Neuroimaginarea și administrarea de droguri la primate. (2011)

Psihofarmacologie (Berl). 2011 iulie; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstract

Argumentare

Tehnicile neuroimagistice au dus la progrese semnificative în înțelegerea noastră a neurobiologiei consumului de droguri și a tratamentului dependenței de droguri la om. Abordările neuroimagistice oferă o abordare puternică de translație care poate lega constatările de la oameni și animale de laborator.

Obiectiv

Această revizuire descrie utilitatea imaginii neuroimagistice în sensul înțelegerii bazei neurobiologice a consumului de droguri și documentează concordanța strânsă care poate fi obținută între neuroimagistice, neurochimice și obiective comportamentale.

REZULTATE

Studiul interacțiunilor medicamentoase cu transportatorii de dopamină și serotonină in vivo a identificat mecanismele de acțiune farmacologice asociate cu responsabilitatea abuzivă a stimulanților. Neuroimaginarea a identificat sistemul limbic extins, incluzând cortexul prefrontal și cingularea anterioară, ca circuite neuronale importante care stau la baza consumului de droguri. Capacitatea de a efectua evaluări longitudinale ale chimiei creierului și ale funcției neuronale în cadrul evaluării longitudinale a îmbunătățit eforturile noastre de a documenta modificările pe termen lung în receptorii dopaminergici D2, transportatorii de monoamine și metabolismul prefrontal datorită expunerii cronice la medicament. Dysregularea funcției dopaminei și a modificărilor metabolice ale creierului în zonele implicate în circuitele de recompensă au fost legate de comportamentul consumatorului de droguri, de insuficiența cognitivă și de răspunsul la tratament.

Concluzii

Proiectele experimentale care utilizează neuroimagismele ar trebui să ia în considerare determinanții bine documentați ai consumului de droguri, inclusiv considerentele farmacocinetice, istoricul subiectului și variabilele de mediu. Aspectele metodologice care trebuie luate în considerare includ probele moleculare limitate, lipsa specificității neurochimice în studiile de activare a creierului și influența potențială a anestezicelor în studiile pe animale. Cu toate acestea, aceste abordări integrative ar trebui să aibă implicații importante pentru înțelegerea comportamentului de asumare a drogurilor și a tratamentului dependenței de droguri.

Cuvinte cheie: Imagistica PET, fMRI, autoadministrarea, fluxul sanguin cerebral, metabolismul cerebral, dopamina, serotonina, stimulentele, cocaina, primatele non-umane

Introducere

Sa constatat că, de peste 50 ani, comportamentul de asimilare a drogurilor poate fi menținut la animale de laborator. Studiile timpurii au examinat efectele morfinei asupra primatelor dependente de opiacee (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson și Schuster 1964). La acea vreme, sa presupus că a fost necesară dependența fizică pentru a menține consumul de droguri la animalele de laborator și că administrarea de medicamente a fost menținută prin ameliorarea simptomelor de abstinență aversive. Cu toate acestea, într-un studiu de pionierat, Deneau, Yanagita și Seevers (1969) documentat că maimuțele rhesus dependente de nondrug ar dobândi o autoadministrare persistentă a unei varietăți de compuși, incluzând morfina, cocaina, etanolul și codeina. Această demonstrație inițială a fost ulterior confirmată cu o mare varietate de medicamente într-o gamă largă de condiții. Mai mult, a revoluționat conceptualizarea comportamentului de asumare a drogurilor la animalele de laborator, deoarece a demonstrat că reducerea sau eliminarea simptomelor de abstinență aversive nu era necesară pentru întreținerea consumului de droguri. În concordanță cu rezultatele studiilor care examinează menținerea comportamentului prin furnizarea de alimente sau terminarea stimulilor aversivi (Kelleher și Morse 1968), auto-administrarea medicamentului a devenit conceptualizată ca derivând din efectele de întărire. Este bine recunoscut faptul că comportamentul de asimilare a medicamentelor este determinat de o serie de variabile, incluzând doza, farmacocinetica și neurochimia medicamentului, istoricul organismului, variabilele de mediu și efectele subiective generate de droguri.

În combinație cu farmacologia comportamentală, tehnicile neuroimagistice neinvazive au dus la progrese semnificative în înțelegerea noastră a neurobiologiei comportamentului de asumare a drogurilor și a tratamentului dependenței de droguri la om. Abordările neuroimagistice au forța distinctă și neobișnuită pe care aceeași tehnică o poate aplica la animalele de laborator și la subiecții umani, permițând o abordare translațională puternică care să poată lega constatările de la oameni și animale de laborator. Modelele de animale de laborator completează cercetarea umană, permițând inițial subiecților care nu au primit medicamente și proiectelor longitudinale, care susțin caracterizarea modificărilor neurobiologice în cadrul subiectului asociate consumului cronic de droguri. Mai mult decât atât, utilizarea animalelor de laborator asigură niveluri ridicate de control experimental și istorii bine documentate ale medicamentelor, ambele dintre acestea putând să nu fie la fel de largi disponibile în studiile pe subiecți umani.

Dovezi considerabile sugerează că neuroanatomia primatului non-uman, răspunsurile la medicamente și comportamentul oferă avantaje distincte pentru utilizarea imaginii neuroimagistice în studiul de consum de droguri comparativ cu alte modele de animale de laborator. Structura organizatorică și conexiunile din regiunile creierului cu roluri importante în luarea de medicamente, cum ar fi striatum și cortexul prefrontal, pot avea caracteristici unice pentru primate (Haber 1986; Haber și Fudge 1997; Haber și Knutson 2010; Haber și McFarland 1999). Așa cum se va descrie, dopamina este un neurotransmițător cheie în luarea de medicamente și există diferențe pronunțate în inervațiile corticale prin proiecții de dopamină între rozătoare și primate (Berger și colab. 1988; Haber și colab. 2006). În comparație cu rozătoarele, primatele neumane sunt mai asemănătoare cu cele ale oamenilor în farmacocinetica și metabolizarea mai multor clase de medicamente, inclusiv 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA) (Banks și colab. 2007; Weerts și colab. 2007). În plus, distribuția creierului de către sonde de imagistică prezintă o anumită eterogenitate chiar și în cazul primatelor, sugerând că se pot întâlni diferențe mai mari atunci când se fac comparații între ordine (Yokoyama și colab. 2010). În cele din urmă, primatele ne-umane prezintă comportamente sociale complexe care oferă oportunități unice de examinare a influenței mediului asupra efectelor de întărire ale medicamentelor (Morgan și colab. 2002; Nader și Czoty 2005; Nader și colab. 2008).

Cu câteva excepții, studiile neuroimagistice la primatele neumane au utilizat tomografie cu emisie de pozitroni (PET), tomografie cu emisie de foton unic (SPECT) sau imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI). În consecință, aceste tehnici vor fi punctul central al revizuirii actuale. Cercetatorii au folosit imagistica nucleara cu PET si SPECT pentru a defini intervalul de doza relevanta din punct de vedere comportamental si farmacocinetica medicamentelor cu responsabilitate ridicata la abuz in creierul primat uman si non-uman. Odată cu dezvoltarea radiotracenilor noi și a rezoluției sporite a sistemelor de imagistică, tehnicile de medicină nucleară au fost, de asemenea, utilizate pentru a caracteriza in vivo efectele neurochimice ale medicamentelor abuzate, inclusiv efectele asupra receptorilor neurotransmițători și a transportorilor. Mai mult decât atât, documentarea consecințelor neurobiologice pe termen lung ale istoricelor bine caracterizate ale medicamentelor a condus la cunoștințe noi privind patologia și tratamentul dependenței de droguri. S-au înregistrat progrese semnificative în studiul factorilor determinanți de mediu ai comportamentului de asimilare a medicamentelor, utilizând tehnici nucleare și tehnici fMRI. În plus, aceste tehnici ne-au informat despre neurobiologia efectelor subiective ale drogurilor.

Imagistica farmacologică

Tehnicile neuroimagistice oferă o abordare minim invazivă în vederea înțelegerii efectelor medicamentului asupra funcției sistemului nervos central (SNC) și a mecanismelor neuronale care stau la baza comportamentului de asimilare a drogurilor. În imagistica PET, liganzii de interes sunt radiomarcați cu izotopi atomici instabili (a se vedea Fowler și colab. 2007; Phelps și Mazziotta 1985; Senda și colab. 2002). Rețelele de detectori și algoritmii de calcul ale calculatorului reglează sursa și concentrația radiotracerului. Numeroși radiotracți au fost dezvoltați pentru utilizarea în neuroimagismele PET care permit in vivo măsurarea intervalelor de dozare eficiente, a farmacocineticii creierului și a neurochimiei creierului. Un avantaj important al imaginii PET față de alte abordări este că proprietățile chimice ale radiotracerilor nu variază în mod substanțial de ligandul nemarcat, permițând studiul funcției cu modificări minime ale proprietăților farmacologice. SPECT este o abordare conexă care utilizează diferiți radiotraceri care emit un singur foton. Datorită diferențelor metodologice, imagistica SPECT are o sensibilitate și o rezoluție mai scăzute în comparație cu imagistica PET și este folosită mai rar.

În fMRI, funcția este de obicei studiată folosind câmpuri magnetice puternice puternice, gradienți magnetici puternici și cu schimbare rapidă și tehnici de reconstrucție Fourier. Studiile cu fMRI care utilizează contrastul în funcție de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) sunt modificările cele mai utilizate și inferioare ale funcției neuronale prin modificări fiziologice în hemodinamică și metabolismul oxigenului (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Comparativ cu PET și SPECT, fMRI oferă o rezoluție temporală și spațială superioară pentru cartografierea activității creierului, permițând măsurători mai precise ale anumitor modificări neurobiologice care rezultă din comportamentul consumatorului de droguri. Imagistica farmacologică este pur și simplu definită ca utilizarea tehnicilor imagistice în contextul administrării medicamentului și, în consecință, a fost utilizată pentru studierea efectelor acute ale medicamentelor de abuz. Marea majoritate a cercetărilor privind abuzul de droguri, care au utilizat neuroimagistica la primate, s-au concentrat asupra cocainei și a stimulanților aferenți. În consecință, revizuirea actuală se va concentra pe stimulenții abuzați.

Parametrii farmacocinetici

Proprietățile farmacocinetice ale unui medicament sunt un factor determinant important al comportamentului de asimilare a medicamentului. Datorită farmacocineticii rapide a acestei căi de administrare, comportamentul de asimilare a medicamentelor este de obicei studiat pe animale de laborator prin perfuzii de droguri intravenoase care depind de comportamentul organismului. O modalitate simplă și directă de a reglementa cursul de timp al medicamentului este de a modifica rata la care se administrează medicamentul. În astfel de studii, schimbările în rata de perfuzare modifică în mod dramatic comportamentul consumatorului de droguri. Într-un exemplu extrem de ilustrativ, maimuțele rhesus au fost asigurate accesul la autoadministrarea cocainei la rate diferite de perfuzie în diferite sesiuni. Comportamentul medicamentos a scăzut în mod monotonic, pe măsură ce ritmul de perfuzare a încetinit. În mod dramatic, la cea mai scăzută viteză de perfuzare, o doză de cocaină care a menținut comportamentul consumului de droguri la alte rate de perfuzare nu mai face acest lucru. Cu alte cuvinte, la această rată de perfuzare, această doză de cocaină nu mai funcționa ca agent de întărire (Panlilio și colab. 1998). Constatări similare au fost raportate la ambii maimuțe (Woolverton și Wang 2004) și subiecții umani (Abreu și colab. 2001; Marsch și colab. 2001; Nelson și colab. 2006).

În plus față de studiile care examinează modificările în rata de perfuzare, farmacocinetica ca factor determinant al comportamentului de asumare a drogurilor au fost de asemenea stabilite prin compararea efectelor medicamentelor cu cicluri de acțiune intrinsec diferite de timp. În acest scop, s-au dezvoltat mai multe analogi de fenilpropan de cocaină care variază în funcție de efectele lor neurochimice și farmacocinetice. Atunci când efectele neurochimice au fost corelate cu cocaina, dar variabilele farmacocinetice au variat, maimuțele administrate de medicamente cu efect mai lent și durate mai lungi de acțiune decât cocaina la rate mai mici decât cocaina autoadministrată (Howell și colab. 2007; Howell și colab. 2000; Lindsey și colab. 2004; Wilcox și colab. 2002). Neuroimaginarea PET a biodistribuirii și a cineticii medicamentului a contribuit la o mai bună înțelegere a mecanismului de acțiune al cocainei și al stimulanților aferenți. Un studiu timpuriu axat pe distribuția legăturii de cocaină în creier cu baboane anesteziați utilizând [¹¹C] (Fowler și colab. 1989). Legarea de cocaină a fost eterogenă, dar a arătat o anumită selectivitate pentru regiunile striatale bogate în transportoare de dopamină (DAT). Stricarea legării cocainei a fost inhibată prin tratamentele prealabile cu doze farmacologice de inhibitori de cocaină și DAT, dar nu de inhibitori ai transporterului de norepinefrină (NET) sau ai transportorului de serotonină (SERT). Comparațiile directe la subiecții umani au arătat o distribuție similară a legării cu cea mai mare concentrație în striatum. Un studiu ulterior a documentat o suprapunere semnificativă în distribuțiile de legare a [¹¹C] și metilfenidat (Volkow și colab. 1995). Foarte important, a fost stabilită o relație directă între auto-rapoartele de "înaltă" pe VAS induse de cocaină și timpul de desfășurare a absorbției striatale (Volkow și colab. 1997a). Un studiu ulterior a comparat nivelurile de ocupare a DAT de către cocaina care a fost administrată de trasee diferite (Volkow și colab. 2000). Deși s-au obținut niveluri similare de ocupare a DAT pe toate căile de administrare, cocaina afumată, cu cel mai rapid debut de acțiune, a indus o auto-raportare semnificativ mai mare asupra VAS decât cocaina intranazală, subliniind din nou importanța factorilor farmacocinetici în subiecții efectelor cocainei. În mod colectiv, aceste studii demonstrează că distribuția și cinetica creierului unui medicament prezic puternic determinanții cheie ai comportamentului de a lua medicamente, inclusiv efectele neurochimice și subiective.

Recent, farmacocinetica creierului de metamfetamină a fost comparată cu cocaina în baboane anesteziați utilizând [¹¹C] -metamfetamină și (-) cocaină (Fowler și colab. 2007). Rezultatele au aratat ca clearance-ul mai lent al metamfetaminei comparativ cu cocaina a contribuit probabil la efectele sale stimulatoare pe termen lung. În cele din urmă, efectele de întărire ale mai multor analogi de cocaină au fost comparate cu durata de absorbție a [¹¹C] în stăpânul de maimuțe rhesus treaz (Kimmel și colab. 2008). Analogii de cocaină au fost auto-administrați în mod fiabil, dar ratele de răspuns au fost mai mici decât cele menținute de cocaină. Foarte important, a existat o tendință clară către o relație inversă între timpul până la absorbția maximă a [¹¹C] și numarul de vârf al infuziilor iv, astfel încât medicamentele cu debut mai rapid au produs niveluri mai mari de răspuns față de medicamentele cu încetinire. De asemenea, a existat o corespondență strânsă între durata de consum a medicamentului în creier și creșteri induse de medicament în dopamina extracelulară în caudat (Czoty și colab. 2002; Ginsburg și colab. 2005; Kimmel și colab. 2008; Kimmel și colab. 2007). Aceste studii arată în mod clar faptul că măsurile de biodistribuție și cinetică PET prevăd în mod direct consumul de droguri prin medicamente și subiecți. Cu toate acestea, deoarece aceste studii au examinat exclusiv efectele stimulentelor, rămâne să se stabilească dacă aceste tehnici se vor dovedi a fi la fel de utile atunci când sunt aplicate altor clase de medicamente.

neurochimiei

Un alt factor determinant important al comportamentului de luare a medicamentelor este neurochimia subiacente a medicamentului studiat. În general, întărirea comportamentului printr-o varietate de stimuli a fost asociată cu neurotransmițătorul dopamină. Într-unul din studiile cele mai citate despre efectele stimulenților psihomotori, a fost arătată o corelație semnificativă între potența unei serii de analogi de cocaină care trebuie autoadministrați și afinitățile lor la DAT (Ritz și colab. 1989). Acest studiu a fost susținut de alte cercetări care arată că inhibitorii selectivi ai DAT funcționează ca agenți de întărire pozitivi (Wilcox și colab. 2002). Este important faptul că aceste date se află în contrast puternic cu efectele inhibitorilor selectivi ai SERT sau NET, deoarece acești compuși nu s-au dovedit a fi autoadministrați de către animalele de laborator și nici nu prezintă o responsabilitate apreciabilă a abuzului (Howell 2008; Howell și Byrd 1995).

La subiecții umani, în concordanță cu datele obținute din primatele neumane, dopamina a fost, de asemenea, legată de consumul de droguri. Aceste studii au fost efectuate în principal utilizând neuroimagistica și multe rezultate sunt în strânsă concordanță cu studiile preclinice efectuate în primate neumane. De exemplu, la subiecți, efectele subiective ale cocainei (Volkow și colab. 1997a) sau metilfenidat (Volkow și colab. 1999b) corelează cu ocuparea DAT. În consecință, atât la primatele ne-umane cât și la cele umane, sistemul dopaminergic a fost strâns legat de comportamentul consumatorului de droguri. Cu toate acestea, este important de observat că alte sisteme, în special sistemele serotoninergice și glutamatergice, pot juca, de asemenea, roluri esențiale în comportamentul consumatorului de droguri (Bubar și Cunningham 2006; Howell și Murnane 2008; Kalivas și O'Brien 2008; Kalivas și Volkow 2005).

Neuroimagistica PET a fost utilizată cel mai frecvent pentru a caracteriza interacțiunile medicamentoase cu ținte de proteine care pot fi legate de efectele lor comportamentale. De exemplu, imagistica PET la maimuțele rhesus utilizând [¹⁸F] -FECNT, un radioligand selectiv DAT, a arătat că FECNT etichetează un situs de legare sensibil la cocaină. În plus, în concordanță cu importanța dozei de medicament în asocierea cu droguri, au fost necesare doze de cocaină care au produs niveluri ridicate de ocupare a DAT pentru ca efectele comportamentale să apară (Votaw și colab. 2002). În mod similar, relația dintre dozele de anestezice locale care generează ocupații semnificative ale DAT și efectele de întărire a fost evaluată la maimuțele rhesusWilcox și colab. 2005). Dozele de dimetocaină care au menținut ratele de răspuns maxim în cadrul unui program de ordinul doi de livrare a medicamentului iv au produs ocupații DAT între 66-82%. Aceste valori sunt extrem de concordante cu rezultatele studiilor de imagistică umană PET, care au constatat că ocupațiile DAT au fost între 60-77% pentru dozele de cocaină pe care subiecții le-au raportat ca fiind recompensatoare (Volkow și colab., 1997). Ele sunt, de asemenea, concordante cu datele de imagistică PET din maimuțele rhesus, care au arătat că ocupațiile DAT ale cocainei între 65-76% mențin ratele de răspuns maxim (Wilcox și colab. 2002).

Spre deosebire de dimetoceină, și în concordanță cu rapoartele anterioare privind efectele marginal de întărire (Ford și Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox și colab. 1999; Woolverton 1995), procaina a fost ineficientă în menținerea autoadministrării și a dus la ocuparea DAT între 10-41% (Wilcox și colab. 2005). Cu toate acestea, indiferent de droguri, in vivo microdializa a arătat că efectele de întărire și ocuparea DAT au fost strâns legate de creșterile induse de medicament în dopamina extracelulară. Aceste studii ilustrează puterea imaginii PET de a demasca mecanismele care stau la baza comportamentului de asumare a drogurilor, în special în ceea ce privește transportatorii de monoamină și subliniază utilitatea naturii translaționale a imaginilor PET în primatele neumane. Pentru o ilustrare a relației dintre determinanții cunoscuți ai consumului de droguri și constatările studiilor neuroimagistice vezi Tabelul 1. În concordanță cu aceste constatări, sa demonstrat recent că gradul de ocupare DAT de către metilfenidat este foarte concordant între maimuțele rhesus și oamenii atunci când nivelurile sanguine ale medicamentului sunt corelate (Wilcox și colab. 2008).

Relația dintre determinanții cunoscuți ai comportamentului de asimilare a medicamentelor și rezultatele studiilor neuroimagistice în primatele non-umane și în rândul oamenilor

Neuroimagierea PET a fost, de asemenea, utilizată pentru studierea ocupării proteinelor de către alți stimulanți. De pildă, până de curând, rolul DAT în efectele comportamentale ale modafinilului de stimulare a trezirii nu a fost bine documentat. În concordanță cu importanța efectelor subiective în administrarea de medicamente, un număr de studii clinice sugerează că modafinilul poate îmbunătăți rezultatele clinice pentru tratamentul dependenței de cocaină prin reducerea rapoartelor de sine privind pofta și euforia indusă de cocaină (Anderson și colab. 2009; Dackis și colab. 2005; Dackis și colab. 2003; Hart și colab. 2008) printr-un posibil mecanism mediat de DAT (Volkow și colab. 2009; Zolkowska și colab. 2009). În acest scop, un studiu recent efectuat la maimuțele rhesus a demonstrat că in vivo efectele modafinilului la DAT sunt similare cu alte stimulente, cum ar fi cocaina (Andersen și colab. 2010). Modafinil a indus efecte stimulante locomotorii nocturne și a fost restabilit stins, răspunzând anterior menținut de cocaină. O doză eficientă de modafinil a dus la aproximativ o concentrație de 60% DAT în striatum și la niveluri semnificativ mai mari ale dopaminei extracelulare, comparabile cu efectele observate după dozele de cocaină care păstrează fiabil autoadministrareaIto și colab. 2002; Votaw și colab. 2002; Wilcox și colab. 2005; Wilcox și colab. 2002). În concordanță cu aceste constatări, Madras și colegii săi (2006) a constatat că modafinilul (8.0 mg / kg) a avut ca rezultat aproximativ 54% DAT ocupație în striatum de babuini. În mod similar, dozele relevante clinic de modafinil au crescut semnificativ nivelele extracelulare de dopamină prin blocarea DAT în creierul uman (Volkow și colab. 2009).

Rezultatele obținute cu neuroimagistice furnizează informații importante despre mecanismul de acțiune al modafinilului și prezintă efecte legate de DAT cu potențial scăzut în primatele non-umane care pot fi relevante pentru abuzul său la om. Într-adevăr, dozele de modafinil care sunt considerabil mai mari decât intervalul de doză relevante din punct de vedere clinic mențin consumul de droguri la maimuțele rhesus (Aur și Balster 1996) și la oameni, administrând modafinil la viteze mai mari decât placebo în anumite condiții de laborator (Stoops et al. 2005). Cu toate acestea, potența sa scăzută la DAT pare să limiteze administrarea de modafinil în primate non-umane (Aur și Balster 1996) și răspunderea abuzivă la om (Jasinski 2000; Vosburg și colab. 2010). Aceste studii demonstrează în mod colectiv puterea imaginilor PET de a caracteriza efectele stimulentelor legate de transport și relația lor cu comportamentul consumatorului de droguri.

În ciuda eforturilor extinse îndreptate spre dezvoltarea de medicamente pentru tratarea abuzului de cocaină, în prezent nu există farmacoterapie eficientă în uz clinic. Având în vedere rolul important al DAT în consumul de droguri, dezvoltarea compușilor care vizează DAT reprezintă o abordare rezonabilă pentru tratamentul farmacologic al abuzului de cocaină. O serie de studii au fost efectuate pe primate neumane care au evaluat eficacitatea inhibitorilor DAT în reducerea autoadministrării cocainei. Neuroimagistica PET a cuantificat ocuparea DAT la doze relevante din punct de vedere comportamental, a caracterizat evoluția timpului de absorbție a medicamentului în creier și a documentat modificările induse de medicamente în fluxul sanguin cerebral ca model de activare a creierului. Inhibitorii DAT selectivi au fost eficienți în reducerea consumului de cocaină, dar numai la niveluri ridicate (> 70%) de ocupare a DAT. De exemplu, dozele eficiente ale inhibitorului selectiv DAT RTI-113, care a redus în mod dependent de doză răspunsul menținut de cocaină, au produs ocupații DAT între 72-84% (Wilcox și colab., 2002). Rezultate similare au fost observate cu alți inhibitori selectivi ai DAT, incluzând feniltropanul RTI-177 și fenilpiperazina GBR 12909 (Lindsey și colab. 2004).

Inhibitorii selectivi ai transportorului de serotonină (SERT) au fost, de asemenea, eficienți în reducerea consumului de cocaină și au blocat activarea creierului indusă de cocaină și creșterea dopaminei extracelulare (Czoty și colab. 2002; Howell și colab. 2002; Howell și Wilcox 2002). În mod similar, un inhibitor de acțiune mixtă a DAT și SERT, RTI-112, a redus semnificativ autoadministrarea de cocaină de către maimuțele rhesus la doze care produc niveluri de ocupare a DAT sub limita de detectareLindsey și colab., 2004). În plus, administrarea concomitentă a inhibitorilor selectivi ai SERT fluoxetină sau citalopram și inhibitorul selectiv DAT RTI-336 a produs reduceri mai puternice ale autoadministrării cocainei decât numai RTI-336, chiar și la niveluri comparabile de ocupare a DAT de RTI-336Howell și colab. 2007). Similar cu suprimarea creșterii induse de stimulente în răspunsul operatorului și în concordanță cu importanța neurochimiei în determinarea comportamentului de asimilare a medicamentului, se pare că efectele serotoninergice sporesc supresia autocompaniei de cocaină de către inhibitorii DAT.

Concurența dintre liganzii radiomarcați și neurotransmițătorii endogeni oferă un mijloc alternativ de evaluare a determinanților neurochimici ai consumului de droguri. În mod specific, această tehnică furnizează un mijloc eficient de evaluare a modificărilor induse de medicamente în concentrațiile neurotransmițătorilor extracelulari in vivo (A se vedea Laruelle 2000). De exemplu, imagistica SPECT cu ligandul receptorului D2 al dopaminei [¹²³I] - iodobenzamidă (IBZM) marcată la maimuțe și maimuțe rhesus a demonstrat deplasarea indusă de amfetamină a legării, aparent datorată creșterilor induse de medicament în dopamina extracelulară (Innis și colab. 1992). După administrarea de metamfetamină, au existat corelații pozitive între scăderea legării receptorilor de D2 la babuoni și eliberarea vârfului de dopamină măsurată cu microdializă la maimuțele vervet (Laruelle și colab. 1997). Mai mult, pre-tratamentul cu inhibitorul de sinteză a dopaminei, alfa-metil-paratrazină, creșterea atenuată a amfetaminei în dopamina extracelulară și deplasarea legării receptorului D2, confirmând că efectul din urmă a fost mediat prin eliberarea de dopamină.

Neuroimaginarea PET cu [¹⁸(FCP) ca un ligand receptor reversibil de tip D2, caracterizat prin eliberarea dopaminei induse de stimulent la maimuțele rhesus (Mach și colab. 1997). Administrarea intravenoasă a cocainei, a amfetaminei, a metilfenidatului și a metamfetaminei a determinat creșterea ratei de eliminare a FCP din ganglionii bazali, în concordanță cu capacitatea fiecărui medicament de a ridica dopamina extracelulară. [¹¹C] la baleoni (Dewey și colab. 1992; Villemagne și colab. 1998; Volkow și colab. 1999a) și [¹⁸F] la maimuțele rhesus (Mukherjee și colab. 1997) a demonstrat că aceste efecte pot fi demonstrate cu mai multe radioligandi și în mai multe specii de primate. Ca atare, deplasarea indusă de medicament a legării radioligandului este un instrument important pentru studierea rolului lui in vivo neurochimie în comportamentul consumatorului de droguri. Cu toate acestea, este important de observat că mecanismul de acțiune al medicamentului, afinitatea relativă a radioligandului și a neurotransmițătorului endogen, densitatea proteinelor în regiunile specifice ale creierului și interacțiunile directe dintre medicament și metaboliții săi cu ținta proteică sunt considerate importante influența rezultatul și interpretarea in vivo studiile de deplasare.

Imagistica PET a fost, de asemenea, utilizată în primate neumane pentru a examina farmacologia receptorului care influențează eliberarea dopaminei. Într-un studiu, pre-tratamentul cu antagonistul receptorului mGluR1 2-metil-6- (feniletinil) piridină (MPEP) a atenuat eliberarea de dopamină prin metamfetamină, măsurată prin [¹¹C] MNA (Tokunaga și colab. 2009). În mod similar, agonistul mGluR2 LY354740 a potențat eliberarea de dopamină provocată de amfetamină, măsurată prin [¹¹C] raclopridă (van Berckel și colab. 2006). Similar studiilor de biodistribuție, deplasarea radiotracerilor prin creșteri induse de medicamente în nivelurile neurotransmițătorilor poate fi utilizată pentru studierea timpului de acțiune al medicamentului (Narendran și colab. 2007). În plus, importanța eficacității intrinseci a radioligandelor PET a devenit recent recunoscută. De exemplu, radioprotectorul agonist D2 MNPA este mai sensibil decât racloprida radioligand antagonist D2 la creșterea amfetaminică a nivelurilor de dopamină (Seneca și colab. 2006). Acest lucru este în concordanță cu cele anterioare in vitro concurent de legare a competiției care arată că agoniștii au o afinitate aparentă mai mare pentru receptorii marcați cu radioligandi agoniști decât pentru radioliganzii antagoniști (Sleight și colab. 1996). Îmbunătățirea înțelegerii acestor factori farmacodinamici și farmacocinetici este de natură să aducă noi perspective asupra mecanismelor neuronale care mediază comportamentul consumului de droguri.

Neurocircuitry

Măsurarea neinvazivă a fluxului sanguin cerebral cu neuroimagistica PET și [¹⁵O] apă oferă un mijloc util de a caracteriza modificările acute induse de medicament în activitatea creierului. De exemplu, modificările funcționale ale fluxului sanguin cerebral utilizând imagistica PET au fost determinate în maimuțele trecătoare de rhesus, care nu au primit medicamente, după administrarea acută de iv cocaină (Howell și colab. 2001; Howell și colab. 2002). În aceste studii, hărțile de activare a creierului normalizate la fluxul global au prezentat o activare precoce a cortexului prefrontal indus de cocaină, în special dorsolaterală. Este important faptul că aceeași doză de alaproclat inhibitor selectiv SERT a atenuat efectele activării creierului, creșteri induse de medicament în dopamina striatală și autoadministrarea cocainei (Czoty și colab. 2002; Howell și colab. 2002). De aici a existat o strânsă concordanță între in vivo măsuri de luare de medicamente, neurochimie și imagistică funcțională.

Un studiu mai recent a fost primul care a utilizat imagistica PET cu [¹⁵O] apă pentru a documenta modificările induse de cocaină induse de activitatea creierului în timpul autoadministrării cocainei în primatele neumane (Howell și colab. 2010). Zona de activare majoră a inclus cortexul cingular anterior, o regiune asociată cu sistemul limbic extins. Mai mult, similar studiilor care raportează răspunsurile condiționate la stimulii de mediu asociate drogurilor la om, stimulii asociate medicamentului au crescut fluxul sanguin cerebral regional în cortexul prefrontal dorsomedial, indicând o activare corticală robustă. În concordanță cu o literatură bine stabilită care raportează atât diferențe cantitative, cât și calitative, în răspunsul la cocaină, în funcție de faptul că medicamentul este administrat pasiv sau autoadministrat (Dworkin și colab. 1995; Hemby și colab. 1997), aceste rezultate demonstrează diferențe calitative în modelul de activare a creierului indus de cocaină în timpul administrării contingente față de administrarea non-contingentă a medicamentului. De asemenea, în concordanță cu această literatură, efectele metabolice ale creierului auto-administrat de cocaină la maimuțele rhesus au fost determinate prin autoradiografie 2DG (Porrino și colab. 2002) s-au diferențiat calitativ de rezultatele obținute în experimentele anterioare utilizând administrarea de drog non-contingentă la maimuțele naiveLyons și colab. 1996). Aceste studii evidențiază importanța modelelor preclinice care încorporează consumul voluntar de droguri și oferă perspective importante în neurocircuitul comportamentului de asumare a drogurilor.

Recent, s-au înregistrat unele succese în punerea în aplicare a fMRI farmacologic pentru studierea neurocircuitului de consum de droguri în primate neumane (Brevard și colab. 2006; Jenkins și colab. 2004; Murnane și Howell 2010). Experimentele la maimuțele cynomolgus anestezite au folosit o tehnică de nanoparticule de oxid de fier (IRON) pentru a măsura modificările volumului cerebral relativ (rCBV) după administrarea intravenoasă acută a amfetaminei (Jenkins și colab. 2004). Amfetamina a provocat schimbări semnificative în rCBV în zonele cu densitate ridicată a receptorilor dopaminici, precum și circuitele asociate. Cele mai mari creșteri ale rCBV au fost observate în talamusul parafascicular, nucleul accumbens, putamen, caudate, substantia nigra și zona tegmentală ventrală.

Pentru a elimina efectele confuzive ale anestezicelor, o altă lucrare ambițioasă a încercat să extindă aceste constatări prin determinarea neurocircțiunii consumului de droguri în primatele ne-umane trecute. Cu toate acestea, există provocări semnificative asociate cu comportamentul imaginii fMRI la animalele trecute, deoarece este în mod inerent mai sensibil la mișcarea subiectului decât imagistica PET și necesită echipament de reținere construit în întregime din materiale neferoase. În ciuda acestor provocări, fMRI ar trebui să se dovedească a fi foarte eficient în caracterizarea modificărilor induse de medicamente în activitatea creierului la nivel de sistem. Într-adevăr, similar cu efectele sale neurochimice (Baumann și colab. 2008; Murnane și colab. 2010), un studiu recent a constatat că regiunile creierului activat cu MDMA au corespuns tiparelor de inervare ale căilor dopaminergice mezolimbice și mezocortice și ale căilor serotoninergice originale de rap (Brevard și colab. 2006). În susținerea acestor constatări, datele preliminare din laboratorul nostru care utilizează fMRI la maimuțele rhesus au arătat un model complex al proceselor de activare a creierului generat de MDMA, cu elemente de activare dopaminergică și serotoninergică (Figura 1). În mod colectiv, rezultatele indică faptul că stimulanții cu mecanisme diferite de acțiune pot provoca fiecare un profil unic al efectelor asupra activității creierului. Compararea acestor profiluri unice cu diferențele de autoadministrare a drogurilor ar oferi o mai bună conceptualizare a neurocircuitului comportamentului de asumare a drogurilor.

Panoul din stânga prezintă regiuni care primesc inervații atât de dopamină, cât și de serotonină (albastru), regiuni care primesc inervații cu serotonină, dar inervație redusă a dopaminei (verde) și regiuni care conțin organismele celulare de dopamină și serotonină ...

Efectele acute ale stimulanților asupra fluxului sanguin cerebral și asupra metabolismului au fost examinate la subiecții umani, adesea de către cei care caută să definească bazele neuronale pentru euforia indusă de medicamente ca factor determinant al consumului de droguri. Activarea cingulului anterior a fost observată ca răspuns la administrarea acută de cocaină și stimulanții aferenți (Breiter și colab. 1997; Volkow și colab. 1999c) și indicii de mediu legați de cocaină (Childress și colab. 1999; Kilts și colab. 2001; Maas și colab. 1998; Wexler și colab. 2001). Mai mult, activarea cortexului prefrontal dorsolateral a fost de asemenea observată ca răspuns la cocaină (Kufahl și colab. 2005) și indicii de cocaină (Grant și colab. 1996; Maas și colab. 1998). Administrarea intravenoasă a metilfenidatului la subiecții normali a determinat modificări variabile ale metabolismului creierului (Volkow și colab. 1997b). Subiecții cu disponibilitate crescută a receptorilor D2 ai dopaminei au avut tendința de a prezenta metabolism crescut, în timp ce cei cu disponibilitate scăzută a D2 au avut tendința de a prezenta metabolism scăzut. Rezultate similare au fost observate la utilizatorii de cocaină, în care creșterile induse de metilfenidat în metabolismul cortexului orbitofrontal și striatului drept au fost asociate cu poftă de droguri (Volkow și colab. 1999c). Alți cercetători au raportat că administrarea acută de cocaină crește fluxul sanguin cerebral, în special în regiunile frontale și parietale (Mathew și colab. 1996).

Aceste efecte regionale evidențiază rolul important al unui circuit integrat în contextul dependenței de cocaină. Cingulatul anterior, parte a sistemului limbic extins, este legat anatomic de cortexul prefrontal și nucleul accumbens și servește diferite funcții, inclusiv integrarea stării de spirit și a cunoașterii (Devinsky și colab. 1995; Vogt și colab. 1992). Cortexul prefrontal dorsolateral și dorsomedial sunt activate în timpul efectuării unei varietăți de sarcini cognitive care necesită o memorie de lucru sau un comportament orientat spre țintă (Fuster 1997). Prin urmare, este evident că efectele cocainei se extind dincolo de sistemul limbic pentru a angaja zonele creierului care stau la baza proceselor complexe cognitive.

Este bine documentat faptul că variabilele de mediu, cum ar fi indicii asociate cu cocaina, pot provoca în mod eficient răspunsuri fiziologice și rapoarte de sine privind poftă și retragere a cocainei (Ehrman și colab. 1992). Un mecanism potențial pentru această constatare constă în eliberarea de dopamină indusă de cue în striatul dorsal (Volkow și colab. 2006). În sprijinul acestei afirmații, alții au raportat eliberarea dopaminei condiționate în striatum ventral ca răspuns la indicii de amfetamină (Boileau și colab. 2007). Interesant este faptul că administrarea orală de metilfenidat la utilizatorii de cocaină a crescut semnificativ dopamina în striat, măsurată prin deplasarea raclopridei C11, dar nu a reușit să inducă poftă dacă subiecții nu au fost expuși concomitent la indicii de cocaină (Volkow și colab. 2008). În mod similar, s-a arătat că indicii asociate consumului de droguri modulează efectele metabolice ale stimulentelor creierului asupra consumatorilor de cocaină. Într-un studiu, efectele metabolice ale metilfenidatului asupra creierului s-au intensificat în cazul abuzatorilor de cocaină atunci când a fost administrată metilfenidat în prezența indiciilor asociate cu metilfenidat (Volkow și colab. 2003). De asemenea, creșterile induse de medicamente în rapoartele de sine ale medicamentelor "înalte" au fost și mai mari atunci când subiecții au primit metilfenidat în prezența indiciilor asociate cu metilfenidat, iar măsurile de auto-raport au fost corelate în mod semnificativ cu efectele metabolice ale creierului. Rezultate similare au fost raportate pentru subiecții care au avut o experiență minimă cu medicamente stimulante (Volkow și colab. 2006). În consecință, imagistica neuroimagistică oferă un mijloc important de evaluare a mecanismelor care mediază modularea consumului de droguri prin stimuli de mediu.

În alte lucrări care evaluează rolul variabilelor de mediu în luarea de medicamente, cercetătorii au folosit fMRI pentru a compara circuitele neuronale activate prin prezentarea stimulilor asociate cu cocaină față de cei neutri la oameni cu antecedente de abuz de cocaină cu crack. Drogurile asociate cocainei au activat cortexul anterior cingular și prefrontal, iar nivelele de activitate din aceste regiuni au prezis rapoarte de auto-reacție (Maas și colab. 1998). Un studiu mai strict controlat a comparat efectele vizualizării stimulilor asociate cu cocaină, scenelor de natură exterioară și conținutului explicit sexual atât la persoanele care abuzează de cocaină, cât și la subiecții normali de control (Garavan și colab. 2000). Regiunile cerebrale, relevante în special pentru medierea procesării tacilor de droguri și a dorinței provocate de alcool, au fost definite din punct de vedere operațional ca fiind cele care arată o activare semnificativ mai mare atunci când abuzatorii de cocaină au privit stimulii asociate cu cocaină decât atunci când au vizionat scene naturale sau scene sexuale explicite și activare semnificativ mai mare atunci când abuzatorii de cocaină stimuli asociate cocainei decât atunci când subiecții normali de control au privit stimulii asociate cu cocaina. În întregul creier, cingula anterioară, lobul parietal și caudatul au fost singurele regiuni identificate utilizând aceste criterii ca fiind implicate în mod specific în procesarea indiciilor asociate cu cocaina și, eventual, meditația curajoasă provocată de poftă. Este important faptul că cingulatul anterior a fost implicat în cunoaștere, inclusiv în luarea deciziilor (Walton și colab. 2007). Lucrările ulterioare au examinat relația dintre activarea creierului implicată în dependență de cocaină, dar subiecții abstinenți și recaderea ulterioară la abuzul de cocaină (Kosten și colab. 2006). În acest studiu, activarea creierului în zonele de procesare senzorială, motorie și cognitiv-emoțională a fost extrem de predictivă pentru recidiva ulterioară și a fost semnificativ mai predictivă de recădere decât rapoartele subiective de poftă, susținând utilizarea neuroimaginării funcționale ca instrument de dezvoltare a medicamentelor.

Consecințele pe termen lung ale consumului de droguri

neurochimiei

Un avantaj major al neuroimaginării funcționale este capacitatea de a folosi modele longitudinale care implică măsuri repetate pe perioade lungi de timp. Această abordare a fost utilizată eficient în primatele non-umane pentru a caracteriza atât modificările tranzitorii, cât și cele de durată în chimia creierului, asociate cu consumul de droguri. De exemplu, studiile privind imagistica PET au fost realizate în maimuțe cynomolgus adăpostite social pentru a caracteriza efectele expunerii cocainei cronice la indivizi dominanți și subordonați. Deși maimuțele dominante manifestă inițial o disponibilitate mai mare a receptorilor D2 (Grant și colab. 1998; Morgan și colab. 2002), expunerea cronică la cocaina administrată de sine a determinat niveluri D2 care nu diferă semnificativ de cele găsite la maimuțele subordonate (Czoty și colab. 2004). Autorii au concluzionat că expunerea cronică la cocaina a redus disponibilitatea receptorilor de dopamină. Un studiu ulterior a examinat disponibilitatea receptorilor D2 în timpul abstinenței extinse de la cocaină (Nader și colab. 2006). La trei subiecți expuși la cocaină timp de numai o săptămână, disponibilitatea receptorilor D2 a revenit la valorile inițiale, la niveluri pre-medicament în decurs de trei săptămâni. Cinci subiecți cărora li sa administrat cocaină timp de 12 luni au fost studiați în timpul abstinenței de cocaină. Trei dintre cei cinci subiecți au prezentat o recuperare completă a disponibilității receptorului D2 în decurs de trei luni de la abstinență, în timp ce ceilalți doi subiecți nu s-au recuperat după un an de abstinență. Rata de recuperare nu a fost legată de consumul total de droguri în decursul celor douăsprezece luni de autoadministrare a cocainei. Este interesant de observat că diferențele individuale în rata de recuperare a disponibilității receptorului D2 au fost, de asemenea, observate în urma creșterilor induse de medicament de către antagonistul receptorului D2 raclopridCzoty și colab. 2005). În ciuda oricăror discrepanțe, aceste studii demonstrează că maimuțele cu istorii pe termen lung ale consumului de cocaină afișează în mod fiabil densități scăzute ale receptorilor D2 în moduri care se corelează cu doza de cocaină și durata expunerii (Moore și colab. 1998; Nader și colab. 2002).

A devenit bine acceptat faptul că comportamentul consumatorului de droguri poate fi ușor influențat de condițiile de mediu, precum și de istoricul drogurilor. Abordările neuroimagistice au fost folosite pentru a identifica mecanismele neurobiologice care stau la baza influenței factorilor de mediu ai comportamentului de asumare a drogurilor. După cum sa descris mai înainte, cocaina poate funcționa în mod credibil ca agent de întărire la maimuțele subordonate, dar nu reușește să mențină autoadministrarea în maimuțele dominante. În mod similar, animalele subordonate au fost mai sensibile la efectele de întărire ale cocainei evaluate cu o procedură de alegere, astfel încât aceștia să aleagă o doză mai mică de cocaină în raport cu produsele alimentare dominante (Czoty și colab. 2005). Aceste diferențe în rangul de dominanță dintre primatele neumane adăpostite social au fost asociate cu nivele diferențiale de receptori dopaminici D2, măsurată cu [¹⁸F] (a se vedea Nader și Czoty 2005). Locuințele sociale ale maimuțelor de sex masculin cynomolgus au crescut disponibilitatea receptorilor D2 la animalele dominante fără a produce schimbări în membrii grupului subordonat și aceste modificări păreau să aibă efecte semnificative asupra auto-administrării cocaineiMorgan și colab., 2002).

Foarte important, efectele protectoare asociate cu densitatea crescută a receptorilor D2 la animalele dominante pot fi atenuate prin expunerea prelungită la cocaină (Czoty și colab. 2004), sugerând că există o interacțiune pronunțată între mediul înconjurător și istoricul drogurilor în ceea ce privește consumul de droguri. Mai mult, observația că maimuțele cynomolgus de sex feminin prezintă schimbări semnificative în potențialul de legare D2 asociat cu faza ciclului menstrual indică faptul că diferențele de sex justifică studiul ca un determinant suplimentar al comportamentului de asumare a drogurilorCzoty și colab. 2009). Pentru o prezentare generală a localizării anatomice a modificărilor care au fost măsurate în primate ca o consecință a istoriei drogurilor vezi Figura 2. În mod colectiv, aceste studii demonstrează că istoricul medicamentului ca factor determinant al comportamentului de asimilare a medicamentelor poate fi, în unele cazuri, mediat de plasticitatea sistemelor de monoamină.

Localizarea anatomică a modificărilor pe termen lung care au fost măsurate în primatele neumane ca o consecință a expunerii la medicamente de abuz. Imaginea din partea de sus este o secțiune sagitală dintr-un creier reprezentativ de maimuță rhesus cu secțiuni transversale suprapuse ...

Studiile clinice care au utilizat imagistica funcțională pentru a caracteriza efectele istoricului medicamentului s-au concentrat în primul rând pe schimbările pe termen lung la persoanele cu istoric complex de utilizare multiplă. Similar cu primatele non-umane, expunerea cronică la medicamente stimulante la om poate, de asemenea, să conducă la reduceri semnificative ale markerilor neuronali ai funcției dopaminergice. Studiile PET care caracterizează receptorii dopaminei D2 au demonstrat în mod fiabil scăderi de lungă durată în densitatea receptorilor D2 la agresorii stimulatori (Volkow și Fowler 2000). Reducerea funcției receptorului D2 poate scădea și mai mult sensibilitatea circuitelor de recompensă la stimularea prin recompense naturale și creșterea riscului de consum de droguri (Volkow și colab. 2004). Interesant, nu a fost observată nici o diferență în densitatea receptorilor D1 între subiecții dependenți de cocaină și martorii potriviți așa cum s-a determinat cu [¹¹C] -significat NNC 112 (Martinez și colab. 2009).

Densitatea DAT a fost de asemenea evaluată prin studii de imagistică PET. În cazul abuzatorilor de cocaină, densitatea transportoarelor dopaminei pare să fie ridicată la scurt timp după abstinența de cocaină, dar apoi să se normalizeze cu o detoxificare pe termen lung (Malison și colab. 1998). În mod similar, au fost observate reduceri induse de metamfetamină în densitatea markerilor dopaminei cerebrale la utilizatorii umani (McCann și colab., 1998; Sekine și colab., 2001; Volkow și colab., 2001b; Volkow și colab., 2001d; Johanson și colab., 2006). Reducerea disponibilității DAT a fost corelată cu durata consumului de droguri și cu severitatea simptomelor psihiatrice persistente. Funcționarea cu memorie psihomotorie și episodică afectată a fost asociată cu o reducere a disponibilității DAT în striatum și în cortexul prefrontal al utilizatorilor de metamfetamină (Volkow și colab., 2001d). Imagistica PET folosind [¹¹C] marcat cu D-treo-metilfenidat pentru a cuantifica disponibilitatea DAT a identificat recuperarea parțială a legării DAT la abuzatorii de metamfetamină în timpul abstinenței prelungite (Volkow și colab. 2001). Corelația a persistat în abstinență, după cum reiese dintr-un studiu recent, care a constatat că deficitele de memorie la utilizatorii abstinenți de metamfetamină au fost asociate cu scăderi ale potențialelor de legare a DAT striatale (McCann și colab., 2008).

În concordanță cu activarea acută a cingulului anterior de către cocaină (Henry și colab. 2010; Howell și colab. 2010; Murnane și Howell 2010), consumul de cocaină pe termen lung perturbă integritatea materiei albe în această regiune a creierului (Lane și colab. 2010). Mai mult, deficitele integrității materiei albe au o relație inversă cu durata abstinenței de la abuzul de cocaină la pacienții dependenți de cocaină (Xu și colab. 2010). În mod colectiv, aceste studii arată că un istoric al consumului de droguri poate influența sistemele dopaminergice la om și eventual conexiunile de materie albă asociate. Pentru o comparație a consecințelor pe termen lung ale expunerii la medicamentele de abuz în primatele non-umane și la oameni vezi Tabelul 2.

Consecințele pe termen lung ale expunerii la medicamente de abuz în primate și oameni neumane măsurate prin microdializă, autoradiografie sau neuroimagizare

Istoricul medicamentului a fost de asemenea propus pentru a compromite funcția SNC într-un mod compatibil cu efectele "neurotoxice". În acest context, efectele istoricului medicamentului au fost în primul rând asociate cu derivați de amfetamină, cum ar fi metamfetamina și MDMA. În diverse condiții, MDMA are efecte selective și durabile asupra markerilor sistemelor de serotonină din creier. Într-adevăr, unul dintre studiile cele mai răspândite citate despre aceste efecte neurotoxice a arătat conținutul de țesut scăzut de MDMA al serotoninei în maimuța veveriță (Ricaurte și colab. 1988). Cu toate acestea, studiile precoce au fost limitate prin analize biochimice și histologice care necesită comparații între subiecți. Un studiu timpuriu de imagistică PET într-un babuin a caracterizat efectele MDMA asupra in vivo Disponibilitatea SERT utilizând [¹¹C] marcat McN5652 (Scheffel și colab. 1998). După tratamentul cu MDMA de două ori pe zi timp de patru zile consecutive, scanările PET au arătat scăderea disponibilității SERT în toate regiunile creierului analizate la 13-40 zile după tratamentul medicamentos, dar diferențele regionale în recuperarea aparentă la 9 și 13 luni. În mod similar, s-a arătat că metamfetamina reduce disponibilitatea DAT la babuani (Villemagne și colab. 1998) și maimuțe rhesus (Hashimoto și colab. 2007). Cu toate acestea, alte studii au oferit rezultate mai ambigue (Melega și colab. 2008), incluzând modificări mici și tranzitorii ale disponibilității receptorului D1 utilizând [¹¹C] - SCH23390 (Hashimoto și colab. 2007). Mai mult, scăderile comportamentale care rezultă din modificările neurochimice induse de expunerea la derivați de amfetamină au fost mult mai dificil de stabilit (Saadat și colab. 2006; Winsauer și colab. 2002).

Este critic faptul că studiile care au raportat efectele neurotoxice ale derivaților de amfetamină la animalele de laborator s-au bazat mai degrabă pe administrarea de droguri necondiționate decât pe modele care încorporează un comportament de asimilare a medicamentului și au administrat de obicei doze mari și repetate. Într-unul din primele studii care caracterizează efectele neurochimice ale MDMA autoadministrate în primate neumane, maimuțele rhesus autoadministrează MDMA timp de aproximativ 18 luni. Neuroimaginarea PET cu [¹¹C] a fost utilizat pentru a cuantifica disponibilitatea transmițătorului monoamină veziculară (VMAT) după cel puțin două luni de abstinență medicamentoasă (Fantegrossi și colab. 2004). Efectele de întărire ale MDMA au fost selectiv atenuate de autoadministrarea cronică MDMA, probabil prin efectele neurotoxice ale MDMA. Cu toate acestea, nu a existat nici o schimbare semnificativă în potențialul de legare VMAT și nici o schimbare semnificativă a nivelurilor serotoninei sau dopaminei în creierul postmortem.

Un studiu mai recent a constatat o lipsă similară a modificărilor semnificative ale disponibilității SERT după administrarea MDMA în maimuțele rhesus folosind [¹¹C] DASB (Banks și colab. 2008). Prin urmare, administrarea non-contingentă a medicamentului a condus la modificări neurochimice în absența corelațiilor comportamentale, în timp ce auto-administrarea medicamentului a determinat modificări comportamentale în absența oricăror corelații neurochimice semnificative. Prin urmare, având în vedere implicațiile importante ale sănătății publice asupra neurotoxicității induse de medicamente, este în mod clar justificat un studiu ulterior. În această privință, imagistica PET la maimuțele rhesus a arătat că tratamentul pre-sau post-expunere cu antibioticul minociclină previne reducerea implicată de metamfetamină în disponibilitatea DAT (Hashimoto și colab. 2007). Abordările precum acestea sunt susceptibile de a fi foarte benefice în prevenirea sau tratamentul oricăror efecte neurotoxice ale derivaților de amfetamină.

Studiile efectuate la utilizatorii MDMA umani au raportat scăderi de durată în legarea SERT globală a creierului care au fost corelate cu gradul de utilizare anterioară a MDMA (Ricaurte și colab. 2000). Aceste studii la om sunt în concordanță cu rezultatele din primatele neumane raportate de același grup de cercetare. De asemenea, persoanele cu istoric de utilizare a metamfetaminei care au fost înregistrate după aproximativ trei ani de abstinență au prezentat disponibilitate redusă a DAT în caudate și putamen, pe baza studiilor C-11 WIN-35,428 PETMcCann și colab. 1998). Un studiu preliminar privind utilizarea amfetaminei de către utilizatorii recreativi de MDMA a raportat, de asemenea, reducerea legării striate DAT, determinată prin imagistica SPECT folosind [¹²³I] -BIT (Reneman și colab. 2002). Cu toate acestea, similar cu studiile efectuate pe animale de laborator, studiile la om au produs uneori constatări echivoce. De exemplu, studii recente care utilizează modele longitudinale nu au găsit o corelație semnificativă între reducerea disponibilității SERT și extinderea abuzului de MDMA. În plus, nu au existat îmbunătățiri ale markerilor pentru SERT în perioadele de abstinențăBuchert și colab. 2006; Thomasius și colab. 2006).

În plus față de neuroimagismele PET și SPECT, spectroscopia cu rezonanță magnetică (MRS) a fost aplicată efectiv studiului subiecților cu istoric de expunere la derivații de amfetamină. Această tehnică permite cuantificarea neurochimicilor și a metaboliților lor și a markerilor biochimici presupuși pentru glioză și moartea celulelor în regiuni ale creierului discret in vivo (A se vedea Minati și colab. 2007 pentru o descriere de bază). Similar cu imagistica PET, această abordare a oferit rezultate mixte în cazul abuzatorilor umani cu MDMA. Într-un studiu, raporturile scăzute de N-acetil-aspartat la creatină au fost asociate cu deficite de memorie la utilizatorii MDMA (Reneman și colab. 2001). Alte studii, cu toate acestea, nu au raportat diferențe în markerii biochimici între utilizatorii MDMA și subiecții de control (Cowan și colab. 2007; Daumann și colab. 2004). Ar trebui să se recunoască faptul că o intensitate scăzută a câmpului magnetic sau un număr limitat de regiuni neuroanatomice de interes ar putea conduce la o sensibilitate redusă și la rezultate potențial false false. Studiile non-umane privind primatele care utilizează mai multe populații supuse controlului, magneți puternici de câmp și acces suficient la subiecți pentru a asigura replicarea în multe regiuni ale creierului ar trebui să ne permită să abordăm aceste probleme.

Neurocircuitry

Influența istoricului medicamentului asupra modificărilor legării proteinelor in vivo este completat de un studiu recent care a evidențiat modificările induse de cocaină induse de activitatea metabolică a creierului ca o funcție a istoriei de autoadministrare a cocainei (Henry și colab. 2010). Maimuțele rhesus experimentale naive au avut acces sporit la auto-administrarea cocainei. Neuroimaginarea PET cu [¹⁸F] a fost utilizat pentru a măsura modificările induse de cocaină induse de metabolismul creierului în starea naivă a cocainei și în urma condițiilor de acces limitat și extins. În starea naivă cu cocaină, creșterile induse de cocaină în metabolismul cerebral au fost limitate la cortexul anterior cingulat și medial prefrontal. Expunerea crescută a cocainelor de la acces limitat, prin acces extins, a recrutat efecte metabolice induse de cocaină în zone corticale frontale suplimentare și în striatum. În contrast evident, toleranța la creșterile induse de cocaină ale dopaminei în striatum a fost observată la aceleași animale în ambele condiții de acces (Kirkland Henry și colab. 2009).

Implicarea progresivă a domeniilor corticale și striatale ca o funcție a expunerii la cocaină a fost de asemenea demonstrată la maimuțele de macac folosind metoda 2- [¹⁴C] deoxiglucoză (2-DG) (Lyons și colab. 1996; Porrino și colab. 2004; Porrino și colab. 2002). Într-o serie de studii, diferite grupuri de subiecți au fost evaluați pentru schimbări în răspunsurile neurobiologice la cocaină, așa cum au fost evaluate prin autoradiografie, în urma diferitelor durate de autoadministrare a cocaineiPorrino și colab. 2002; Porrino și colab. 2004). Expunerile inițiale la cocaină au avut ca rezultat efectele metabolice ale cocainei conținute în principal în regiunile medii ventrale ale cortexului prefrontal comparativ cu subiecții tratați cu salin. Modificări ale activității au fost de asemenea observate în striatum ventral și zone mici ale striatumului dorsal. După expunerea cronică la autoadministrarea cocainei, activitatea sa extins în striatum pentru a cuprinde atât regiunile dorsale cât și cele ventrale.

Extinderea treptată a efectelor metabolice ale cocainei este similară cu cele raportate de către Henry și colegii săi (2010), care a arătat, de asemenea, recrutarea de activitate metabolică în cortex și striatum ca răspuns la cocaină, în urma unei istorii de consum de cocaină. Principala diferență dintre aceste studii este că un istoric al consumului de cocaină a extins un model de scădere a consumului de glucoză determinat de medicamente măsurat utilizând metoda 2-DG, în timp ce un istoric de consum de cocaină a extins un model de creștere a consumului de glucoză, metoda FDG. Această discrepanță ar putea fi atribuită unui număr de diferențe procedurale, incluzând administrarea de sine față de administrarea non-contingentă a medicamentului, doze multiple în cadrul unei sesiuni comparativ cu o singură doză, doza totală administrată și diferențele dintre autoradiografie și neuroimaging PET FDG. Mai mult, este important de observat că condiția de comparație în studiul 2-DG a fost utilizarea de glucoză atunci când subiecții separați au răspuns în cadrul unui program operant care a dus la administrarea alimentelor, în timp ce în studiul FDG condiția de comparație a fost utilizarea de glucoză atunci când aceleași subiecții au fost administrați soluție salină. Este posibil ca un istoric al răspunsului armat cu alimente să producă efecte distincte și independente sau există diferențe în activarea creierului atunci când efectele de cocaină sunt comparate cu administrarea armatei alimentare sau a salinei. Cu toate acestea, în ciuda diferențelor în direcția efectelor induse de cocaină asupra activității creierului, există un model evident în recrutarea de regiuni corticale și subcortice ca o consecință a istoricului de droguri. Pentru un rezumat al acestui model extins de activare a creierului provocat de bolusul acut de cocaină vezi Figura 3. Această constatare poate explica de ce un istoric al consumului de droguri crește în general sensibilitatea subiecților la efectele de întărire ale medicamentelor de abuz.

Distribuția sporită a activării metabolice printr-un bolus acut de cocaină ca urmare a istoricului de auto-administrare a cocainei. Imaginile coronale din partea superioară desemnează regiunile creierului la nivelul cortexului prefrontal (stânga) și striatum (dreapta). ...

Imagistica PET a înregistrat scăderea fluxului sanguin în cortexul prefrontal al consumatorilor de cocaină cronică (Volkow și colab. 1988). Studiile suplimentare cu imagistica PET și SPECT au confirmat aceste rezultate, demonstrând că deficitele perfuziei creierului apar cu frecvență înaltă (Holman și colab. 1991; Holman și colab. 1993; Levin și colab. 1994; Strickland și colab. 1993; Volkow și colab. 1991). Deficitele de perfuzie locală au fost strâns legate de modificările metabolismului cerebral. Măsurile de metabolizare a glucozei creierului cu FDG la utilizatorii cronici au evidențiat creșteri tranzitorii ale activității metabolice în regiunile cerebrale asociate dopaminei în timpul retragerii cocainei (Volkow și colab. 1991). Scăderea metabolismului frontal al creierului a persistat după luni de detoxifiere. Același tip de metabolism scăzut al glucozei (Reivich și colab. 1985) și deficite de perfuzie (Volkow și colab. 1988) a fost observată în cortexul prefrontal al unui subset de utilizatori de cocaină care au fost înregistrați în mai multe ocazii. Mai recent, tulburările de dispoziție au fost asociate cu anomalii metabolice cerebrale regionale la utilizatorii de metamfetamină. Mai mult, abuzatorii detoxifiați de cocaină au prezentat o scădere marcantă a eliberării dopaminei măsurată prin scăderi induse de metilfenidat în cazul striatalului [¹¹C] legarea de raclopridă (Volkow și colab., 1997). Rapoartele autonome de "înaltă" pe VAS induse de metilfenidat au fost, de asemenea, mai puțin intense în cazul abuzatorilor de cocaină. În concordanță cu funcția defectuoasă a dopaminei, eliberarea de dopamină striatală indusă de amfetamină este blocată în subiecții dependenți de cocaină și acest efect blunt este predictiv de alegere pentru autoadministrarea cocainei (Martinez și colab., 2007). Un studiu recent care a utilizat fMRI în timpul unei sarcini de memorie de lucru la subiecții dependenți de cocaină a arătat o activare defectuoasă în regiunile creierului frontal, striatal și talamic (Moeller și colab. 2010). Este important faptul că activarea thalamică corelează semnificativ cu răspunsul la tratament. În cele din urmă, metabolismul regional al glucozei creierului măsurat prin absorbția FDG a fost caracterizat în combinație cu receptorii de dopamină D2 (Volkow și colab., 1993, 2001a). Reducerea receptorilor striatali D2 a fost asociată cu scăderea activității metabolice în cortexul frontal orbital și cortexul cingular anterior la persoanele detoxifiate. În contrast, cortexul frontal orbital a fost hipermetabolic la abuzatorii activi de cocaină (Volkow și colab. 1991). În plus, utilizatorii cronici de metamfetamină au prezentat reducerea receptorilor D2 striatali, a căror pierdere a fost legată de funcția cortexului orbitofrontal (Volkow și colab., 2001a), o regiune importantă pentru funcțiile executive. Utilizatorii de metamfetamină au prezentat, de asemenea, activitate anormală a creierului determinată de studiile PET pentru a măsura metabolismul cerebral al glucozei, cu o activitate mai mare în cortexul parietal și o activitate mai scăzută în talamus și striatumVolkow și colab., 2001c). În mod colectiv, aceste constatări observate la agresorii stimulatori evidențiază o dysreglare semnificativă a sistemelor de dopamină care se reflectă în modificările metabolice ale creierului în zonele implicate în circuitele de recompensă.

Concluzii

Tehnicile neuroimagistice neinvazive au condus la progrese semnificative în înțelegerea actuală a neurobiologiei comportamentului de asimilare a drogurilor și a tratamentului dependenței de droguri la om. Abilitatea de a studia interacțiunile medicamentoase cu obiective specifice de proteine in vivo a identificat mecanismele farmacologice de acțiune asociate cu răspunderea abuzivă a medicamentelor și a susținut eforturile de dezvoltare a medicamentelor care s-au concentrat în primul rând pe modele comportamentale de abuz de droguri. Efectele de întărire ale stimulanților abuzați sunt strâns legate de ocuparea DAT, iar DAT a fost identificată ca o potențială țintă pentru dezvoltarea medicamentelor. Neuroimaginarea modificărilor fluxului sanguin cerebral cuplate cu metabolismul cerebral măsurat cu PET și fMRI este deosebit de potrivit pentru a defini circuitele neuronale care stau la baza efectelor medicamentului asupra comportamentului. Este evident că efectele de întărire ale stimulanților abuzați se extind dincolo de sistemul limbic și includ cortexul prefrontal și circuitele integrate. Abilitatea de a efectua evaluări longitudinale ale chimiei creierului și ale funcției neuronale în interiorul subiectului ar trebui să ne intensifice eforturile de documentare a modificărilor pe termen lung datorate expunerii cronice la medicament și să elucidăm recuperarea în timpul abstinenței prelungite sau în timpul intervențiilor de tratament. În mod specific, disreglementarea funcției dopaminei și modificările metabolice ale creierului în zonele implicate în circuitele de recompensă au fost legate de comportamentul de asumare a drogurilor, de insuficiența cognitivă și de răspunsul la tratament. Această revizuire documentează concordanța strânsă care poate fi atinsă între măsurile funcționale ale neuroimaginării, neurochimiei și comportamentului. Este important faptul că relevanța clinică a informațiilor derivate din primate neumane a fost stabilită în mai multe cazuri, comparativ cu rezultatele studiilor funcționale de imagistică la om.

Există o nevoie clară de a aplica tehnici de neuroimaginare pentru a evalua clasele de medicamente abuzate, altele decât psihostimulantele. Deși importanța dopaminei în dependența de droguri este bine cunoscută, alte sisteme de neurotransmițători despre care se știe că joacă un rol critic în efectele farmacologice ale medicamentelor abuzate au fost ignorate în mare măsură în neuroimaginarea primatelor. Tehnologia actuală cu radiochemie PET și SPECT ar trebui să includă cuantificarea unor ținte suplimentare de proteine, altele decât receptorii și transportatorii de dopamină. Acestea includ serotonina, GABA, glutamatul și alți neurotransmițători care joacă roluri importante în dependența de droguri. S-au înregistrat unele progrese în dezvoltarea tehnicilor de studiere a sistemelor serotoninergice și glutamatergice și o înțelegere globală a neurobiologiei care stă la baza dependenței de droguri va depinde probabil de dezvoltarea continuă a unor astfel de abordări noi. In vivo Măsurile PET ale eliberării neurotransmițătorilor în primatele neumane s-au limitat la deplasarea dopaminei a legării receptorului D2 în striatum. Cu toate acestea, rămâne să se determine dacă neurotransmițătorii, alții decât dopamina, înlocuiesc în mod fiabil legarea ligandului PET cu ținte alternative în primatele neumane și va fi important să se valideze aceste studii de deplasare cu ajutorul măsurilor directe ale nivelurilor neurotransmițătorilor derivate din in vivo microdializă.

Studiul activării creierului prin imagistica PET cu [¹⁵O] apă și FDG au fost în mare parte înlocuite la om prin fMRI din cauza rezoluției temporale și spațiale superioare și a lipsei de expunere la radiații cu această modalitate imagistică. Recent, s-au înregistrat unele succese în punerea în aplicare a fMRI farmacologic la primatele ne-umane trecute (Brevard și colab. 2006; Jenkins și colab. 2004; Murnane și Howell 2010). Cu toate acestea, există provocări semnificative asociate cu comportamentul imagisticilor fMRI la primatele ne-umane treaz, deoarece este în mod inerent mai sensibil la mișcarea subiectului decât imagistica PET și necesită echipament de reținere construit în întregime din materiale neferoase. In ciuda acestor provocari, fMRI ar trebui sa se dovedeasca a fi extrem de eficiente in caracterizarea schimbarilor induse de droguri in activitatea creierului la un nivel de sistem, dar agentii de contrast corespunzatori trebuie sa fie dezvoltate care pot cuantifica in mod adecvat tinte proteice specifice in creier. În cele din urmă, modelele experimentale care utilizează neuroimagistica ar trebui să ia în considerare determinanții bine documentați ai consumului de droguri, inclusiv aspectele farmacocinetice, istoricul subiectului și variabilele de mediu. În mod colectiv, aceste abordări complementare și integrative ar trebui să contribuie în continuare la înțelegerea comportamentului de asumare a drogurilor și la tratamentul abuzului și dependenței de droguri.

recunoasteri

Cercetările din partea laboratorului autorilor și pregătirea manuscrisului au fost susținute în parte de către DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 și RR00165 (Departamentul Resurselor de Cercetare, Institutele Naționale de Sănătate).

Citate din literatura

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Efectul vitezei de injectare intravenoasă asupra răspunsurilor la cocaină și hidromorfonă la om. Psihofarmacologie (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Dopaminele legate de dopamină ale modafinilului la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 2010;210: 439-48. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Elkashef AM. Modafinil pentru tratamentul dependenței de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2009;104: 133-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Băncile ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Efectele administrării de cocaină și MDMA asupra disponibilității transportorilor de serotonină la maimuțe. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Efecte asupra temperaturii ambientale asupra modului de reglare și farmacocinetică indusă de 3,4-metilendioximetamfetamina indusă de maimuțe masculi. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Toleranța la 3,4-metilendioxi metamfetamina la șobolanii expuși unor singure doze mari de doză. Neuroscience. 2008;152: 773-84. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Distribuția regională și laminară a inervării dopaminei și serotoninei în cortexul cerebral de macac: un studiu radioautografic. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Eliminarea condiționată a dopaminei la om: studiu de tomografie cu emisie de pozitroni [11C] de raclopridă cu amfetamină. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollum RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Prietenul DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Efectele acute ale cocainei asupra activității și emoției creierului uman. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Imagistica activității creierului la maimuțele conștiente după MDMA orală („extaz”) Magn Reson Imaging. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Receptorii serotonin 5-HT2A și 5-HT2C ca ținte potențiale pentru modularea utilizării și dependenței psihostimulante. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Reversibilitatea reducerii induse de ecstasy în disponibilitatea transportorului de serotonină la utilizatorii de ecstasy multidrog. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Activarea lingvistică în timpul poftei induse de cocaina. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Protonul cortical proaspat MRS la 4 Tesla la utilizatorii moderați MDMA policromului moderat. Psychiatry Res. 2007;155: 179-88. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Imagistica PET a receptorilor de dopamină striatală D2 în primate neumane: creșterea disponibilității obținute prin tratamentul cronic cu raclopridă. Synapse. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Atenuarea serotoninergică a efectelor armate și neurochimice ale cocainei asupra maimuțelor veveriță. J Pharmacol Exp Acolo. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Caracterizarea funcției receptorilor de dopamină D1 și D2 în maimuțele cynomolgus adăpostite social, care administrează cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Efectul fazei ciclului menstrual asupra disponibilității receptorilor de dopamină D2 la maimuțele mamă cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al modafinilului pentru dependența de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinil și cocaină: un studiu de interacțiune medicamentoasă dublu-orb, controlat cu placebo. Alcoolul de droguri depinde. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Utilizatori de spectroscopie de rezonanță magnetică protonică în ecstasy (MDMA). Neurosci Lett. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Auto-administrarea de către maimuță a substanțelor psihoactive. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Contribuții ale cortexului cingular anterior la comportament. Creier. 1995;118 (Pt 1): 279-306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP și colab. Inhibarea GABAergică a eliberării endogene a dopaminei măsurată in vivo cu 11C-racloprida și tomografia cu emisie de pozitroni. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Reacția dependentă de răspuns față de răspunsul independent al răspunsului la cocaină: diferențe în efectele letale ale medicamentului. Psihofarmacologie (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Răspunsuri condiționate la stimulii legați de cocaină la pacienții cu abuz de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Consecințele comportamentale și neurochimice ale autoadministrării intravenoase pe termen lung a MDMA și a enantiomerilor acesteia de către maimuțele rhesus. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Proprietăți de întărire a procainei intravenoase la maimuțele rhesus. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. Studii PET privind farmacocinetica d-metamfetaminei la primate: comparație cu l-metamfetamină și (-) - cocaină. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ și colab. Maparea siturilor de legare a cocainei în creierul uman și babuin in vivo. Synapse. 1989;4: 371-7. [PubMed]
Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Consumul nonoxidant de glucoză în timpul activității neuronale fiziologice focale. Știință. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Memoria de rețea. Tendințe Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Durerea indusă de cocaina: specificitatea neuroanatomică pentru utilizatorii de droguri și stimulii de droguri. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interacțiunea inhibitorilor de transport cu cocaină și dopamină asupra comportamentului și neurochimiei la maimuțe. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Gold LH, Balster RL. Evaluarea efectelor stimulentelor discriminatorii de tip cocaină și a efectelor de întărire a modafinilului. Psihofarmacologie (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linia SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Efectul statutului social asupra caracteristicilor de legare a receptorilor dopaminei striatali D2 la maimuțele cynomolgus evaluate cu tomografie cu emisie de pozitroni. Synapse. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, Londra ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activarea circuitelor de memorie în timpul poftei de cocaina. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996;93: 12040-5. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Haber SN. Neurotransmițători în ganglionii bazali ai primatei umane și non-umane. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. Primatul substantia nigra si VTA: circuit integrat si functie. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Intrările cortical legate de recompensă definesc o regiune striatală mare la primate care interfață cu conexiunile corticale asociative, oferind un substrat pentru învățarea bazată pe stimulente. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Circuitul de recompensă: legarea anatomiei primatelor și a imaginii umane. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Conceptul de striatum ventral la primatele neumane. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Folin RW. Aflați că administrarea cocainei afumată este scăzută de modafinil. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Efectele de protecție ale minociclinei asupra reducerii transportatorilor de dopamină în striatum după administrarea metamfetaminei: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni la maimuțe constiente. Biol Psihiatrie. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Diferențele în concentrațiile de dopamină extracelulare în nucleul accumbens în timpul administrării de cocaină dependentă de răspuns și independent de răspuns la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Efectele metabolice acute ale cocainei asupra maimuțelor rhesus cu istoric de consum de cocaină. Brain Imaging Behav 2010a
Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Perfuzia cerebrală este anormală pentru utilizatorii de droguri dependente de cocaină: un studiu care utilizează technețiu-99m-HMPAO și ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Fluxul sanguin cerebral regional se îmbunătățește cu tratamentul cu utilizatorii cronici de droguri cronice cronice. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Evaluarea neuroimagazării primatelor non-umane și a dezvoltării medicamentelor de cocaină. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Modularea serotoninergică a efectelor comportamentale ale cocainei în maimuța veveriță. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Efectele inhibitorilor combinați de dopamină și transporter de serotonină asupra autoadministrării cocainei la maimuțele rhesus. J Pharmacol Exp Acolo. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Farmacologie comparativă comportamentală a cocainei și a inhibitorului selectiv de absorbție a dopaminei RTI-113 în maimuța veveriță. J Pharmacol Exp Acolo. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Un aparat și un protocol de formare comportamentală pentru efectuarea de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) neuroimagistice în maimuțele conștiente de rhesus. Metode J Neurosci. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Activarea creierului indusă de cocaină determinată de tomografia de tomografie cu emisie de pozitroni neuroimagistică în maimuțele conștiente de rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Neimimetria primatului neuman și neurobiologia dependenței psihostimulante. Ann NY Acad Sci. 2008;1141: 176-94. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Activarea corticală în timpul utilizării și extincției cocainei la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 2010;208: 191-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Imagistica funcțională și corelațiile neurochimice ale autoadministrării stimulente la primate. Psihofarmacologie (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, și colab. Declansarea dopaminei stimulată de amfetamină concurează in vivo pentru legarea [123I] IBZM la receptorul D2 la primatele neumane. Synapse. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Eliberarea dopaminei în striatul dorsal în timpul comportamentului căutător de cocaină sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. O evaluare a potențialului abuz al modafinilului utilizând metilfenidat ca referință. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Maparea funcției dopaminei la primate folosind imagistica prin rezonanță magnetică farmacologică. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Johanson CE. Proprietățile de întărire a procainei, clorprocainei și proparacainei la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității etapizate. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Determinanți ai specificității efectelor comportamentale ale medicamentelor. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Activitatea neuronală legată de pofta de droguri în dependența de cocaină. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Relația dintre rata de absorbție a medicamentului în creier și farmacologia comportamentală a inhibitorilor de transportor de monoamină la maimuțele rhesus. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Debutul mai rapid și selectivitatea transportorului de dopamină prezic efectele stimulante și de întărire ale analogilor cocainei la maimuțele veveriță. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Efectele istoricului de autoadministrare a cocainei în condiții de acces limitat și extins la neurochimia striatală dopamină in vivo și la urechea acustică la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 2009;205: 237-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prințul C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Modificările activității creierului induse de Cue și recaderea la pacienții dependenți de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Răspunsuri neurale la administrarea acută de cocaină în creierul uman detectate de fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Bellevau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Imagistica dinamică cu rezonanță magnetică a activității creierului uman în timpul stimulării senzoriale primare. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Difuzarea tensorului de imagistică și luarea deciziilor în dependența de cocaină. PLoS Unul. 2010;5: e11591. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Laruelle M. Imagistica neurotransmisiei sinaptice cu tehnici de concurs obligatorii in vivo: o revizuire critica. J Cereb de flux sanguin Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Microdializa și măsurătorile SPECT ale eliberării de dopamină indusă de amfetamine în primatele neumane. Synapse. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Lecții din istoria farmacologiei comportamentale. În: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, editori. Avansuri în farmacologia comportamentală. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Diferențe de gen în perfuzia cerebrală în cazul abuzului de cocaină: studiul technețiu-99m-HMPAO SPECT al femeilor abuzate de droguri. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Efectele inhibitorilor transportatorilor de dopamină asupra autoadministrării cocainei la maimuțele rhesus: relația cu ocuparea transportorului determinată de neuroimagismele de tomografie cu emisie de pozitroni. J Pharmacol Exp Acolo. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Cocaina modifică metabolismul cerebral în striatum ventral și cortexul limbic al maimuțelor. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională a activării creierului uman în timpul dorinței de cocaină indusă de tacut. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linia SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni pentru studierea dinamicii eliberării dopaminei indusă de psihostimulant. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinil ocupă transportoare dopamine și norepinefrine in vivo și modulează transportatorii și urmărește activitatea aminei in vitro. J Pharmacol Exp Acolo. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Preț LH, Kosten TR, Innis RB. Creșteri ale transportorilor de dopamină striatali în timpul abstinenței acute de cocaină măsurată prin [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsh LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Efectele ratei perfuziei de morfină administrată intravenos pe fiziologice, psihomotorii și auto-raportate măsuri la om. J Pharmacol Exp Acolo. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Receptorii dopaminici D1 în dependența de cocaină măsurată cu PET și alegerea pentru auto- administrează cocaina. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Modificări acute în fluxul sanguin cranian după clorhidratul de cocaină. Biol Psihiatrie. 1996;40: 609-16. [PubMed]
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Dovezi tomografice cu emisie de pozitroni a efectului toxic al MDMA („Ecstasy”) asupra neuronilor serotoninei creierului la om. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Administrarea pe termen lung a metamfetaminei în modelele de maimuțe vervet ale unei expuneri umane: neurotoxicitatea creierului și profilele comportamentale. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. Spectroscopia MR, IRM funcțional și imagistica tensorului difuzie în creierul îmbătrânit: o analiză conceptuală. J Geriatr Psihiatrie Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Memoria de lucru a activării fMRI la subiecții dependenți de cocaină: asocierea cu răspunsul la tratament. Psychiatry Res. 2010;181: 174-82. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efectul autoadministrării cocainei asupra receptorilor dopaminergici D2 la maimuțele rhesus. Synapse. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminei D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Evaluarea efectelor d-amfetamine asupra legării radioligandului receptorului de dopamină D-2, 18F-falipridă în primate neumane utilizând tomografie cu emisie de pozitroni. Synapse. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Efectele endocrine și neurochimice ale 3,4-metilendioxi-metamfetaminei și stereoizomerilor săi în maimuțele rhesus. J Pharmacol Exp Acolo. 2010;334: 642-50. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Dezvoltarea unui aparat și a unei metodologii de efectuare a imaginii de rezonanță magnetică funcțională (fMRI) cu stimuli farmacologici în maimuțele rhesus constiente. Metode J Neurosci. 2010;191: 11-20. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. Imagistica PET a receptorilor dopaminergici D2 în modelele de maimuțe ale abuzului de cocaină: predispoziția genetică față de modularea mediului. Am J Psychiatry. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Revizuire. Studiile de imagistică cu tomografie de emisie cu pozitroni ale receptorilor dopaminergici în modelele de dependență de la primate. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Efectele autoadministrării cocainei asupra sistemelor de dopamină striatală la maimuțele rhesus: expunerea inițială și cronică. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Imagistica PET a receptorilor de dopamină D2 în timpul administrării cronice de cocaină la maimuțe. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Ameliorarea dopaminei indusă de amfetamină: durata acțiunii evaluată cu radiotracerul agonist al receptorului D2 / 3 (-) - N- [ (11) C] propil-norapomorfină ([11C] NPA) într-un primat non-uman anesteziat. Synapse. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Efectul ratei de administrare asupra efectelor subiective și fiziologice ale cocainei intravenoase la om. Alcoolul de droguri depinde. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Schimbări de semnale intrinseci care însoțesc stimularea senzorială: Maparea funcțională a creierului cu imagistică prin rezonanță magnetică Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Efectele ratei de livrare și perfuzia necontingentă a cocainei asupra autoadministrării cocainei la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Posologie tomografie cu emisie de pozitroni: funcția creierului uman și biochimie. Știință. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Efectele extinse ale cocainei: studiile efectuate într-un model de primate non-umane de autoadministrare a cocainei. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Cartografierea metabolică a efectelor cocainei în timpul fazelor inițiale de autoadministrare în primatul non-uman. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A și colab. Determinarea parametrului modelului kinetic al ratei metabolice a ratei metabolice a glucozei la om: constantele lumped și constantele de viteză pentru [18F] fluorodeoxyglucose și [11C] deoxyglucose. J Cereb de flux sanguin Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Utilizarea amfetaminei de către utilizatorii recreați de extaz (MDMA) este asociată cu densități reduse ale transportorului de dopamină striatală: a [ 123I] studiu beta-CIT SPECT - raport preliminar. Psihofarmacologie (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, Den Heeten GJ. N-acetilaspartatul prefrontal este puternic asociat cu performanța memoriei la utilizatorii (abstinenți) de ecstasy: raport preliminar. Biol Psihiatrie. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-Methylenedioximmetamfetamina dăunează selectiv neuronilor serotoninergici centrali la primatele ne-umane. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toxicodinamica și toxicitatea pe termen lung a medicamentului recreativ, 3, 4-metilendioximetamfetamina (MDMA, „Ecstasy”) Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Locurile de legare a cocainei legate de auto-administrarea medicamentului. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. MDMA cu doze mari nu are ca rezultat schimbări pe termen lung în impulsivitate la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Detectarea in vivo a neurotoxicității MDMA pe termen scurt și lung - un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni în creierul babuin viu. Synapse. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Creierul imaginar folosind PET. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Efectul amfetaminei asupra legării receptorului de dopamină D2 în creierul primat non-uman: o comparație a radioligandului agonist [11C] MNPA și a raclopridutei [11C] antagonist. Synapse. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden. Etichetarea radioactivă a receptorului 5-HT2A uman cu un agonist, un agonist parțial și un antagonist: efecte asupra afinităților aparente de agonist. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Dependența de morfină în chimman. Monografii comparative de psihologie. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Efectele de întărire a modafinilului: influența dozei și a comportamentului după administrarea medicamentului. Psihofarmacologie (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Perfuzia cerebrală și consecințele neuropsihologice ale utilizării cocainei cronice. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Mood, disponibilitatea transporterului de cogniție și serotonină în utilizatorii actuali și extazi (MDMA): perspectiva longitudinală. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Administrarea morfinei, administrarea în sine, alimentația alimentară și evitarea comportamentului la maimuțele Rhesus. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging și dovezi fiziologice pentru implicarea transmisiei glutamatergice în reglarea sistemului dopaminergic striatal. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modularea eliberării dopaminei induse de amfetamină de către grupul II agonistul receptorului glutamat metabotropic LY354740 la primatele neumane studiate cu tomografie cu emisie de pozitroni. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Creșterea neurotoxicității dopaminei la babuinii tratați cu doze de metamfetamină comparabile cu cele ale persoanelor abuzate în mod recreat de către oameni: dovezi din studiile de tomografie cu emisie de pozitroni [11C] WIN-35,428 și determinări directe in vitro. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Eterogenitatea funcțională în cortexul cingulat: regiunea anterioară și regiunile posterioare evaluative. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Pierderea transportatorilor de dopamină la utilizatorii de metamfetamină recuperează cu abstinență prelungită. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R și colab. Este metilfenidat cum ar fi cocaina? Studii privind farmacocinetica și distribuția lor în creierul uman. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Schimbări comparabile ale dopaminei sinaptice induse de metilfenidat și de cocaină în babuin creier. Synapse. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Efectele modafinilului asupra transportatorilor de dopamină și dopamină în creierul uman masculin: implicații clinice. Jama. 2009;301: 1148-54. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol psihiatrie. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Schimbări în metabolismul glucozei creierului în dependența și retragerea cocainei. Am J Psychiatry. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Scurgerea cerebrală a sângelui la utilizatorii cronici cronici: un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni. Br J Psychiatrie. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Efectele căii de administrare asupra blocării dopaminei induse de cocaină în creierul uman. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Relația dintre efectele subiective ale ocupării transportatorilor de cocaină și dopamină. Natura. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blocarea transportorilor de dopamină striatală prin metilfenidat intravenos nu este suficientă pentru a induce auto-raportări de „mare”. J Pharmacol Exp Acolo. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Asociația de poftă indusă de metilfenidat cu schimbări în metabolismul drept-orbitofrontal drept la abuzatorii de cocaină: implicații în dependență. Am J Psychiatry. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efectele metilfenidatului asupra metabolismului regional al glucozei creierului la om: relația cu receptorii dopaminergici D2. Am J Psychiatry. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Efectele așteptărilor asupra răspunsurilor metabolice ale creierului la metilfenidat și la placebo în subiecții care nu consumă droguri. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Așteptările sporesc metabolismul regional al creierului și efectele de întărire a stimulentelor la persoanele care abuză de cocaină. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Creșterea dopaminei în striatum nu dă naștere la consumatorii de cocaină decât dacă sunt cuplați cu indicii de cocaină. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Folin RW. Modafinilul nu serveste ca adjuvant in cazul abuzatorilor de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2010;106: 233-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Măsurarea gradului de ocupare a transportatorilor de dopamină pentru injecții multiple de cocaină utilizând o singură injecție de [F-18] FECNT. Synapse. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptivă luarea deciziilor și valoarea în cortexul cingular anterior. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142-54. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Valoarea primatelor neumane în cercetarea privind abuzul de droguri. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională a poftei de cocaină. Am J Psychiatry. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Compararea in vivo a efectelor de transport ale armatorilor și dopaminei ale anestezicelor locale la maimuțele rhesus. Synapse. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Auto-administrarea cocainei și a analogului de cocaină RTI-113: relația cu ocuparea transportului de dopamină determinată de neuroimagierea PET la maimuțele rhesus. Synapse. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Comparație între afinitatea transportatorului de dopamină și potența de autoadministrare a anestezicelor locale la maimuțele rhesus. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Nivelul sanguin și gradul de ocupare a transportatorului DA a metilfenidatului administrat oral la maimuțele rhesus juvenile măsurate prin PET de înaltă rezoluție. Synapse. 2008;62: 950-2. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Efectele fenfluraminei, m-CPP și triazolamului asupra achiziției repetate în maimuțele veveriță înainte și după administrarea neurotoxică a MDMA. Psihofarmacologie (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Compararea eficacității de întărire a cocainei și procainei la maimuțele rhesus care răspund într-un program progresiv. Psihofarmacologie (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Relația dintre durata injecției, gradul de ocupare a transportorului și puterea de întărire a cocainei. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Integritatea materiei albe este asociată cu măsurile privind rezultatul tratamentului în dependența de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Cartografierea transportoarelor de serotonină prin tomografie cu emisie de pozitroni cu [(11) C] DASB în marmoseturile conștiente: comparație cu maimuțele rhesus. Synapse. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Dovezi privind implicarea transportatorilor de dopamină în efectele stimulative comportamentale ale modafinilului. J Pharmacol Exp Acolo. 2009;329: 738-46. [Articol gratuit PMC] [PubMed]