Adolescenții sunt mai vulnerabili la dependența de droguri decât adulții? Dovezi din modele animale (2009)

Psihofarmacologie (Berl). 2009 Sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 iunie 23.

Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM.

Sursă

Universitatea Duke, Durham, NC, SUA. [e-mail protejat]

Abstract

CONTEXTUL ȘI RĂSPUNSURILE:

Dovezile epidemiologice sugerează că persoanele care încep să experimenteze cu medicamente de abuz în timpul adolescenței timpurii sunt mai susceptibile de a dezvolta tulburări de consum de substanțe (SUD), dar această corelație nu garantează o cauzalitate. Modelele animale, în care vârsta de debut poate fi controlată strict, oferă o platformă pentru testarea cauzalității. Multe modele animale se referă la efectele medicamentului care ar putea promova sau descuraja aportul de droguri și neuroplasticitatea indusă de medicamente.

METODE:

Am analizat literatura preclinică pentru a investiga dacă adolescent rozătoarele sunt sensibilizate diferențiat față de efectele abuzive, de întărire, aversive, locomotoare și de retragere induse de medicamente de abuz.

REZULTATE ȘI CONCLUZII:

Literatura de modele a rozătoarelor sugerează în mod constant că echilibrul efectelor de recompensare și aversivă a drogurilor de abuz este îndreptat spre recompensă în adolescență. Cu toate acestea, recompensa crescută nu duce în mod constant la un aport voluntar crescut: efectele de vârstă asupra consumului voluntar sunt specifice consumului de droguri și metodelor. Pe de altă parte, adolescenții sunt în mod constant mai puțin sensibili la efectele de retragere, care ar putea proteja împotriva căutării de droguri compulsive. Studiile care examinează funcția neuronală au scos la iveală mai multe efecte legate de vârstă, dar nu au încă legătură cu aceste efecte vulnerabilitate la SUD. Luate impreuna, concluziile sugereaza factori care pot promova consumul de droguri recreativ la adolescenti, dar dovezi referitoare la droguri patologice de cautare comportament îi lipsește. Se face un apel pentru studiile viitoare pentru a aborda acest decalaj folosind modele comportamentale de căutare a medicamentelor patologice și pentru studii neurobiologice pentru a lega mai direct efectele de vârstă la SUD vulnerabilitate.

Cuvinte cheie: Dependență, alcool, cocaină, amfetamină, nicotină, canabinoizi

Introducere

Medicamente cum ar fi cocaină, amfetamină, nicotină, alcool și marijuana sunt utilizate în mod obișnuit pentru proprietățile lor de modificare a dispoziției și a spiritului. Aceste substanțe au, de asemenea, potențialul de a fi dependenți. La unii utilizatori, folosirea regulată duce la "dependență" sau "dependență", adică comportament compulsiv și repetitiv în căutarea de droguri, în ciuda consecințelor sociale și de sănătate negative. Cu toate acestea, acest tip de comportament nu apare la toți utilizatorii (a se vedea Fig. 1). Mulți oameni care experimentează cu droguri nu găsesc efectele care le recompensează și le evită în viitor. Unii oameni se bucură de efectele drogurilor și le folosesc în mod recreat, fără a deveni vreodată dependenți. Cu toate acestea, pentru alții, medicamentele obțin un control puternic asupra vieții lor și pot înlocui toate celelalte activități sănătoase (a se vedea Fig. 1). Majoritatea persoanelor care administrează medicamente de abuz începe în timpul adolescenței. Studiile epidemiologice au arătat că apariția mai devreme a consumului de droguri este asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta probleme de utilizare a substanțelor. Cu toate acestea, există o dezbatere despre faptul dacă debutul precoce afectează în mod unic dezvoltarea creierului într-un mod care să promoveze un comportament patologic sau dacă aceiași factori genetici și de mediu care fac ca o persoană să dezvolte problemele de droguri, de asemenea, îi fac probabil să inițieze mai devreme. Această revizuire rezumă rezultatele din modelele animale în care a fost examinat efectul vârstei de debut.

Procentele populației americane de peste vârsta de 12 ani care au încercat vreodată medicamentul indicat (numărul de sus, lumină gri cerc); care au utilizat medicamentul indicat în ultima lună (numărul mediu, un cerc gri mai închis); care îndeplinesc criteriile de dependență de ...

Termenii "dependență", "abuzul de droguri" și "dependența de droguri" sunt utilizați interschimbabil în limbajul vernacular și au diferite definiții în literatura psihologică, sociologică și neuroștiințe. Din motive de claritate, vom face referire la cele două tulburări de utilizare a substanțelor (SUD), dependența de droguri și abuzul de droguri, așa cum sunt definite în Manualul de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale, versiunea IV (DSM-IV 1994).

Pentru diagnosticul de abuz de droguri, pacientul trebuie să prezinte cel puțin una din următoarele patru caracteristici:

Utilizarea recurentă a substanței care duce la neîndeplinirea obligațiilor de rol major la locul de muncă, la școală sau la domiciliu
Utilizarea recurentă a substanței în situații în care este periculoasă din punct de vedere fizic
Probleme juridice recurente legate de substanțe
Utilizarea continuă a substanței în ciuda problemelor sociale sau interpersonale persistente sau recurente cauzate sau exacerbate de efectele substanței

Pentru diagnosticul de dependență de droguri, pacientul trebuie să prezinte trei din următoarele șapte caracteristici:

Toleranță
Retragere
Substanța este administrată în cantități mai mari sau pe o perioadă mai lungă decât cea intenționată
Există o dorință persistentă sau eforturi nereușite de reducere sau de control al utilizării substanței
O mare parte a timpului este petrecut în activitățile necesare pentru obținerea substanței, utilizarea substanței sau recuperarea efectelor sale
Activitățile sociale, ocupaționale sau de agrement importante sunt abandonate sau reduse din cauza consumului de substanțe
Utilizarea substanței este continuată în ciuda cunoașterii existenței unei probleme fizice sau psihice persistente sau recurente care ar putea fi cauzată sau exacerbată de substanță

Două dintre criteriile pentru dependența de droguri, retragerea și toleranța se referă la fenomenele fiziologice care rezultă din luarea repetată a drogurilor și sunt relativ ușor de măsurat în modelele animale. Noile metode de comportament se apropie de succes în modelarea aportului crescut, a aportului în ciuda consecințelor negative și a opțiunii dintre aportul de droguri și alte activități, după cum este descris mai jos.

Criteriile DSM-IV oferă un "instantaneu" pe care clinicienii îl pot utiliza atunci când un pacient necesită diagnostic sau tratament. Cu toate acestea, dependența de droguri este de fapt o boală progresivă, cu câteva etape definite care se suprapun adesea cu adolescența (Kreek și colab. 2005; vedea Fig. 1 și and2).2). Dependența de droguri începe neapărat ca o utilizare experimentală a drogurilor; nici o persoană nu poate deveni dependentă fără a lua mai întâi un medicament. Majoritatea oamenilor încearcă droguri (cel puțin alcool sau tutun) la un moment dat în viața lor, experimentând în mod tipic în anii adolescentei târzii și în primele 20-uri (Chen și Kandel 1995). Unii utilizatori repetă consumul de droguri în condiții de recreere. Utilizarea consumului de droguri de agrement poate varia foarte mult, dar este definită de faptul că utilizatorul are control asupra acestuia. Utilizatorii de recreere caută medicamente pentru proprietățile lor pline de satisfacție și nu din compulsiune (Kalivas și Volkow 2005). Consumul de droguri și dependența încep să apară atunci când utilizarea devine compulsivă. Probabilitatea progresului de la experimentare la folosirea recreațională la dependență variază de droguri. Figura 1 oferă o interpretare vizuală a acestui punct prin reprezentarea procentului populației din SUA care depășește vârsta 12 care a luat vreodată un anumit medicament, folosește în mod regulat sau este dependentă. Deși procentul care dezvoltă dependența variază de droguri și este probabil influențat de factori culturali și legali, populația dependentă reprezintă un mic subset al celor care au experimentat un medicament. De aceea, o întrebare-cheie de cercetare este motivul pentru care unii utilizatori de droguri dezvoltă SUD-uri, în timp ce alții pot rămâne pur recreativi?

Etapele progresiei spre dependența de droguri (dreptunghiuri) și modele animale asociate fiecărei etape (ovaluri; de sine-admin, auto-administrare)

Studiile epidemiologice au oferit o perspectivă asupra câtorva factori care explică diferența dintre utilizatorii de recreere și cei cu SUD. O corelație frecvent observată este aceea că persoanele care încep utilizarea la o vârstă fragedă sunt mai predispuse să dezvolte SUD (Robins și Przybeck 1985; Meyer și Neale 1992; Lewinsohn și colab. 1999; Prescott și Kendler 1999; DeWit și colab. 2000; Lynskey și colab. 2003; Brown și colab. 2004; Patton și colab. 2004) și au tendința de a progresa mai repede de la experimentare până la utilizarea problemelor (Chen și Kandel 1995; Chen și colab. 1997). Această corelație este punctul central al prezentei revizuiri. Alți factori care contribuie includ istoricul familial al SUD (Hoffmann și Su 1998; Hill și colab. 2000) și psihopatologie, cum ar fi depresia, anxietatea, tulburarea de deficit de atenție, schizofrenia și tulburarea comportamentului (Deykin și colab. 1987; Russell și colab. 1994; Burke și colab. 1994; Abraham și Fava 1999; Compton și colab. 2000; Shaffer și Eber 2002; Costello și colab. 2003). Toți acești factori sunt asociate cu risc crescut de dezvoltare a SUD, dar cauzalitatea este dificil de abordat în populațiile umane. În această analiză, vom examina încercările pe modele animale pentru a aborda problema dacă luarea de droguri la o vârstă fragedă este cauzal sau pur și simplu coincident în dezvoltarea SUD.

Este crucial să definim în acest moment ceea ce înțelegem prin "tineri". Experimentarea cu alcoolul, tutunul și marijuana începe, de obicei, în timpul adolescenței (SAMHSA 2008). Utilizarea vârfurilor de alcool în jurul valorii de vârstă 18-20 și scade până la maturitate (Chen și Kandel 1995). Marijuana și vârfurile de consum de tutun sunt ușor mai târzii, între vârstele 19 și 22 (Chen și Kandel 1995). Cocaina consumă vârfuri la începutul anilor 20 și, de asemenea, scade până la vârsta adultă (Chen și Kandel 1995). Modelul obișnuit al consumului de droguri în funcție de vârstă implică experimentarea în adolescenții târzii și 20-urile timpurii, astfel că cei care experimentează înaintea acestor vremuri tipice (alcoolul și țigările la sfârșitul copilariei sau adolescenții timpurii sau drogurile ilegale la adolescenți) . În timp ce numeroase studii folosesc o vârstă de debut înaintea anilor 15 ca "cutoff" pentru "debutul precoce", există, în general, o corelație inversă: utilizatorii mai tineri sunt mai predispuși să dezvolte SUD.

În timp ce corelația inversă dintre vârsta debutului și răspunderea SUD este bine stabilită la om, nu ne spune dacă utilizarea timpurie este cauzală. Studiile epidemiologice de testare a cauzalității necesită studii gemene sau longitudinale dificile și rare. Două studii gemene au condus la rezultate contradictorii, deși cu substanțe diferite. Un studiu amplu care examinează riscul de abuz și dependență de alcool a arătat că vârsta de debut a fost corelată dar nu cauzală în dezvoltarea tulburărilor de consum alcool (Prescott și Kendler 1999). Dimpotrivă, un studiu mai mic al gemenilor care au discordat pentru utilizarea de marijuana la începutul studiului a arătat că vârsta debutului a fost cauzală în dezvoltarea unor probleme ulterioare de consum și abuz de droguri (Lynskey și colab. 2003). Astfel, există o dovadă redusă și o dezbatere persistentă în literatura epidemiologică privind cauzalitatea consumului de droguri cu debut precoce, deoarece se referă la probleme de droguri ulterioare. Studiile la om arată că istoria familială și psihopatologia cresc probabilitatea inițierii timpurii (Tarter și colab. 1999; Franken și Hendriks 2000; McGue și colab. 2001a, b). Prin urmare, aceste efecte biologice și de mediu funcționează prin inițierea timpurie pentru a spori vulnerabilitatea față de SUD? Sau ar putea utilizatorii cu istoric familial și / sau psihopatologie să dezvolte SUD-uri indiferent de momentul inițierii lor? Aceste întrebări sunt dificil de abordat în studiile la om. Pentru a aborda pe deplin cauzalitatea expunerii timpurii a medicamentului la SUD ulterior, sunt necesare modele animale.

Modelele animale au avantajul distinct al controlului experimental. Experimentatorii pot atribui la întâmplare vârsta expunerii inițiale, precum și medicamentul, doza, durata și momentul expunerii, în timp ce în studiile la om aceste condiții sunt determinate de utilizator. Din acest motiv, modelele animale au furnizat informații foarte valoroase. Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării animalelor este că niciun model nu recapitulează complet etapele de dezvoltare a SUD. Din acest motiv, trebuie să integrăm rezultatele din mai multe modele comportamentale și neurobiologice pentru a obține o înțelegere deplină.

Modele comportamentale ale tulburărilor de utilizare a substanțelor

Sarcini comportamentale ale rodenilor modelează procesele de bază care sunt componente ale patologiei SUD, dar nu pot imita complet boala. Au fost utilizate mai multe modele care variază în funcție de valabilitate și relevanță pentru starea umană și sunt rezumate mai jos și în continuare Fig. 2.

Condiție preferată de locație

Condiția preferată a locului (CPP) este concepută pentru a evalua dacă un medicament este recompensator. Animalul este instruit să asocieze un loc cu efectele recompensatoare ale senzațiilor induse de medicul experimentat prin injectare. Dacă animalul se apropie în mod liber de locul asociat cu medicamentul, atunci medicamentul este considerat recompensator (Carr și colab. 1989; Bardo și Bevins 2000). Recompensarea drogurilor, se presupune că sunt mai susceptibile de a fi căutate decât medicamentele neremediate. Acest test este util pentru măsurarea nivelului și persistenței recompensei induse de medicamente. Nu este un model util de căutare sau luare de droguri patologice. Acest test este, de asemenea, foarte sensibil la doză: medicamentele de abuz sunt, de obicei, recompensate în doze mici până la moderate și aversive la doze mari.

Locul de relaxare și aversiunea la gust

Aceste teste sunt concepute pentru a evalua efectele aversive ale medicamentelor de abuz. Se presupune că efectele aversive descurajează aportul. În aceste sarcini, animalele sunt instruite să asocieze un loc sau un alt fel de gust plăcut cu senzațiile care rezultă dintr-un medicament injectat de experimenter (Welzl și colab. 2001). Eliminarea ulterioară a locului sau a aromei indică efecte aversive. Aceste teste măsoară efectele de limitare a utilizării drogurilor de abuz, dar nu modelează căutarea sau luarea de medicamente patologice.

Retragere

Retragerea este o constelație de schimbări afective și fiziologice care apar după întreruperea administrării unor medicamente de abuz. Simptomele variază în funcție de consumul de droguri, durata și gradul de expunere și, în general, reflectă inversarea efectelor inițiale ale medicamentului. Multe dintre aceste comportamente sunt cuantificate cu ușurință în modelele animale. De exemplu, retragerea de etanol este marcată de semne de excitare autonomă și de activare comportamentală, cum ar fi piloerecția, activarea locomotorie, tremor și convulsii (Majchrowicz 1975). Retragerea de la opiacee provoacă atât activarea comportamentală, cât și cea autonomă, așa cum este indicat de ptoză, dinți ghemuiți, lacrimare, shake-uri umede de câine și sărituri (Rasmussen și colab. 1990). Retragerea de la nicotină include semne autonome și comportamentale, cum ar fi vibrații ale corpului, tremurături, răniri, încercări de evadare, mestecare, respirație, ptoză, alunecarea dinților și căscatulO'Dell și colab. 2007b). Toate aceste semne sunt similare cu efectele la om (DSM-IV 1994). Pentru psiștimulanții cum ar fi cocaina și amfetamina, semnele fiziologice de retragere, cum ar fi acestea, sunt rareori observate (DSM-IV 1994). Retragerea de la psiștimulanți și cele mai multe alte medicamente de abuz generează o "stare motivațională negativă" generalizată, caracterizată printr-un prag de recompensă crescut, care poate fi evaluat prin auto-stimulare intracranianăO'Dell și colab. 2007b). Retragerea generează, de asemenea, o stare de anxietate, care poate fi evaluată utilizând mai multe modele, cum ar fi testul de interacțiune socială, labirintul ridicat și labirintul, sarcina lumină-întuneric și altele (a se vedea mai jos).

Comportamente locomotorii

Cele mai multe medicamente abuzate stimulează comportamentul locomotor prin activarea circuitelor dopaminergice care contribuie la efectele lor de întărire (Wise 1987; Di Chiara 1995). Cocaina și amfetamina cresc în mod tipic activitatea motrică în două moduri. La doze mai mici, activitatea de ambulatorie este crescută, care este cel mai adesea măsurată ca o creștere a trecerilor de matrice sau a distanței parcurse. La doze mai mari pot să apară căderi de locomoție și comportament stereotip, ceea ce se manifestă ca o creștere a mirosului, îngrijorării, capului sau altor comportamente repetitive și o scădere ulterioară a distanței parcurse. Etanolul, la om, tinde să se activeze la doze mici (care pot rezulta din inhibiții reduse) și sedarea la doze mari (DSM-IV 1994). La șobolani, s-a raportat că etanolul fie mărește sau reduce locomoția, dar efectele dozei nu paralel paralel cu modelul uman (a se vedea mai jos). În mod similar, nicotina poate crește sau reduce locomoția la rozătoare (vezi mai jos). Opiaceele pot provoca, de asemenea, activarea locomotorie (Buxbaum și colab. 1973; Pert și Sivit 1977; Kalivas și colab. 1983). Mu agoniștii opioizi determină stimulare locomotorie atât la șoareci cât și la șobolani, iar tratamentul repetat determină sensibilizarea (Rethy și colab. 1971; Babbini și Davis 1972; Stinus și colab. 1980; Kalivas și Stewart 1991; Gaiardi și colab. 1991). În concluzie, răspunsurile motorii acute sunt un indicator al sensibilității la medicament, dar sunt foarte variabile.

Expunerea repetată la oricare dintre aceste medicamente poate duce la un fenomen numit sensibilizare, în care răspunsul ambulatoriu sau stereotip al unei doze mici repetate este mărit (Shuster și colab. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein și colab. 1990; Segal și Kuczenski 1992a, b). Sensibilizarea este o manifestare a schimbărilor neuroplastice ca răspuns la expunerea repetată, iar unii cercetători au emis ipoteza că aceasta este o corelație comportamentală a creșterii dorinței de droguri și a dezvoltării dependenței (Robinson și Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), deși alții dezbat această afirmație (Di Chiara 1995). În mod clar, sensibilizarea reprezintă o schimbare neuroplastică durabilă care este ușor de măsurat. Relevanța sa față de dependența de droguri este încă dezbătută.

Autoadministrarea

Deoarece oamenii care devin dependenți de droguri consumă voluntar droguri, este important să examinăm modele animale în care medicamentele sunt administrate voluntar (sau "autoadministrate") de către animal. Pentru medicamente cum ar fi cocaină și nicotină, autoadministrarea (SA) la rozătoare este realizată prin administrare intravenoasă prin intermediul cateterelor jugulare (deoarece rozătoarele nu vor sforăi sau fuma în mod fiabil acești compuși). Desi majoritatea oamenilor adolescenti nu folosesc calea intravenoasa pentru a administra cocaina si nicotina, ei folosesc cai care conduc la absorbtia rapida a medicamentelor in sange (insuficienta cocainei, fumatul cocainei si nicotinei). Etanolul prezintă un model mult mai simplu, deoarece ingerarea pe cale orală se realizează cu ușurință la rozătoare, atât timp cât gustul, admisia calorică și echilibrul lichidului sunt controlate corespunzător. Atât abordările orale cât și cele intravenoase au fost utilizate pentru evaluarea dependenței de vârstă a consumului voluntar la modelele animale.

Animalele care obțin mai repede comportamentul de căutare a consumului de droguri sau o fac mai des sunt considerate a semana cu dependenții de droguri. Totuși, consumul de droguri, chiar și atunci când este dobândit rapid, nu este echivalent cu dependența de droguri. Animalele experimentale vor lucra, de asemenea, pentru a obține alimente și alte condiții de mediu în absența oricăror obligații privind abuzul. Dependența de comportamente necesită testare mai complexă și există mai multe metode sofisticate de condiționare a operanților care sunt în prezent utilizate, care oferă modele mai bune de SUD. Un astfel de exemplu este răspunsul progresiv al raportului, în care fiecare perfuzie succesivă necesită mai multe prese de pârghie decât cea anterioară. Acest program este conceput pentru a evalua motivația de a căuta drogul (Hodos 1961; Roberts și colab. 1989; Depoortere și colab. 1993). Paradigmele de stingere și repornire sunt folosite pentru a modela recidiva (de Wit și Stewart 1981; Shaham și colab. 2003). Timpul de expirare și reacția pedepsită sunt folosite pentru a modela utilizarea compulsivă (Vanderschuren și Everitt 2004; Deroche-Gamonet și colab. 2004). Programele de formare cu acces extins sau cu acces lung (LgA) sunt utilizate pentru modelarea utilizării la nivel înalt sau a folosirii binării (Knackstedt și Kalivas 2007; O'Dell și colab. 2007a; George și colab. 2008; Mantsch și colab. 2008). Într-un model cuprinzător de autoadministrare, Deroche-Gamonet și colab. (2004) a combinat mai multe dintre aceste măsuri și a observat că un mic procent din șobolanii cu autoadministrare au prezentat multiple comportamente asemănătoare dependenței, similare cu rezultatele obținute în populația umană prezentate în Fig. 1. Aceste modele încep să apară în studiile care compară adolescenții și adulții.

Clasificarea modelelor comportamentale

Relevanța fiecăruia dintre aceste modele de rozătoare pentru SUD uman poate fi dezbătută. În analiza care urmează, se atribuie o greutate mai mare metodelor care se apropie cel mai mult de modelarea SUD umană și de greutatea redusă a modelelor care nu sunt în mod clar legate de aportul patologic de droguri. Prin urmare, studiile care utilizează metode mai complexe de autoadministrare (raport progresiv, extincție, reintegrare, pedeapsă, LgA etc.) sunt probabil cele mai informative cu privire la vulnerabilitatea la SUD. Cu toate acestea, acestea sunt cele mai noi tehnici, sunt cele mai dificil de utilizat în studiile de dezvoltare și, prin urmare, sunt cele mai puțin examinate la adolescenți față de rozătoarele adulte. Apoi, atribuim greutăți aproximativ egale studiilor care examinează efectele acestor medicamente în ceea ce privește întărirea, recompensarea, aversiunea și retragerea (administrare simplă, preferință de locație condiționată, aversiune condiționată de gust / loc și, respectiv, măsuri de retragere). Toate aceste măsuri sunt legate de fenomenele care promovează sau descurajează consumul de droguri și sunt, prin urmare, măsuri de utilitate indirecte de tendință de aport de droguri. Evaluăm efectele locomotorii ale medicamentelor de abuz ca fiind mai puțin convingătoare în validitatea lor. Efectele locomotorii acute sunt indicatori utili ai sensibilității la medicament, iar sensibilizarea este folosită pe scară largă ca un surogat pentru armare. Cu toate acestea, locomoția și armarea implică procese suprapuse, dar non-identice (Di Chiara 1995; Robinson și Berridge 2008; Vezina și Leyton 2009).

În afară de relevanța diferită pentru SUD umană, aceste modele variază în faza de dezvoltare a SUD pe care o modelează. Modelele de autoadministrare atât în fazele timpurii cât și în cele târzii ale bolii. CPP, aversiunea condiționată a locului (CPA), aversiunea condiționată a gustului (CTA) și efectele locomotorii acute, modelul aportului timpuriu al medicamentului, apariția repetată a modelelor de sensibilizare și modelul de retragere pe termen lung și încercarea de abstinență. Vedea Fig. 2.

În această revizuire, vom rezuma rezultatele din modele animale în care efectele vârstei de debut a expunerii la medicament au fost examinate la adolescenți față de rozătoarele adulte. Această comparație este crucială: multe studii au examinat efectele numai la adolescenți sau la adulți care au fost preexpuși ca adolescenți, dar astfel de studii nu testează specificitatea vârstei constatărilor. Revizuirea se concentrează pe nicotină, etanol, marijuana și psihostimulante, deoarece există o literatură semnificativă care compară efectele acestor medicamente la adolescenți și adulți. Din păcate, există doar câteva studii care examinează narcoticele la adolescenți (de exemplu, vezi Zhang și colab. 2008). Schița revizuirii va urma calea de la utilizarea inițială prin dependență. Vom începe prin examinarea efectelor unei administrații unice sau a câtorva administrații de medicamente în care s-au examinat efectele recompensatoare, aversive și locomotorii. Apoi vom discuta despre efectele admisiei voluntare pe termen lung prin administrare pe cale orală și intravenoasă. În cele din urmă, vom discuta dovezi din studiile de retragere care modelează consecințele probabile ale încercărilor de renunțare.

În general, rezultatele obținute pe modele de rozătoare sugerează că:

Adolescenții descoperă că unele droguri dependente sunt mai pline de satisfacții decât adulții
Rozătoarele adolescente sunt în mod constant mai puțin probabil să demonstreze efectele aversive ale medicamentelor de abuz
Adolescenții rozători pot auto-administra doze mai mari de unele medicamente de abuz în anumite condiții
Adolescenții rozătoare au în mod constant efecte de retragere mai puțin severe

Aceste concluzii, pentru care vom furniza dovezi de mai jos, sugerează că stadiul de dezvoltare al adolescenței în sine ar putea crește consumul timpuriu de droguri, deoarece drogurile dependente sunt mai echilibrate și mai puțin aversive. Cu toate acestea, aceste studii nu oferă niciun sprijin pentru posibilitatea ca progresia spre utilizarea compulsivă să fie mai probabilă atunci când începe consumul de droguri în adolescență: studiile critice nu au fost efectuate.

Revizuirea va începe cu o descriere a dezvoltării adolescentului la rozătoare în comparație cu omul. Apoi vom examina rezultatele studiilor în care fiecare model a fost utilizat pentru a compara expunerea adolescentului și adulților.

Adolescenți rozători ca modele de adolescenți

Ne-am concentrat asupra modelelor de rozătoare a comportamentului legat de dependență, datorită datelor extinse publicate folosind aceste modele și a simplității relative a comparării adolescenților și a rozătoarelor adulte. În timp ce modelele primate ar fi foarte informative, am găsit un singur studiu care compară direct efectele medicamentului la adolescenții față de primatele adulte (Schwandt și colab. 2007). Pe baza datelor care sunt revizuite extensiv în altă parte (Spear 2000), vom lua în considerare intervalul de vârstă al zilelor 28-42 pentru a fi "adolescenta" la rozătoare. Prin criteriile de maturizare hormonală, fizică și socială, această fază de dezvoltare corespunde vârstei 12-18 ani la om (Spear 2000). Este esențial să menționăm că animalele nu sunt uniforme în această perioadă de timp. De fapt, unele măsuri comportamentale discutate mai jos diferă semnificativ între rozătoarele 28 și 42, în timp ce vulnerabilitatea dependenței diferă semnificativ între oamenii 12 și 18.

Dovezile în creștere sugerează că oamenii adolescenți și rozătoarele prezintă multe modificări structurale și funcționale similare în creier pe măsură ce progresează până la maturitate. De exemplu, inervația dopaminei din partea din față a creierului încă se maturizează la ambii oameni (Seeman și colab. 1987) și rozătoare. Dozele de dopamină D1 și D2 ajung la un vârf și apoi scad la adolescență (Gelbard și colab. 1989; Teicher și colab. 1995; Andersen și Teicher 2000). În plus, conexiunile dintre amigdala și cortexul prefrontal mature în timpul acestei faze, după cum demonstrează studiile de microscopie la rozătoare (Cunningham și colab. 2002, 2008) și studiile de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională la om (Ernst și colab. 2005; Eshel și colab. 2007). Astfel, dezvoltarea creierului în timpul adolescenței este probabil similară în multe moduri între oameni și rozătoare.

Expunerea precoce la medicament

Așa cum se arată în Fig. 2, primul pas necesar spre dezvoltarea dependenței de droguri este consumul de droguri. Calitatea primei experiențe în materie de droguri este crucială în determinarea aportului viitor: pentru majoritatea medicamentelor, persoanele care se bucură de experiențele lor inițiale au mai multe șanse să repete consumul de droguri (Haertzen și colab. 1983). Drogurile de abuz exercită atât efecte benefice cât și efecte aversive (Wise și colab. 1976), iar echilibrul general între aceste experiențe în timpul consumului timpuriu de droguri determină dacă o persoană va repeta consumul de droguri în viitor. La rozătoare, așa cum s-a descris mai sus, CPP, CPA și CTA sunt utilizate pentru a evalua răsplata inițială și aversiunea și au oferit o cunoaștere valoroasă a dependenței de astfel de efecte de vârstă.

Efecte de recompensare

Unii au speculat că consumul crescut de droguri în adolescență apare deoarece utilizatorii mai tineri descoperă că medicamentele sunt mai pline de satisfacții (Vastola și colab. 2002; Belluzzi și colab. 2004; Badanich și colab. 2006; O'Dell 2009). Există unele dovezi potrivit cărora persoanele mai tinere și rozătoare obțin o recompensă mai mare din partea substanțelor naturale (Vaidya și colab. 2004), care ar putea generaliza substanțe dependente. Dacă este așa, atunci utilizatorii mai tineri ar lua probabil un medicament mai frecvent sau la doze mai mari, ceea ce ar putea explica progresul mai rapid spre dependența observată la adolescenți. Dovezile pentru a aborda această problemă crucială sunt amestecate, dar indică faptul că adolescenții sunt mai sensibili la efectele satisfacatoare ale cel puțin unor medicamente.

Nicotină este în mod constant mai plăcută la adolescenți (Vastola și colab. 2002; Belluzzi și colab. 2004; Torrella și colab. 2004; Shram și colab. 2006; Kota și colab. 2007; Brielmaier și colab. 2007; Torres și colab. 2008). Un studiu a arătat acest lucru etanol este mai plină de satisfacție la adolescenți (Philpot și colab. 2003). Studiile de recompensă psihostimulantă (cocaină, amfetamina, metamfetamina) sunt mai amestecate, dar tind să indice o sensibilitate mai mare la recompensă la adolescenți, în special la doze mai mici (Badanich și colab. 2006; Brenhouse și Andersen 2008; Brenhouse și colab. 2008; Zakharova și colab. 2008a, b; dar vezi Aberg și colab. 2007; Adriani și Laviola 2003; Balda și colab. 2006; Campbell și colab. 2000; Schramm-Sapyta și colab. 2004; Torres și colab. 2008). Tetrahidrocanabinolul (THC) nu provoacă preferințe puternice pentru locurile de îngrijire la rozătoare. Vedea Tabelul 1. În ansamblu, studiile de preferință privind localizarea condițiilor sugerează că adolescenții ar putea găsi mai multe medicamente de abuz mai recompensă, în special la doze prag. Sunt necesare mai multe comparații sistematice în funcție de doză în literatură.

Dependența de vârstă a recompenselor, aversiunii, autoadministrării și retragerii

Efecte negative

Există un consens clar în literatura de specialitate potrivit căruia rozătoarele adolescente sunt mai puțin sensibile la efectele aversive ale fiecărui medicament abuzat care a fost testat. Acest lucru este valabil pentru nicotină (Wilmouth și Spear 2004; Shram și colab. 2006), etanol (Philpot și colab. 2003; și Schramm-Sapyta și colab., observații nepublicate), THC (Schramm-Sapyta și colab. 2007; Quinn și colab. 2008), amfetamina (Infurna și Spear 1979), Şi cocaină (Schramm-Sapyta și colab. 2006); vedea Tabelul 1. De fapt, aversiunea condiționată a gustului pentru o substanță nonaddictivă, clorură de litiu, este, de asemenea, redusă la șobolani adolescenți (Schramm-Sapyta și colab. 2006), sugerând că insensibilitatea la efectele aversive poate fi o caracteristică generalizată a adolescenței. În plus față de aceste teste directe ale efectelor aversive, alte efecte potențial limitative ale utilizării multor medicamente de abuz sunt reduse la adolescenți comparativ cu adulții. De exemplu, nicotină este anxiolitice la șobolani adolescenți de sex masculin, dar anxiogenic la adulți (Elliott și colab. 2004). Șobolanii adolescenți sunt mai puțin sensibili la ethanols efecte sociale inhibitoare (Varlinskaya și Spear 2004b), anxietatea indusă de mahmureală (Doremus și colab. 2003; Varlinskaya și Spear 2004a) și efecte sedative (Little et al. 1996; Swartzwelder și colab. 1998). Efectele anxiogene și sedative ale THC sunt, de asemenea, reduse în adolescență (Schramm-Sapyta și colab. 2007). În ansamblu, fie severitatea efectelor aversive, fie capacitatea de a învăța dintr-o experiență aversivă este redusă la nivel global în adolescență, ceea ce poate facilita un consum mai mare sau mai frecvent de droguri la adolescenți comparativ cu adulții.

Efecte locomotorii

Așa cum s-a descris mai sus, efectele locomotorii ale medicamentelor de abuz pot fi utilizate pentru a examina efectele legate de vârstă asupra sensibilității medicamentului și a neuroplasticității induse de medicament. Un număr mare de studii publicate au examinat aceste fenomene, pe care le vom rezuma acum.

Locomoție acută

Efectele locomotorii acute ale medicamentelor de abuz sunt extrem de variabile și de vârstă, de droguri și de laborator specifice. Nicotină poate crește sau reduce locomoția. Există o dezbatere în literatură cu privire la ceea ce determină direcția efectelor locomotorii ale nicotinei (Jerome și Sanberg 1987), deci nu este surprinzător faptul că rolul vârstei este, de asemenea, dezbătut. Două studii au observat o creștere a locomoției la adolescenți, dar locomoția a scăzut la adulți (Vastola și colab. 2002; Cao și colab. 2007a). Un alt studiu a observat o scădere a locomoției la adulți și la midadolescenți (45 de zile vechi), dar nu a avut efect la adolescenți tineri (28 de zile vechi; Belluzzi și colab. 2004). Două studii au observat o scădere a locomoției la ambele vârste, cu efecte mai mari la adolescenți (Lopez și colab. 2003; Rezvani și Levin 2004). Alte patru studii au observat o creștere crescută a locomoției la ambele vârste (Faraday și colab. 2003; Schochet și colab. 2004; Collins și colab. 2004; Cruz și colab. 2005). Un studiu a arătat o mai mare localizare acută la adolescenți (Collins și Izenwasser 2004). Aceste rezultate conflictuale au fost obținute în ciuda unui interval similar de doze de nicotină în toate studiile. Rapoarte pentru etanol sunt în mod similar neconcludente, în pofida dozelor similare examinate pe parcursul studiilor. Un studiu a raportat o reducere mai mare a motorii la șoarecii adulți (Lopez și colab. 2003), în timp ce un alt studiu a raportat o reducere locomotorie egală la cele două vârste (Rezvani și Levin 2004). Un alt studiu a indicat activarea locomotorie la ambele vârste, cu un efect mai mare asupra adolescenților (Stevenson și colab. 2008). La primate, efectele ataxice ale etanolului scad odată cu vârsta, în timp ce deteriorarea capacității de a sări și stimularea motorie a crescut odată cu vârsta în timpul adolescenței (Schwandt și colab. 2007). Amfetamina și cocaină atât creșterea locomoției. Adolescenții sunt în mod constant hiporesponsivi (în ceea ce privește atât activitatea ambulatorie, cât și activitatea stereotipică) amfetamina și metamfetamina comparativ cu adulții (Lanier și Isaacson 1977; Bolanos și colab. 1998; Laviola și colab. 1999; Zombeck și colab. 2009). Cu toate acestea, ca răspuns la cocaină, studii care au comparat șobolani în săptămâna a treia sau a patra a vieții (preadolescență până la adolescența timpurie) la șobolani în săptămâna a cincea sau a șasea a vieții (midadolescență până la adolescența târzie) au raportat în general o mai mare ambulanță și stereotipie la adolescenții timpuriiSpear și caramida 1979; Snyder și colab. 1998; Caster și colab. 2005; Parylak și colab. 2008). Majoritatea anchetatorilor nu observă nici o schimbare de la adolescență până la maturitate (Laviola și colab. 1995; Maldonado și Kirstein 2005; Caster și colab. 2005; Parylak și colab. 2008), în timp ce alții au observat o ușoară tendință spre reducerea ambulării și a stereotipiei la adolescenți comparativ cu adulții (Laviola și colab. 1995; Frantz și colab. 2007), în special la femei (Laviola și colab. 1995). Morfină stimulează o mai mare activare locomotorie la adolescenți decât la adulți (Spear și colab. 1982). În general, nu există un consens în literatura de specialitate cu privire la relația de vârstă cu efectele locomotorii acute ale medicamentelor de abuz.

sensibilizare

Multe rapoarte au examinat efectul vârstei asupra sensibilizării locomotorii asupra psiștimulantelor. Sensibilizarea se schimbă în mod clar în mod evolutiv. Este absent în perioada neonatală timpurie și apare ca animale mature (Kolta și colab. 1990; McDougall și colab. 1994; Ujike și colab. 1995). Pentru cocaină, amfetamină, metamfetamină și fencyclidină, nivelurile detectabile de sensibilizare devin evidente în timpul dezvoltării neonatale târzii și al adolescenței timpurii, între a treia și a patra săptămână postnatală (Tirelli și colab. 2003). Odată ce sensibilizarea este detectabilă, există o dezbatere despre schimbarea ei în adolescență.

Pentru nicotină, unii experimenteri au observat o sensibilizare redusă la adolescenți (Schochet și colab. 2004; Collins și colab. 2004; Collins și Izenwasser 2004; Cruz și colab. 2005); unii au observat o sensibilizare mai mare la adolescenți (Belluzzi și colab. 2004; Adriani și colab. 2006); și alții nu au observat niciun efect de vârstă (Faraday și colab. 2003), în special la femei (Collins și colab. 2004; Collins și Izenwasser 2004). Prin urmare, literatura de specialitate indică faptul că nicotina nu este mai sensibilă la nivel global la adolescenți decât la adulți. Un studiu a examinat sensibilizarea ca răspuns la etanol și a constatat că șoarecii adolescenți sunt mai puțin sensibili (Stevenson și colab. 2008).

Pentru amfetamina, două rapoarte au concluzionat că adolescenții sensibilizează mai mult decât adulții (Adriani și colab. 1998; Laviola și colab. 2001). Pentru cocaină, trei studii au raportat o sensibilizare redusă la șobolani adolescenți (Laviola și colab. 1995; Collins și Izenwasser 2002; Frantz și colab. 2007). Alte studii au raportat o sensibilizare mai mare la șobolani adolescenți (Caster și colab. 2005, 2007) și șoareci (Schramm-Sapyta și colab. 2004). Două dintre studiile care au indicat o sensibilizare mai mare la cocaină la adolescenți (Caster și colab. 2005, 2007) a utilizat evaluări rapide ale sensibilizării (în cadrul unei doze repetate și a 24 h după o singură doză mare). Astfel, adolescenții ar putea dezvolta mai rapid sensibilizarea.

Compatibilitatea plastică a comportamentului cu aceste medicamente este în mod clar posibilă atât la adolescenți, cât și la rozătoarele adulte, dar mărimea relativă a celor două vârste poate depinde de medicament, de doză și de durata expunerii. În ansamblu, ponderea probelor arată că adolescenții nu sunt mai vulnerabili decât adulții la modificările neuroplastice ale circuitelor comportamentale locomotorii ca răspuns la expunerile intermitente repetate la aceste medicamente.

Expunere prelungită la medicament

Autoadministrarea

SA de psihostimulante, nicotină și etanol are potențialul de a fi un model excelent de luare de droguri la om și de progresie spre dependență (THC nu este autoadministrat în mod fiabil de către rozătoare). O mare parte din cercetările publicate până în prezent s-au concentrat asupra achiziției inițiale a SA, ceea ce indică efectele de întărire ale medicamentelor examinate. Câteva studii au examinat SA pe termen lung și permutările, cum ar fi raportul progresiv, LgA, extincția și restabilirea, care sunt cele mai informative cu privire la progresia spre dependență.

Frecvența nicotină autoadministrarea poate fi mai mare la adolescență, deși rezultatele variază. Levin și colab. (2003, 2007) au arătat că șobolanii adolescenți iau mai multă nicotină (mai multe perfuzii pe oră) sub un program de întărire continuă (o infuzie per presă de pârghie) decât la șobolanii adulți. Acest efect depinde în mare măsură de vârsta de formare inițială în perioada adolescenței. Numărul mediu de perfuzii pe sesiune scade odată cu creșterea vârstei de debut în intervalul de vârstă adolescent și până la vârsta adultă. Cu câteva săptămâni de autoadministrare pe măsură ce animalele devin mature, apar diferențe de sex. Șobolanii la șobolani la șobolani arată mai întâi rate mai mari de autoadministrare a nicotinei, dar diminuează aportul acestora la nivelurile de debut la adulți în timp ce îmbătrânesc (Levin și colab. 2007). În contrast, șobolanii femele cu debut adolescent arată niveluri mai ridicate de autoadministrare a nicotinei, care sunt menținute pe măsură ce devin adulți (Levin și colab. 2003). Un alt grup a arătat, de asemenea, că șobolanii adolescenți de sex feminin dobândesc administrarea de nicotină pe calea ferată mai rapid decât femeile adulte (Chen și colab. 2007). În schimb, Shram și colab. au arătat că, la un raport de răspuns ridicat (cinci prese de pârghie per perfuzie), șobolanii masculi adolescenți autoadministrează mai puțin nicotină decât adulții (Shram și colab. 2007b). Șobolanii adolescenți din acest studiu au prezentat, de asemenea, o motivație mai mică de a căuta medicamentul în cadrul unui program de creștere progresivă și au fost mai puțin rezistenți la extincție atunci când sarea a fost înlocuită cu nicotină. Luate impreuna, aceste studii sugereaza ca adolescentii ar putea avea mai multe sanse sa se implice in nivele ridicate de aport initial, dar sunt mai putin probabil sa prezinte comportament asemanator cu dependenta de nicotina. Vedea Tabelul 1.

Pentru etanol, există un număr de studii care au comparat consumul voluntar la adolescenți față de rozătoarele adulte. Există dovezi că șobolanii adolescenți consumă mai mult etanol (Doremus și colab. 2005; Brunell și Spear 2005; Vetter și colab. 2007), dar acest lucru nu este evident în toate studiile (Siegmund și colab. 2005; Bell și colab. 2006; Truxell și colab. 2007) sau la șoareci (Tambour și colab. 2008). Două studii au examinat efectul vârstei asupra recidivei și au constatat că băieții care consumă adolescenți sunt mai susceptibili la refacerea consumului de băut atunci când sunt examinați la vârsta adultă după consumul pe termen lung (Siegmund și colab. 2005; Fullgrabe și colab. 2007), în funcție de factorul de stres utilizat (Siegmund și colab. 2005). Spre deosebire de nicotină, etanolul poate determina mai multe comportamente asemănătoare dependenței la șobolanii adolescenți, indiferent de nivelul de aport. Vedea Tabelul 1.

Cele mai multe studii nu au observat diferențe între adolescenți și adulți în niveluri de cocaină auto-administrare (Leslie și colab. 2004; Belluzzi și colab. 2005; Kantak și colab. 2007; Kerstetter și Kantak 2007; Frantz și colab. 2007). Cu toate acestea, un studiu a arătat că diferențele de vârstă pot fi dependente de genetică. Perry și colab. (2007) a observat că șobolanii adolescenți crescuți pentru aport scăzut de zaharină dobândesc autoadministrare mai rapid decât adulții crescuți pentru aport scăzut de zaharină. Spre deosebire de aceasta, adolescenții și adulții au fost crescuți pentru consumul ridicat de zaharină administrate de cocaină administrate în mod automat, la rate echivalente. În acest moment, dovezile sugerează că cocaina nu se autoadminizează la niveluri mai mari de către adolescenți decât adulții, dar că diferențele genetice pot interacționa cu vârsta pentru a determina nivelul de auto-administrare a cocainei. Vedea Tabelul 1. Studiile preliminare efectuate de laboratorul nostru sugerează că raportul progresiv, dispariția și restabilirea căutării cocainei nu diferă între șobolani adolescenți și adulți.

Aceste rapoarte contradictorii privind autoadministrarea cocainei, nicotinei și etanolului sugerează că nivelul de aport voluntar al acestor medicamente nu este în mod constant dependent de vârstă. În funcție de medicamentul examinat, adolescenții pot fi mai mult (etanol) sau mai puțin (nicotină, cocaină) susceptibili de comportamente asemănătoare dependenței. Studiile detaliate ale comportamentului de autoadministrare de tip dependență sunt esențiale pentru a înțelege dacă adolescenții progresează mai repede la modelele compulsive de consum de droguri. Activitatea viitoare ar trebui să pună un accent mai mare pe raportul progresiv, LgA, rezistența la dispariție și căutarea de droguri pedepsite sau compulsive. Astfel de tehnici au potențialul de a dezvălui dacă adolescenții sunt mai predispuși la comportamente asemănătoare dependenței, distincte de tendința lor de a lua droguri.

Retragere

Retragerea este o constelație de schimbări comportamentale și fiziologice care apar după întreruperea administrării multor medicamente abuzate. După cum sa descris mai sus, se caracterizează prin reacții fiziologice (diaree, convulsii etc.) și psihologice (anxietate, disfuncție, poftă etc.) care pot include atât răspunsuri specifice comportamentului medicamentos, cât și comportamente care pot reflecta un răspuns aversiv "de bază"Koob 2009). Efectul retragerii la administrarea ulterioară a medicamentului și progresia către SUD variază în funcție de durata consumului de droguri și de experiența utilizatorului. După un singur episod de consum de droguri, retragerea poate reduce sau crește utilizarea ulterioară. O mahmureala proasta determina unii oameni sa evite temporar alcoolul (Prat și colab. 2008), dar persoanele care au în mod constant mahmureri și băuturi mai severe pentru a atenua simptomele mahmurelii sunt mai predispuse să progreseze spre dependența de alcool (Earleywine 1993a, b). După aportul repetat al multor medicamente diferite de abuz, simptome precum afectarea negativă, pragul de recompensă crescut și pofta perpetuează continuarea consumului de droguri (Koob 1996; Koob și Le Moal 1997). Mai multe studii sugerează că rozătoarele adolescente prezintă simptome reduse de retragere pentru nicotină și etanol în comparație cu adulții, după cum rezumă mai jos. Retragerea de la cocaină, amfetamină și THC nu a fost comparată la rozătoare adolescentă vs. adulți.

Multe simptome de nicotină retragerea la șobolani adolescenți este redusă, cum ar fi aversiunea condiționată de locul deO'Dell și colab. 2007b), comportament asemănător cu anxietatea (Wilmouth și Spear 2006; dar vezi Kota și colab. 2007) și scăderi ale recompensei (O'Dell și colab. 2006). Adolescenții prezintă, de asemenea, mai puține simptome somaticale de retragere a nicotinei (O'Dell și colab. 2006; Kota și colab. 2007). Vedea Tabelul 1. Cel mai etanol simptomele de retragere sunt, de asemenea, reduse la adolescent comparativ cu rozătoarele adulte. Acestea includ inhibarea socială indusă de retragere (Varlinskaya și Spear 2004a, b), comportament asemănător cu anxietatea (Doremus și colab. 2003) și convulsii (Acheson și colab. 1999). În contrast, cel puțin două măsuri de retragere, activitatea de electroencefalogramă corticală (Slawecki și colab. 2006) și hipotermie (Ristuccia și Spear 2005) sunt mai pronunțate la adolescenți dacă etanolul este administrat prin inhalare de vapori. Vedea Tabelul 1.

Este dificil să deducem din aceste date cum ar generaliza efectele asupra consumului de droguri de către om. Absența relativă a semnelor de întrerupere după expunere prelungită ar fi de așteptat să încetinească progresia spre utilizarea compulsivă. În contrast, absența simptomelor de abstinență după experimentarea inițială ar putea motiva utilizarea crescută datorită percepției că medicamentul nu este dăunător.

Efecte cognitive

Există multe efecte ale medicamentelor care ar putea avea o relație puternică cu potențialul lor de abuz care nu au fost încă explorate pe deplin. De exemplu, dependenții sunt cunoscuți ca având deficiențe cognitive care le afectează succesul în tratamentul de droguri (Volkow și Fowler 2000; Kalivas și Volkow 2005; Moghaddam și Homayoun 2008). În prezent, nu este clar dacă tulburările cognitive preced sau rezultă din consumul de droguri. În plus, datele clinice sugerează că funcția executivă poate fi afectată atât la adolescenți, cât și la dependenții de droguri, facilitând apariția legăturii dintre cele două (Chambers și colab. 2003; Volkow și colab. 2007; Beveridge și colab. 2008; Pattij și colab. 2008). Unele dintre aceste efecte au fost examinate la adolescenți față de rozătoarele adulte, pe care acum le vom rezuma.

Învățare și memorie

Drogurile de abuz pot afecta în mod acut învățarea și memoria și ar putea provoca și efecte persistente care sunt evidente în starea de consum fără droguri. Această afectare este importantă din mai multe motive care pot afecta diferențiat adolescenții și adulții. În primul rând, în timp ce oamenii sunt sub influența deprimanților, cum ar fi alcoolul și THC, timpul de reacție și judecata pot fi afectate (DSM-IV 1994), ceea ce ar putea pune în pericol pe individ și pe ceilalți în vecinătatea lor. Dimpotrivă, stimulanții, cum ar fi nicotina și amfetamina, pot spori acut memoria (Martinez și colab. 1980; Provost și Woodward 1991; Levin 1992; Soetens și colab. 1993, 1995; Le Houezec și colab. 1994; Lee și Ma 1995; Levin și Simon 1998). După utilizarea pe termen lung, medicamentele dependente pot diminua capacitatea cognitivă, ceea ce face ca eforturile de recuperare și tratare să fie mai dificile (deși este posibil ca persoanele cu capacități cognitive diminuate preexistente să fie cele mai dificil de tratat; Aharonovich și colab. 2006; Teichner și colab. 2001). Mai multe studii la rozătoare au comparat adolescenții și adulții în sarcini cognitive, atât acute, cât și după expunerea pe termen lung și abstinența. Acut, medicamentele deprimante par a afecta adolescenții mai mult decât adulții. După expunerea pe termen lung, efectul vârstei de debut este specific drogurilor și sarcinilor.

Intoxicare acută cu etanol or THC împiedică învățarea spațială în labirintul de apă Morris într-o măsură mai mare la adolescenți (Acheson și colab. 1998, 2001; Cha și colab. 2006, 2007; Markwiese și colab. 1998; Obernier și colab. 2002; Sircar și Sircar 2005; White și colab. 2000; White și Swartzwelder 2005; dar vezi Rajendran și Spear 2004). Adolescenții sunt, de asemenea, mai afectați decât adulții de etanol în discriminarea prin miros motivată a apetitului (Tărâm și Spear 2004). Defectarea pe termen lung pare, de asemenea, să fie mai mare după expunerea precoce a adolescenților decât la preexpunerea adulților. Un studiu a arătat că tulburările induse de etanol persistat la adolescenți, dar nu și adulți, până la 25 zile după încetarea expunerii la etanol (Sircar și Sircar 2005). În mod similar, performanța în recunoașterea obiectului este mai afectată după pre-expunerea la adolescent THC (Quinn și colab. 2008) și canabinoide sintetice (Schneider și Koch 2003; O'Shea și colab. 2004) decât preexpunerea adulților. Există un studiu contrastanțial care arată că deficiențele cauzate de THC în învățarea spațială disipată după săptămâni de abstinență 4 la ambele vârste (Cha și colab. 2007).

Efectele pe termen lung ale expunerii adolescentului au fost examinate ca răspuns la unele psihostimulante. După ce a fost extins cocaină autoadministrarea și abstinența, învățarea dependentă de amigdală este afectată, într-o mai mică măsură, la debutul adolescentului decât la șobolanii cu debut la adulți (Kerstetter și Kantak 2007), sugerând că adolescenții pot fi protejați de anumite efecte cognitive pe termen lung. Într - un studiu separat, administrarea cocaină în adolescența timpurie a produs deficite în învățarea Morris Water Maze, care au fost inversate după abstinența pe termen lung a cocainei (Santucci și colab. 2004). Cu toate acestea, acest studiu nu a comparat efectele expunerii la adulți. În contrast, dozele neurotoxice de metamfetamina produce deficite mici, dar de lungă durată, în învățarea spațială atât în labirintul de apă Morris, cât și în labirintul de apă Cincinnati, dacă se administrează între zilele 41 și 50 (adolescenta târzie). Administrarea la 51-60 zile nu a avut efect (Vorhees și colab. 2005).

În rezumat, medicamentele deprimante etanol și THC acut afecta adolescenții mai mult decât adulții. Acest lucru poate afecta luarea deciziilor în timp ce utilizatorii se află sub influența medicamentelor. Studiile privind efectele acute ale stimulanților asupra capacității cognitive ar fi informative. Lung-durată efectele par a fi specifice medicamentului: au fost descrise efectele persistente ale alcoolului, ale THC și ale dozei neurotoxice de metamfetamină, deși există rapoarte contradictorii. Aceste studii ridică îngrijorarea că insuficiența cognitivă de lungă durată de la expunerea la adolescenți, în special a depresivilor, ar putea crește vulnerabilitatea față de utilizarea viitoare a drogurilor.

Impulsivitate și funcție executivă

SUD-urile sunt deseori conceptualizate ca fiind un eșec al controlului impulsurilor sau al funcției executive: dependenții nu reușesc să controleze impulsul de a lua droguri în ciuda consecințelor negative. De asemenea, nu reușesc să planifice și să ia decizii în interesul lor (Kalivas și Volkow 2005). Pierderea controlului executiv în dependență se presupune că rezultă din reducerea intensității glutamatergice de la cortexul prefrontal până la nucleul accumbens ca răspuns la recompensele naturale și un exces de mișcare ca răspuns la stimulii asociate medicamentuluiKalivas și Volkow 2005). Adolescenții sunt cunoscuți pentru a avea activitate redusă a "sistemului de supraveghere", a cortexului prefrontal (Ernst și colab. 2006), iar adolescenții au circuite corticale prefrontale imature (Lenroot și Giedd 2006). În acest sens, adolescenții pot avea funcții executive deficitare, chiar și fără expunere la medicament. THC sa dovedit a afecta funcționarea executivă (Egerton și colab. 2005, 2006) în sarcini dependente de cortexul prefrontal (McAlonan și Brown 2003), dar nu au fost publicate până în prezent experimente care să examineze dacă acest efect este specific vârstei.

Impulsivitatea este un concept complex și majoritatea cercetătorilor o împart în mai multe domenii (Evenden 1999). La rozătoare, impulsivitatea este cel mai adesea modelată folosind trei tipuri de sarcini. În primul rând, procedurile de actualizare a întârzierii necesită ca animalul să aleagă între un întăritor imediat și un întârziere mai mare. În astfel de modele, cocaină și amfetamina măriți alegerea impulsivă (Paine și colab. 2003; Helms și colab. 2006; Roesch și colab. 2007) și șobolani crescuți pentru înălțime alcool consumul tind să manifeste o impulsivitate mai mare (Wilhelm și Mitchell 2008). Adolescenții sunt mai impulsivi în astfel de sarcini la momentul inițial (Adriani și Laviola 2003). Nicotină expunerea în timpul adolescenței nu afectează în mod negativ performanța în această sarcină atunci când este testată la vârsta adultă (Countete și colab. 2009). Un alt aspect al impulsivității este modelat de sarcina numărului fix consecutiv (FCN) și de misiunea Go / No-go. Aceste sarcini evaluează capacitatea de a inhiba un răspuns necorespunzător în timp ce efectuați unul corespunzător. etanol și amfetamina crește impulsivitatea în sarcina FCN (Evenden și Ko 2005; Bardo și colab. 2006). Cocaină nu influențează comportamentul în sarcina Go / No-go (Paine și colab. 2003). Șoarecii crescuți pentru înălțime alcool consumul prezintă o mai mare impulsivitate în sarcina Go / No-go (Wilhelm și colab. 2007). Un al treilea tip de impulsivitate este modelat în armarea diferențială a sarcinilor reduse de răspuns (DRL). Ea modelează abilitatea de a aștepta înainte de a căuta armarea. Cocaină (Wenger și Wright 1990; Cheng și colab. 2006), amfetamina (Wenger și Wright 1990), Şi etanol (Popke și colab. 2000; Arizzi și colab. 2003) cresc impulsivitatea în sarcina DRL. Efectul adolescenței asupra răspunsului la droguri în toate aceste sarcini este o arie critică pentru studiul viitor, deoarece stadiul de dezvoltare în sine poate fi o vulnerabilitate semnificativă în acest domeniu.

Rolul farmacocineticii în măsurile comportamentale

Mai multe proprietăți farmacocinetice ale medicamentelor de abuz ar putea contribui la dezvoltarea dependenței. Ratele de apariție și clearance-ul medicamentului în creier (și la obiectivele sale moleculare), concentrația maximă și durata expunerii pot afecta efectele de dependență ale medicamentelor (Sellers și colab. 1989; de Wit și colab. 1992; Gossop și colab. 1992). Efecte euforigene ale medicamentelor sunt sporite de acumularea rapidă în creier (de Wit și colab. 1992; Abreu și colab. 2001; Nelson și colab. 2006). Cu toate că au fost mai puțin studiate, efectele aversive, de întărire și de cogniție ale medicamentelor de abuz ar putea fi afectate în mod similar de aceste variabile farmacocinetice. Rata de livrare a medicamentului este determinată de medicamentul în sine, formularea și calea de administrare aleasă. Studiile care compară farmacocinetica adulților și adolescenților cu medicamente comune de abuz sunt rare și nu sunt încă comprehensive în ceea ce privește doza, calea de administrare și calendarul. Cele mai informative studii au examinat în paralel efectele comportamentale și farmacocinetica și au demonstrat, în general, că diferențele de vârstă în comportament nu sunt legate de diferite niveluri de medicament.

Nicotină și metabolitul său, cotinina, care poate fi de asemenea biologic activă (Terry și colab. 2005), se metabolizează mai rapid la adolescent decât la șobolanii adulți (Slotkin 2002). Cu toate acestea, în două studii în care dozarea de nicotină a fost ajustată pentru a atinge niveluri plasmatice comparabile, adolescenții au prezentat semne reduse de întrerupere (O'Dell și colab. 2006, b). etanol pare să intre în creier și sânge la rate și grade similare la adolescenți și adulți (într-o gamă de 5-30 min; Varlinskaya și Spear 2006), dar este eliminat mai rapid de la adolescent decât de la rozătoarele adulte, pe o gamă de 2-18 h (Doremus și colab. 2003). Cu toate acestea, diferențele de sedare nu pot fi atribuite diferenței de clearance. Little et al. (1996) a arătat că șobolanii adolescenți își pierd reflexul de corectare pentru o durată mai scurtă decât adulții, dar, după trezire, au niveluri mai mari ale alcoolului din sânge. În mod similar, diferențele de vârstă în sensibilizarea locomotorie față de etanol sunt independente de nivelele de alcool din sânge (Stevenson și colab. 2008). metamfetamina stimulează activitatea locomotorie într-o mai mică măsură la adolescenți decât la șoarecii adulți, în ciuda realizării unei concentrații comparabile a creierului (Zombeck și colab. 2009). Pentru cocaină, un grup a observat că șoarecii adolescenți au nivele mai scăzute în sânge și creier la 15 min postinjectare decât adulții (McCarthy și colab. 2004). În schimb, un alt grup a arătat niveluri mai ridicate la 5 min (Zombeck și colab. 2009), în ciuda observării unei stimulente locomotorii reduse. Grupul nostru a măsurat nivele echivalente în țesutul cerebral și niveluri mai scăzute în sânge la adolescenți comparativ cu adulții, în ciuda faptului că am observat răspunsuri locomotorii crescute la șobolani adolescenți (Caster și colab. 2005). În concluzie, există rapoarte privind diferite profiluri farmacocinetice la adolescenții față de rozătoarele adulte, dar nu țin cont de diferențele de comportament legate de vârstă.

Considerații neurobiologice

Studiile comportamentale sintetizate mai sus indică faptul că adolescenții pot tolera expuneri mai mari și mai frecvente la medicamente, dar nu există încă suficiente date pentru a arăta dacă sunt mai predispuse să dezvolte modele compulsive de consum de droguri și de comportament asemănător dependenței. Sunt necesare studii suplimentare cu modele mai cuprinzătoare de dependență de droguri pentru confirmarea sau respingerea acestei speculații. În plus, înțelegerea bazei moleculare și neurofiziologice a dependenței de droguri este esențială pentru a determina dacă procesul se întâmplă mai rapid sau mai mult la adolescenți. Un corp amplu de cercetări vizează înțelegerea bazei fiziologice a dependenței de droguri. Aceste constatări au fost revizuite în mod extensiv în altă parte (Robinson și Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald și Nestler 1995; Nestler și colab. 1996; Volkow și Fowler 2000; Koob și Le Moal 2001; Hyman și Malenka 2001; Shalev și colab. 2002; Winder și colab. 2002; Goldstein și Volkow 2002; Kalivas și Volkow 2005; Yuferov și colab. 2005; Grueter și colab. 2007; Kalivas și O'Brien 2008). Acestea oferă un cadru pentru evaluarea mecanismelor moleculare și neurofiziologice care ar putea media vulnerabilitatea abuzului de substanțe la adolescenți.

Câteva studii au testat dacă există diferențe moleculare și fiziologice între adolescenți și adulți care ar putea să se bazeze pe o vulnerabilitate diferențiată față de dependența de droguri (a se vedea (Schepis și colab. 2008) pentru revizuire). În general, studiile moleculare și fiziologice au evidențiat mecanisme care ar putea fi legate de diferențele de vârstă în ceea ce privește sensibilitatea la recompensa medicamentului, dar nu există încă dovezi privind evenimentele neuroplastice legate de tranziția la consumul compulsiv de droguri. Efectele inițiale de recompensare ale medicamentelor de abuz sunt dependente de semnalizarea dopaminergică. Adolescenții au neurocircuit dopaminergic cu maturitate rapidă în zonele legate de recompensa de droguri, în ceea ce privește funcțiile presinaptice și postsynaptice, cum ar fi transportul dopaminei și expresia receptorilor (Seeman și colab. 1987; Palacios și colab. 1988; Teicher și colab. 1995; Tarazi și colab. 1998a, b, 1999; Meng și colab. 1999; Montague și colab. 1999; Andersen și colab. 2002; Andersen 2003, 2005) și conținutul de dopamină din țesutul cerebral (Andersen 2003, 2005). Aceste studii au arătat că inervația pre-creierului continuă prin adolescență, cu niveluri de markeri terminali cum ar fi conținutul de dopamină, transportori și enzimele sintetice ajungând la un vârf în adolescența târzie. Numărul receptorilor postsynaptici atinge vârfuri și apoi scade la nivelurile adulților, deoarece inervația devine completă. Majoritatea studiilor arată că nivelurile bazale ale dopaminei sinaptice sunt mai scăzute în această fază de dezvoltare (Andersen și Gazzara 1993; Badanich și colab. 2006; Laviola și colab. 2001; dar vezi Camarini și colab. 2008; Cao și colab. 2007b; Frantz și colab. 2007) care este în concordanță cu inervația incompletă. Adolescenții diferă, de asemenea, de adulți, în ceea ce privește cantitatea de dopamină eliberată ca răspuns la amfetamină și cocaină: variația procentuală a nivelului de dopamină extracelulară este mai mare la adolescenți decât la adulți (Laviola și colab. 2001; Walker și Kuhn 2008; dar vezi Badanich și colab. 2006; Frantz și colab. 2007), iar rata de creștere poate fi mai rapidă la adolescenți (Badanich și colab. 2006; Camarini și colab. 2008). În aceste studii, un determinant critic al rezultatelor experimentale este vârsta la care a fost efectuat experimentul: sistemele de dopamină la începutul adolescenței (ziua 28) diferă foarte mult de cele din adolescenta târzie (ziua 42) și de la începutul vârstei adulte 60).

Aceste diferențe neurobiologice între adolescenți și adulți nu sunt adesea în concordanță cu măsurile comportamentale. De exemplu, sensibilizarea psihostimulantului este redusă la adolescenți, în ciuda creșterilor crescute ale dopaminei (Laviola și colab. 2001; Frantz și colab. 2007), în timp ce preferința locului condiționat este mai mare la adolescenți, în ciuda creșterilor comparabile ale dopaminei (Badanich și colab. 2006). Un studiu care a observat concordanța dintre eliberarea dopaminei și administrarea intravenoasă de sine nu a evidențiat nici o diferență de vârstă în nici o măsură (Frantz și colab. 2007).

Au fost, de asemenea, raportate constatări neconcludente privind reacțiile moleculare și fiziologice la prelungirea consumului de droguri. Expunerea prelungită duce la o scădere a inducției genelor imediate (de exemplu, c-fos), reglarea în sus a altor gene și acumularea de proteine de lungă durată, cum ar fi delta Fos B, care persistă zile sau săptămâniKalivas și O'Brien 2008). Aceste modificări însoțesc și pot media rearanjarea sinaptică în circuitele corticale și semnalarea dysregulată a glutamatergiei, care se consideră că stau la baza căutării medicamentelor patologice. Câteva studii au examinat inducerea c-fos ca răspuns la medicamentele de abuz la adolescenți față de adulți și rezultatele sunt foarte variabile și depind de regiunea creierului examinată, de stimulatorul utilizat și de doză. Shram și colab. a observat că după administrarea unei doze scăzute (0.4 mg / kg), dar nu și a unei doze mari (0.8 mg / kg) nicotină, adolescenții au exprimat c-fos mai mare în cochilia mediană nucleară accumbens (Shram și colab. 2007a). O specificitate specifică a dozei pentru efectele de vârstă a fost raportată pentru cocaină. Trei studii au arătat că adulții generează mai multă exprimare c-fos decât adolescenții din câteva subregiuni striatale după doze mari (30-40 mg / kg) cocaină (Kosofsky și colab. 1995; Cao și colab. 2007b; Caster și Kuhn 2009). Spre deosebire de aceasta, adolescenții au răspunsuri mai mari pe striatum dorsal și pe coajă mediană a nucleului accumbens ca răspuns la cocaina cu doze mai mici (10 mg / kg; Caster și Kuhn 2009). În multe regiuni ale creierului, totuși, inducerea fos este similară între cele două vârste (pentru nicotină amygdala, locus coeruleus, septul lateral, colicul superior (Cao și colab. 2007a; Shram și colab. 2007a) si pentru cocaină pat nucleu al stria terminalis (Cao și colab. 2007b), cortex și cerebel (Kosofsky și colab. 1995)). Produsul proteic stabil al genei fos, delta Fos B, este, de asemenea, reglementat într-o manieră specifică medicamentului și regiunii. La tratamentul cu nicotină, un grup nu a raportat nici un efect de vârstă (Soderstrom și colab. 2007). După cocaină or amfetamina, adolescenții exprimă mai mult delta Fos B în nucleul accumbens și caudate putamen (Ehrlich și colab. 2002). În general, studiile curente sunt neconcludente în privința faptului dacă modificările moleculare considerate a fi importante pentru tranziția la consumul compulsiv de droguri sunt exagerate la adolescenți.

Efectele comportamentale pe termen lung ale consumului repetat de medicamente sunt probabil mediate de eficacitatea sinaptică modificată, provocată de mecanismele structurale și biochimice. Arborii dendritici în nucleul accumbens și cortexul prefrontal sunt modificați după o perioadă lungă de timp cocaină și amfetamina expunere (Robinson și Kolb 2004), dar aceste modificări nu au fost încă comparate la adolescenți față de adulți. După expunerea la nicotină, lungimea dendritică este afectată diferențiat în adolescenții față de șobolanii adulți din cortexul prelimbic (Bergstrom și colab. 2008) și nucleul accumbens (McDonald și colab. 2007). Semnificația funcțională a acestor diferențe rămâne de elucidat.

Răspunsurile electrofiziologice pot fi, de asemenea, modificate prin medicamente de abuz. De exemplu, studiile efectuate la rozătoarele adulte au arătat că administrarea repetată de autoadministrare sau administrarea experimentală a cocaină reduce tensiunea sinaptică glutamatergică în nucleul accumbens (Thomas și colab. 2001; Schramm-Sapyta și colab. 2005) și reduce depresia pe termen lung în nucleul patului stria terminalis (Grueter și colab. 2006). Aceste modificări au modificat în paralel nivelurile de expresie ale α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izo-xazol-propionat și N-metil-D-aspartic (Lu și colab. 1997, 1999; Lu și Wolf 1999). Șobolanii adolescenți sunt, în general, mai sensibili la plasticitatea nucleului accumbens (Schramm și colab. 2002) și în multe alte regiuni ale creierului (Kirkwood și colab. 1995; Izumi și Zorumski 1995; Crair și Malenka 1995; Liao și Malinow 1996; Partridge și colab. 2000) ca răspuns la stimularea electrică și, prin urmare, ar putea fi mai sensibili la efectele cocainei. Răspunsul electrofiziologic al acestui circuit la medicamentele de abuz prezintă un mecanism potențial de creștere a susceptibilității adolescenților la SUD, dar nu a fost comparat direct în cazul adolescenților față de animalele adulte. Multe alte mecanisme potențiale rămân neexplorate la adolescenți față de adulți în acest moment, cum ar fi exprimarea receptorilor de glutamat (Lu și colab. 1999; Lu și Wolf 1999) și remodelarea cromatinei (Kumar și colab. 2005). Dacă studiile comportamentale arată în mod concludent faptul că debutul adolescentului este cauzal în progresia către căutarea de droguri compulsive, atunci aceste mecanisme ar trebui explorate.

Studiile viitoare ar trebui să se concentreze asupra corelării studiilor moleculare și fiziologice cu modelele comportamentale relevante pentru a aborda care modificări moleculare sunt cele mai relevante pentru dependența de droguri și întrebarea dacă diferențele identificate în prezent între adolescenți și adulți pot determina diferențe în comportamentele legate de SUD.

Rezumat

În această analiză, am abordat problema dacă adolescenții sunt mai vulnerabili la dependența de droguri decât adulții, sumarizând rezultatele studiilor pe animale. Aceste studii sugerează patru concluzii:

Echilibrul dintre efectele aversive și aversive ale medicamentelor de abuz este îndreptat spre recompensa la adolescenți, așa cum se arată în preferința locului, aversiunea locului și studiile de aversiune la gust. Acest lucru ar putea crește consumul de droguri de abuz de către adolescenți.
Adolescenții sunt în mod constant mai puțin sensibili la efectele de retragere. Acest lucru ar putea promova atât consumul de droguri în stadii incipiente, cât și protecția împotriva dezvoltării de droguri compulsive după o utilizare pe termen lung.
Adolescenții nu sunt în mod consecvent mai sensibili la întărirea sau la efectele locomotorii ale medicamentelor de abuz, așa cum se arată în studiile de autoadministrare și sensibilizare.
Adolescenții suferă modificări ale structurii și funcției neuronale în zonele creierului legate de formarea recompenselor și obiceiurilor, care ar putea influența susceptibilitatea la dependența de droguri, deși în prezent lipsesc studii care demonstrează cauzalitatea.

Aceste studii sugerează că adolescenții se confruntă cu un "echilibru" diferit de efecte de recompensare și aversiune a medicamentelor de abuz. Acest echilibru ar putea reprezenta o vulnerabilitate potențială pentru experimentarea sporită. Cu toate acestea, un element critic lipsește în capacitatea noastră de a evalua riscul de vulnerabilitate a adolescenților la SUD. Există puține date despre progresul către o căutare compulsivă de droguri, semnul distinctiv al dependenței de droguri. Este imperativ să se exploreze mai pe deplin modelele animalelor de progresie spre dependența de droguri pentru a se aborda dacă adolescenții dezvoltă o utilizare compulsivă mai frecvent sau mai rapid decât adulții și dacă adolescenții sunt mai mult sau mai puțin rezistenți la dispariția și reintroducerea consumului de droguri. În al doilea rând, se justifică mai multe studii ale efectelor expunerii adolescenților asupra funcției cognitive, în special legate de controlul executiv. În al treilea rând, studiile privind modificările moleculare ca răspuns la medicamentele de abuz la adolescenți față de adulți sunt incomplete și neconcludente. Pe măsură ce modelele animale ale progresiei spre dependență devin mai bine înțelese și dezvoltate, modificările moleculare care stau la baza acestei tranziții pot fi explorate în profunzime și se pot determina implicațiile funcționale ale acestor efecte.

În sfârșit, o direcție-cheie pentru cercetarea viitoare este intersecția dintre diferențele legate de vârstă și cele individuale. Studii umane (Dawes și colab. 2000) și unele studii pe animale (Barr și colab. 2004; Perry și colab. 2007) sugerează că genetica, mediul și psihopatologia contribuie la luarea timpurie a drogurilor și la dezvoltarea dependenței. O mai buna intelegere a acestei relatii va beneficia in mare masura de eforturile de prevenire si de tratament: cand putem determina cine este cel mai probabil sa devina dependent si de ce, atunci putem preveni si trata problemele de droguri din acei indivizi cu cea mai mare succes, indiferent de momentul in care initiaza consumul de droguri.

Informații despre colaboratori

Nicole L. Schramm-Sapyta, Universitatea Duke, Durham, NC, SUA.

Q. David Walker, Universitatea Duke, Durham, NC, SUA.

Joseph M. Caster, Universitatea Duke, Durham, NC, SUA.

Edward D. Levin, Universitatea Duke, Durham, NC, SUA.

Cynthia M. Kuhn, Universitatea Duke, Durham, NC, SUA.

Referinte

Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Efectul MDMA (ecstasy) asupra activității și a preferințelor locului de cocaină condiționate la șobolanii adulți și adolescenți. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 37-46. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Abraham HD, Fava M. Ordinea de debut a abuzului de substanțe și a depresiei într-un eșantion de pacienți tratați în ambulatoriu. Compr Psihiatrie. 1999;40: 44-50. [PubMed]
Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Efectul vitezei de injectare intravenoasă asupra răspunsurilor la cocaină și hidro-morfone la om. Psihofarmacologie (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Degradarea memoriei semantice și figurii prin etanol acut: efecte dependente de vârstă. Alcool Clin Exp Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. Modificări evolutive ale sensibilității la convulsii în timpul retragerii etanolului. Alcool. 1999;18: 23-26. [PubMed]
Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Efectele independent de vârstă și de răspuns al dozei de etanol asupra memoriei spațiale la șobolani. Alcool. 2001;23: 167-175. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Niveluri ridicate de impulsivitate și condiționare redusă a locului cu d-amfetamina: două trăsături comportamentale ale adolescenței la șoareci. Behav Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Înălțarea noutății în căutarea și particularitatea d-amfetamina la șoarecii periadolescenți comparativ cu șoarecii adulți. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. Expunerea preexpusă în timpul sau după adolescență influențează în mod diferit proprietățile de recompensare a nicotinei la șobolanii adulți. Psihofarmacologie (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
Aharonovici E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Deficitele cognitive prezic retenția scăzută a tratamentului la pacienții dependenți de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2006;81: 313-322. [PubMed]
Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Repetarea amfetaminei și fencamfaminei: sensibilizare și sensibilizare încrucișată reciprocă. Neuropsychopharmacology. 1990;3: 283-290. [PubMed]
Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic pentru tulburări psihice (DSM-IV) Asociația Americană de Psihiatrie; Philadelphia: 1994.
Andersen SL. Traiectoriile dezvoltării creierului: punct de vulnerabilitate sau fereastră de oportunitate? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
Andersen SL. Stimulanți și creierul în curs de dezvoltare. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
Andersen SL, Gazzara RA. Ontogenia modificărilor induse de apomorfină ale eliberării de dopamină neostriatală: efecte asupra eliberării spontane. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Diferențele sexuale în receptorii dopaminergici și relevanța acestora pentru ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Schimbările pubertătoare în hormonii gonadali nu stau la baza supraproducției adolescente a receptorilor de dopamină. Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 683-691. [PubMed]
Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Efectele comportamentale ale preparatelor injectabile intraventriculare de doze scăzute de etanol, acetaldehidă și acetat la șobolani: studii cu scheme de operare cu rată scăzută și înaltă. Behav Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
Babbini M, Davis WM. Reacțiile timp-doză pentru efectele locomotorii ale morfinei după tratamentul acut sau repetat. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Adolescența și reacția adultă la valoarea stimulativă a recompensei cocainei la șoareci: rolul genei nNN (neuronale de oxid de sinteză). Neuropharmacology. 2006;51: 341-349. [PubMed]
Bardo MT, Bevins RA. Condiția preferată a locului: ce adaugă la înțelegerea noastră preclinică a recompensei de droguri? Psihofarmacologie (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Efectul amfetaminei asupra inhibării răspunsului la șobolani care prezintă răspuns ridicat sau scăzut la noutate. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. Utilizarea primatelor adolescente non-umane pentru modelul aportului de alcool uman: variabilele neurobiologice, genetice și psihologice. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Formate zilnice de consum de etanol în șobolani peri-adolescenți și adulți care preferă alcool (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Efectele dependentă de vârstă ale nicotinei asupra activității locomotorii și preferării locului condiționat la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Acetaldehida îmbunătățește achiziția de autoadministrare a nicotinei la șobolani adolescenți. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 705-712. [PubMed]
Bergstrom HC, McDonald CG, HTF francez, Smith RF. Administrarea continuă a nicotinei produce o modificare structurală dependentă de vârstă a neuronilor piramidali din cortexul prelimbic. Synapse. 2008;62: 31-39. [PubMed]
Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Revizuire. Studii paralele ale insuficienței neurale și cognitive legate de cocaină la om și la maimuțe. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Subsensibilitatea la medicamentele dopaminergice la șobolanii periadolescenți: o analiză comportamentală și neurochimică. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
Brenhouse HC, Andersen SL. Întârzierea întârziată și reintroducerea mai puternică a preferințelor locului condiționat de cocaină la șobolanii adolescenți comparativ cu adulții. Behav Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Expresia tranzitorie a receptorului dopaminic D1 asupra neuronilor de proiecție a cortexului prefrontal: relația cu saliența motivațională sporită a indiciilor de droguri în adolescență. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Efecte comportamentale imediate și pe termen lung ale unei singure injecții de nicotină la șobolani adolescenți și adulți. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
Brown TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Comparând traiectoriile de dezvoltare ale consumului de marijuana ale adolescenților afro-americani și caucazieni: modele, antecedente și consecințe. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
Brunell SC, Spear LP. Efectul stresului asupra aportului voluntar al unei soluții de etanol îndulcit în șobolani adulți adulți și adulți. Alcool Clin Exp Res. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. Ratele crescute ale abuzului de droguri și ale dependenței după apariția tulburărilor de dispoziție sau de anxietate la adolescență. Spitalul comunitar de psihiatrie. 1994;45: 451-455. [PubMed]
Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Aminele biogene și efectele narcotice. I. Modificarea analgeziei induse de morfină și a activității motorii după modificarea nivelelor de amine cerebrale. J Pharmacol Exp Acolo. 1973;185: 317-327. [PubMed]
Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. Efectele expunerii adolescentului la cocaină asupra activității locomotorii și a nivelurilor de dopamină și glutamat extracelular în nucleul accumbens al șoarecilor DBA / 2J. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Condiționarea locului indusă de cocaină și morfină la șobolani adolescenți și adulți. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Acetaldehida, un constituent major al fumului de tutun, sporește răspunsurile comportamentale, endocrine și neuronale la nicotină la șobolani adolescenți și adulți. Neuropsychopharmacology. 2007a;32: 2025-2035. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. Maturizarea adolescentă a mecanismelor neuronale sensibile la cocaină. Neuropsychopharmacology. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. Condiția preferată a locului ca măsură a recompensei de droguri. În: Liebman JM, Cooper SJ, editori. Baza neurofarmacologică a recompensei. Clarendon; Oxford: 1989. pp. 264-319.
Caster JM, Kuhn CM. Maturarea expresiei genetice imediate coordonate imediat de cocaină în timpul adolescenței. Neuroscience. 2009;160: 13-31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Îmbunătățirea răspunsului comportamental la cocaina cu doze repetate la șobolani adolescenți. Psihofarmacologie (Berl) 2005;183: 218-225.
Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. O singură doză mare de cocaină determină sensibilizarea diferențiată la comportamentele specifice din anii adolescenței. Psihofarmacologie (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Efectele diferențiate ale delta9-THC asupra învățării la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Diferențele sexuale în efectele delta9-tetrahidrocanabinol asupra învățării spațiale la șobolani adolescenți și adulți. Behav Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. Am J Psychiatry. 2003;160: 1041-1052. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Chen K, Kandel DB. Istoricul natural al consumului de droguri de la adolescență la mijlocul anilor '30 într-un eșantion de populație generală. Am J Sănătate publică. 1995;85: 41-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Chen K, Kandel DB, Davies M. Relațiile dintre frecvența și cantitatea utilizării marijuanei și dependența de proxy de anul trecut în rândul adolescenților și adulților din Statele Unite. Alcoolul de droguri depinde. 1997;46: 53-67. [PubMed]
Chen H, Matta SG, Sharp BM. Achiziția de autoadministrare a nicotinei la șobolanii adolescenți a dat acces prelungit la medicament. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 700-709. [PubMed]
Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. Efectele diferențiate ale cocainei și ketaminei asupra estimării timpului: implicații pentru modelele neurobiologice de temporizare a intervalului. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
Collins SL, Izenwasser S. Cocaine modifică în mod diferit comportamentul și neurochimia la șobolanii periadolescenți față de adulți. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
Collins SL, Izenwasser S. Nicotina cronică modifică diferențiat activitatea locomotorie indusă de cocaină la șobolani masculi și femele adulți față de adulți. Neuropharmacology. 2004;46: 349-362. [PubMed]
Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Tratamentul cu nicotină produce creșteri persistente în activitatea locomotorie stimulată de amfetamină la șobolani de sex masculin periadolescenți, dar nu de sex feminin sau adulți. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Tulburări psihice între subiecții dependenți de droguri: sunt primari sau secundari? Am J Addict. 2000;9: 126-134. [PubMed]
Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Prevalența și dezvoltarea tulburărilor psihiatrice în copilărie și adolescență. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
Cotidianul DS, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Deficitele cognitive de lungă durată care rezultă din expunerea la nicotină adolescentă la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 299-306. [PubMed]
Crair MC, Malenka RC. O perioadă critică pentru potențarea pe termen lung la sinapsele thalamocorticale. Natura. 1995;375: 325-328. [PubMed]
Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Efectele diferențiate comportamentale și neuroendocrine ale nicotinei repetate la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Creșterea amigdo-corticală continuă până la maturitatea timpurie: implicații pentru dezvoltarea funcției normale și anormale în timpul adolescenței. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Creșterea interacțiunii aferențelor amigdalelor cu interneuronii GABAergici între naștere și maturitate. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Sursa de evoluție a variației răspunderii față de tulburările consumului de substanțe adolescent. Alcoolul de droguri depinde. 2000;61: 3-14. [PubMed]
de Wit H, Stewart J. Reintroducerea răspunsului armat cu cocaină la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
de Wit H, Bodker B, Ambre J. Rata de creștere a nivelului de medicament în plasma influențează răspunsul subiectiv la om. Psihofarmacologie (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Parametrii de autoadministrare a cocainei la șobolani în cadrul unui program progresiv. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Știință. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. Influența utilizării precoce și frecvente a marijuanei asupra riscului de dizolvare și a progresului la daune legate de marijuana. Prev Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
Deykin EY, Levy JC, Wells V. Depresia adolescentă, abuzul de alcool și droguri. Am J Sănătate publică. 1987;77: 178-182. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Di Chiara G. Rolul dopaminei în consumul de droguri privit din perspectiva rolului său în motivație. Alcoolul de droguri depinde. 1995;38: 95-137. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Efecte anxiogene în timpul retragerii din etanol acut la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Factorii care influențează consumul crescut de etanol la adolescent față de șobolanii adulți. Alcool Clin Exp Res. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
Earleywine M. Hangover moderhează asocierea dintre personalitate și problemele de băut. Addict Behav. 1993a;18: 291-297. [PubMed]
Earleywine M. Riscul de personalitate pentru covariantele de alcoolism cu simptomele mahmurelii. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Deficitele induse de delta9-tetrahidrocanabinol acută în învățarea inversă: corelatele neuronale ale inflexibilității afective. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Canabinoidele și funcția cortexului prefrontal: observații din studiile preclinice. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Șoareci periatolescenți prezintă o reglare sporită a DeltaFosB ca răspuns la cocaina și amfetamina. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. Efectele nicotinei asupra activității labirintului plus activității locomotorii la șobolani masculi și femele adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala și nucleul accumbens în răspunsurile la primirea și omisiunea de câștiguri la adulți și adolescenți. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Model triadic al neurobiologiei comportamentului motivat în adolescență. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Substraturi neurale de selecție la adulți și adolescenți: dezvoltarea cortexului ventricular prefrontal și cingular anterior. Neuropsychologia. 2007;45: 1270-1279. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Evenden JL. Soiuri de impulsivitate. Psihofarmacologie (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
Evenden J, Ko T. Psihofarmacologia comportamentului impulsiv la șobolani VIII: efectele amfetaminei, metilfenidatului și a altor medicamente asupra răspunsului menținut de un program fix de evitare a numărului consecutiv. Psihofarmacologie (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. Șobolanii adolescenți și adulți masculi diferă în sensibilitate față de efectele activității nicotinei. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
Fitzgerald LW, Nestler EJ. Adaptări moleculare și celulare în căile de transducție a semnalului după expunerea la etanol. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
Franken IH, Hendriks VM. Apariția precoce a consumului de substanțe ilicite este asociată cu o comorbiditate mai mare a axei-II, nu cu comorbiditatea axei-I. Alcoolul de droguri depinde. 2000;59: 305-308. [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Răspunsuri comportamentale și neurochimice la cocaină la șobolanii periadienți și adulți. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 625-637. [PubMed]
Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Influența vârstei la debutul băuturii asupra efectului de deprivare a alcoolului și a băutului indus de stres la șobolanii femele. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Rolul expunerii repetate la morfină în determinarea proprietăților sale afective: studii de condiție și gust condiționat la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a situsurilor receptorilor de dopamină D1 și D2 în striatum de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Accesul extins la autoadministrarea cocainei produce deficiențe de memorie de lucru dependentă de cortexul prefrontal de lungă durată. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. Severitatea dependenței și calea de administrare a heroinei, a cocainei și a amfetaminelor. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Afinitatea extracelulară reglată de kinază dependentă de 1 Receptorul de glutamat metabotropic dependent de 5 Depresia pe termen lung indusă în nucleul patului stria terminalis este perturbată de administrarea cocainei. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. Grupul I mGluRs și depresia pe termen lung: roluri potențiale în dependență? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Ameliorările de la prima experiență de droguri pot prezice obiceiurile și dependența de droguri ulterioare: rezultate cu cafea, țigări, alcool, barbiturice, tranchilizante minore și majore, stimulente, marijuana, halucinogene, heroină, opiacee și cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 1983;11: 147-165. [PubMed]
Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impactul tulpinii și al D-amfetaminei asupra impulsivității (reducerea întârzierii) la șoarecii încrucișați. Psihofarmacologie (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Factorii care prezic debutul consumului de adolescenți în familii cu risc crescut de dezvoltare a alcoolismului. Biol Psihiatrie. 2000;48: 265-275. [PubMed]
Hodos W. Raportul progresiv ca o măsură a puterii de recompensă. Știință. 1961;134: 943-944. [PubMed]
Hoffmann JP, Su SS. Problema parentală a consumului de substanțe, medierea variabilelor și consumul de droguri adolescenți: un model non-recursiv. Dependenta. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC. Dependența și creierul: neurobiologia constrângerii și persistența acesteia. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
Infurna RN, Spear LP. Modificări de evoluție în aversiunile induse de amfetamină. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
Izumi Y, Zorumski CF. Modificări de dezvoltare în potențarea pe termen lung în CA1 de felii de hipocampă de șobolan. Synapse. 1995;20: 19-23. [PubMed]
Jerome A, Sanberg PR. Efectele nicotinei asupra comportamentului locomotor la șobolanii netratativi: o evaluare multivariată. Psihofarmacologie (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității etapizate. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
Kalivas PW, Stewart J. Transmiterea de dopamină în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de droguri și stres a activității motorii. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Acțiunea Enkephalin asupra sistemului mezolimbic: o creștere a activității locomotorii dependentă de dopamină și independentă de dopamină. J Pharmacol Exp Acolo. 1983;227: 229-237. [PubMed]
Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Influența sexului, a ciclului estrogen și a vârstei de apariție a medicamentului la administrarea de cocaină la șobolani (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
Kerstetter KA, Kantak KM. Efectele diferențiate ale cocainei autoadministrate la șobolani adolescenți și adulți pe învățarea cu stimulare-recompensă. Psihofarmacologie (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
Kirkwood A, Lee HK, Ursul MF. Co-reglementarea potențierii pe termen lung și a plasticității sinaptice dependente de experiență în cortexul vizual prin vârstă și experiență. Natura. 1995;375: 328-331. [PubMed]
Knackstedt LA, Kalivas PW. Accesul extins la autoadministrarea cocainei sporește refacerea medicamentului, dar nu și sensibilizarea comportamentală. J Pharmacol Exp Acolo. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenia răspunsului comportamental sporit la amfetamină la șobolanii pre-tratați cu amfetamină. Psihofarmacologie (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
Koob GF. Dependența de droguri: yin și yangul homeostaziei hedonice. Neuron. 1996;16: 893-896. [PubMed]
Koob GF. Substraturi neurobiologice pentru partea întunecată a compulsivității în dependență. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Știință. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dependența de droguri, dysregularea recompensei și alostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. Vârsta postnatală definește specificitatea inducției genetice imediate a cocainei în dezvoltarea creierului de șobolan. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Dependența de nicotină și răsplata diferă între șoarecii adolescenți și adulți masculi. J Pharmacol Exp Acolo. 2007;322: 399-407. [PubMed]
Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Influențe genetice asupra impulsivității, asumării de riscuri, a răspunsului la stres și a vulnerabilității la abuzul de droguri și dependența. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
Tara C, Spear NE. Etanolul afectează memoria unei simple discriminări la șobolanii adolescenți la doze care nu lasă memoria adultă să fie afectată. Neurobiol Aflați Mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
Lanier LP, Isaacson RL. Schimbări timpurii ale dezvoltării răspunsului locomotor la amfetamină și relația lor cu funcția hipocampală. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
Laviola G, RD RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Sensibilizarea cocainei la șobolanii periadolescenți și adulți. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 345-357. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Factori psiobiologici de risc pentru vulnerabilitatea la psihostimulanți la adolescenții umani și la modelele animale. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Sensibilizarea striatală a dopaminei la D-amfetamină la șobolani periadolescenți, dar nu la șobolani adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
Le Houezec J, Halliday R, Benowitz NL, Callaway E, Naylor H, Herzig K. O doză mică de nicotină subcutanată îmbunătățește procesarea informațiilor la nefumatori. Psihofarmacologie (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
Lee EH, Ma YL. Amfetamina îmbunătățește retenția memoriei și facilitează eliberarea norepinefrinei de la hipocampus la șobolani. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
Lenroot RK, Giedd JN. Dezvoltarea creierului la copii și adolescenți: informații despre imagistica prin rezonanță magnetică anatomică. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Dezvoltarea adolescentă a reactivității stimulentelor din creierul din creier: date din studii pe animale. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
Levin ED. Sisteme nicotinice și funcția cognitivă. Psihofarmacologie (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
Levin ED, Simon BB. Implicarea nicotinică a acetilcolinei în funcția cognitivă la animale. Psihofarmacologie (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescenta cu administrare de nicotină autoadministrată la șobolani de sex feminin. Psihofarmacologie (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescenta vs. adulți cu administrare de nicotină la adulți la șobolani masculi: durata efectului și receptorul diferențiat al nicotinicului se corelează. Neurotoxicol Teratol. 2007;29: 458-465. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. Nivelul fumatului curent și trecut al fumatului de țigară ca predictor al tulburărilor viitoare ale consumului de substanțe la vârsta adultă. Dependenta. 1999;94: 913-921. [PubMed]
Liao D, Malinow R. Deficit în inducerea, dar nu și exprimarea LTP în felii de hipocampă de la șobolani tineri. Aflați Mem. 1996;3: 138-149. [PubMed]
Little PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Efectele diferențiate ale etanolului la șobolani adolescenți și adulți. Alcool Clin Exp Res. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Diferențe legate de vârsta și sexul în efectele alcoolului și nicotinei la șoarecii C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
Lu W, Wolf ME. Administrarea repetată a amfetaminei modifică expresia subunității receptorului AMPA în nucleul accumbens de șobolan și cortexul prefrontal medial. Synapse. 1999;32: 119-131. [PubMed]
Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Administrarea repetată de amfetamină modifică expresia ARNm pentru subunitățile receptorului AMPA în nucleul accumbens de șobolan și cortexul prefrontal. Synapse. 1997;26: 269-280. [PubMed]
Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Retragerea din administrarea repetitivă a amfetaminei reduce expresia NMDAR1 la substanța nigra de șobolan, nucleul accumbens și cortexul prefrontal medial. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. Escaladarea consumului de droguri în cazul consumatorilor de canabis cu debut precoce comparativ cu controalele co-gemene. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
Majchrowicz E. Inducerea dependenței fizice de etanol și modificările comportamentale asociate la șobolani. Psychopharmacologia. 1975;43: 245-254. [PubMed]
Maldonado AM, Kirstein CL. Activitatea locomotorie indusă de cocaină este crescută prin manipularea prealabilă la șobolani adulți, dar nu și adulți. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. Reintegrarea indusă de factorul de eliberare a factorului de eliberare a stresului și corticotropinei și răspunsurile comportamentale legate de stres activ sunt sporite după administrarea de cocaină cu autoadministrare de lungă durată la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Efectele diferențiate ale etanolului asupra memoriei la șobolani adolescenți și adulți. Alcool Clin Exp Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Acțiunile centrale și periferice ale amfetaminei asupra stocării memoriei. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
McAlonan K, Brown VJ. Cortexul orbital prefrontal mediază învățarea inversă și nu schimbarea atentă a șobolanilor. Behav Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
McCarthy LE, Mannelli P, Niculescu M, Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. Distribuția cocainei la șoareci diferă în funcție de vârstă și de tulpină. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Dovezi privind plasticitatea structurala indusa de nicotina crescuta in nucleul accumbens al sobolanilor adolescenti. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenia sensibilizării comportamentale la șobolan: efectele agoniștilor direcți și indirecți ai dopaminei. Psihofarmacologie (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Originea și consecințele vârstei la prima băutură. II. Familie de risc și heritabilitate. Alcool Clin Exp Res. 2001a;25: 1166-1173. [PubMed]
McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Originea și consecințele vârstei la prima băutură. I. Asociații cu tulburări de utilizare a substanțelor, comportament dezinhibitor și psihopatologie și amplitudine P3. Alcool Clin Exp Res. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Modificări legate de evoluție și de vârstă ale transportorului de dopamină și a receptorilor dopaminergici D1 și D2 în ganglioni bazali umani. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
Meyer JM, Neale MC. Relația dintre vârsta la prima utilizare a drogurilor și răspunderea pentru consumul de droguri adolescent. Genetica comportamentului. 1992;22: 197-213. [PubMed]
Moghaddam B, Homayoun H. Plasticitatea divergentă a rețelelor de cortex prefrontal. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 42-55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Reglarea dezvoltării receptorului dopaminic D1 în caudatul și putamenul uman. Neuropsychopharmacology. 1999;21: 641-649. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Efectul ratei de administrare asupra efectelor subiective și fiziologice ale cocainei intravenoase la om. Alcoolul de droguri depinde. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Nestler EJ. Neurobiologia neurologică a dependenței de droguri. Neuropsychopharmacology. 1994;11: 77-87. [PubMed]
Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Mecanisme moleculare ale dependenței de droguri: adaptări în căile de transducție a semnalului. Mol psihiatrie. 1996;1: 190-199. [PubMed]
Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Echipa FT. Deficiențe cognitive și leziuni ale SNC după o expunere la alcool pe zi cu 4 pe șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
O'Dell LE. Un cadru psiho-biologic al substraturilor care mediază consumul de nicotină în timpul adolescenței. Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Retragerea nicotinei diminuată la șobolani adolescenți: implicații pentru vulnerabilitatea la dependență. Psihofarmacologie (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. Accesul extins la autoadministrarea nicotinei conduce la dependență: măsuri circadiene, măsuri de retragere și comportament de extincție la șobolani. J Pharmacol Exp Acolo. 2007a;320: 180-193.
O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Expunerea adolescentului la nicotină produce măsuri mai puțin afective de retragere în raport cu expunerea la nicotină la adulți la șobolanii masculi. Neurotoxicol Teratol. 2007b;29: 17-22.
O'Shea M, Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. Expunerea canabinoidă cronică produce insuficiență de memorie durabilă și anxietate crescută la șobolani adolescenți, dar nu și adulți. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. Efectele cocainei cronice asupra impulsivității: relația cu mecanismele corotoxice ale serotoninei. Behav Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
Palacios JM, Camps M, Cortes R, Probst A. Maparea receptorilor de dopamină în creierul uman. J Neural Transm Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. Eterogenitatea regională și postnatală a modificărilor pe termen lung, dependente de activitate, în eficacitatea sinaptică a striatului dorsal. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadal steroizii mediază schimbările opuse în locomoția indusă de cocaină la adolescență la șobolani masculi și femele. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Pattij T, Wiskerke J, Schoffelmeer AN. Modularea canabinoidă a funcțiilor executive. Eur J Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Pubertatea și debutul consumului de substanțe și abuzul. Pediatrie. 2004;114: E300-e306. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Achiziția de administrare iv a cocainei la șobolani adolescenți și adulți masculi crescuți selectiv pentru aportul de zaharină ridicat și scăzut. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
Pert A, Sivit C. Accentul neuroanatomic asupra hipermotilității induse de morfină și encefalină. Natura. 1977;265: 645-647. [PubMed]
Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Reglarea locului: schimbări legate de vârstă în ceea ce privește efectele aversive și aversive ale alcoolului. Alcool Clin Exp Res. 2003;27: 593-599. [PubMed]
Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Efectele etanolului acut asupra indicilor de performanță cognitiv-comportamentală la șobolani. Alcool. 2000;20: 187-192. [PubMed]
Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Efectele neuro-cognitive ale mahmurelii alcoolice. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
Prescott CA, Kendler KS. Vârsta la prima băutură și riscul de alcoolism: o asociație noncausal. Alcool Clin Exp Res. 1999;23: 101-107. [PubMed]
Provost SC, Woodward R. Efectele gumei de nicotină asupra administrării repetate a testului Stroop. Psihofarmacologie (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. Șobolanii adolescenți găsesc repetate Delta (9) -THC mai puțin aversiv decât șobolanii adulți, dar prezintă deficite cognitive reziduale mai mari și modificări ale expresiei proteinei hipocampice după expunere. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
Rajendran P, Spear LP. Efectele etanolului asupra memoriei spațiale și nonspatiale la șobolani adolescenți și adulți studiați folosind o paradigmă apetită. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Oprirea retragerii și locus coeruleus de șobolan: corelații comportamentale, electrofiziologice și biochimice. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. Efectele analgezicelor narcotice asupra activității locomotorii și conținutului de catecolamine din creierul mouse-ului. J Pharmacol Exp Acolo. 1971;176: 472-479. [PubMed]
Rezvani AH, Levin ED. Șobolanii adolescenți și adulți răspund diferit la nicotină și alcool: activitatea motrică și temperatura corpului. Int J Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
Ristuccia RC, Spear LP. Sensibilitate și toleranță la efectele autonome ale etanolului la șobolani adolescenți și adulți în timpul sesiunilor de inhalare repetată a vaporilor. Alcool Clin Exp Res. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
Roberts DC, Loh EA, Vickers G. Administrarea cocainei pe cale progresivă la șobolani: relația doză-răspuns și efectul pre-tratamentului cu haloperidol. Psihofarmacologie (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
Robins LN, Przybeck TR. Varsta de debut a consumului de droguri ca factor de droguri si alte tulburari. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Psihologia și neurobiologia dependenței: o viziune de stimulare-sensibilizare. Dependenta. 2000;95(Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Stimularea sensibilizării și dependența. Dependenta. 2001;96: 103-114. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Revizuire. Teoria sensibilizării stimulente a dependenței: câteva aspecte actuale. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Expunerea anterioară la cocaină face ca șobolanii să fie hipersensibili atât la mărimea întârzierii, cât și la cea a recompenselor. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Russell JM, Newman SC, Bland RC. Epidemiologia tulburărilor psihiatrice în Edmonton. Abuzul de droguri și dependența. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
SAMHSA. Sondaj național privind consumul de droguri și sănătatea. SAMHSA; Rockville: 2008.
Santuci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. Cocaine la șobolani adolescenți produce deficiențe de memorie reziduală care sunt reversibile în timp. Neurotoxicol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Procese neurobiologice în tulburările adictive ale adolescenților. Am J Addict. 2008;17: 6-23. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Schneider M, Koch M. Tratamentul pubertal cronic, dar nu adult, poate afecta sensibilizarea senzorimotor, memoria recunoașterii și performanța într-o sarcină de rată progresivă la șobolanii adulți. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. Efectele comportamentale diferențiate ale expunerii la nicotină la șobolani adolescenți și adulți. Psihofarmacologie (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
Schramm NL, Egli RE, Winder DG. LTP în nucleul accumbens al șoarecelui este reglementat în mod evolutiv. Synapse. 2002;45: 213-219. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Efectele expunerii cocainei periacolescente față de adulți asupra preferințelor locului condiționat de cocaină și sensibilizării motorii la șoareci. Psihofarmacologie (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. Administrarea de cocaină autoadministrează răspunsurile excitaționale în cochilia nucleului nucleului accumbens. Neuropsychopharmacology. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. Șobolanii adolescenți sunt protejați de proprietățile aversive condiționate ale cocainei și clorurii de litiu. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Efecte diferențiate anxiogene, aversive și locomotorii ale THC la șobolani adolescenți și adulți. Psihofarmacologie (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Variație dependentă de vârstă în comportamentul urmărit după administrarea etanolului acut la mamiferele rhesus adolescente masculine și feminine (Macaca mulatta) Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 228-237. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, și colab. Receptorii receptorilor dopaminergici umani la copii și adulții în vârstă. Synapse. 1987;1: 399-404. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. Microdializa in vivo dezvăluie un răspuns DA amputat diminuat, corespunzător sensibilizării comportamentale produsă de pre-tratamentul repetat cu amfetamină. Brain Res. 1992a;571: 330-337. [PubMed]
Segal DS, Kuczenski R. Administrarea repetată de cocaină induce sensibilizarea comportamentală și răspunsurile scăzute corespunzătoare dopaminei extracelulare la caudate și accumbens. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
Vânzătorii EM, Busto U, Kaplan HL. Interacțiuni farmacocinetice și farmacodinamice ale medicamentelor: implicații pentru testarea răspunderii abuzive. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
Shaffer HJ, Eber GB. Progresia temporală a simptomelor de dependență de cocaină în cadrul sondajului național privind comorbiditatea din SUA. Dependenta. 2002;97: 543-554. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Modelul de refacere a recidivelor de droguri: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o revizuire. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Șobolanii adulți și adulți răspund în mod diferit la testele care măsoară efectele revelatoare și aversive ale nicotinei. Psihofarmacologie (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Nicotina acută amplifică expresia mRNA c-fos diferențiat în substraturile legate de recompensă ale creierului adolescent și adulților din șobolan. Neurosci Lett. 2007a;418: 286-291. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Administrarea de autoadministrare cu nicotină, reacția și reintegrarea la șobolani masculi adulți și adulți: dovezi împotriva unei vulnerabilități biologice față de dependența de nicotină în timpul adolescenței. Neuropsychopharmacology. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Creșterea răspunsului de rulare la morfină la șoarecii tratați cu morfină. J Pharmacol Exp Acolo. 1975a;192: 64-67. [PubMed]
Shuster L, Webster GW, Yu G. Dependența narcotică perinatală la șoareci: sensibilizarea la stimularea morfinei. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
Shuster L, Yu G, Bates A. Sensibilizarea la stimularea cocainei la șoareci. Psihofarmacologie (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
Shuster L, Hudson J, Anton M, Righi D. Sensibilizarea șoarecilor la metilfenidat. Psihofarmacologie (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
Siegmund S, Vengeliene V, Singer MV, Spanagel R. Influența vârstei la debutul băutului pe administrarea pe termen lung a etanolului cu fază de deprivare și stres. Alcool Clin Exp Res. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
Sircar R, Sircar D. Șobolanii adolescenți expuși la tratamentul repetat cu etanol prezintă tulburări de comportament persistente. Alcool Clin Exp Res. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Profilurile neuro-comportamentale în timpul fazei acute de retragere a etanolului la șobolani Sprague-Dawley adolescenți și adulți. Behav Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
Slotkin TA. Nicotina și creierul adolescent: perspective de la un model animal. Neurotoxicol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. Longevitatea expresiei sensibilizării comportamentale la cocaină la șobolanii prevaniți. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. Nicotina mărește expresia FosB într-un subset de regiuni ale creierului legate de recompensă și de memorie în timpul peri-și post-adolescenței. Psihofarmacologie (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Amfetamina îmbunătățește consolidarea memoriei umane. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Efectul amfetaminei asupra retenției pe termen lung a materialului verbal. Psihofarmacologie (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
Spear LP. Creierul adolescent și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
Spear LP, Brick J. Comportamentul indus de cocaină la șobolanii în curs de dezvoltare. Behav Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
Spear LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Responsabilitatea comportamentală alterată la morfină în perioada periadolescentă la șobolani. Behav Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Compararea sensibilizării locomotorii cu etanol la șoareci adolescenți și adulți DBA / 2J. Psihofarmacologie (Berl) 2008;197: 361-370. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Activarea locomotoare indusă prin perfuzarea endorfinelor în zona tegmentală ventrală: dovezi pentru interacțiunile opiacee-dopamine. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1980;77: 2323-2327. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Diferențe de dezvoltare în dobândirea toleranței la etanol. Alcool. 1998;15: 311-314. [PubMed]
Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. Sexul și vârsta la debutul băutului afectează consumul voluntar de alcool, dar nici efectul de deprivare a alcoolului, nici răspunsul la stresul la șoareci. Alcool Clin Exp Res. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini CE, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a transportatorilor de dopamină și serotonină la caudate-putamen de șobolan și nucleul accumbens septi. Neurosci Lett. 1998a;254: 21-24. [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini CE, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a receptorilor dopaminergici de tip D4 în regiunile antebrațelor de șobolan: comparație cu receptorii tip D2. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
Tarazi FI, Tomasini CE, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a receptorilor dopaminici D1 în regiunile cerebrale corticale și striatolimbice de șobolan: un studiu autoradiografic. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. Etiologia tulburării de utilizare a substanței cu debut precoce: o perspectivă maturațională. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Evidențierea tăierii receptorilor dopaminergici între adolescență și maturitate în striatum, dar nu nucleul accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
Teichner G, MD Horner, Harvey RT. Predictorii neuropsihologici ai atingerii obiectivelor de tratament la pacienții cu abuz de substanțe. Int J Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Cotinina, un metabolit neuroactiv al nicotinei: potențial pentru tratarea tulburărilor de cunoaștere defectuoasă. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogeneza sensibilizării comportamentale și a preferinței locului condiționat, indusă de psiștimulanți în rozătoarele de laborator. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. Diferențe de dezvoltare în condiționarea locului de nicotină. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Creșterea vulnerabilității față de efectele benefice ale nicotinei în perioada de dezvoltare a adolescenților. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Truxell EM, Molina JC, Spear NE. Consumul de etanol la șobolanul minori, adolescenți și adulți: efectele vârstei și expunerea prealabilă la etanol. Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 755-765. [PubMed]
Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenia sensibilizării comportamentale la cocaină. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. Un studiu comparativ al dezvoltării impulsivității la șobolani și oameni: rolul sensibilității la recompensă. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Știință. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Alăptarea etanolică (mahmureală) și comportamentul social la șobolani adolescenți și adulți masculi și femele de șobolani Sprague-Dawley. Alcool Clin Exp Res. 2004a;28: 40-50. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Modificări ale sensibilității la facilitarea socială indusă de etanol și inhibarea socială de la începutul adolescenței până la sfârșitul anului. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Ontogeniile de toleranță acută la inhibarea socială indusă de etanol la șobolani Sprague-Dawley. Alcool Clin Exp Res. 2006;30: 1833-1844. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Nicotina indusă de preferința locului condiționat la șobolani adolescenți și adulți. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Curs de timp al consumului crescut de etanol în adolescent față de șobolanii adulți în condiții de acces permanent, voluntar. Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 1159-1168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Indicații condiționate și expresia sensibilizării stimulatoare la animale și la om. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultatele studiilor imagistice și implicațiile tratamentului. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
Vorhees CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. Șobolanii pe șobolani (P41-50) prezintă o sensibilitate crescută la deficitele de învățământ spațial și secvențial induse de D-metamfetamină, în comparație cu șobolani adulți (P21-30 sau P31-40) sau adulți (P51-60) Neurotoxicol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
Walker QD, Kuhn CM. Cocaina sporește eliberarea dopaminei stimulată mai mult la șobolani periadolescenți decât la adulți. Neurotoxicol Teratol. 2008;30: 412-418. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Aversiunea condiționată a gustului ca paradigmă de învățare și memorie. Behav Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
Wenger GR, Wright DW. Efectele comportamentale ale cocainei și interacțiunea cu acestea d-amfetamina și morfina la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
Alb AM, Swartzwelder HS. Efectele legate de vârstă ale alcoolului asupra memoriei și funcției cerebrale legate de memorie la adolescenți și adulți. Recent Dev alcool. 2005;17: 161-176. [PubMed]
White AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. Efectele expunerii etanolului la hemoroizi la șobolani adolescenți și adulți: impactul diferențial asupra reacției ulterioare la etanol. Alcool Clin Exp Res. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
Wilhelm CJ, Mitchell SH. Șobolanii crescuți pentru consumul ridicat de alcool sunt mai sensibili la rezultatele întârziate și probabilistice. Genele Brain Behav. 2008;7: 705-713. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Linii de mouse selectate pentru consumul de alcool diferă în funcție de anumite măsuri de impulsivitate. Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Aversiunea șobolanilor adolescenți și adulților la arome asociate anterior cu nicotină. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
Wilmouth CE, Spear LP. Retragerea de la nicotină cronică la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Winder DG, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Plasticitate sinaptică în circuitele de recompensă a medicamentelor. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
Wise RA. Rolul căilor de recompensă în dezvoltarea dependenței de droguri. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
Wise RA, Yokel RA, DeWit H. Atât armarea pozitivă, cât și aversiunea condiționată de amfetamină și de apomorfină la șobolani. Știință. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
Yuferov V, Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. Studii microarray ale modificărilor induse de psihostimulant în expresia genelor. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Efectele diferențiate ale metamfetaminei și cocainei asupra preferinței locului condiționat și activității locomotorii la șobolanii masculi adulți și adolescenți. Behav Brain Res. 2008a;198: 45-50. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Sensibilitatea la recompensa condiționată de cocaină depinde de sex și de vârstă. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Modificările comportamentale și neurochimice induse de oxi-codonul diferă între șoarecii adolescenți și cei adulți. Neuropsychopharmacology. 2008;34: 912-922. [PubMed]
Zombeck JA, Gupta T, Rhodes JS. Evaluarea unei ipoteze farmacocinetice pentru stimularea locomotorie redusă de metamfetamină și cocaină la adolescent față de șoarecii masculi C57BL / 6J masculi. Psihofarmacologie (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]