Reducerea profundă a eliberării dopaminei în Striatum în alcoolii detoxifiați: implicarea orbitofrontală posibilă (2007)

STUDIU COMPLET: Scăderi profunde în eliberarea de dopamină în Striatum în alcoolii detoxifiați: posibilă implicare orbitofrontală

Journal of Neuroscience, 14 Noiembrie 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007

Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4, și Christopher Wong3

Abstract

Valoarea recompenselor (recompense naturale și medicamente) este asociată cu creșterea dopaminei în nucleul accumbens și variază în funcție de context. Cortexul prefrontal a fost implicat în contextul dependenței de recompense și în valoarea ridicată fixată pe care o au drogurile în dependență, deși mecanismele nu sunt înțelese în mod corespunzător. Aici testăm ipoteza conform căreia cortexul prefrontal reglează valoarea recompenselor prin modularea creșterilor de dopamină în nucleul accumbens și că această reglare este perturbată la subiecții dependenți. Am utilizat tomografia cu emisie de pozitroni pentru a evalua activitatea cortexului prefrontal (măsurarea metabolismului glicemiei cu [18F] fluorodeoxiglucoza) și dopamina crește (măsurată cu [11C] raclopride, a D2/D3 ligand de receptor cu legare care este sensibilă la dopamina endogenă) indusă de medicamentul stimulant metilfenidat la controalele 20 și alcoolii detoxifiați 20, majoritatea fumând. La toți subiecții, metilfenidatul a crescut semnificativ dopamina în striatum. În striatul ventral (unde se află nucleul accumbens) și în putamen, creșterile de dopamină au fost asociate cu efectele răsplătitoare ale metilfenidatului (gustul medicamentului și ridicat) și au fost profund atenuate în alcoolici (respectiv 70 și 50% mai mici decât martorii). La controale, dar nu și la alcoolici, metabolismul în cortexul orbitofrontal (regiunea implicată cu atribuție de saliență) a fost asociat negativ cu creșteri ale dopaminei induse de metilfenidat în striatul ventral. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza conform căreia cortexul orbitofrontal modulează valoarea recompenselor prin reglarea mărimii creșterilor de dopamină în striatul ventral și că perturbarea acestei reglementări poate sta la baza scăderii sensibilității la recompense la subiecții dependenți.

Introducere

Creșterea dopaminei (DA) este legată de răspunsurile de consolidare la substanțele de abuz, inclusiv alcoolul (Koob și colab., 1998), dar mecanismul (mecanismele) care stă la baza dependenței este mult mai puțin clar. Se crede că consumul de droguri cronice are ca rezultat schimbări adaptative în regiunile (circuitele) modulate de DA care stau la baza neurobiologiei dependenței (Robbins și Everitt, 2002; Nestler, 2004). Printre acestea, cortexul prefrontal este recunoscut din ce în ce mai mult ca jucând un rol central în dependență (Jentsch și Taylor, 1999). Deosebit de relevante sunt eferentele corticale prefrontală pentru zona tegmentală ventrală (VTA) și pentru nucleul accumbens (NAc), care joacă un rol cheie în reglarea modelului de ardere a celulelor DA și, respectiv, al eliberării DA (Gariano și Groves, 1988; Murase și colab., 1993). Într-adevăr, studiile preclinice au documentat schimbări pe această cale cu expunerea cronică a medicamentelor, care au fost ipotezate pentru a stabili pierderea controlului asupra aportului de droguri care caracterizează dependența (White și colab., 1995; Kalivas, 2004).

Scopul acestui studiu a fost evaluarea reglării activității DA a creierului de către cortexul prefrontal în alcoolism. Pentru a evalua activitatea DA a creierului, am utilizat tomografie cu emisie de pozitron (PET) și [11C] racloprida (DA D2/D3 radioligand receptor cu legare sensibilă la concurență prin DA endogenă) (Volkow și colab., 1994a) înainte și după provocare cu metilfenidat intravenos (MP) și a comparat răspunsurile între alcoolii detoxifiați 20 și controalele sănătoase 20. Am folosit MP ca provocare farmacologică, deoarece crește DA prin blocarea transportorilor DA (DAT) și permite, astfel, evaluarea indirectă a activității celulelor DA (Volkow și colab., 2002). Pentru a evalua activitatea cortexului prefrontal, am măsurat metabolismul regional al glicemiei cerebrale, care servește ca un marker al funcției creierului (Sokoloff și colab., 1977), folosind PET și [18F] fluorodeoxiglucoza (FDG). Ipotezele noastre de lucru au fost că la subiecții alcoolici, reglarea activității creierului DA de către cortexul prefrontal ar fi perturbată și că ar fi scăzut activitatea DA. De asemenea, pentru că creșterile DA striatale induse de MP sunt asociate cu efectele sale răsplătitoare (Volkow și colab., 1999), de asemenea, am emis ipoteza că eliberarea redusă de DA în alcoolici ar duce la o defecție a percepției subiective a efectelor plăcute ale MP.

Materiale și metode

Subiecte.

Au fost studiate douăzeci de subiecți alcoolici de sex masculin și controale sănătoase pentru bărbați 20. Alcoolicii au fost recrutați din comunități terapeutice și reclame. Tabelul 1 oferă caracteristicile demografice și clinice ale subiecților. Cel puțin doi clinicieni au intervievat pacienții pentru a se asigura că s-au întâlnit Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale (DSM), a patra revizuire, criterii de diagnostic pentru alcoolism, cu un interviu semistructurat standardizat utilizând criterii DSM. Criteriile de incluziune impuneau, de asemenea, ca aceștia să aibă o rudă de gradul I care era alcoolică. Subiecții au fost excluși dacă au avut antecedente de abuz sau dependență de substanțe (altele decât alcoolul și nicotina). Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, antecedente de boli psihiatrice (altele decât dependența de alcool) sau boli neurologice, afecțiuni medicale care pot modifica funcția cerebrală (adică boli cardiovasculare, endocrinologice, oncologice sau autoimune), utilizarea curentă a medicamentelor prescrise sau fără prescripție medicală și / sau traumatism cranian cu pierderea cunoștinței> 30 min. Toți subiecții au avut anxietate Hamilton (Hamilton, 1959) și depresia Hamilton (Hamilton, 1960) scoruri <19 și a trebuit să se abțină de la consumul de alcool cu ​​cel puțin 30 de zile înainte de studiu. Controalele au fost recrutate din reclame din ziarele locale; alte criterii de excludere decât indemnizația pentru dependența sau abuzul de alcool au fost aceleași ca și pentru subiecții alcoolici. În plus, subiecții de control au fost excluși dacă au avut antecedente familiale de alcoolism. Toți subiecții au avut un examen fizic, psihiatric și neurologic. Screening-urile medicamentelor au fost făcute în zilele studiilor PET pentru a exclude utilizarea medicamentelor psihoactive. Subiecții au fost instruiți să întrerupă orice medicament fără prescripție medicală cu 2 săptămâni înainte de scanarea PET, iar controalele au fost instruiți să se abțină de la consumul de alcool în săptămâna dinaintea scanării PET. Alimentele și băuturile (cu excepția apei) au fost întrerupte cu cel puțin 4 ore înainte și țigările au fost întrerupte cu cel puțin 2 ore înainte de studiu. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională de la Laboratorul Național Brookhaven și s-a obținut consimțământul informat în scris de la toți subiecții.

Tabelul 1

Caracteristicile demografice și clinice ale controalelor și ale subiecților alcoolici

Măsuri comportamentale și cardiovasculare.

Evaluările subiective (1 – 10) pentru efectele medicamentoase au fost înregistrate înainte și 27 min după administrarea placebo sau MP (Wang și colab., 1997). Aceste auto-raportări ale efectelor medicamentoase s-au dovedit a fi fiabile și consecvente în cadrul studiilor (Fischman și Foltin, 1991). Frecvența cardiacă și tensiunea arterială au fost monitorizate înainte și periodic după administrarea de placebo sau MP.

Scanează.

Studiile PET au fost făcute cu un tomograf S + + Siemens (Iselin, NJ) HR + (rezoluție, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm jumătate maximă lățime) în modul tridimensional. Toți subiecții au finalizat două scanări efectuate cu [11Racloprida C și 19 a controalelor și 19 a alcoolicilor au finalizat o a treia scanare făcută cu FDG. Scanările au fost finalizate pe o perioadă de timp 2 d, iar comanda a fost randomizată. Metodele au fost publicate pentru [11C] raclopridă (Volkow și colab., 1993a) și pentru FDG (Wang și colab., 1993). Pentru [11Scanări de raclopridă C, una dintre cele două scanări a fost făcută după placebo intravenos (3 cc de soluție salină), iar cealaltă a fost făcută după MP intravenos (0.5 mg / kg), care au fost administrate cu 1 min înainte [11C] injecție de raclopridă. Studiul a fost un design crossover unic orb. Scanările dinamice au fost începute imediat după injectarea 4-10 mCi de [11C] raclopride (activitate specifică, 0.5 – 1.5 Ci / μm la sfârșitul bombardamentului) și au fost obținute pentru un total de 54 min. Sânge arterial a fost obținut pe parcursul procedurii pentru a măsura concentrația de neschimbat [11Racloprida C] în plasmă așa cum este descris anterior (Volkow și colab., 1993a). Pentru FDG, măsurile s-au făcut în condițiile inițiale (fără stimulare) și a fost inițiată o scanare a emisiilor de 20 de minute la 35 de minute după injectarea a 4-6 mCi de FDG, iar sângele arterial a fost utilizat pentru a măsura FDG în plasmă. În perioada de absorbție, subiecții au rămas în decubit dorsal, cu ochii deschiși într-o cameră întunecată, iar zgomotul a fost redus la minimum. Ratele metabolice au fost calculate folosind o extensie a modelului Sokoloff (Phelps și colab., 1979).

Analiza imaginilor.

Pentru [11C] imagini de raclopridă, regiuni de interes (ROI) au fost obținute direct de la [11C] imagini de raclopridă descrise anterior (Volkow și colab., 1994a). Pe scurt, am selectat ROI pe imagini rezumate (imagini dinamice prelevate de la 10 la 54 min) care au fost reduse de-a lungul planului intercommisural din care am selectat regiuni din caudat (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) și cerebel . Aceste regiuni au fost apoi proiectate la scanările dinamice pentru a obține concentrații de C-11 în timp, care au fost utilizate pentru a calcula K1 (constantă de transport de la plasmă la țesut) și volumul de distribuție (DV), care corespunde măsurării în echilibru a raportului dintre concentrația țesutului și concentrația plasmatică în CDT, PUT și VS folosind o tehnică de analiză grafică pentru sisteme reversibile (Logan și colab., 1990). Raportul DV în striatum cu cel din cerebel, care corespunde la Bmax'/Kd′ + 1 (Kd' și BmaxSunt eficiente in vivo constante în prezența neurotransmițătorului endogen și a legării nespecifice), a fost utilizată ca estimare a D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Logan și colab., 1990). Efectele MP asupra [11Legarea raclopridei C a fost cuantificată ca modificare procentuală în Bmax'/Kd′ Din placebo (variabilă dependentă).

Pentru imaginile metabolice, am extras ROI folosind o metodă de extracție automată așa cum este descris anterior și eșantionate (1) regiuni prefrontal identificate a priori [cortex orbitofrontal (OFC), gyrus cingulat (CG), prefrontal dorsolateral], deoarece studiile preclinice au arătat că reglementează eliberarea DA; (2) regiuni striale (CDT, PUT, VS), deoarece acestea sunt țintele principale ale terminalelor DA; (3) regiuni limbice (amigdala, hipocamp, insula), deoarece sunt și ținte ale terminalelor DA; și (4) regiuni talamice, temporale, parietale, occipitale și cerebeloase, pe care le-am tratat ca regiuni de control (Volkow și colab., 2006). Pe scurt, am cartografiat mai întâi imaginile metabolice în spațiul cerebral standard MNI (Montreal Neurological Institute) pentru a elimina variațiile din creierul indivizilor. Pentru a efectua calculele ROI, am produs o hartă care acoperea toate voxelurile corespunzătoare pentru o anumită regiune urmând coordonatele din software-ul Talairach Daemon (Collins și colab., 1995; Lancaster și colab., 2000) în imaginea PET FDG.

Analize statistice.

Efectele MP K1 iar pe D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Bmax'/Kd′) Și diferențele dintre grupurile de la nivelul de referință și răspunsul la MP au fost evaluate cu ANOVA cu un factor între subiect (control față de alcoolici) și un factor în cadrul subiectului (placebo vs. MP). Post hoc t testele au fost utilizate pentru a determina care dintre condiții diferă. Pentru a evalua asocierea dintre modificările induse de MP în Bmax'/Kd′ (Variabilă dependentă) în CDT, PUT și VS și în metabolismul cerebral regional, am efectuat o analiză de corelație a momentului produsului Pearson asupra măsurilor metabolice. Pentru a testa cele trei ipoteze principale ale studiului (1), că în controale, dar nu și în metabolismul alcoolicilor în regiunile prefrontal [CG, OFC și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC)], s-ar asocia o modificare indusă de MP în Bmax'/Kd′ (Variabilă dependentă), (2) în care MP a indus modificări Bmax'/Kd′ Ar fi mai mic în alcool decât controlul și (3) care se modifică în Bmax'/Kd′ În VS ar fi asociat cu efectele satisfăcătoare ale MP și, astfel, evaluările pentru „gustul medicamentului” și „ridicat” ar fi mai scăzute în alcool decât cele de control, stabilim nivelul de semnificație la p <0.05. Pentru analiza exploratorie pentru a evalua corelațiile dintre modificările din Bmax'/Kd′ (Variabilă dependentă) și metabolismul în ROI 11 care nu au fost definite a priori, am stabilit semnificația la p <0.005. Pentru a confirma faptul că corelațiile au reflectat activitatea regională mai degrabă decât activitatea metabolică absolută generală, am evaluat și corelațiile asupra măsurilor metabolice regionale normalizate (metabolism regional / metabolism absolut al întregului creier). Diferențele privind corelațiile dintre grupuri au fost testate folosind un test global al coincidențelor pentru regresii.

Deoarece în studiile anterioare am observat o corelație între măsurile de bază ale D2/D3 disponibilitatea receptorilor și metabolismul prefrontal la consumatorii de cocaină și metamfetamină (Volkow și colab., 1993b, 2001), am evaluat și aceste corelații pentru a determina dacă o asociere similară a avut loc la subiecți alcoolici (semnificația a fost stabilită la p <0.05).

REZULTATE

Concentrații plasmatice de MP

Concentrațiile plasmatice (în nanograme pentru milimetru) nu au diferit între controale și subiecții alcoolici la 10 min (116 ± 26 față de 107 ± 16, respectiv), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) sau 45 min (65 ± XNUM) vs 15 ± 59). Concentrația de plasmă MP nu s-a corelat cu modificările induse de MP Bmax'/Kd".

Răspunsuri comportamentale la parlamentar

În ambele grupuri, MP semnificativ (p <0.005) scoruri crescute la auto-raportări pentru simțul drogurilor, ridicat, neliniște, stimulat, bun pentru droguri, dragoste pentru droguri, antipatie pentru droguri, dorința de alcool și dorința de tutun (Tabelul 2). Efectul de interacțiune a fost semnificativ pentru majoritatea auto-raportării efectelor medicamentoase (cu excepția neliniștilor și a dorinței de alcool) (Tabelul 2). Post hoc t testele au arătat că efectele MP au fost semnificativ mai mari la controale decât la alcoolici pentru valori mari (p <0.003), stimulat (p <0.003), simțiți-vă droguri (p <0.004), medicament bun (p <0.04) și gustul de droguri (p <0.04) și au fost mai mari în alcoolici pentru dorința de tutun (p <0.002) și antipatia drogurilor (p <0.05).

Tabelul 2.

Efectele comportamentale ale MP intravenos la controale și subiecți alcoolici și F valori pentru ANOVA repetate factorial pentru efectele de grup, medicamente și interacțiune

MP a crescut ritmul cardiac și tensiunea arterială sistolică și diastolică, iar aceste efecte nu au diferit între grupuri (datele nu sunt prezentate).

Măsuri de DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor la momentul inițial (placebo)

La început, nu au existat diferențe în K1 între grupurile din cerebel, CDT, PUT sau VS (Tabelul 3). Dimpotrivă, D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Bmax'/Kd′) A prezentat un efect semnificativ de grup în VS (p <0.007), dar nu există diferențe între CDT și PUT. Post hoc t test a arătat că VS D2/D3 disponibilitatea receptorilor a fost semnificativ mai mică în alcoolici (p <0.05) (Tabelul 3).

Tabelul 3.

Măsuri pentru K1 și Bmax'/Kd' pentru [11C] imagini de raclopridă pentru controale și pentru subiecți alcoolici pentru condițiile placebo (PL) și MP, împreună cu p valorile rezultatelor ANOVA pentru efectele de grup, medicamente și interacțiune

Măsuri de DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor după MP (modificări DA)

ANOVA cu privire la K1 măsurile au relevat că nici medicamentul și nici efectele de interacțiune nu au fost semnificative în CDT, PUT, VS sau cerebel, ceea ce indică faptul că MP nu a modificat eliberarea radiotracerului și că nu există diferențe între grupuri (Tabelul 3).

Deputatul a scăzut Bmax'/Kd′, Iar ANOVA a dezvăluit un efect medicamentos semnificativ în CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) și VS (F = 41; p <0.001), ceea ce indică faptul că Bmax'/Kd′ A fost redus semnificativ de MP în ambele grupuri (vezi Fig. 2, Tabelul 3). Efectul de interacțiune a fost semnificativ pentru PUT (F = 5.5; p <0.03) și VS (F = 13; p <0.001), ceea ce indică faptul că răspunsurile din aceste regiuni au diferit între grupuri. post hoc t testul a relevat că reducerile cu MP au fost semnificativ mai mici la alcoolici în PUT (controale, 21% față de alcoolici, 11%; p <0.03) și VS (martori, 27% față de alcoolici, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tabelul 3).

Figura 1.

Media pentru imaginile raportului DV (DVR) pentru [11C] raclopride pentru controale (n = 20) și alcoolicii (n = 20) la nivelul striatului după placebo și după MP. Rețineți scăderea legării specifice (raporturi DV) cu MP și răspunsul atenuat la MP la subiecți alcoolici în comparație cu controalele.

Pentru a evalua dacă modificările mai mici în Bmax'/Kd′ (PUT și VS) în alcoolici decât în ​​controale reflectau numărul lor mai mare de fumători, am comparat separat fumătorii de la nefumători pentru fiecare grup și am arătat următoarele: (1) controalele care fumau (n = 3) a avut modificări similare decât cele care nu au făcut (n = 17) în PUT (20 vs 21%, respectiv) și VS (35 vs 26%, respectiv); și (2) alcoolicii care au fumat (n = 16) a avut modificări similare decât cele care nu au făcut (n = 4) în PUT (11 vs 12%, respectiv) și VS (respectiv 8 vs 6%).

Deși eșantioanele sunt prea mici pentru a da rezultate concludente, în niciuna dintre aceste comparații nu au fost modificările aduse Bmax'/Kd′ Mai mic la fumători, ceea ce sugerează că modificările mai mici ale alcoolicilor nu sunt atribuite doar fumatului.

Metabolizarea regională a glicemiei cerebrale și corelarea cu modificările induse de MP în Bmax'/Kd′ Și cu măsurile de bază ale lui D2 disponibilitatea receptorilor

Nici creierul întreg (controale, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcoolici, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) și nici metabolismul regional nu au diferit între grupuri (datele nu sunt prezentate).

În controale, modificările induse de MP Bmax'/Kd′ În VS au fost corelate negativ cu metabolismul în OFC [zona Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) și insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). Bmax'/Kd′ Modificările CDT și PUT au fost corelate doar cu metabolismul CG (r > 0.51; p <0.03). La alcoolici, corelațiile dintre modificările induse de MP Bmax'/Kd′ Și metabolismul regional nu au fost semnificative (Fig. 2). Comparația pantelor de regresie între grupuri a relevat că corelațiile diferă semnificativ în OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) și insula (z = 2.6; p <0.01).

Figura 2.

Regresia înclină între modificările procentuale în Bmax'/Kd′ (Variabilă dependentă) în VS și activitate metabolică regională absolută a creierului în OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) și DLPFC (BA 9) în controale (cercuri umplute) și în alcoolici (cercuri deschise). Rețineți că procentul scade în legarea specifică a [11C] raclopridă (Bmax'/Kd′) Reflectă creșterea relativă a DA, astfel regresia transmite o corelație negativă: cu cât metabolismul este mai mic, cu atât DA crește.

Corelațiile cu măsurile metabolice normalizate (regiunea / metabolismul creierului întreg) au fost semnificative numai pentru modificările dintre Bmax'/Kd′ În VS și OFC (r = 0.62; p <0.006) la controale, dar nu și la alcoolici (Fig. 3). Această corelație a diferit semnificativ între grupuri (z = 2.1; p <0.05).

Corelațiile cu linia de bază Bmax'/Kd′ (D2 disponibilitatea receptorilor) și metabolismul regional au fost semnificative pentru alcoolici, dar nu și controale în CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; A PUNE: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) și DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; A PUNE: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Corelația dintre modificările induse de MP în Bmax'/Kd′ Și efectele sale comportamentale și istoricul de băut și fumat

Schimbari in Bmax'/Kd′ În VS corelat cu mare (r = 0.40; p <0.01), medicament bun (r = 0.33; p <0.05), fericit (r = 0.33; p <0.05), neliniște (r = 0.38; p <0.02) și stimulat (r = 0.45; p <0.005); în PUT cu mare (r = 0.32; p <0.05), medicament bun (r = 0.34; p <0.05) și stimulat (r = 0.46; p <0.005); și în CDT cu stimulate (r = 0.32; p <0.05).

Figura 3.

Regresia înclină între modificările procentuale în Bmax'/Kd′ (Variabilă dependentă) în VS și activitate metabolică normalizată în OFC (creierul întreg) în controale (cercuri umplute) și alcoolici (cercuri deschise).

Nici alcoolul, nici istoricul fumatului nu s-au corelat cu modificările din Bmax'/Kd′ Când au fost incluși toți alcoolicii. Cu toate acestea, când au fost analizați doar alcoolicii care au fumat, a existat o corelație semnificativă între modificările din Bmax'/Kd′ Și ani de fumat (PUT: r = 0.73, p <0.002) și vârsta la inițierea fumatului (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Discuție

Reglarea prefrontală a modificărilor de DA induse de MP în control, dar nu și în alcoolici

În controale, arătăm o asociere negativă între activitatea metabolică absolută în regiunile prefrontal (OFC, CG, DLPFC) și modificările induse de MP în Bmax'/Kd′ (Estimarea modificărilor DA) în VS și PUT. Mai mult decât atât, această corelație a rămas în OFC după normalizarea activității metabolice a creierului întreg, indicând faptul că, cel puțin în OFC, este specifică regional. Această constatare este în concordanță cu studiile preclinice care documentează reglarea prefrontală a celulelor DA în VTA și eliberarea de DA în NAc (Gariano și Groves, 1988; Murase și colab., 1993).

Spre deosebire de alcoolici, metabolismul în regiunile prefrontală nu a fost corelat cu modificările DA (astfel cum a fost evaluat de modificările din Bmax'/Kd"). Acest lucru sugerează că, în alcoolici, reglarea activității celulelor DA de către eferentele prefrontal este perturbată și că activitatea lor scăzută de celule DA poate reprezenta pierderea reglării prefrontal a căilor mezolimbice DA. Una dintre principalele intrări ale celulelor DA în VTA sunt eferentele glutamatergice din cortexul prefrontal (Carr și Sesack, 2000) și există tot mai multe dovezi că acestea joacă un rol important în dependență (Kalivas și Volkow, 2005). Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că influența cortexului prefrontal asupra reglării comportamentului scade odată cu administrarea de medicamente cronice care contribuie la pierderea controlului în dependență (Homayoun și Moghaddam, 2006). Mai mult decât atât, perturbarea OFC (regiunea implicată cu atribuție de saliență, a cărei perturbare este asociată cu comportamente compulsive) și a CG (regiune implicată cu control inhibitor, a cărei perturbare este asociată cu impulsivitate) este considerată centrală a procesului de dependență (Volkow și colab., 2003).

Analiza exploratorie a arătat că la controale, modificările DA în VS au fost, de asemenea, corelate cu metabolismul în insulă. Insula este una dintre regiunile corticale cu cea mai densă inervație de DA (Gaspar și colab., 1989) și un studiu recent care a raportat că deteriorarea insulei drepte a fost legată de renunțarea bruscă la fumat subliniază importanța sa în dependență (Naqvi și colab., 2007).

Scăderea eliberării DA la subiecții alcoolici

În cazul alcoolicilor, MP a provocat creșteri de DA mult mai mici în VS și PUT decât în ​​control. MP este un blocant DAT, iar pentru un anumit nivel de blocare DAT, modificările DA reflectă cantitatea de DA spontană eliberată (Volkow și colab., 1999). Deoarece concentrația de MP în plasmă, care nu diferă între grupuri, prezice nivelurile de blocare a DAT (Volkow și colab., 1998, 1999), răspunsul neclintit la MP sugerează că alcoolicii au o eliberare mai mică de DA decât controalele. Scăderile au fost cel mai accentuate în VS (70% mai mic decât controalele), ceea ce coroborează constatările anterioare ale creșterilor reduse de DA a VS după amfetamină în alcoolici (50% mai mici decât martorii) (Martinez și colab., 2005). Aceste descoperiri sunt, de asemenea, de acord cu studii preclinice care arată reduceri profunde ale tragerii celulelor DA (Diana și colab., 1993; Bailey și colab., 1998; Shen și colab., 2007) în VTA și scăderea DA în NAc (Weiss și colab., 1996) după retragerea din alcoolul cronic. Reactivitatea scăzută a căii DA VTA-accumbens în alcoolici ar putea să le pună în pericol să consume cantități mari de alcool pentru a compensa acest deficit. Într-adevăr, administrarea acută de alcool reface activitatea celulelor DA VTA la animalele tratate cronic cu alcool (Diana și colab., 1996; Weiss și colab., 1996).

Alcoolicii au prezentat, de asemenea, creșteri de DA provocate de MP în PUT (47% mai mici decât la controale). Acest lucru reflectă cel mai probabil implicarea celulelor DA în substantia nigra, care proiectează PUT și sunt implicate în comportamentul motor. Deficitele de DA în PUT ar putea explica vulnerabilitatea mai mare pentru simptomele motorii extrapiramidale la alcoolici (Shen, 1984).

Studiile anterioare asupra consumatorilor de cocaină au documentat, de asemenea, reduceri semnificative ale creșterilor DA induse de MP (50% mai mici decât controalele) (Volkow și colab., 1997), ceea ce sugerează că scăderea activității celulelor DA poate reflecta o anomalie comună în dependență.

Răspunsuri reduse de consolidare la MP intravenos în alcoolici

Răspunsurile subiective la satisfacții la MP în alcoolici au fost mai mici decât la controale. Faptul că aceste efecte subiective ale MP au fost asociate cu creșterile DA în VS sugerează că reacțiile de întărire nepoluante la MP reflectă scăderea activității celulelor DA VTA. În măsura în care celulele DA VTA, parțial prin proiecția lor către NAc, sunt implicate în modularea răspunsurilor de consolidare la agenții de consolidare a substanțelor narcotice, scăderea activității celulelor DA ar putea sta la baza sensibilității reduse la recompense non-alcoolice în alcoolici (Wrase și colab., 2007).

Comorbiditatea alcoolului / nicotinei

La subiecții alcoolici care au fost fumători, modificările de DA induse de MP au fost corelate cu istoricul fumatului. Această asociere ar putea reflecta răspunsuri comune de adaptare la alcool și tutun, deoarece nicotina cronică scade și activitatea spontană a celulelor DA VTA (Liu și Jin, 2004). Cu toate acestea, deoarece modificările DA nu diferă între fumătorii alcoolici și nefumătorii, nici între fumătorii de control și nefumătorii, este puțin probabil ca reducerile de DA să fie atribuite doar fumatului, ci ar putea reflecta vulnerabilitățile comune (True și colab., 1999; Bierut și colab., 2004; Le et al., 2006).

Linie de bază DA D2/D3 măsurile receptorilor

Linie de bază DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor a fost mai mică în alcoolici decât la controalele din VS, care coroborează imagini anterioare (Heinz și colab., 2004; Shen și colab., 2007) și postmortem (Tupala și colab., 2001, 2003) studii.

Linia de bază D2/D3 disponibilitatea receptorilor la alcoolici (dar nu și la controale) a fost asociată cu metabolismul în CG și DLPFC. Acest lucru este în concordanță cu descoperirile anterioare la cocaină și la consumatorii de metamfetamină și la subiecții cu risc genetic ridicat de alcoolism la care am raportat, de asemenea, o asociere între inițialul striat D2/D3 disponibilitatea receptorilor și metabolismul prefrontal (Volkow și colab., 1993b, 2001, 2006). Cu toate acestea, contrastează cu corelațiile dintre metabolismul prefrontal și modificările de DA induse de MP, care au fost semnificative pentru controale, dar nu și pentru alcoolici. Acest lucru reflectă probabil că acestea corespund unor măsuri diferite de neurotransmisie DA; schimbari in Bmax'/Kd′ Reflectă eliberarea de DA din neuronii DA, care este o funcție de ardere a celulelor DA și este modulată de activitatea prefrontală, în timp ce D2/D3 Disponibilitatea receptorilor reflectă în cea mai mare parte nivelurile receptorilor care, probabil, sunt modulate de factori genetici și epigenetici, dar, din cunoștința noastră, nu de activitatea prefrontală. Astfel, asocierea dintre linia de bază D2/D3 receptorii pot reflecta modularea dopaminergică a regiunilor corticale prefrontal (Oades și Halliday, 1987). Într-adevăr, în alcoolici, s-a dovedit că reducerea disponibilității D2R în VS este asociată cu severitatea poftei de alcool și cu o mai mare activare indusă de cusur a cortexului prefrontal medial și CG anterior, astfel cum a fost evaluată cu imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (Heinz și colab., 2004).

Baseline metabolismul regional al glicemiei

În acest studiu, nu am arătat diferențe în metabolismul glicemiei cerebrale (inclusiv cortexul frontal) între controale și alcoolici. Aceasta diferă de studiile anterioare, care au arătat reduceri ale metabolismului frontal la alcoolici (pentru revizuire, vezi Wang și colab., 1998). Cu toate acestea, deoarece reducerile metabolismului creierului se recuperează semnificativ în săptămânile 2-4 de detoxifiere (în special în cortexul frontal) (Volkow și colab., 1994b), nerespectarea reducerilor la subiecții noștri ar putea reflecta faptul că s-au retras din alcool cel puțin 30 d înainte de studiu.

Limitări

În primul rând, pentru că [18F] FDG, are un timp de înjumătățire de 120 min, nu a fost posibil să se facă [11C] măsurile de raclopridă în aceeași zi (10 h sunt necesare între injecții). Cu toate acestea, deoarece măsurile metabolice ale creierului regional de bază și măsurile de modificări ale DA induse de MP sunt stabile atunci când subiecții sunt testați în zile separate (Wang și colab., 1999a,b), este posibil ca corelațiile să fi fost similare, dacă ar fi fost posibil să le testăm în aceeași zi.

În al doilea rând, corelațiile cu CG, DLPFC și insula nu au fost semnificative atunci când activitatea a fost normalizată la metabolismul întregului creier, așa că în aceste regiuni, asociațiile ar trebui considerate preliminare. De asemenea, corelațiile nu implică neapărat asociații cauzale și nu transmit direcționalitate și, prin urmare, nu putem exclude că asociația, decât să reflecte reglarea prefrontală a eliberării DA, reflectă modularea DA a regiunilor prefrontal.

În al treilea rând, linie de bază redusă D2/D3 disponibilitatea receptorilor atunci când este măsurată cu [11C] racloprida ar putea reflecta fie nivelul scăzut al receptorilor, fie eliberarea crescută de DA (Gjedde și colab. 2005). Cu toate acestea, faptul că alcoolicii, atunci când li s-a administrat MP, au arătat eliberarea de DA redusă indică faptul că măsurile de bază scăzute ale D2/D3 Disponibilitatea receptorilor în alcoolici reflectă, după cum a raportat anterior studiile postmortem (Tupala și colab., 2003), niveluri scăzute de D2 receptori.

În cele din urmă fumatul este o confuzie, dar din cauza ∼90% dintre alcoolicii fumează (Batel și colab., 1995), concluziile noastre sunt relevante din punct de vedere clinic pentru majoritatea alcoolicilor.

Concluzie

Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza pierderii modulării prefrontal a activității celulelor DA la alcoolici și a scăderilor profunde ale activității DA la acești subiecți. Relația dintre creșterea scăzută a DA în VS și răspunsurile reduse satisfacătoare la MP sugerează că anomaliile DA pot sta la baza anhedoniei experimentate de alcoolici și pot contribui la riscul lor de abuz de alcool ca mecanism de compensare a acestui deficit. Aceste descoperiri sugerează că intervențiile pentru restabilirea reglării prefrontală și a deficitului de DA ar putea fi terapeutic benefice în alcoolici.

 

Note de subsol

    • Primit Iulie 25, 2007.
    • Revizuirea a fost primită Octombrie 2, 2007.
    • Admis Octombrie 2, 2007.
  • Această lucrare a fost susținută parțial de Programul de cercetare intramurală al Institutelor Naționale de Sănătate - Institutul Național de Alcoolism și Abuzul de Alcool, de Departamentul Energiei (Oficiul de Cercetări Biologice și de Mediu, contract DE-AC01-76CH00016) și de National Institutul de Sănătate Mintală Grant MH66961-02. Mulțumim lui Donald Warner pentru operațiunile PET; David Schlyer și Michael Schueller pentru operațiuni cu ciclotron; David Alexoff și Paul Vaska pentru controlul calității măsurilor PET; Colleen Shea, Lisa Muench și Youwen Xu pentru sinteza radiotracerului; Pauline Carter pentru îngrijire medicală; Karen Apelskog pentru coordonarea protocolului; și Linda Thomas pentru asistență editorială.

  • Corespondența trebuie adresată Dr. Nora D. Volkow, Institutul Național privind Abuzul de Droguri, Bulevardul Executiv 6001, Camera 5274, Bethesda, MD 20892. [e-mail protejat]

 

 

Referinte

 

articole care citeaza acest articol