Înapoi spre viitor: ipoteza organizațional-activă adaptată la pubertate și adolescență (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall și Young au propus inițial în 1959 ipoteza organizațional-activă a diferențelor sexuale legate de hormoni în creier și comportament. Ipoteza inițială a presupus că expunerea la hormoni steroizi la începutul dezvoltării masculinează și defeminizează circuitele neuronale, programând răspunsurile comportamentale la hormoni la vârsta adultă. Această ipoteză a inspirat o multitudine de experimente care demonstrează că perioada perinatală este un moment de sensibilitate maximă la hormonii steroizi gonadali. Cu toate acestea, lucrările recente din laboratorul nostru și altele demonstrează că organizarea comportamentului dependent de steroizi are loc și în timpul adolescenței, determinând o reevaluare a timpului de dezvoltare în care sunt posibile efectele organizaționale. În plus, prezentăm dovezi că adolescența face parte dintr-o singură perioadă prelungită postnatală prelungită pentru organizarea dependentă de steroizi a comportamentului de împerechere masculină care începe perinatal și se încheie la adolescența târzie. Aceste constatări sunt în concordanță cu formularea inițială a ipotezei organizaționale / activationale, dar extind notițele noastre asupra a ceea ce constituie în mod considerabil "dezvoltarea timpurie". În cele din urmă, prezentăm dovezi că comportamentele feminine suferă și o organizație dependentă de steroizi în timpul adolescenței și că experiența socială modulează creierul adolescent dependent de steroizi și dezvoltarea comportamentală. Sunt discutate, de asemenea, implicațiile pentru dezvoltarea adolescentului uman, în special în ceea ce privește modul în care modelele animale pot contribui la elucidarea factorilor care stau la baza asocierii dintre calendarul pubertal și psihopatologia adulților la om.

Hârtia de referință 1959 de la Phoenix, Goy, Gerall și Young a prezentat mai întâi ceea ce a devenit ipoteza organizațional-activă a diferențelor sexuale legate de hormon în creier și comportament (Phoenix și colab., 1959). În acest cadru ipotetic, o creștere tranzitorie a testosteronului în timpul dezvoltării prenatale sau timpurii postnatale masculinează și defeminizează circuitele neuronale la bărbați, în timp ce absența testosteronului la femei are ca rezultat dezvoltarea unui fenotip feminin neural. La maturizarea gonadică în timpul pubertății, hormonii testiculari și ovarieni acționează asupra circuitelor diferențiate anterior pentru a facilita exprimarea comportamentelor sexuale tipice în anumite contexte sociale. Cercetările efectuate în 1960-70 au identificat o perioadă extrem de sensibilă pentru diferențierea sexuală dependentă de hormon, care apare în timpul dezvoltării prenatale și neonatale precoce (revizuită în Baum, 1979; Wallen și Baum, 2002). Astfel, concepția inițială a fost că hormonii steroizi organizează structura creierului în timpul unei perioade sensibile de dezvoltare timpurie și activează comportamentul în timpul pubertății și până la maturitate.

Conceptualizarea dihotomiei între efectele organizatorice și activationale ale hormonilor a evoluat în ultimii ani 50. În 1970, Scott și colegii au oferit o bază teoretică pentru existența mai multor perioade sensibile pentru organizarea progresivă a sistemului nervos, un cadru derivat din studiile lor de dezvoltare privind perioadele sensibile și atașamentul social la câini (Scott și colab., 1974). Arnold și Breedlove au susținut în 1980 că distincția dintre efectele organizaționale și cele de activare nu este întotdeauna clară și că potențialul de efecte organizaționale nu se limitează la dezvoltarea neuronală timpurie (Arnold și Breedlove, 1985). Scott (1974) a observat că perioadele sensibile pentru dezvoltarea comportamentală sunt cel mai probabil să apară în perioadele de schimbări rapide ale dezvoltării și a continuat să speculeze că "o altă perioadă critică evidentă pentru dezvoltarea umană este aceea a adolescenței, în care comportamentul sexual este organizat fie cu succes, fie fără succes" , chiar dacă a existat o bază empirică mică pentru această afirmație la momentul respectiv. În această lucrare vom analiza activitatea laboratorului nostru și a altora care necesită o rafinare suplimentară a ipotezei organizațional-activationale, în special în ceea ce privește remodelarea creierului care apare în timpul adolescenței. În primul rând, rezumăm datele comportamentale care indică faptul că creierul adolescent, supus unei remodelari, este organizat a doua oară de hormoni steroizi gonadali secretați în timpul pubertății. Acest al doilea val de organizare a creierului construiește și perfecționează circuitele care au fost diferențiate sexual în timpul dezvoltării neuronale timpurii. În al doilea rând, vom aborda problema dacă adolescența este sau nu o perioadă de dezvoltare discretă discretă pentru organizarea creierului de către hormonii steroizi, separată de perioada perinatală a diferențierii sexuale. În al treilea rând, analizăm dovezile că hormonii ovarieni joacă un rol activ în organizarea creierului adolescent. Deși majoritatea acestei analize se concentrează asupra influenței hormonului testicular adolescent asupra comportamentului masculin adult, aceasta este în primul rând o reflectare a disparității cercetării dintre bărbați și femei în domeniul organizării comportamentale dependentă de steroizi. În sfârșit, discutăm despre unele dintre mecanismele structurale prin care hormonii pubertali organizează circuite neuronale în timpul adolescenței și compară mecanismele de organizare a circuitelor neuronale dependente de hormoni și de experiență.

Organizarea comportamentului dependent de hormoni în timpul pubertății și adolescenței

Modelul în două etape a maturizării dependente de steroizi a comportamentelor sociale

Prevalența dovezilor că hormonii testiculari pubertali organizează o gamă largă de comportamente masculine tipice ne-au determinat să propunem un model de dezvoltare comportamentală în două etape în care perioada perinatală a diferențierii sexuale dependente de steroizi este urmată de un al doilea val de dependență de steroizi organizație neurală în timpul pubertății și adolescenței (Schulz și Sisk, 2006; Sisk și colab., 2003; Sisk și Zehr, 2005, Figura 1). În timpul celui de-al doilea val, hormonii pubertali organizează mai întâi circuite neuronale în creierul adolescent în curs de dezvoltare și apoi facilitează exprimarea comportamentelor sexuale adulte în contexte sociale specifice prin activarea acelor circuite. Vedem organizația adolescentă condusă de hormoni ca o rafinare a diferențierii sexuale care a apărut în timpul dezvoltării neuronale perinatale. Asta este ceea ce se întâmplă în timpul organizării creierului perinatal determină substratul pe care acționează hormonii pubertali în timpul organizării adolescente. În faza adolescentă a organizării, rafinarea dependentă de steroizi a circuitelor neuronale determină modificări structurale de lungă durată care determină răspunsurile comportamentale ale adulților la hormoni și stimulii senzoriali relevanți din punct de vedere social, rezultate din nou similare celor din faza perinatală a organizării.

 

Fig 1

Model de două etape pentru organizarea comportamentului dependent de steroizi. Conținutul de testosteron în perioadele perinatale și adolescente organizează comportamentul adulților. Linia întreruptă aproximează secrețiile de testosteron de-a lungul dezvoltării și umbrirea ...

Aceste două perioade de organizare dependentă de hormoni implică două perioade discrete de sensibilitate crescută la hormoni? Știm că o fereastră de sensibilitate se deschide la rozătoare în timpul dezvoltării embrionare târzii pentru a permite diferențierea sexuală inițială a creierului organizată de hormonii testiculari (Wallen și Baum, 2002). În plus, din lucrarea noastră rezultă că o fereastră de sensibilitate dezvoltării la o organizație dependentă de hormoni se închide (sau aproape) până la sfârșitul adolescenței, deoarece o durată prelungită de înlocuire a testosteronului nu inversează sau ameliorează consecințele negative ale absenței testosteron în timpul pubertății privind comportamentele sociale adulte (Schulz și colab., 2004a). Ceea ce nu este clar este măsura în care ferestrele perinatale și peripubertale se suprapun (Figura 1). Se deschide fereastra perinatală înainte de deschiderea ferestrei peripubertală? Alternativ, ferestrele perinatale și peripubertale se suprapun suficient pentru a fi considerate o singură perioadă de sensibilitate la organizarea sistemului nervos dependent de hormoni? Care este relația dintre momentul creșterii pubertății în secreția de testosteron și deschiderea ferestrei adolescentului presupus? Următoarea secțiune va analiza activitatea noastră care abordează aceste întrebări și care oferă o perspectivă asupra modului în care calendarul creșterii pubertății în secreția hormonului gonadal în raport cu dezvoltarea creierului adolescent contribuie la dezvoltarea diferențelor individuale în comportamentul social al adulților.

Ferestre de sensibilitate la hormoni testiculari

Momentul creșterii secreției de testosteron postnatal este determinat de activitatea endogenă a axei hipotalamo-pituitar-gonadală (HPG), iar secreția de testosteron în perioadele neonatale și adolescente determină masculinizarea și defeminizarea comportamentului masculin adult, după cum sa discutat mai sus. Cu toate acestea, este mai puțin clar ce se întâmplă dacă timpul activității axei HPG este perturbat și secrețiile testiculare sunt inițiate în afara intervalului de vârstă în care apare în mod obișnuit adolescența. În astfel de cazuri, secrețiile testiculare ar avea un efect de organizare sau un efect similar? Dacă există ferestre specifice postnatale de sensibilitate la acțiunile de organizare a testosteronului, câte ferestre există? Studiile anterioare demonstrează că potențialul testosteronului de a organiza comportamentul scade în perioada postnatală timpurie, sugerând că o fereastră de sensibilitate se poate închide în jurul zilei postnatale 10 (Wallen și Baum, 2002). Cu toate acestea, testul adecvat al adolescenței care marchează deschiderea unei a doua ferestre de sensibilitate distinctă de perioada neonatală a diferențierii sexuale a fost efectuat abia recent. Creșterea timpurie, la timp și întârzierea pubertală a secreției de testosteron au fost simulate prin castrarea hamsterilor masculi la ziua postnatală 10 și implantarea capsulelor silastice pline cu testosteron sau martor pentru 19 zile înainte (P10-29), în timpul (P29-48) sau după (P63-82) timpul normal de pubertate și de adolescență. La vârsta adultă, la douăzeci și opt de zile după îndepărtarea testosteronului sau a peletelor goale, toți bărbații au fost impliați cu pelete de testosteron pentru a stimula comportamentul de împerechere în timpul testelor cu 7 de sex feminin receptiv sexual.

Dacă adolescența marchează deschiderea unei perioade sensibile unice pentru organizarea comportamentală dependentă de testosteron, atunci numai acei bărbați care primesc implanturi de testosteron în timpul normal al pubertății și adolescenței ar trebui să prezinte un comportament tipic pentru adulți. Contrar acestei previziuni, totuși, am constatat că tratamentele timpurii și pe timp de testosteron, dar nu și tratamentele târzii, au facilitat comportamentul de împerechere la vârsta adultă (Schulz și colab., În curs de examinare, Figura 2). În plus, tratamentele timpurii ale testosteronului au facilitat cel mai mult comportamentul de împerechere la adulți, o concluzie susținută de studiile anterioare privind organizarea comportamentală dependentă de steroizi înainte de pubertate (Coniglio și Clemens, 1976; Eaton, 1970). Aceste descoperiri ne extind cunoștințele despre dezvoltarea neurobehaviorală prin demonstrarea: 1) adolescența nu este o perioadă sensibilă pentru organizarea comportamentală dependentă de testosteron distinctă de perioada neonatală, ci mai degrabă adolescența face parte dintr-o perioadă sensibilă prelungită care probabil începe perinatal și se termină la sfârșit adolescent; și 2) calendarul de secreție de testosteron în cadrul acestei expresii postnatale de programe de ferestre a comportamentului adult de împerechere. Expunerea mai timpurie la testosteron are un impact mai mare asupra comportamentului decât expunerea ulterioară. Astfel, aceste date ne-au determinat să revizuim modelul din stadiul 2 pentru a include o fereastră postnatală mare de scădere a sensibilității la acțiunile de organizare a testosteronului (Figura 3). Este important faptul că modelul inițial în două etape a organizării dependente de hormoni este încă relevant, însă etapele nu sunt definite de ferestrele distincte ale sensibilității la hormoni steroizi, ci de cele două perioade de secreție hormonală crescută într-o fereastră postnatală prelungită de scădere a sensibilității la hormoni steroizi.

 

Fig 2

Efectele tratamentelor timpurii, la timp și a celor adolescente târzii (capsule goale sau testosteron-umplute) asupra comportamentului de împerechere la adulți. Toate animalele au fost tratate cu testosteron la maturitate înainte de testarea comportamentului. Tratamente anterioare ale testosteronului la adolescent, ...

 

Fig 3

Ilustrație care descrie concluziile generale ale studiului nostru care investighează efectele tratamentelor timpurii, la timp și a testelor adolescentului cu testosteron la comportamentul adulților. Având în vedere că tratamentul timpuriu al adolescentului cu testosteron a fost inițiat imediat după ...

Consecințele comportamentale ale variațiilor în momentul creșterii pubertății în secreția hormonală

Oamenii manifestă o variabilitate substanțială în momentul maturării pubertății (Dubas, 1991; Tanner, 1962), iar abaterile în calendarul pubertal normal sunt asociate cu diferite probleme de sănătate mintală (revizuite de Graber, 2003). Exemplele variază de la imaginea auto-negativă a corpului (McCabe și Ricciardelli, 2004) la creșterea incidenței depresiei (Ge și colab., 2003; Graber și colab., 2004; Michaud și colab., 2006), anxietate (Kaltiala-Heino și colab., 2003; Zehr și colab., 2007b), simptome ale mancarii dezordonate (Striegel-Moore și colab., 2001; Zehr și colab., 2007a), tulburări de comportament (Burt și colab., 2006; Celio și colab., 2006) și creșterea consumului de alcool și tutun (Biehl și colab., 2007; Bratberg și colab., 2007). Multe din rezultatele psihologice ale calendarului pubertal au demonstrat că persistă în perioada adultă (Graber și colab., 2004; Zehr și colab., 2007a).

Mecanismul prin care abaterile în calendarul pubertal influențează rezultatele de sănătate mintală la om este probabil o interacțiune complexă între impactul psiho-social al maturării fizice mai devreme sau mai târziu decât colegii, acțiunile hormonale directe asupra creierului și mediul unic al individului. De exemplu, factorii sociali și de mediu, cum ar fi grupul de adolescenți (Cavanagh, 2004; Ge și colab., 2002), stiluri de părinți (Ge și colab., 2002), parteneri romantici (Halpern și colab., 2007) și evenimentele de viață stresante (Ge și colab., 2001) au fost găsite cu toții să modereze efectele timpului pubertal asupra sănătății mintale.

Figura 4 este o ilustrare teoretică bazată pe descoperirile noastre despre hamsteri care descriu modul în care creierul adolescent în curs de dezvoltare poate fi interceptat de secrețiile hormonale puberciale la diferite momente de timp, ducând la diferențe în dezvoltarea creierului și a comportamentului. În cazul comportamentului de împerechere de hamster, hormonii gonadali interceptează creierul în curs de dezvoltare devreme determină niveluri mai ridicate de comportament la vârsta adultă. Dat fiind faptul că hormonii gonadali organizează comportamente sociale și cognitive în timpul adolescenței, descoperirea noastră că timpul de expunere a hormonilor în adolescență determină comportamente sexuale adulte generalizate probabil altor comportamente organizate de hormonii gonadali adolescenți. Cu toate acestea, pentru multe dintre aceste comportamente organizate de hormoni gonadali în timpul adolescenței, știm doar efectele comportamentale ale absenței totale a hormonilor gonadali. Încă nu cunoaștem durata sau natura perioadei sensibile pentru fiecare tip de comportament (de exemplu, creșterea, scăderea sau sensibilitatea egală în perioada sensibilă), ceea ce face imposibilă evaluarea efectelor specifice ale timpului pubertal timpuriu sau întârziat pentru aceste comportamente. De exemplu, dacă perioada sensibilă pentru un comportament dat are o durată foarte scurtă în timpul adolescenței, debutul târziu la pubertate riscă să se piardă complet perioada sensibilă. Natura perioadei sensibile ar putea determina, de asemenea, efectele calendarului pubertal asupra rezultatelor comportamentale. Dacă sensibilitatea la hormonii gonadali este constantă într-o perioadă sensibilă, debutul târziu la pubertate poate să nu fie atât de dăunător, atâta vreme cât secrețiile pubertale se suprapun, de fapt, fereastra de sensibilitate. Odată ce durata și natura unei perioade sensibile sunt determinate, modelele animale au un potențial enorm de a investiga factorii care mediază efectele timelinei pubertalilor asupra organizării comportamentale. Astfel de studii vor umple un decalaj fundamental în înțelegerea modului în care interacțiunile dintre hormonii gonadali, maturizarea creierului adolescent și mediul înconjurător determină diferențe individuale în comportamentele adolescenților și adulților.

 

Fig 4

Imagistica teoretică care descrie cât de timpuriu sau târziu debut pubertal intersectează creierul în curs de dezvoltare în momente diferite de timp. Deoarece sensibilitatea la acțiunile de organizare ale T scade cu timpul, pot rezulta diferențe în momentul declanșării pubertății ...

Ce închide fereastra de sensibilitate la organizarea hormonilor steroizi gonadali?

Încă nu cunoaștem mecanismul prin care se închide perioada sensibilă pentru organizarea comportamentului de împerechere dependentă de steroizi, dar dacă această perioadă sensibilă împărtășește trăsăturile altor perioade sensibile, se poate încheia ca o consecință a reorganizării sau consolidării circuitului în timpul adolescenței (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). În mod specific, experiențele specifice care apar în timpul adolescenței (de exemplu, prezența sau absența testosteronului) pot organiza circuite și le pot face rezistente la alte modificări sau schimbări. De exemplu, modelele de conectivitate sinaptică se schimbă în adolescență în amigdala mediană a hamsterului, concomitent cu creșterea pubertă a hormonilor gonadali (Zehr și colab., 2006). Aceste scăderi ale dendritelor, densității coloanei vertebrale și ale proteinelor de spinofilină pot reflecta modificările organizaționale induse de testosteron în perioada sensibilă la adolescenți, limitând în ultimă instanță capacitatea de a continua organizarea dependentă de steroizi. Schimbările în morfologia dendritică au fost asociate cu închiderea perioadei sensibile pentru imprimarea sexuală și învățarea cântecului în pereții de zebră (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof și colab., 2002). Dacă reducerile dependente de timp în ramurile dendritice și densitatea coloanei vertebrale MePD reflectă atât influența organizatorică a testosteronului, cât și închiderea perioadei sensibile rămân să fie determinate.

Expunerea hormonilor ovarieni în timpul adolescenței organizează comportamentul femeilor

Deși cunoștințele noastre despre organizarea comportamentală indusă de hormonii ovarieni de sex feminin în timpul adolescenței rămân în urma înțelegerii noastre privind organizarea comportamentală bazată pe testosteron de sex masculin, o imagine interesantă apare. În funcție de comportament, hormonii ovarieni feminizează în timpul adolescenței (îmbunătățesc atributele tipice feminine), masculinizează (îmbunătățesc atributele tipice masculine) sau defeminizează (suprimă atributele tipice feminine) comportamentul adulților. De exemplu, paza alimentară este un comportament sexual dimorfic la șobolani, bărbați și femei care prezintă diferite strategii posturale pentru apărarea sursei alimentare (Field et al., 2004). Ovarectomia neonatală sau pubertală modifică semnificativ strategia de apărare pentru a fi mai "asemănătoare bărbaților", în timp ce ovariectomia adultă nu are efect. Astfel, aceste date sugerează că hormonii ovarieni în perioada neonatală și / sau adolescentă feminizează strategii posturale pentru apărarea alimentelor. Un alt raport recent demonstrează că estradiolul pubertal feminizează răspunsurile ingerate la semnalele metabolice la șobolani (Swithers și colab., 2008). Tratamentul cu mercaptoacetat, un medicament care interferează cu oxidarea acizilor grași, determină o creștere a consumului de alimente la șobolani masculi, dar nu și la femei. Ovariectomia la vârsta adultă nu afectează această diferență de sex. Cu toate acestea, femelele care au fost ovarectomizate înainte de pubertate prezintă un răspuns asemănător bărbatului cu mercaptoacetat (adică, cresc aportul alimentar), iar acest efect al ovariectomiei prepubertale poate fi prevenit prin tratamentul cu estradiol în timpul pubertății. Aceste rapoarte indică rolul activ al hormonilor ovarieni în organizarea creierului adolescent.

Spre deosebire de efectele feminizante ale hormonilor ovarieni în timpul adolescenței asupra pazei alimentare și comportamentului ingerator, hormonii ovarieni par să conducă la defeminizarea speciilor și la masculinizarea comportamentului de împerechere. La hamsterile siriene femele, ovariectomia prepubertală, dar nu postpubertală, diminuează latența lordoză și crește durata totală a lordozei ca răspuns la tratamentul cu estradiol și progesteron adulți, sugerând că expunerea hormonului ovarian în timpul adolescenței determină comportamentul lordozelor adulteSchulz și colab., 2004b). În plus, defeminizarea comportamentală se realizează, de asemenea, prin tratamentul cu estradiol adolescent după ovariectomie prepubertală, indicând faptul că estradiolul este hormonul ovarian responsabil de defeminizarea comportamentală în timpul adolescenței (Schulz și colab., 2006b). Foarte important, reducerea comportamentului lordozelor adulte după tratamentul cu estradiol adolescent nu pare a fi consecința unei creșteri generale a activității locomotorii. În schimb, atunci când femelele nu sunt angajate în postura de lordoză, ei investighează în mod activ partenerul lor de sex masculin, indiferent de tratamentul hormonal adolescent (Schulz și colab., 2006b). Astfel, în timp ce hormonii ovarieni reduc în timpul adolescenței timpul petrecut angajat în postura de lordoză, acest timp este înlocuit cu un comportament locomotor orientat mai degrabă către un scop decât unul nespecific.

Deși poate părea contraintuitiv faptul că hormonii ovarieni defeminizează comportamentul lordoză feminină în timpul adolescenței, defeminizarea comportamentală mediată de receptorul estrogen are loc și în timpul perioadei sensibile peri-Clemens și Gladue, 1978; Coniglio și colab., 1973; Paup și colab., 1972; pentru revizuire a se vedea Wallen și Baum, 2002). Indiferent dacă defterizarea indusă de estradiol a comportamentului lordoză în timpul dezvoltării are un impact negativ asupra succesului reproducerii feminine, nu este cunoscută. O posibilitate este că defeminizarea comportamentului lordoză este compromisul organizării dependente de estradiol a altor comportamente care facilitează succesul reproducerii. De exemplu, expunerea la hormonii ovarieni adolescenți poate crește dominanța socială / agresivitatea la hamsteri de sex feminin, așa cum sa demonstrat pentru expunerea la hormoni testicul adolescenți la hamsteri de sex masculin (Schulz și colab., 2006a; Schulz și Sisk, 2006). Hamsterii de sex feminin sunt bine cunoscuți pentru comportamentul lor agresiv (de ex Payne și Swanson, 1970), iar lucrările anterioare sugerează că femeile dominante din punct de vedere social dau naștere unor gunoaie mai mari decât femeile subordonate social (Huck și colab., 1988). Astfel, deși defeminizarea comportamentului de lordoză de către estradiol în timpul adolescenței poate reduce durata interacțiunilor de împerechere cu bărbații, organizarea altor sisteme comportamentale poate asigura succesul general al reproducerii.

Efectele organizatorice ale hormonilor steroizi gonadali în timpul adolescenței au fost, de asemenea, găsite la șobolani. Administrarea exogenă a testosteronului în adolescența timpurie determină comportamentul de solicitare (Bloch și colab., 1995). În plus, șobolanii femele ovariectomizați înainte de adolescență prezintă niveluri mai scăzute de montare indusă de testosteron și petrec mult mai puțin timp cu femelele decât bărbații în timpul testelor preferate de partener decât femeile ovariectomizate după adolescență, sugerând că hormonii ovarieni adolescenți masculinizează comportamentul de împerecherede Jonge și colab., 1988). Mai mult, se pare că mediul hormonal neonatal determină măsura în care hormonii ovarieni adolescenți masculinizează comportamentul: expunerea hormonilor ovarieni adolescenți are un efect redus asupra comportamentului reproductiv al șobolanilor femele neonatal angrogenizate (de Jonge și colab., 1988). Astfel, procesele de dezvoltare care apar pe cale neonatală modifică substratul neural pe care acționează hormonii gonadali în perioada adolescentă, subliniind natura complexă și interactivă a perioadelor de organizare a comportamentului în timpul dezvoltării dependente de steroizi.

Hormonii ovarieni organizează în mod clar unele comportamente feminine în perioada adolescentă. Ceea ce este mai puțin clar este dacă sensibilitatea relativă la efectele organizaționale ale hormonilor ovarieni este diferită pe parcursul dezvoltării postnatale, deoarece experimente care compară efectele hormonilor ovarieni în mai multe puncte de dezvoltare nu au fost încă efectuate. Ovarectomia timpurie (neonatală) elimină în mod necesar orice influență a hormonilor ovarieni în timpul adolescenței și, dacă nu se schimbă în mod sistematic momentul înlocuirii hormonilor, contribuțiile unice ale hormonilor ovarieni neonatali și pubertali la organizarea comportamentală a adulților nu pot fi determinate. Până la realizarea unor astfel de experimente, nu vom ști dacă adolescența este o perioadă deosebit de sensibilă pentru acțiunile de organizare a hormonilor ovarieni asupra comportamentului adulților.

Mecanisme neurobiologice ale organizării dependente de hormoni a creierului adolescent

Ne-am concentrat până acum asupra evidenței comportamentale convingătoare a organizării neuronale a hormonilor steroizi în timpul adolescenței. La nivel celular, ce evenimente și procese de dezvoltare sunt modulate de hormonii pubertali pentru a modela structura circuitului neural? Poate că nu este surprinzător că organizarea creierului adolescent implică multe din aceleași procese care stau la baza diferențierii sexuale structurale în timpul organizării perinatale și că hormonii pubertali influențează aceste procese, inclusiv numărul de celule și volumul grupurilor celulare, moartea celulelor și volumul materiei albe.

Hormoni și experiență

Este evident din exemplele de mai sus că hormonii steroizi puberali pot influența dezvoltarea creierului adolescent prin acțiuni directe în sistemul nervos. Hormonii pot, de asemenea, influența indirect creierul adolescent, modificând interacțiunile și experiența socială. Experiența este un formator puternic al creierului și a dezvoltării comportamentale și operează prin multe dintre aceleași mecanisme care stau la baza influențelor hormonale asupra dezvoltării creierului. În această secțiune, comparăm mecanismele de organizare dependentă de hormoni și dependența de experiență a circuitelor neuronale.

Unele experiențe sunt comune tuturor membrilor unei specii și oferă informații senzoriale despre mediul în care specia a evoluat. În dezvoltarea creierului "experiență-așteptată", experiența este esențială și trebuie să se întâlnească într-o anumită perioadă de timp în dezvoltarea dezvoltării adecvate și adaptive a sistemului nervos (Greenough și colab., 1987). Exemple de evoluție în funcție de experiență includ cerința de expunere la lumină și modele vizuale pentru dezvoltarea corectă a cortexului vizual (Borges și Berry, 1978; Timney și colab., 1978), precum și cerința de expunere la limbaj, în special un timp de dezvoltare pentru dezvoltarea limbajului normal (Fromkin și colab., 1974; Kenneally și colab., 1998). Multe forme de așteptare ale formării neuronale apar în timpul perioadelor critice de dezvoltare și apar prin eliminarea sau tăierea activă a sinapselor supraexpuse și întărirea circuitelor neuronale relevanteNegru și Greenough, 1997; Greenough și colab., 1987). Spre deosebire de experiențele care sunt universale, anumite tipuri de experiență sunt specifice unei dezvoltări individuale a unui individ și mediază "dependența de experiență" (Greenough și colab., 1987). Dezvoltarea dependentă de experiență nu are loc neapărat în timpul unei perioade critice și apare pe măsură ce se formează noi sinapse ca răspuns la evenimente semnificative din viața individului. Conexiunile sinaptice care sunt activate și întărite de experiență sunt selectiv integrate într-un circuit neural.

Efectele pubertal ale hormonului asupra creierului adolescent, indiferent dacă acestea sunt directe sau indirecte prin modificarea experienței sociale, sunt cel mai probabil un tip de dezvoltare dependentă de experiență, deoarece timpul și cantitatea de expunere la hormoni pot varia foarte mult între persoane. Munca noastră cu hamsterul sirian masculin arată că momentul creșterii pubertății în secreția hormonului gonadal este o variabilă care influențează exprimarea comportamentelor sociale la vârsta adultă. Mai mult, această influență a hormonilor trebuie să fie prin acțiunea directă a hormonului în creier, deoarece experiența socială nu a fost manipulată în aceste experimente. În timpul dezvoltării adolescentelor umane, totuși, schimbările în secreția hormonală și schimbările în experiența socială sunt concomitente și este imposibil să se discecteze influențele directe și indirecte ale hormonilor asupra dezvoltării comportamentale. Pentru a începe să abordăm această problemă experimental, am întrebat dacă experiența socială în timpul adolescenței ar putea ameliora consecințele negative ale absenței testosteronului pubertal asupra comportamentului sexual la hamsteri de sex masculin.

Hamsterii au fost gonadectomizați înainte de pubertate la vârsta de trei săptămâni. Între vârsta săptămânii 4 și 8, în timpul perioadei normale de pubertate și adolescență, subiecții au avut fie expunere repetată (3x / săptămâna) 15-min fără contact la femelele primate cu estradiol și progesteron, închise într-o cutie cu ochiuri (NoT + feminin), expuneri repetate la o cutie de plasă goală (cutie de ochiuri NoT +) sau nici o experiență (NoT + Ø). Experimentele de manipulare au fost întrerupte la vârsta de 8 și apoi la vârsta de 11 (7 săptămâni post-gonadectomie), toți subiecții au primit implanturi cu testosteron subcutanat cu o săptămână înainte de testele comportamentale cu o femeie receptivă. Comportamentul sexual al acestor grupuri de subiecți 3 a fost comparat cu cel al unui al patrulea grup de bărbați care au experimentat testosteron endogen în timpul pubertății (T). Bărbații din acest grup au fost gonadectomizați ca adulți, au primit înlocuirea testosteronului după șapte săptămâni post-gonadectomie și au fost testați cu o femeie receptivă o săptămână mai târziu. Expunerea non-contact a masculilor NoT femelelor estrogen în timpul pubertății a restaurat parțial câteva comportamente de reproducere, inclusiv îngrijirea genitală și ejacularea. Numărul de ejaculare (Figura 5) și latența ejacularii nu au fost diferite între femeile NoT + și bărbații T. În contrast, grupul T a prezentat mai multe ejaculări decât grupurile de boxe NoT + Ø și NoT + (Figura 5). În acest experiment, nivelurile de testosteron plasmatic produse de implanturi au fost neașteptat de scăzute la femelele NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) comparativ cu cutia cu plasă NoT + (3.86 ± 0.17 ng / ml) și grupurile T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Dacă nivelurile de T la femelele NoT + ar fi fost similare cu cele ale grupului T, comportamentul lor ar fi putut fi chiar mai asemănător cu cel al grupului T și diferit de grupurile de cutii cu plasă NoT + Ø și NoT +. Rezultatele acestui experiment indică faptul că expunerea la stimuli senzoriali feminini în timpul adolescenței poate compensa cel puțin parțial absența testosteronului pubertal și sugerează că efectele directe și indirecte ale hormonilor asupra dezvoltării comportamentului pot opera pe aceleași substraturi neuronale și prin aceleași mecanisme. Hormonii pubertali și experiența se pot sinergiza pentru a solidifica re-cablarea neuronală care are loc în timpul adolescenței.

 

Fig 5

Experiența socială a adolescenților restabilește comportamentul ejaculator adult la hamsteri de sex masculin din Siria fără testosteron pubertal. În absența experienței sociale, bărbații gonodectomizați (GDX) înainte de pubertate au prezentat semnificativ mai puține ejaculări decât cele pozitive ...

Rezumat și direcții viitoare

Aici am analizat dovezile că creierul adolescent este organizat a doua oară de către hormonii steroizi gonadali secretați în timpul pubertății și a descris experimentul nostru recent referitor la faptul dacă organizația adolescentă a comportamentului împerecherii cu hormoni pubertali este reglementată de o perioadă discretă discretă care se deschide și se închide debutul și compensarea adolescenței, respectiv. Am constatat că perioada sensibilă pentru organizarea dependentă de testosteron a comportamentului de împerechere masculină nu este probabil separabilă de perioada neonatală, dat fiind că tratamentele noastre cu testosteron "la începutul pubertății" au fost inițiate imediat după finalul general acceptat al perioadei perinatale în ziua postnatală 10 și comportamentul eficient organizat al adulților. Aceste date indică faptul că viziunea clasică a mecanismelor organizaționale și activationale ale acțiunii steroidului ar trebui revizuită pentru a încorpora o fereastră extinsă de sensibilitate postnatală descrescătoare la organizarea comportamentului masculilor de împerechere cu hormoni steroizi care se termină după pubertate și adolescență.

Revizuirea vederii clasice a efectelor organizatorice și activationale ale hormonilor steroizi conduce în mod necesar la noi întrebări. În viziunea clasică, hormonii ovarieni joacă un rol insuficient în diferențierea sexuală a creierului și comportamentului, dar se acumulează dovezi că expunerea hormonului ovarian în timpul adolescenței modifică permanent comportamentul adult al femelelor. Ceea ce nu este încă cunoscut este dacă comportamentele feminine adulte sunt reglementate de perioade sensibile adolescentoase sensibile sau dacă organizarea comportamentală este posibilă la momente anterioare sau mai târzii. Înțelegerea regulării perioadei sensibile a organizației dependente de steroizi va spori considerabil înțelegerea noastră asupra consecințelor debutului pubertal timpuriu sau târziu la fete, care este o întrebare la timp, având în vedere că debutul pubertal la fete a avansat substanțial în ultimii ani (Parent și colab., 2003).

Un alt domeniu important de investigare este determinarea mecanismelor prin care factorii sociali și de mediu mediază efectele hormonilor steroizi gonadali asupra comportamentului. Am demonstrat că experiențele sociale ameliorează deficitele comportamentale induse de absența hormonilor gonadali în timpul adolescenței, sugerând că experiențele sociale pot modula aceleași circuite neuronale care sunt reglate și ajustate în timpul adolescenței pentru a permite afișarea adecvată a comportamentelor adulților. Studiile viitoare se vor concentra asupra mecanismelor neuronale prin care experiențele sociale și hormonii pubertali interacționează pentru a organiza creierul în timpul adolescenței. De asemenea, va fi fructuoasă pentru a determina modul în care experiența și hormonii pubertali interacționează pentru a influența alte tipuri de comportamente sociale precum agresiunea și comportamentul parental.

În cele din urmă, rămân multe de învățat despre asemănările, diferențele și relațiile dintre perioadele perinatale și peripubertale de organizare. Se pare clar că organizarea în două etape la bărbați este o funcție a celor două ori din viață în care secreția de testosteron devine ridicată. În plus, testosteronul pare să masculineze și să defeminizeze circuitele neuronale în ambele vremuri. În aceste privințe, perioadele perinatale și peripubertale sunt similare. Cu toate acestea, nu este clar în acest moment dacă atât acțiunile androgene și estrogenice ale testosteronului sunt în joc în timpul organizării peripubertale, deoarece acestea sunt perinatal și, după cum sa discutat deja, hormonii ovarieni par a fi un jucător mai mare în timpul organizării peripubertale feminine decât în ​​timpul organizării perinatale . Rolul potențial al nivelelor ridicate de steroizi suprarenali în timpul adrenergiei, care precede pubertatea la om, este, de asemenea, în mare parte neexplicat. O altă diferență notabilă între perioadele perinatale și peripubertale, cel puțin pentru organizarea comportamentului de împerechere masculină, este gradul de organizare care are loc. Sensibilitatea față de organizația dependentă de steroizi este mai mică în timpul adolescenței decât în ​​timpul perioadei de viață postnatală precoce, ceea ce este probabil datorită faptului că perioada perinatală de organizare reduce viitoarele maleabilități și plasticitatea circuitelor care sunt organizate. Dincolo de această diferență cantitativă, dacă există o diferență calitativă în mecanismele prin care hormonii perinatali și pubertali sculptă dimorfisme sexuale structurale, de exemplu, modularea proliferării celulare, supraviețuirea celulară, fenotipul celular, conectivitatea, nu este clară. Deși studiul experimental al relației dintre perioadele perinatale și peripatrale ale organizației dependente de hormoni este în curs de dezvoltare, se pare sigur că perioada perinatală de organizare, determinând traiectoria inițială de dezvoltare a diferențierii sexuale, stabilește parametrii în care funcționează hormonii peripubertali și prefigurează ceea ce va veni în timpul adolescenței.

recunoasteri

Note de subsol

Referinte