Circuite neuronale neechilibrate în dependență (2013)

Du-te la:

Abstract

Sisteme de circuite

Mai multe teorii au fost prezentate pentru a explica fenomenul de dependență. De exemplu, impulsivitatea necontrolată [1] (o nereușită de a împiedica unitatea excesivă), deficit de recompensă [2] (un răspuns dopaminergic blunt la recompensele naturale), învățarea maladaptivă [3] (importanța stimulentelor crescânde a indicilor predictivi ai unui medicament cu folosirea cronică), apariția proceselor opuse [4] (puterea stărilor motivaționale negative care stau la baza retragerii), decizii greșite [5] (calculul inexact în pregătirea acțiunii) sau automatizarea răspunsurilor [6] (inflexibilitatea obiceiurilor de răspuns-stimul), au fost toate în centrul cercetării intense și productive. Faptul este că disfuncțiile în aceste și multe alte module funcționale [5] sunt susceptibile de a contribui, direct sau indirect, la incapacitatea individului dependent de a suprima un comportament maladaptiv în ciuda consecințelor negative ale acestuia. Dovezile sugerează că comportamentele observabile care caracterizează fenotipul dependenței (consumul compulsiv de droguri, dereglarea autocontrolului și inflexibilitatea comportamentală) reprezintă interacțiuni dezechilibrate între rețele complexe (care formează circuite funcționale) implicate în comportamente orientate spre scop (Figura 1).

Mai multe perturbative externe (de exemplu, droguri, alimente, jocuri de noroc, sex, jocuri video, alimente bogate în calorii, stres) pot determina acest echilibru (la persoanele vulnerabile) și comportament de declanșare și dependență. În același timp, nodurile neuronale specifice și rețelele asociate, atunci când sunt disfuncționale (secundare la deficiențe genetice sau de dezvoltare sau de la expunerea la medicament sau alte medii), pot destabiliza interacțiunea dintre circuitele cerebrale, crescând vulnerabilitatea pentru tulburările psihiatrice, inclusiv dependența. Mecanismele moleculare care duc la o comunicare necorespunzătoare între rețelele neuronale includ schimbările în semnalarea glutamatului mediată de receptorul NMDA și receptorul AMPA [7], care nu vor fi discutate aici, dar au fost revizuite în altă parte [• 8]. Nodurile neuronale, releele și modelele de conectivitate rezumate în secțiunile următoare ilustrează înțelegerea curentă (și crescândă) a circuitelor care stau la baza dependenței.

Sistemul Mesostriatocortic

Capacitatea de a forma obiceiuri a fost o forță puternică și pozitivă în evoluție. Comportamentele compulsive, cum ar fi dependența, pot ține pasul atunci când circuitele neuronale care generează obiceiuri adaptive [9] este aruncat în afara echilibrului prin expunerea la droguri sau alte categorii pozitive (alimentație, sex, jocuri de noroc) sau întăriri negative (stres) la persoanele vulnerabile [10]. Abilitatea anumitor rutine comportamentale de a deveni profund înrădăcinată, după o repetare suficientă, ajută la explicarea atât a dificultății de a le suprima (adică, constrângerea [11-13]) și ușurința cu care se învârt înapoi după dispariție (adică recidiva [14]). Habitatul pare să fie instanțiat în principal în circuitele mesostriatocortice care "re-codifică" soarta comportamentală a acțiunilor repetitive [14,15] într-un proces care a fost numit în mod adecvat ca "reținerea" repertoriilor de acțiune [16 ••]. Sunt prezentate diagrame schematice (la nivel anatomic și de circuit) ale căilor principale frontocorticostriatale care contribuie la obișnuința de recompensare (Figura 2A și B). Aplicațiile induse de medicamente oriunde în acest circuit bidirecțional, între zona tegmentală ventrală (VTA) și substanța nigră vecină (SN), striatum ventral și dorsal, talamus, amigdală, hipocampus, nucleul subthalamic și cortexul prefrontal (PFC) facilitează procesul de dependență prin întreruperea învățării bazate pe recompense prin modularea excitabilității regionale a neuronilor [17,18]. La nivel molecular, astfel de adaptări sunt reflectarea schimbărilor plastice care afectează în mod predominant modul în care se integrează DA și neurotransmisia glutamatului, permițând întărirea sau slăbirea sinapselor ca urmare a comunicării interneuronale [19].

   

Figura 2

Fronto-striatal circuite ale obiceiurilor de răspuns-stimul. A. Reprezentarea schematică anatomică a sistemului dopaminic mezocorticolimbic în creierul uman, subliniind câteva stații cheie de procesare: Ventral Tegmental Area (VTA) și Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) în striatum ventral, Thalamus și Subthalamic Nuclei și Cortexul prefrontal, printre altele. Modificat cu permisiunea [15]. B. Patru dintre circuitele corticale frontale care par să joace roluri majore în funcționarea executivă și controlul inhibitor. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: dreapta; IFG: gyrus frontal inferior; preSMA: zona motorului pre-somatic; STN: nucleul sub-talamic. Modificat cu permisiunea [28].

Sistemul DA este un mecanism central în mecanismul care atribuie saliența, deci și rolul său modulator în predicția recompensă și recompensă (așteptare, învățare condiționată, motivație, reactivitate emoțională și funcții executive.) Multe studii au stabilit că semnalele DA emise de VTA / SN și care sosesc în striat joacă un rol esențial în învățarea din experiența anterioară și orchestrarea răspunsurilor comportamentale adecvate. Fie direct sau indirect, toate drogurile dependente au puterea de a provoca creșteri mari și tranzitorii ale DA din neuronii VTA care proiectează în primul rând Nucleus Accumbens (NAc) al striatumului ventral, dar și striatumului dorsal, amigdalei, hipocampului și PFC [20] (Figura 2). Deși nu a fost încă pe deplin înțeleasă, am făcut progrese semnificative în investigarea proceselor care stau la baza acestora.

Un bun exemplu, la nivel molecular, este observarea faptului că cele două clase principale de neuroni spinoși medii (MSN) în striatum diferă semnificativ în ceea ce privește modelele de expresie ale receptorilor lor DA: MSNs în calea striatonigrală (directă) exprimă receptorii D1 (D1R), care stimulează excitabilitatea dendritică îmbunătățită și semnalizarea glutamatergică, în timp ce MSN-urile în calea striatopalidică (indirectă) exprimă receptorii de tip D2 (D2R), care par să medieze efectul opus [• 21]. Aceste diferențe influențează modelele de neurotransmisie care influențează comportamentele de procesare a recompenselor pe baza faptului dacă o recompensă preconizată a fost sau nu obținută (Figura 3). Pentru recompensa cu medicamente, studiile au arătat că un dezechilibru între semnalul D1R (dependent de consumul de droguri) și D2R (dependent de consumul de droguri) facilitează consumul de droguri compulsive [22,23]. De exemplu, administrarea antagoniștilor care blochează fie căile directe (D1, SCH23390), fie indirecte (D2; Sulpiride) în striatum dorsomedial au efecte opuse asupra unei sarcini care măsoară inhibarea comportamentală, cu timpul anterior de reacție a semnalului de stopare, dar având un efect redus asupra răspunsului Go, iar acesta din urmă a crescut atât timpul de reacție la oprirea semnalului, cât și timpul de reacție a procesului de încercare [24]. Aceste rezultate sugerează că expresia diferențială a receptorilor DA în striatul dorsomedial permite o inhibare comportamentală echilibrată independent de activarea comportamentală. Interesant este că D1R are afinitate scăzută pentru DA și, prin urmare, sunt activi atunci când sunt expuși la creșteri mari de DA care apar în timpul intoxicației, în timp ce D2R are o afinitate mare și, prin urmare, stimulată nu numai de creșterile acute ale DA, ci și de nivelurile relativ scăzute transmise de nivelurile tonice DA. Astfel, efectele medicamentelor sunt susceptibile de a avea o durată mai scurtă de acțiune în semnalizarea mediată de D1R decât în ​​semnalizarea D2R, care a fost recent confirmată de efectele cocainelor în MSN striatal [23]. Stimularea D1R este necesară pentru condiționarea, inclusiv cea declanșată de medicamente [25]. Efectele expunerii repetate la medicamente pe modele animale implică sensibilizarea semnalizării D1R, în timp ce ambele studii clinice preclinice și clinice scad în semnalizarea D2R [26,27]. Acest lucru conduce la ceea ce pare a fi un dezechilibru între calea stimulară directă D1R mediată de striatocortică și calea indirectă mediată de D2R inhibată. A fost descrisă și a treia, așa numita cale hyperdirect (descrisă de asemenea în pag Figura 2B), în care proiecțiile excitatorii dintre girusul frontal inferior (IFG) și nucleul subthalamic (din zonele corticale legate de motor în globus pallidus) determină inhibarea talamică la o viteză mai mare față de căile directe sau indirecte și a fost implicată în capacitatea de a suprima un comportament după ce a fost inițiat [28].

 
   

Figura 3

Prezentarea schematică a controlului dopaminergic al buclelor de motivație pozitivă și negativă în striatumul dorsal. A. Atunci când o acțiune are ca rezultat o situație mai bună decât cea prognozată, neuronii DA declanșează o explozie de spikes, care este probabil să activeze D1Rs pe neuronii de cale directă și să faciliteze acțiunea imediată și modificările plasticității corticostriatale care fac mai probabil să selecteze acea acțiune în viitor. B. În contrast, atunci când rezultatul unei acțiuni este mai rău decât se aștepta, neuronii DA sunt inhibați reducând DA, care este de natură să inhibe neuronii D2Rs din calea indirectă, suprimând acțiunea imediată și întărirea sinapselor corticostriatale, conducând la suprimarea acelei acțiuni în viitorul. Retipărit cu permisiune [101].

O mai buna intelegere a fortelor biologice si de mediu care formeaza circuitele mesostriatocortical este obligata sa traduca in interventii mai eficiente. De exemplu, s-a arătat că stresul matern afectează în mod negativ arborizarea dendritică în NAc și în structurile prefronto-corticale ale fătului în curs de dezvoltare [• 29]. În mod similar, copiii crescuți în orfelinate prezintă conectivitate frontală subdezvoltată [30 ••]. Datorită poziției centrale a NAc în circuit care traduce intrările motivaționale din sistemul limbic în comportamente orientate spre țintă și conectivitatea sa cu PFC, care este necesară pentru autocontrol, aceste constatări ar putea explica asocierea dintre reacțiile inițiale adverse evenimentele, traiectoriile dezvoltării creierului și sănătatea mintală [31-33].

În mod similar, înțelegerea mai bună a circuitelor mesostriatocortice a început, de asemenea, să pună în lumină procesele neurobiologice care stau la baza relației inverse dintre vârsta consumului inițial de droguri și riscul de dependență [34]. De exemplu, schimbarea de la o influență predominantă a SN ca sursă de conectivitate DA la regiunile subcorticale și corticale în copilărie / adolescență la o influență combinată a SN și VTA la adulții tineri [• 35] ar putea face ca această perioadă de tranziție să fie deosebit de sensibilă la vulnerabilitatea sporită la utilizarea substanțelor și la alte tulburări psihiatrice observate la începutul vieții. Descoperirea acestui efect de maturare sugerează noi întrebări de cercetare importante. De exemplu, această schimbare de conectivitate poate modula impactul regulator al proteinei de legare a factorului de eliberare a corticotropinei (CRF-BP), un factor modulator care poate potența răspunsurile glutamatergice [36] implicat în reintegrarea căutării de cocaină [37], și care este exprimată în VTA, dar nu în SN [38]?

Limbi

Circuitele mezostriatocortice de bază prezentate mai sus interacționează cu alte structuri ale sistemului limbic care influențează comportamentele legate de recompensă prin furnizarea de informații legate, printre altele, de valența emoțională, amintirile stocate, funcția sexuală și endocrină, controlul autonom, interocepția și homeostaza de energie. Mai jos, evidențiem constatările recente cheie referitoare la implicarea unora dintre aceste noduri în tulburările de consum de substanțe (SUD).

Substraturi precoce

O mare parte din cercetările de dependență timpurie s-au axat pe zonele creierului limbic din cauza rolului lor în recompensa de droguri [80]. Cu toate acestea, stimularea DA indusă de droguri nu explică dependența, deoarece se întâmplă în cazul animalelor naive și magnitudinea lor este scăzută în dependență [• 81]. În contrast, studiile preclinice și clinice dezvăluie neuroadaptările în PFC care sunt activate în mod unic de droguri sau indicii de droguri la indivizii dependenți, dar nu și cei care nu sunt dependenți și, prin urmare, pot juca un rol-cheie în fenotipul dependenței (pentru revizuire, a se vedea [82]).

La oameni dependenți de droguri, reducerea D2R striatal, care este implicată în unele fenotipuri comportamentale impulsive și compulsive [83], este asociat cu scăderea activității regiunilor PFC, incluzând cortexul orbitofrontal (OFC), ACC și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) [84-86]. Studiile au arătat, de asemenea, scăderea activității corticale frontale în timpul intoxicației pentru multe dintre medicamentele de abuz [87] care rămâne după întreruperea tratamentului cu medicamente cronice [88]. Într-adevăr, întreruperea mai multor procese frontocortice a fost raportată la consumatorii cronici de droguri (Tabelul I) (vedea [13] pentru o examinare). În mod firesc, direcționarea defectelor frontale la dependență a fost un grai sfânt al strategiilor terapeutice de îmbunătățire a autocontrolului [61] [89].

      

Tabelul 1

Procesele asociate cu cortexul prefrontal care sunt perturbate în dependență

Dintre regiunile frontale implicate în dependență, OFC, ACC, DLPFC și girusul frontal inferior (IFG, zona Brodmann 44) se evidențiază datorită participării lor la atribuirea salienței, reglarea inhibitivă a controlului / emoției, luarea deciziilor și inhibarea comportamentalăFigura 2B). Sa afirmat că reglementarea lor necorespunzătoare prin semnalarea DA striatală mediată de D2R la subiecții dependenți ar putea sta la baza creșterii valorii motivaționale a medicamentelor și a pierderii controlului asupra consumului de droguri [90 ••]. De altfel, disfuncționalitățile asociate ar putea sta la baza unor dependențe de comportament, cum ar fi utilizarea patologică a internetului [91] și aportul alimentar compulsiv în anumite forme de obezitate [83]. Interesant, și ecou într-o temă recurentă, anchetatorii au găsit, de asemenea, dovezi ale rolurilor diferențiale pentru D1R și D2R în PFC. De exemplu, studii recente preclinice au arătat că blocarea farmacologică a mPFC D1R atenuează; în timp ce D2R mărește o tendință de alegere riscantă, furnizând dovezi pentru un rol disociabil dar complementar al receptorilor DA de la mPFC, care ar putea juca un rol major în orchestrarea echilibrului fin necesar pentru controlul inhibitor, reducerea întârziată și judecata [92].

În plus, deoarece deficiențele în OFC și ACC sunt asociate comportamentelor compulsive și impulsivității, modularea deteriorată a DA a acestor regiuni este susceptibilă să contribuie la aportul compulsiv și impulsiv de droguri observat în dependență [93]. În mod clar, tonul scăzut al DA ar putea constitui, la fel de bine, o vulnerabilitate preexistentă pentru consumul de droguri în PFC, deși una care este probabil să fie exacerbată de scăderile suplimentare ale D2R striatale declanșate de consumul repetat de droguri. Într-adevăr, un studiu efectuat la subiecții care, în ciuda unui istoric familial pozitiv (risc ridicat) al alcoolismului, nu erau ei înșiși alcoolici, a relevat o disponibilitate mai mare decât normală a D2R striatală, asociată cu metabolismul normal în OFC, ACC și DLPFC [• 94]. Acest lucru sugerează că, în aceste subiecți cu risc de alcoolism, funcția PFC normală a fost legată de semnalizarea D2R îmbunătățită, care, la rândul său, le-ar fi putut proteja de abuzul de alcool.

De asemenea, sugerând mecanismele compensatorii care ar putea permite protecția anumitor membri ai unei familii cu risc, un studiu recent al fraților care discordează dependența de droguri stimulente [95 ••] au prezentat diferențe de creier în morfologia OFC lor, care au fost semnificativ mai mici la frații dependenți decât la cei de control, în timp ce la frații non-dependenți OFC nu diferă de cea a controalelor [96].

Implicații ale tratamentului

Creșterea înțelegerii noastre asupra sistemelor neuronale afectate de consumul de droguri cronice, precum și impactul modulativ pe care genele îl au asupra acestor procese neuronale asupra genelor, împreună cu forțele de dezvoltare și de mediu, ne va îmbunătăți capacitatea de a elabora strategii mai eficiente pentru prevenirea și tratamentul SUD.

Indiferent dacă sau care dintre deficiențele legate de dependență evidențiate în această revizuire duc sau urmează consumul cronic de droguri, dovezile combinate multidisciplinare sugerează existența mai multor circuite neuronale care devin disfuncționale cu dependența și care ar putea fi vizate mai precis prin intermediul farmacologiei, , sau mijloace comportamentale de a încerca și de a atenua, de a opri sau chiar de a inversa un deficit specific. De exemplu, studiile RMN funcționale arată că metilfenidat oral poate normaliza activitatea în două subdiviziuni majore ACC (adică, caudal-dorsal și rostroventromedial) și scade impulsivitatea indivizilor dependenți de cocaină în timpul unei sarcini cognitive deosebit de emoționale [• 97]. În mod similar, o mai bună înțelegere a nodurilor principale din cadrul circuitelor perturbate de dependență oferă obiective potențiale pentru investigarea valorii stimulenței magnetice transcraniene (TMS) sau chiar stimulării creierului profund (DBS) la pacienții refractari care suferă de dependență [• 98]. În cele din urmă, intervențiile psiho-sociale bazate pe dovezi devin din ce în ce mai eficiente și disponibile pentru tratamentul SUD-urilor, tendință care se poate accelera grație dezvoltării și implementării de noi abordări îmbunătățite de tehnologiile digitale, virtuale și mobile [99] și prin înțelegerea noastră extinsă a creierului social, care ne va permite să profităm de influența puternică a factorilor sociali în modularea circuitelor neuronale și a comportamentelor umane [100].

Note de subsol

Referinte