655-8663.8663Acest studiu a stabilit un rol-cheie al circuitului dorsal cortex-nucleu accumbens-ventral pallidal în restabilirea indusă de cocaină. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Eliberarea glutamatului prefrontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Antagonismul dopaminergic în nucleul accumbens sau amigdala produce efecte diferențiate în administrarea cocainei intravenoase, în cadrul programelor fixe și progresive ale raportului de armare. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Implicarea sistemului de dopamină mesopalidică în întărirea etanolului. Alcool. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Ipoteza dopaminei a dependenței de droguri: starea hipodopaminergică. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Reconsolidarea amintirilor apetitoare atât pentru armarea naturală, cât și pentru armarea medicamentului depinde de receptorii β-adrenergici. Aflați Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blocarea receptorilor noradrenergici în amigdala bazolaterală afectează memoria gustului. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Aspecte psihice ale impulsivității. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Scăderea anxietății experimentale și consumul voluntar de etanol la șobolani după leziunile centrale, dar nu bazolaterale, ale amigdalelor. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, și colab. N-acetilcisteina inversează metaplastia indusă de cocaină. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Murray EA. Amigdala, răsplata și emoția. Tendințe Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Insula ascunsă a dependenței: insula. Tendințe Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasiu H, Bechara A. 2007. Deteriorarea insulei perturbă dependența de fumat Ştiinţă 315531-534.534Acest studiu a arătat că deteriorarea insulei la fumătorii umani a fost asociată cu întreruperea fumatului, stabilind o legătură între dependența de insulă și nicotină. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Capturile nucleului și conexiunile cu fibreÎn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).Hipotalamusul Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Sensibilizarea comportamentală la amfetamină nu este însoțită de modificări ale expresiei suprafeței receptorului de glutamat în nucleul accumbens de șobolan. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Există o cale moleculară comună pentru dependență Nat Neurosci 81445-1449.1449 Această revizuire rezumă un corp de lucru care caracterizează rolul schimbărilor moleculare care mediază trecerea de la administrarea de droguri la dependență, cu accent special pe acumularea factorului de transcripție ΔFosB în nucleul accumbens după expunerea cronică la medicament. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amigdala și durerea persistentă. Neurolog. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Efectul privării de nicotină la șobolani cu acces intermitent de 23 de ore la autoadministrarea intravenoasă a nicotinei. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Armarea pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septale și a altor regiuni ale creierului de șobolan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Agonistul parțial dopamină inversează retragerea amfetaminei la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Cocaina repetată amplifică transmisia de aminoacizi excitatori în nucleul accumbens numai la șobolani care au dezvoltat sensibilizare comportamentală. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisurida reduce retardarea psihomotorie în timpul retragerii din administrarea intravenoasă a amfetaminei cronice la șobolani. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Angajamentul, alegerea și auto-controlul. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Robbins TW. Relația dintre efectele de îmbunătățire a recompensei și efectele stereotipice ale medicamentelor stimulente psihomotorii. Natura. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Excesivă consum de etanol în urma unei istorii de dependență: model animal de alostas. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Substraturi neurale care mediază întărirea cocainei: rolul sistemelor de monoaminăÎn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Cocaina: Farmacologie, Fiziologie și Strategii clinice CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Apocalipsa 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Două zone discrete de nucleu accumbens de proiecție mediate diferențiat cocaină de auto-administrare la șobolan. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, și colab. Administrarea cocainei în șoarecii knock-out ai transportoarelor dopaminei. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Inhibarea marcată a eliberării mezolimbic de dopamină: o caracteristică comună a abstinenței la etanol, morfină, cocaină și amfetamină la șobolani. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Ce este dependențaÎn: Edwards G (ed).Droguri și dependența de droguri Lexington Cărți: Lexington, MA; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici Neuron 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Eforturile legate de nucleus accumbens dopamină și circuitele asociate creierului anterior. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Evaluarea comportamentală a armării și a dependenței de droguri la rozătoare: o prezentare generală. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Factorul de eliberare a corticotropinei cerebrale mediază comportamentul „asemănător anxietății” indus de retragerea cocainei la șobolani. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Șobolanii experimentați cu cocaină prezintă deficite de învățare într-o sarcină sensibilă la leziunile cortexului orbitofrontal. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Condiționarea și retragerea de opiacee: amigdala leagă stimulii neutri cu agonia de depășire a dependenței de droguri. Natura. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blochează achiziția, dar nu exprimarea retragerii condiționate de opiacee la șobolani. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Funcțiile multiple ale dopaminei se desfășoară la diferite cursuri de timp. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Modelul de reintegrare a recidivelor de droguri: istorie, metodologie și constatări majore. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o revizuire Pharmacol Rev 541-42.42 Această revizuire rezumă neurocircuitul asociat cu recidiva indusă de droguri, cue și stres, determinată de munca extensivă cu modele animale. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo imagistica creierului de expunere umana la nicotina si tutun. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, și colab. Cartografierea regională și celulară a transcripției mediate de elementul de răspuns cAMP în timpul retragerii morfinei precipitate de naltrexonă. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. O teorie a motivației procesului adversar: 1. Dinamica temporală a afectării. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Efectele și interacțiunile dintre imipramină, clorpromazină, rezerpină și amfetamină asupra autostimulării: posibila bază neurofiziologică a depresiei. Recent Adv Biol Psihiatrie. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina și un CRF1 antagonist blochează dobândirea unei aversiuni condiționate de retragerea de opiacee la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Abuzul de substanțe și serviciile de sănătate mintală Administrarea serviciilor 2008. Rezultatele studiului național 2007 privind consumul de droguri și sănătatea: constatări naționale(Biroul de Statistică Aplicată, seria NSDUH H-34, publicația DHHS nr. SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, și colab. Controlul ascendent indus de extincție în receptorii AMPA reduce comportamentul căutării cocainei. Natura. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Canabinoidul și activarea heroinei a transmisiei mesolimbice de dopamină de către o comună μ1 mecanismul receptorului opioid. Știință. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, și colab. Expresia NPY de amigdala indusă de vectorul viral inversează consumul crescut de alcool cauzat de lipsuri repetate la șobolanii Wistar. Creier. 2007;130: 1330-1337. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efectele neuropeptidei Y și a factorului de eliberare a corticotropinei asupra aportului de etanol la șobolani Wistar: interacțiunea cu expunerea cronică la etanol. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efectele neuropeptidei Y asupra comportamentelor apetitoare și consumatoare asociate consumului de alcool la șobolani Wistar cu o istorie de expunere la etanol. Alcool Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Provocări în manipularea, evaluarea și interpretarea variabilelor relevante. Dependenta. 2000;95 (Suppl 2: s177-s187. [PubMed]
- Todtenkopf SM, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Recompensa creierului reglementată de subunitățile receptorului AMPA în coaja nucleului accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, și colab. Perturbarea generalizată în modelele de activare a creierului la o sarcină de memorie de lucru în timpul abstinenței de cocaină. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, și colab. Disfuncție talamo-cortică la consumatorii de cocaină: implicații în atenție și percepție. Psychiatry Res. 2007b;155: 189-201. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Auto-administrarea cocainei „binges”: tranziția de la reglarea comportamentală și autonomă la dereglarea homeostatică la șobolani. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosar SE. Antagonistul factorului de eliberare a corticotropinei, α- CRF helical9-41, inversează anxietatea condiționată, dar nu necondiționată, indusă de nicotină. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Măsurarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat: o analiză cuprinzătoare a efectelor asupra drogurilor, progresele recente și noile probleme. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Expunere individuală la cocaină in vivo induce potențiarea pe termen lung în neuronii dopaminergici. Natura. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, și colab. Administrarea crescută de etanol și comportamentul similar anxietății în timpul retragerii acute și abstinenței prelungite: reglarea prin factorul de eliberare a corticotropinei. Alcool Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Știință. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbrain și autoadministrarea medicamentelor stimulante psihomotorii. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, și colab. 2001a. Nivel scăzut al receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal Am J Psihiatrie 1582015-2021.2021Acest studiu arată o asociere între scăderea funcției dopaminei în dependență și funcția scăzută a cortexului orbitofrontal, stabilind o legătură esențială între activitatea striatală compromisă și disfuncția orbitofrontală în dependență. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Rolul dopaminei în efectele terapeutice și de întărire a metilfenidatului la om: rezultate din studiile de imagistică. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, și colab. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Creierul uman dependent, văzut în lumina studiilor imagistice: circuitele creierului și strategiile de tratament. Neuropharmacology. 2004a;47 (Suppl 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol psihiatrie. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, și colab. Creierul metabolismului glucozei la utilizatorii cronici de marijuana la momentul inițial și în timpul intoxicării cu marijuana. Psychiatry Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Variabile care afectează utilizarea clinică și abuzul de metilfenidat în tratamentul ADHD. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, și colab. Dozele terapeutice de metilfenidat oral cresc semnificativ dopamina extracelulară în creierul uman. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, și colab. Relația dintre efectele subiective ale ocupării transportatorilor de cocaină și dopamină. Natura. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C. și colab. Abuzatorii de cocaină prezintă un răspuns blunt la intoxicația cu alcool în regiunile limbice ale creierului. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J și colab. Relația dintre ocuparea „ridicată” indusă de psihostimulant și ocuparea transportatorului de dopamină. Proc Natl Acad Sci SUA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ și colab. Asocierea dorinței induse de metilfenidat cu schimbări în metabolismul drept-orbitofrontal drept la abuzatorii de cocaină: implicații în dependență. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, și colab. Sensibilitate sporită față de benzodiazepinele la subiecții care abuzează de cocaină activă: un studiu PET. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, și colab. 1997b. S-a redus receptivitatea dopaminergică striatală la subiecții dependenți de cocaină Natură 386830-833.833 Acest studiu folosind PET a arătat scăderea eliberării de dopamină în striat și o scădere „ridicată” produsă de metilfenidat, sugerând un sistem de dopamină striatal compromis în dependență. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS și colab. Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de către metilfenidat în subiecții dependenți de cocaină, dar nu în control: relevanță pentru dependență. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, și colab. Așteptările sporesc metabolismul regional al creierului și efectele de întărire a stimulentelor la persoanele care abuză de cocaină. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, și colab. Indicatorii de cocaină și dopamina în striatul dorsal: mecanismul de poftă în dependența de cocaină. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, și colab. Creșterea dopaminei în striatum nu provoacă poftă de suferință a consumatorilor de cocaină decât dacă este cuplată cu indicii de cocaină. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, și colab. Scăderea profundă a eliberării dopaminei în striatum în alcoolii detoxifiați: posibila implicare orbitofrontală. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, și colab. Deprivarea somnului scade obligatoriu [11C] racloprid la dopamina D2/D3 receptori din creierul uman. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, și colab. Disponibilitatea receptorului dopaminei D2 la subiecții dependenți de opiacee înainte și după retragerea precipitată de naloxonă. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP și colab. Substraturi neurale de poftă de țigară indusă de abstinență la fumători cronici. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Recompensări și modificări somatice în timpul retragerii nicotinei precipitate la șobolani: efecte mediate central și periferic. J Pharmacol Exp Acolo. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Efectul aripiprazolului, o D parțială2 receptor agonist, la o rată crescută de autoadministrare a metamfetaminei la șobolani cu acces prelungit. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Inhibarea receptorilor opioizi kappa atenuează creșterea motivației pentru cocaină la șobolani cu acces extins la cocaină Psychopharmacology(in presa).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, și colab. 2001. Comportament compulsiv de comportament și recadere: neuroadaptarea, stresul și factorii de condiționareIn: Quinones-Jenab V (ed).Baza biologică a dependenței de cocaină(titlu de serie: Analele Academiei de Științe din New York, vol 937) Academia de Științe din New York: New York; 1-26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Nivelurile bazale ale dopaminei extracelulare în nucleul accumbens sunt scăzute în timpul retragerii cocainei după administrarea nelimitată de autoadministrare. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, și colab. Administrarea etanolului prin autoadaptare restabilește deficiențele asociate retragerii în eliberarea dopamină și eliberarea 5-hidroxitriptamină la șobolanii dependenți. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- NM alb. Droguri dependente ca agenți de întărire: acțiuni parțiale multiple asupra sistemelor de memorie. Dependenta. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Leziunile excitotoxice ale amigdalei bazolaterale afectează dobândirea comportamentului de căutare a cocainei în cadrul unui program de armare de ordinul doi. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. Un studiu psihodinamic al unui pacient în timpul re-dependenței experimentale de auto-reglementare a morfinei. Psihiatru Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Wise RA. Catecholamine teorii de recompensă: o revizuire critică. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Adicție: realizarea legăturii dintre modificările comportamentale și plasticitatea neuronală în căile specifice. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Stimulanți psihomotori și plasticitate neuronală. Neuropharmacology. 2004;47 (Suppl 1: 61-79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, și colab. Identificarea PSD-95 ca regulator al plasticității sinaptice și comportamentale mediate de dopamină. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Atât receptorii nicotinici, cât și receptorii muscarinici din zona tegmentală ventrală contribuie la recompensarea stimulării creierului. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Rolul striatumului dorsomedial în condiționarea instrumentală. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Creșterea legării la receptorii opioizi mu detectată de PET la bărbații dependenți de cocaină este asociată cu pofta de cocaină. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, și colab. Efectele fluxului sanguin cerebral asupra nicotinei în fumătorii abstinenți peste noapte. Biol Psihiatrie. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
