Legătura dintre dependența de droguri la vârsta adultă și consumul de substanțe în adolescență ar putea rezulta dintr-o estompare a limitelor dintre stimulent și procesele hedonice? (2019)

Rehabil Abst Subst. 2019; 10: 33-46.

Publicat online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996

PMCID: PMC6634303

PMID: 31372088

Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 și Raihan Mohammed1

Abstract

Există un consens larg că dezvoltarea dependenței de droguri la vârsta adultă este strâns legată de debutul consumului de droguri în adolescență. Cu toate acestea, relația dintre expunerea la droguri în perioada adolescenței și vulnerabilitatea ulterioară a dependenței încă nu trebuie înțeleasă pe deplin. Această revizuire va folosi mai întâi dovezi din studiile adulților cu privire la recompensă și dependență pentru a oferi un punct de referință actualizat al circuitelor normale de recompensare și modificările inadaptive care apar ulterior în dependență. Acest lucru va fi apoi comparat cu probele actuale din studiile adolescenților pe circuite de recompense. Asemănările dintre procesele de recompensare care guvernează trăsăturile comportamentale caracteristice în adolescență și profilul de recompensă în dependența de adulți ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care riscul de dependență în curs de dezvoltare este crescut atunci când consumul de substanțe este inițiat în adolescență. Susținem că vârsta de debut este un factor de risc major în dezvoltarea tulburării de consum de substanțe din cauza estompării granițelor dintre procesele stimulente și hedonice, care apare în perioada adolescenței. O înțelegere mai profundă a proceselor care mediază această neclaritate ar putea deschide noi căi pentru prevenirea și tratarea dependenței de droguri pentru adulți.

Cuvinte cheie: dependență, dopamină, impulsivă, compulsivă, opiacee

Introducere

În SUA, 75% dintre elevii de liceu au consumat droguri ilegale, băut alcool sau tutun afumat. Dat fiind faptul că structurile creierului din adolescență sunt foarte plastice, această cifră este alarmant de mare. Adolescența este o perioadă de dezvoltare care este (de cele mai multe ori) convenită să înceapă cu pubertatea la vârsta 10 și să se încheie când maturizarea sexuală și fizică este completă în jurul vârstei 20., Comportamental, adolescența se caracterizează prin schimbări rapide în funcționarea socială, cauzate de impulsivitate crescută, sensibilitate la recompensă și căutare a senzațiilor., Expunerea la medicamente în această perioadă de dezvoltare sensibilă poate duce la modificări inadaptive ale structurilor creierului care persistă până la vârsta adultă și crește riscul de a dezvolta tulburări de sănătate mintală, cum ar fi dependența.

Dependența este definită ca un tipar inadecvat de consum de droguri care persistă în ciuda consecințelor negative. Se caracterizează printr-o dorință puternică de a lua medicamente, dificultate în controlul consumului de droguri și dependență fiziologică sau psihologică. Având în vedere că, în medie, doar unul din șase consumatori de cocaină dezvoltă dependență, este evident că unele persoane sunt mai vulnerabile la dezvoltarea dependenței de droguri decât altele. S-a constatat că această vulnerabilitate individuală este asociată cu prezența sau absența trăsăturilor comportamentale, precum căutarea senzațiilor, care prezice inițierea consumului de cocaină, impulsivitate, care prezice căutarea compulsivă a cocainei și anxietatea, care prezice escaladarea consumului de cocaină.

Tulburarea de utilizare a substanțelor în adolescență este, de asemenea, un factor de risc major pentru dezvoltarea dependenței la vârsta adultă. O înțelegere mai profundă a neurocircuitării subiacente care guvernează motivația de a lua droguri în adolescență ar putea elucida ceea ce conferă risc unora și rezistența altora. Această înțelegere poate evidenția, de asemenea, mecanisme de protecție care ar putea fi extrapolate și utilizate pentru prevenirea și tratarea eficientă a dependenței la vârsta adultă.

Această revizuire își propune să analizeze neurocircuitul de bază al recompenselor în adolescență, pentru a înțelege mai bine etiologia dependenței de adulți atunci când consumul de substanțe este început la această vârstă. Mecanismele de recompensă ale creierului pot fi clasificate ca natură pregătitoare sau consumatoare; se consideră că aceste aspecte ale recompensei se bazează pe stimulent disociabil și, respectiv, pe procese hedonice. Adresăm întrebarea „ar putea legătura dintre dependența de droguri la vârsta adultă și consumul de substanțe în adolescență să rezulte dintr-o estompare a granițelor dintre procesele stimulente și hedonice?” Un rezumat al rezultatelor cheie ale revizuirii poate fi găsit în Tabelul 1.

Tabelul 1

Constatările cheie ale revizuirii

  • În adolescență, atât dopamina, cât și opioidele joacă un rol în stimulentele și procesele hedonice; disocierea dintre rolurile acestor doi neurotransmițători este mai puțin concretă decât se credea odată.

  • Această constatare poate inspira noi abordări farmacologice în tratamentul tulburării de consum de substanțe.

  • Neclaritatea dintre procesele stimulente și hedonice care este văzută neurobiologic este, de asemenea, văzută comportamental; există o estompare a limitelor dintre trăsăturile comportamentale care caută senzația și impulsivitatea.

  • Ambele trăsături au legături cu dezvoltarea ulterioară a dependenței de droguri la vârsta adultă.

  • Un proces modificat de învățare a recompenselor, împreună cu un control cognitiv redus poate adăuga, de asemenea, riscul crescut de a dezvolta dependența de droguri atunci când consumul de substanțe este inițiat în adolescență.

  • Rezultate promițătoare au fost observate în urma intervențiilor bazate pe îmbunătățirea controlului cognitiv la creierul adulților cu tulburări de consum de substanțe și adolescenți cu risc ridicat de a dezvolta tulburări de consum de substanțe.

Întrucât ne bazăm pe dovezi atât de la animale, cât și de la studii umane (vezi materiale suplimentare), trebuie să recunoaștem că există factori care limitează utilitatea și fiabilitatea datelor din ambele. Acești factori includ: diferențele legale în ceea ce privește punctul în care este atinsă vârsta adultă, ceea ce duce la diferite activități sociale admisibile legate de această perioadă de dezvoltare; variabilitate interindividuală cu privire la momentul în care este atinsă pubertatea (indivizii la aceeași vârstă nu pot fi în aceeași etapă de dezvoltare); și variabilitatea interindividuală în prezența trăsăturilor despre care se știe că crește șansele tulburării de consum de substanțe (descris mai sus). Acești factori nu sunt adesea controlați în studiile umane, explicând de ce mulți produc rezultate conflictuale. Deși modelele de animale pot să nu explice pe deplin complexitatea adolescenței și dezvoltarea dependenței de droguri la vârsta adultă, acestea permit o mai bună operaționalizare și într-o oarecare măsură a controlului asupra variabilelor, permițând o evaluare mai bună a cauzalității.

Este important să nu ajungem la un consens în domeniul de cercetare mai larg asupra definirii termenilor cheie, care sunt legate de recompensă, înseamnă că studiile asupra aceluiași construct adesea studiază lucruri diferite și studii asupra constructelor „diferite” studiază același lucru. Prin urmare, în sensul acestei revizuiri, termenii cheie sunt definiți în Tabelul 2.

Tabelul 2

Definițiile termenilor cheie folosiți pe parcursul acestei revizuiri

Cautare de senzatie: căutarea unor experiențe inedite.
Impulsivitate: tendința de a acționa asupra impulsurilor comportamentale, fără luarea în considerare a consecințelor.
Recompensă-sensibilitate: sensibilitate la proprietățile răsplătitoare ale stimulilor, „plăcere”.
Procese de stimulare: mecanisme psihologice și neuronale ale comportamentului de dorință / abordare. Aceste procese nu sunt legate doar de reducerea impulsurilor, ci de dorințe și motivare stimulativă.
Procesele hedonice: mecanisme psihologice și neuronale ale plăcerii.
Răsplăti: efectele satisfăcătoare ale unui stimul sau medicament descrie plăcerea subiectivă atribuită acelui stimul sau drog. Plăcerea subiectivă este un ansamblu de modificări ale procesării senzoriale (sentimente pozitive) și / sau orice modificări ale igienei mediului.
Armare: întărirea unei asocieri între: un stimul condiționat și necondiționat, un stimul și un răspuns sau o acțiune și un rezultat. Armatoarele pozitive cresc probabilitatea unui răspuns contingent, iar armatoarele negative, atunci când sunt omise, cresc probabilitatea răspunsului contingent.
Dependența de droguri: tipar inadecvat de consum de droguri care persistă în ciuda consecințelor negative.
Circuite de recompensă: structuri neuronale care sunt responsabile de dorința / abordarea comportamentului, învățarea asociativă și plăcerea.,
Control cognitiv: controlul gândurilor și acțiunilor în vederea realizării unui obiectiv.
Transmisie dopaminergică: un proces care implică eliberarea dopaminei de la terminalele pre-sinaptice, activitatea acestei dopamine asupra altor neuroni și re-preluarea acestei dopamine de către alte celule.

Circuite de recompense pentru adulți

Pentru a înțelege de ce consumul de droguri în adolescență crește riscul de a dezvolta tulburarea consumului de substanțe ca adult, mai întâi este important să vă distrugeți modul în care procesarea recompenselor adolescentului diferă de procesarea recompenselor pentru adulți. O scurtă privire de ansamblu asupra procesării recompenselor pentru adulți va oferi o „referință” pe care această lucrare o va folosi ca punct de referință pentru a compara cu studiile care investighează natura procesării recompenselor la adolescenți. Diferențele notabile vor fi subliniate ulterior și vor fi utilizate pentru a aborda legătura dintre debutul adolescentului de la consumul de droguri și ulterior dezvoltarea tulburării de consum de substanțe.

O scurtă istorie a procesării recompenselor pentru adulți: ipoteza dopaminei recompensei

În 1978, Roy Wise a propus ipoteza de recompensă a dopaminei, care a declarat că transmiterea dopaminei a mediat toate formele de recompensă. La vremea respectivă, ipoteza părea să fie susținută de dovezi care implică calea dopaminei mesolimbice în comportamentul motivat. Calea mezolimbică conectează zona tegmentală ventrală (VTA) la nucleul accumbens (NaC). Activarea acestei căi duce la creșterea eliberarii dopaminei în NaC. Această eliberare crescută de dopamină crește gradul de bine al recompenselor și stimulilor asociați recompenselor, pentru a facilita consolidarea, comportamentul orientat către obiective și obișnuit. Calea nigrostriatală face legătura substanței nigra cu striatul dorsal. Această cale controlează producția de mișcare, care este implicată și în comportamentul obișnuit. Calea mezocorticală conectează VTA la cortexul prefrontal (PFC). Această cale este implicată în controlul cognitiv și este asociată îndeaproape cu calea mezolimbică. În plus, dopamina din amigdala bazolaterală (BLA) mediază dorința și stimularea învățării.

Olds & Milner au descoperit că șobolanii adulți cu electrozi implantați în diverse locuri din creierul lor ar apăsa o pârghie pentru auto-stimulare, fenomen cunoscut sub numele de auto-stimulare intra-craniană (ICSS). Studii ulterioare au descoperit că electrozii implantati de-a lungul căii dopaminei mezolimbice au facilitat cea mai mare creștere a ICSS. S-a constatat că electrozii stimulanți cresc dopamina extracelulară pe această cale, care părea să consolideze apăsarea pârghiei la șobolani. Astfel, datele ICSS au legat dopamina la proprietățile de întărire ale recompenselor.

Teoria lui Wise a fost susținută și de studii de micro-dializă pe creier. La șobolanii masculi adulți, Di Chiara și Imperato a constatat că nivelurile de dopamină au crescut înainte și în timpul comportamentului sexual în NaC. În plus, Pfaus și colab. Au descoperit că medicamentele implicate în tulburări de consum de substanțe, cum ar fi opiaceele, alcoolul și amfetamina au crescut, de asemenea, dopamina extracelulară în NaC la șobolani adulți. Aceste dovezi au arătat că dopamina acumulativă a fost corelată cu recompensa.

Studiile de autoadministrare au susținut și teoria lui Wise. De exemplu, atunci când Hoebel și colaboratorii au implantat canule în NaC de șobolani adulți și au măsurat ratele de auto-administrare a amfetaminei și a soluției saline, șobolanii au menținut rate mai mari de apăsare a pârghiei pentru a auto-administra amfetamina. În plus, Yokel & Wise au descoperit că neurolepticele (D2Antagoniști R) scad rata de auto-administrare a amfetaminei la șobolani adulți. Sub doze mici de neuroleptice, șobolanii și-au mărit apăsarea cu pârghia pentru a depăși antagonismul (o schimbare dreaptă în curba doză-răspuns). Dar, sub doze mari de neuroleptice, șobolanii și-au redus mult ratele de răspuns. Prin urmare, neurolepticele au părut să reducă proprietățile răsplătitoare ale amfetaminei și, astfel, să reducă autoadministrarea acesteia. Luate împreună, aceste dovezi au sugerat că dopamina a mediat efectele de întărire a amfetaminei.

Cu toate acestea, au existat mai multe limitări ale ipotezei de recompensă a Wise a dopaminei. În primul rând, dopamina nu a fost necesară pentru auto-administrarea tuturor medicamentelor. Antagonismul receptorilor dopaminei nu a determinat creșteri compensatorii dependente de doză în autoadministrarea heroinei, în timp ce antagonismul MOR (receptor mu-opioid) cu naltrexona a făcut, ceea ce sugerează că efectele principale de consolidare ale heroinei nu au fost mediate de semnalizarea dopaminei, ci mai degrabă de semnalizarea opiaceei.

În al doilea rând, nu a fost posibil să se disocieze mecanisme de dorință și de plăcere în timpul experimentelor ICSS și de autoadministrare, ceea ce face invalid să concluzionăm că dopamina a mediat toate aspectele recompensei. Studiile ulterioare au reușit să disocieze mecanismele dorinței de a-și plăcea mâncarea la șobolani. Oamenii nou-născuți și rozătoarele fac reacții afective caracteristice la gusturile dulci și amare: reacțiile pozitive la stimulii dulci includ linsul labei și proeminența limbii, în timp ce reacțiile negative la gusturile amare includ gâfâie și tremurarea capului. Aceste măsuri orofaciale au fost utilizate pe scară largă pentru a studia neurocircuitul care guvernează aprecierile pentru recompensele alimentare. Pecina și colab. Au dat șobolani pimozidă, un antagonist al receptorilor dopaminei și au descoperit că șobolanii nu au prezentat modificări în răspunsurile orofaciale la produsele alimentare gustoase. Acest lucru a sugerat că dopamina nu controlează evaluarea hedonică a recompenselor alimentare. În schimb, semnalizarea de opiacee pare să joace un rol, fapt dovedit de faptul că agonismul MOR îmbunătățește reacțiile orofaciale la hrana palatabilă la șobolani. Cu toate acestea, este important de menționat că reacțiile orofaciale sunt exprimate la nou-născuții fără cortex și animale înșelate. Prin urmare, aceste date singure nu pot fi utilizate pentru a face concluzii despre plăcerea subiectivă la om, deoarece aceste comportamente nu se bazează pe funcții cognitive superioare.

La om, dorința și plăcerea pot fi disociate folosind rapoarte subiective. De exemplu, L-Dopa este un medicament, care îmbunătățește nivelul de dopamină în creier, cu toate acestea, pacienții umani care au primit L-Dopa pentru a trata boala Parkinson nu se auto-raportează creșterea de plăcere. Acest lucru indică faptul că dopamina nu este întotdeauna corelată cu recompensa, provocând puterea relației dintre dopamină și recompensă, pe care Wise a încercat să o stabilească.

Vizualizări actuale ale circuitelor de recompense pentru adulți

Descoperirile ulterioare ale pacienților umani au ajutat la modelarea concepției noastre actuale despre sistemul de recompensare a adulților. În mod semnificativ, pacienții care suferă de tulburări de consum de substanțe descriu adesea o dorință intensă de droguri fără sentimentele subiective de plăcere, indicând o disociere clară între stimulente și procese hedonice.

Procese de stimulare la adulți

Dopamina nu pare a fi implicată în aspectele plăcute ale recompenselor, dar poate într-adevăr codifica valoarea de motivație mai importantă și stimulentă care este atribuită recompenselor și indicilor predictive pentru recompense. Dovezi considerabile susțin rolul dopaminei în procesele de stimulare.

În primul rând, se consideră că ICSS este o măsură de întărire. Creșterea dopaminei extracelulare în NaC cauzată de ICSS pare să crească gradul de pârghie, ceea ce consolidează presarea pârghiei. Prin urmare, șobolanii adulți își cresc ratele de răspuns din cauza dorinței crescute de a apăsa maneta, spre deosebire de plăcerea crescută de a face acest lucru.

Există, de asemenea, dovezi convingătoare că dopamina mediază procesele de stimulare la omul adult. Stimularea creierului profund la pacienții cu depresie în site-uri precum NaC își crește dorința de a începe activități specifice. Mai mult, atunci când pacienții cu boala Parkinson sunt tratate cu agoniști de dopamină, mulți indică că au un efect secundar al dorințelor intense, care includ dorința de medicamente, jocuri de noroc și sex.

În al doilea rând, procesele de stimulare pot fi, de asemenea, mediate prin recrutarea transmisiei dopaminergice în calea nigrostriatală. Difeliceantonio și Berridge au antrenat șobolani să răspundă la zaharoză în cadrul unui program de armare de ordinul doi, în care armăturile condiționate asociate recompensei au menținut zaharoza căutând o perioadă de întârziere înainte de accesul la zaharoză. Unii șobolani s-au afișat căutând un comportament față de stimulul condiționat (CS) - în timp ce alții au afișat căutând comportament față de obiectiv. Acești șobolani au fost numiți semne de urmărire și, respectiv, urmăritori. Injecțiile de amfetamină în striatul dorsolateral (DLS) ale șobolanilor au sporit urmărirea semnelor în urmărirea semnelor și urmărirea obiectivelor în urmărirea obiectivelor. Ei, de asemenea, au descoperit că semnele de urmărire ar lucra pentru a avea acces la prezentările manetei CS și că ar urma pârghia spre noi locații în timpul experimentului. Acest lucru arată că dopamina din DLS mărește gradul de susținere a recompenselor pentru a spori abordarea condiționată. Cu toate acestea, autorii au concluzionat cu tărie că îmbunătățirile atracției văzute s-au datorat unui comportament mai puternic orientat spre obiective și nu unor obiceiuri mai puternice. Aceste dovezi nu sugerează acest lucru; mai degrabă, ne spune că pârghia în sine devenise un întăritor condiționat. Pentru a testa dacă dopamina din DLS provoacă un comportament obișnuit, sunt necesare experimente de devalorizare, în care rezultatul obiectivului este devalorizat. Dacă comportamentele ar fi într-adevăr obișnuite, ele ar fi rezistente la devalorizarea obiectivelor, deoarece obiceiurile sunt guvernate de asociații cu răspuns stimul.

În general, experimentele au arătat că procesele de stimulare, care guvernează etapa apetitivă a comportamentului motivat, sunt mediate în principal prin transmiterea dopaminei pe calea mezolimbică. Întrucât creșterea dopaminergică a dorinței de recompense poate apărea fără modificări în evaluarea hedonică, așa cum se observă uneori în boala Parkinson și dependența de droguri pentru adulți, pare să existe o disociere între stimulente și procesele hedonice. Dar ce guvernează aceste procese hedonice?

Procesele hedonice la adulți

Opiaceele endogene par să joace un rol semnificativ în procesele hedonice. Injecțiile de agoniști MOR și DOR (receptor delta-opioid) în cadranul rostrodorsal al cochiliei medii NaC îmbunătățesc reacțiile orofaciale la gusturile dulci la șobolani, în timp ce agonismul KOR (cappa-opioid-receptor) din aceeași regiune provoacă aversiune. În plus, agonismul MOR în interiorul palidumului ventral posterior al șobolanilor (VP), o structură principală de ieșire a NaC, blochează creșterile normale observate în gustul zaharozei în stările flămânde. Luate împreună, aceste date arată că cadranul rostrodorsal al cochiliei medii NaC și VP-ul posterior sunt hotspoturi hedonice și că neurotransmisia opioidă din aceste hotspots codifică gustul pentru alimente.

Există două puncte hdonice din creier. Hotspotul medial al cochiliei NaC, aproximativ un milimetru cub în volum la șobolani, este localizat în cadranul rostodorsal al cochiliei. Al doilea hotspot se află în palidul ventral posterior. MOR și DOR și semnalizarea în aceste puncte fierbinte crește gustul, în timp ce stimularea KOR produce aversiune. În schimb, există hotspot-uri hedonice; Semnalizarea MOR și DOR în aceste hotspot-uri suprimă plăcerea. Punctele de răcire sunt localizate în învelișul NaC caudal și în palidul ventral anterior. Hotspoturile din VP și NaC sunt conectate; dacă semnalizarea de opiacee este blocată într-o zonă, atunci nu poate fi produsă creșterea simpatiei. Neurotransmisie de opiacee în NaC și VP, îmbunătățește sau suprima gustul, în funcție de locul unde are loc stimularea; în acest fel o tastatură afectivă este produsă pe aceste site-uri. Mai mult, circuitul glutamatergic de la hipotalamusul lateral (LH) până la VTA este modulat de orexină. Orexina din LH lucrează aici pentru a crește placul subiectiv în perioadele de foame.

Descoperirile care leagă opiacee cu procesele hedonice au fost, de asemenea, reproduse la subiecții umani. Ziauddeen și colaboratorii au dat mâncători de bingeri cu antagonist 18 – 60 MOR GSK1521498. În comparație cu controalele, consumatorii de droguri de pe medicament au arătat scăderi semnificative ale reacțiilor hedonice auto-raportate la alimentele îndulcite.

Luate împreună, există dovezi pentru o disociere între stimulente și procese hedonice, dopamina controlându-l pe primul și opiază pe cel din urmă (Figura 1). Cu toate acestea, acest lucru nu explică de ce utilizatorii de cocaină adesea se auto-raportează sentimente de valori ridicate și euforie atunci când acțiunea principală a cocainei este de a crește nivelul de dopamină extracelulară. Prin urmare, este nevoie de o privire mai atentă asupra acestei disocieri.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este SAR-10-33-g0001.jpg

Disocierea dintre stimulent și procesele hedonice. Procesele de stimulare guvernează stadiul apetisant de „dorință” al comportamentului motivat. Este recunoscut pe larg că procesele de stimulare sunt mediate de semnalizarea dopaminergică. Pe de altă parte, procesele hedonice guvernează faza consumatoare a comportamentului motivat. Ele controlează gustul pentru recompense și se crede că sunt mediate de semnalizarea opioidă.

Disocierea a explorat în continuare

La o examinare mai atentă, disocierea dintre rolul opiaceelor ​​și rolul dopaminei în procesele stimulente și hedonice pare prea simplistă. Există nuanțe subtile și nu atât de subtile.

Nuanțe subtile

În primul rând, dovezile sugerează că nuanțele subtile există în procesele hedonice care guvernează efectele de consolidare ale medicamentelor psiostimulante. Se pare că efectele de consolidare ale medicamentelor psiostimulante sunt mediate cel puțin parțial prin semnalizarea dopaminei și nu prin semnalizarea opiaceelor. Aceasta prezintă un scenariu special în care dopamina pare să joace un rol în procesele hedonice. Șobolanii instruiți Giuliano și colaboratorii să auto-administreze cocaină sau heroină. S-au administrat antagoniști MOR GSK1521498 sau naltrexona (NTX). GSK1521498 are un profil antagonist mai complet, în timp ce s-a raportat că NTX are activitate agonistă parțială la MOR. În cadrul unui program de întărire continuă, niciun medicament nu a influențat auto-administrarea de cocaină; cu toate acestea, dozele de droguri au crescut administrarea de auto-heroină (șobolanii și-au mărit răspunsul pentru a depăși antagonismul). Faptul că antagoniștii MOR nu au avut niciun efect asupra auto-administrării cocainei indică faptul că stimularea MOR nu mediază efectele principale de consolidare ale cocainei. Medicamentele stimulante, cum ar fi cocaina, duc la creșterea nivelului de dopamină extracelulară în NaC. Studiile imagistice au arătat că aceste creșteri sunt asociate cu euforie auto-raportată. Această dovadă, combinată cu dovezile de la Giuliano et al, adaugă greutate teoriei că dopamina mediază gustul medicamentelor stimulante.

Cu toate acestea, antagonismul receptorilor dopaminei la om nu reduce în mod constant nivelul ridicat asociat cu medicamentele stimulante. De exemplu, pimozida, un antagonist al receptorilor dopaminei, nu blochează euforia indusă de amfetamină la om. O explicație alternativă care explică acest lucru este aceea că medicamentele stimulante recrutează în mod secundar sistemul opioid endogen din NaC, ceea ce duce la generarea plăcerii ca efect secundar. Cu toate acestea, această recrutare este adesea reglementată prin consumul continuu de droguri și astfel nu se poate explica de ce dependenții se auto-raportează euforie atunci când iau medicamente psiostimulante. În schimb, este mai probabil ca dorința intensă, generată de creșterile dopaminei, să fie reaprobată subiectiv ca plăcere la om. Prin urmare, separarea gustului de dorință este un proces dificil. Aceasta înseamnă că există o suprapunere subiectivă între stimulent și procesele hedonice atunci când vine vorba de medicamente psiostimulante. Acest lucru are implicații importante atunci când se iau în considerare tratamentele farmacologice pentru dependența de droguri pentru adulți, deoarece poate sunt necesare medicamente care funcționează pe ambele sisteme.

Nuanțe nu atât de subtile

Semnalizarea Dopaminei domină în prezent cadre teoretice privind procesele de stimulare. Cu toate acestea, un corp de lucru în creștere sugerează că semnalizarea de opiacee joacă de asemenea un rol. În conformitate cu un program de ranforsare de ordinul doi, șobolanii care au primit antagonistul MOR GSK1521498 și-au redus mult comportamentul de căutare a alimentelor înainte de prezentarea alimentelor. Programele de ranforsare de ordinul doi sunt măsuri de căutare controlată de tac. Se consideră că comportamentul căutător controlat de Cue este controlat prin neurotransmisie de dopamină, dar în acest experiment GSK1521498 a reușit să reducă acest comportament. Acest lucru arată că opiaceele joacă un rol în mecanismele anticipative. Reducerea căutării comportamentului ar putea fi determinată de acțiunea GSK1521498 asupra MOR-urilor asupra interneuronilor GABAergic din VTA sau modificări ale influenței pe care stimulii condiționați o au asupra răspunsului instrumental.

Activitatea opioidă la MORs pe interneuronii GABAergic în VTA duce indirect la creșteri ale eliberarii de dopamină în NaC, culminând cu o creștere a motivației stimulente. Opiaceele inhibă interneuronii GABAergic, care dezinhibă neuronii dopamina VTA. Opiaceele acționează în mod direct asupra MOR-urilor asupra neuronilor NaC și în multe alte regiuni. Receptorii de opiacee și receptorii de dopamină pe neuronii NaC semnalizează prin Gi; astfel, semnalizarea este îmbunătățită.

Prin urmare, GSK1521498 funcționează prin inhibarea acțiunii indirecte și directe a opiaceelor ​​la MOR pe această cale. Există totuși o explicație alternativă la reducerea comportamentului de căutare pe care GSK1521498 îl provoacă. MOR-urile din BLA sunt necesare pentru învățarea stimulentelor., Învățarea stimulativă este un proces prin care efectele pozitive ale unei recompense sunt codificate ca valoare stimulativă pentru a ghida viitorul comportament care caută recompense. Prin urmare, antagonismul în BLA ar putea slăbi codificarea asociațiilor instrumentale care duce la reducerea căutării comportamentului. Un studiu care compară efectele acțiunii antagoniste localizate și sistemice MOR ar contribui la o mai bună analiză a efectelor opiaceelor ​​asupra căutării unui comportament.

Există și alte site-uri unde neurotransmisia opioidă poate media procesele de stimulare. În primul rând, dovezile susțin rolul opiaceelor ​​în procesele de stimulare în DLS. Într-un experiment autoshaping în care agonistul MOR DAMGO a fost injectat în DLS de șobolani, căutarea comportamentului s-a dovedit a fi specifică pentru fiecare șobolan. Unii șobolani defecați în platoul de așteptare, în așteptarea recompensei, în timp ce alții defecați în pârghia CS. Injecțiile DAMGO au crescut abordarea controlată cu cete la ambele tipuri de șobolani. Acest lucru arată că agonismul MOR în cadrul DLS joacă un rol în procesele apetitive. În plus, agonismul MOR în nucleul central al amigdalei (CeN) a fost găsit, de asemenea, pentru a spori gradul de stimulare a semnalelor cu recompensă și pentru a crește comportamentul căutător la șobolani.

La om, s-au făcut doar manipulări sistemice. Cambridge și colab. Au dat GSK1521498 pacienților cu un comportament moderat de a mânca. În comparație cu controalele, pacienții care au primit medicamentul au arătat un efort redus pentru a menține imagini cu alimente palatabile pe ecranele lor folosind un traductor de forță de apucare. Acest lucru arată că medicamentul a redus disponibilitatea de a lucra pentru stimulii recompensatori și indică faptul că medicamentul și, prin urmare, opiaceele joacă un rol în mecanismele de stimulare. Cu toate acestea, rolul de opiacee pare să fie complex, deoarece Ziauddeen și colab. Au raportat că GSK1521498 nu s-a diferențiat de placebo în efectele sale asupra greutății, a masei grase și a scorurilor de mâncare cu chefuri ale mâncătorilor cu chefuri. Astfel, antagoniștii MOR au o eficacitate mixtă asupra comportamentului motivat în practică.

În rezumat, dovezile sugerează că atât opiaceele cât și dopamina mediază dorința, precum și plăcerea în anumite situații. Dovada sugerează, de asemenea, că aprecierea este aprecierea noastră cognitivă a proceselor stimulente și hedonice. Prin urmare, există o suprapunere între stimulent și procesele hedonice. Această suprapunere în circuitul recompenselor pentru adulți ar putea avea implicații importante în analiza teoriilor despre circuitul recompenselor pentru adolescenți.

Prelucrarea recompenselor în adolescență: teoria sistemelor duale

În adolescență, trăsăturile de căutare a senzației și de impulsivitate urmează traiectorii de dezvoltare distincte. În perioada adolescenței mijlocii, căutarea senzațiilor și impulsivitatea sunt ambele ridicate. Căutarea senzațiilor are o relație curbilină cu vârsta de-a lungul adolescenței. Se consideră că aceasta reflectă hiperactivitatea circuitelor de recompensă aduse de maturizarea rapidă a striatului în comparație cu PFC. Impulsivitatea are o asociere liniară negativă cu vârsta de-a lungul adolescenței. Se crede că aceasta reflectă un control cognitiv crescut pe măsură ce PFC se dezvoltă. Aceasta constituie baza teoriei sistemelor duale, care afirmă că căutarea senzațiilor și impulsivitatea cresc, la început, în adolescență, din cauza dezechilibrului dintre un sistem de recompensă deja matur și un sistem de control cognitiv imatur în PFC. Secțiunile ulterioare aruncă o privire mai atentă asupra mecanismelor de recompensare din adolescență, alături de scurte descrieri ale modificărilor cognitive care apar și în timpul adolescenței, cu referire la studiile adolescenților de-a lungul timpului.

Dezvoltarea neurocircuită care guvernează căutarea senzațiilor în adolescență

Activare sporită a circuitelor de stimulare în perioada adolescenței

Se pare că creșterea senzației crește în adolescență datorită hiperactivității circuitelor care mediază procesele de stimulare. Burton și colab. Au comparat achiziția unui răspuns condiționat la șobolani adolescenți și adulți. În primul rând, șobolani adolescenți și adulți au învățat să asocieze administrarea de zaharoză cu un ton de lumină-CS. Răspunsul pe o pârghie care a livrat CS-ul a fost apoi măsurat pentru a testa dacă CS-ul a devenit un consolidator condiționat. După un program de pregătire non-extensiv (împerecheri 420 pe parcursul a 14 zile), șobolanii adolescenți au dobândit răspuns la pârghie, în timp ce șobolanii adulți nu au demonstrat că, cu un antrenament relativ minim, șobolanii adolescenți pot dobândi răspuns pentru un armator condiționat. Acest lucru sugerează că procesele de stimulare pot fi îmbunătățite la adolescenți în comparație cu adulții. Autorii au dat, de asemenea, adolescenților șobolani dopamina și antagoniști ai receptorilor opioizi și au măsurat efectele asupra răspunsului condiționat, ambele manipulări reduse răspunsul pentru pârghia de predicție CS. Acest lucru indică faptul că la adolescenți, atât opiaceele, cât și dopamina joacă un rol în medierea proceselor de stimulare. Dopamina îmbunătățește procesele de stimulare prin semnalizarea pe calea mezolimbică și opiacee îmbunătățește procesele de stimulare, fie prin acțiunea la MOR-uri asupra interneuronilor GABAergic în VTA sau prin acțiunea la MORs în BLA.

Dovada oamenilor sugerează, de asemenea, că procesele de stimulare sunt îmbunătățite în adolescență. O meta-analiză a studiilor RMN efectuate la adulți și adolescenți a raportat o activare mai mare a NaC la adolescenți în comparație cu adulții în timpul procesării recompenselor. În plus, Urošević și colab. Au descoperit că, în perioada adolescenței, creșterile auto-raportate ale sensibilității la semne de mediu au fost reflectate de creșterea volumului de NaC. Luate împreună, dovezile obținute din aceste studii efectuate pe animale și om sugerează că, datorită activității crescute în NaC, adolescenții au o mai mare sărăcie a stimulilor recompensatori. Acest lucru vă ajută să explicați de ce crește căutarea senzațiilor în adolescență.

Puterea explicativă a creșterii activității NaC în comportamentul adolescenților este consolidată în continuare prin dovezi care explică diferențele de gen observate în căutarea senzațiilor. Băieții adolescenți manifestă de obicei mai mult căutarea senzației decât fetele adolescente. Alarcón și colab. Au comparat activitatea cerebrală a băieților și fetelor adolescenți în timpul sarcinii Roata Norocului. Băieții au avut o activitate mai mare de NaC în comparație cu fetele, ceea ce a fost asociat, de asemenea, cu decizii riscante crescute în timpul sarcinii și creșterea gradului motivațional al armatorilor de sarcini. Este important de menționat că diferențele de gen nu au fost mediate de diferențele de niveluri de hormoni sexuali. Prin urmare, acest lucru indică faptul că activitatea NaC mai mare joacă un rol crucial în căutarea senzațiilor în adolescență, prin creșterea nivelului de stimulare recompensant. În urma studiilor obținute la șobolani, această activitate NaC mai mare pare a fi mediată de o suprapunere între activitatea substraturilor neurobiologice implicate în procesele de stimulare și hedonică; atât transmiterea dopaminergică, cât și transmisia de opiacee sunt importante aici.

O explicație alternativă pentru constatarea că adolescenții au o activare mai mare a NaC în comparație cu adulții în timpul procesării recompenselor este că creierul lor are un semnal modificat de învățare a dopaminei fazice, spre deosebire de creșterea gradului de creștere a stimulilor recompensatori. Cohen și colab. Au descoperit că, pe fMRI, semnalele de eroare de predicție dopaminergică în striatum au fost mai mari la adolescenți în comparație cu participanții adulți. Acest lucru sugerează că semnalul de învățare asociat cu stimuli răsplătitori este modificat în adolescență. Semnalul ridicat de eroare de predicție dopaminergică ar putea explica activarea mai mare observată în NaC și ar putea contribui, de asemenea, la un comportament crescut în căutarea senzațiilor observat în adolescență.

Această teorie este consolidată în continuare de dovezile obținute din studiile RMN care arată că adolescenții manifestă o activitate striatică scăzută în faza de anticipare a recompenselor în comparație cu adulții; cu toate acestea, acestea arată o activitate striatală crescută în timpul notificării / rezultatului fazei de recompensare. Aceste descoperiri sunt, de asemenea, caracteristice dependenței la adulți. Luijten și colab. Au descoperit că adulții cu tulburări de consum de substanță au scăzut activarea RMN-ului în timpul anticipării recompensei, dar a crescut activitatea striatică ventrală în faza rezultatului recompensei. O explicație pentru concluziile observate atât în ​​adolescență, cât și în tulburările de consum de substanțe adulte este un deficit în învățarea recompenselor. În timpul proceselor normale de învățare a recompenselor, o activitate crescută în regiunile striatice apare ca răspuns la recompense neașteptate (faza de rezultat). Aceste semnale reprezintă semnale de eroare de predicție. În timpul procesului de învățare, aceste semnale se asociază apoi cu indicii care prevăd recompensa (faza de anticipare). Activitatea redusă a striatului observată în adolescență și tulburarea consumului de substanțe adulte ar putea reflecta un deficit de învățare prin care există o eroare în predicția recompenselor. Aceasta ar duce la erori persistente de predicție, deoarece recompensele viitoare ar fi neașteptate. Acest lucru explică activitatea striatică ridicată în faza de notificare / rezultat a recompensării, deoarece reprezintă erori de precizie la recompense „neașteptate”. Din dovezile de mai sus, se pare că, atât în ​​adolescență, cât și în tulburările de consum de substanțe adulte, există un proces de învățare mai sărac. Adolescenții care demonstrează această activitate crescută de NaC în faza rezultatului recompensei / învățarea cu recompensă deficitară ar putea avea un risc mai mare de a dezvolta dependență mai târziu în viață dacă încep să utilizeze droguri în perioada adolescenței, deoarece creierul lor se comportă deja în mod similar cu un adult cu consum de substanță. tulburare.

Scăderea controlului cognitiv

Scăderea controlului cognitiv în adolescență pare să se adauge și la escaladarea căutării senzațiilor observată în această perioadă. În mod normal, dezvoltarea PFC se prelungește, sfârșindu-se în adolescența târzie. Pe măsură ce PFC se maturizează, funcțiile executive, cum ar fi inhibarea și planificarea sunt îmbunătățite. Acest lucru ajută la explicarea motivului în care căutarea senzațiilor scade în abordarea la vârsta adultă.

Dezvoltarea neurocircuită care guvernează impulsivitatea în adolescență

Al doilea tip de comportament care poate fi crescut în timpul adolescenței este impulsivitatea. Impulsivitatea este tendința de a acționa asupra dorințelor fără a ne gândi la consecințele pe termen lung și este inițial ridicat în perioada adolescenței. Se crede că aceasta se datorează scăderii controlului cognitiv, care este determinat de imaturitate în PFC. Ulterior, impulsul scade din adolescența mijlocie până la vârsta adultă, pe măsură ce PFC se maturizează.

Mecanisme de reglementare în cadrul NaC

Este recunoscut pe larg rolul pe care PFC îl joacă în controlul de sus în jos al impulsivității. Cu toate acestea, există indicii că NaC poate contribui și într-o manieră de jos în sus. În primul rând, nucleul NaC pare a fi important pentru reglarea impulsivității. Într-o măsură a impulsivității alegerii, șobolanii adolescenți cu restricții alimentare au primit alegerea între o pârghie care a livrat pelete de alimente 4 după o întârziere și o pârghie care a livrat imediat un singur pelet alimentar. Leziunile excitotoxice ale nucleului NaC au afectat capacitatea șobolanilor de a alege recompensa mai mare întârziată. Aceste date sugerează că nucleul NaC joacă un rol în reglarea impulsivității.

Studii suplimentare au arătat că transmisia dopaminergică este implicată în aceste mecanisme de reglementare. Besson și colab au utilizat hibridizarea in situ pentru a măsura expresia dopaminei D2-nivelurile de receptor în creierul șobolanilor cu impulsivitate ridicată și cu impulsuri reduse. Șobolanii cu impulsivitate ridicată au avut niveluri mai mici de dopamină D2-RNAm receptor în calea mezolimbică decât șobolanii cu impulsivitate scăzută. Autorii au studiat acest lucru mai îndeaproape atunci când au dat perfuzii de șobolan cu impulsivitate ridicată2/D3-antagonist receptor în miezul NaC sau cochilie și a măsurat impulsivitatea pe o sarcină de timp de reacție la alegere 5. Infuziile cu miez de NaC au redus semnificativ impulsivitatea, în timp ce infuziile de coajă de NaC au crescut impulsivitatea. Împreună, aceste descoperiri implică dopamina acumulativă în reglarea impulsivității.

În plus față de transmisia dopaminergică, transmisia opioidergică în cadrul NaC ar putea juca un rol în reglarea impulsivității. Olmstead și colaboratorii adulți antrenați și șoareci knockout DOR, într-o sarcină a nasului care măsoară impulsivitatea motorie. Șoarecii knockout MOR au arătat o scădere a impulsivității motorii, în timp ce șoarecii knockout DOR au fost mai impulsivi decât controalele. Aceste date sugerează că semnalizarea MOR servește la îmbunătățirea impulsivității și semnalizarea DOR servește la reducerea acesteia. Deoarece nucleul NaC este bogat în MOR, este posibil ca transmisia opioidergică să producă aici efectele observate în acest studiu. Studiile care administrează antagoniști MOR în nucleul NaC sau cochilie și măsurând impulsivitatea la șobolani ar ajuta la confirmarea acțiunii opiaceelor ​​aici. Cu toate acestea, dovezile existente sugerează încă o suprapunere a funcțiilor substraturilor care mediază procesele stimulente și hedonice.

Suprapunerea în funcție de substraturi mediatoare de stimulare și substraturi hedonice contribuie, prin urmare, atât la căutarea crescută a senzațiilor, cât și la impulsivitatea crescută observată în adolescență. În plus, hiperactivitatea mecanismelor din NaC este dezechilibrată de un sistem de control cognitiv imatur în PFC. Prin urmare, teoria sistemelor duale pare să ofere o relatare coerentă a căutării senzațiilor și a impulsivității observate în adolescență. Cu toate acestea, este important de menționat că există diferențe interindividuale în ceea ce privește nivelurile acestor trăsături în perioada adolescenței. Unii tineri experimentează schimbări rapide în nivelul lor de căutare a senzației și impulsivitate pe măsură ce trec prin adolescență, în timp ce alții mențin niveluri constante ale acestor trăsături odată cu vârsta. Acest lucru este semnificativ, deoarece aceste trăsături sunt endofenotipuri predictive în dependența de droguri la adulți. Legăturile dintre profilul de recompensă în dependența de droguri la adulți și prezența acestor trăsături în adolescență ar putea elucida de ce vârsta de debut este un factor de risc major pentru dezvoltarea dependenței.

Mecanisme care promovează dependența de la începutul timpului (adolescență)

Deși majoritatea adolescenților trec prin adolescență fără probleme pe termen lung, o proporție semnificativă riscă să dezvolte ulterior dependență de droguri. Adolescenții care inițiază consumul de substanță înainte de vârsta de 14 ani prezintă cel mai mare risc pentru dependența de substanțe. Prin urmare, adolescența reprezintă o perioadă sensibilă la dezvoltare în care inițierea consumului de droguri poate pune unul cu un risc mai mare de a dezvolta dependența de droguri ulterior.

Dependența de droguri pentru adulți este definită drept consumul compulsiv de droguri care persistă în ciuda consecințelor negative. Pierderea controlului este o caracteristică centrală a tulburării, deoarece comportamentul este inițial orientat spre obiectiv, dar apoi progresează spre natură obișnuită și compulsivă. Dependența de droguri pentru adulți poate fi caracterizată prin trei caracteristici principale; sensibilizarea stimulativă, creșterea formării obiceiurilor și scăderea controlului cognitiv. În primul rând, expunerea repetată la medicamente dependente determină sensibilizarea proceselor de stimulare. NaC își mărește răspunsul la medicamente și semne cu pereche de droguri care provoacă motivație aberantă de a lua medicamente. De-a lungul timpului, apare și alostazia hedonică. Din această cauză, consumatorii de droguri continuă să ia medicamente pentru a atenua stările afective negative care apar. Există, de asemenea, o schimbare de la un comportament direcționat la obiectiv la un comportament obișnuit în timp și un comportament impulsiv crește și în această perioadă. În sfârșit, procesele de stimulare aberante și un control obișnuit crescut al comportamentului generează obiceiuri de stimulare. Aceste obiceiuri de stimulare mediază căutarea compulsivă de droguri care se observă în dependența de droguri pentru adulți.

Următoarea secțiune își propune să discute legăturile dintre cele trei caracteristici principale ale dependenței adulților evidențiate mai sus și trăsăturile comportamentale caracteristice observate în adolescență. În acest sens, sperăm să elucidăm un posibil mecanism pentru vulnerabilitatea crescută a dependenței dezvoltate ulterior asociate cu consumul de droguri la adolescenți.

Sensibilizare stimulativă crescută

Sensibilizarea descrie procesul prin care administrarea repetată a unui stimul îmbunătățește răspunsul la acel stimul. Dovada sugerează că medicamentele sensibilizează sistemul dopaminei mesolimbice în dependența de droguri la adulți. De exemplu, la șobolani, doze de amfetamină administrate de experimentator, cresc modelele de ardere ale neuronilor din structurile mezolimbice. Aceste descoperiri au fost, de asemenea, replicate la om, unde doze repetate intermitente de amfetamină sensibilizează eliberarea de dopamină în NaC. Un an mai târziu, provocarea medicamentului cu amfetamina a produs încă o eliberare îmbunătățită de dopamină. Acest lucru arată că efectele sensibilizării sunt de lungă durată. NaC, care face parte din sistemul dopaminei mezolimbice, este necesar pentru stimulii pavlovieni să controleze răspunsul instrumental. În conformitate cu planificările de rang de ordine secundară, se consideră că sensibilizarea eliberării de dopamină mediază căutarea medicamentului controlat prin cue. La șobolani, antagoniștii receptorilor de dopamină atenuează căutarea cu cocaină controlată cu cec. Astfel, hipersensibilitatea neuronilor dopaminergici din NaC pare să fie responsabilă pentru atribuirea aberantă a prăpastiei medicamentelor și a indicilor asociate medicamentelor care duce la dorința patologică a medicamentelor. Aceasta este teoria stimulării sensibilizării dependenței de droguri pentru adulți.

Dorința intensă de droguri în dependența de droguri pentru adulți seamănă cu dorința intensă de recompense observate la unii adolescenți. Sensibilizarea la droguri nu va fi încă apărută în adolescență, dar, așa cum am analizat anterior, același sistem este hiperactiv. În adolescență, hiperactivitatea acestui sistem mediază căutarea senzațiilor, care este un predictor al inițierii consumului de droguri. Prin urmare, adolescenții care prezintă niveluri ridicate ale acestei trăsături au un risc crescut de a iniția consumul de droguri. Este posibil ca adolescenții în căutarea unor senzații ridicate să aibă mai multe șanse să inițieze consumul de droguri, deoarece circuitul de salariu hiperactiv îmbunătățește procesele de stimulare și face ca recompensele pozitive să fie extrem de atractive.

Este important de menționat că, deși căutarea senzației prevede inițierea consumului de droguri, aceasta nu conferă riscuri pentru dezvoltarea ulterioară a dependenței de droguri. Dovada sugerează că, în anumite condiții, căutarea senzației poate fi chiar un factor de protecție. Dar ce mediază acest lucru? Căutarea senzațiilor este măsurată la om folosind forma scării de căutare a senzațiilor (SSS-V). Subsculele de căutare a experienței și de sensibilitate la plictiseală a căutării senzațiilor sunt o traducere încrucișată a preferinței noutății la șobolani, o trăsătură care prezice dezvoltarea consumului de droguri compulsive la șobolani, permisă auto-administrare de cocaină. Subsalele de căutare a emoției și dezinhibare a căutării senzațiilor sunt legate doar de trăsătura generală care caută senzații, o trăsătură generală care prevede inițierea consumului de droguri. Astfel, o disociere poate fi văzută în cadrul construcției care caută senzații, unde riscul de a dezvolta o administrare compulsivă de droguri depinde de care scor adolescenții subescalat.

Creșterea formării de obicei

O altă trăsătură caracteristică a dependenței de droguri pentru adulți este formarea crescută a obiceiurilor. În tulburarea de consum de substanțe adulte, comportamentul care solicită droguri trece treptat de la a fi direcționat obiectiv la a fi obișnuit. Acest lucru este demonstrat de faptul că comportamentul care solicită cocaină și alcool este inițial sensibil la devalorizarea rezultatelor la șobolani; indiferent de ore suplimentare, comportamentul devine stimulat și rezistent la devalorizare., Transmiterea dopaminei în cadrul DLS este responsabilă de acest răspuns legat de stimuli obișnuit pentru medicamente. Everitt și colab. Au raportat că, după expunerea prelungită la cocaină, eliberarea de dopamină a crescut numai în striatul dorsal în timpul căutării de cocaină controlată cu cete.

DLS câștigă controlul asupra comportamentului de căutare a drogurilor prin bucle funcționale striato-nigro-striatale care există între striatul ventral, creierul mediu și striatul dorsal, confirmat de dovezile de la Belin și Everitt în 2008. Șobolanilor li s-au dat leziuni unilaterale ale miezului NaC și perfuzii ale unui antagonist dopamină în DLS contralaterală pentru a perturba conexiunile striato-nigro-striatale bilateral. Manipularea a scăzut comportamentul căutător de droguri controlat cu cecuri la șobolani. Acest lucru arată că buclele striato-nigro-striatale susțin un comportament controlat cu cec și că acesta este un comportament este mediat de transmisia dopaminergică în DLS.

În dependența de droguri pentru adulți, comportamentul obișnuit în căutarea drogurilor devine în cele din urmă compulsiv. Impulsivitatea este un endofenotip predictiv pentru dezvoltarea căutării compulsive a cocainei și dependenței. Aceasta pune riscul crescut pentru adolescenți care prezintă această trăsătură să dezvolte un comportament compulsiv în căutarea drogurilor.

Interesant este că riscul crescut de a dezvolta o consumare compulsivă de droguri care este asociată cu abonamentele de căutare a experienței și de sensibilitate la plictiseală ale căutării senzațiilor ar putea fi determinat de o asociere a acestor subscale cu impulsivitate. Molander și colaboratorii au testat șobolani cu impulsivitate ridicată în ceea ce privește reactivitatea și preferințele noutății. Șobolanii cu impulsivitate ridicată au arătat o preferință pentru mediile noi și au inițiat mai rapid comportamentul explorator în setările noi, în timp ce șobolanii cu impulsivitate scăzută tind să petreacă mai mult timp în partea familiară a aparatului. Acest lucru sugerează că șobolanii cu impulsivitate ridicată sunt, de asemenea, ridicați în căutarea experienței și în sensibilitatea la plictiseală. Prin urmare, măsurile ridicate privind subscalele care caută senzații, care sunt corelate cu impulsivitatea, ar putea explica de ce căutarea senzațiilor nu este întotdeauna un factor protector.

Pe scurt, subscale ale căutării senzațiilor; Sensibilitatea la plictiseală și căutarea experienței sunt corelate cu dezvoltarea ulterioară a consumului compulsiv de droguri. Impulsivitatea este, de asemenea, independent corelată cu dezvoltarea ulterioară a consumului compulsiv de medicamente. Totuși, este interesant faptul că subscalele sus-menționate ale căutării senzațiilor și ale impulsivității sunt, de asemenea, interrelaționate. Aceasta înseamnă că aceste trăsături comportamentale nu sunt atât de discrete. Neclaritatea dintre procesele stimulente și hedonice care este văzută neurobiologic , în adolescență este de asemenea văzut comportamental, deoarece există o estompare a limitelor dintre căutarea trăsăturilor comportamentale și căutarea senzației. Se poate ipoteza că adolescenții care au un scor înalt pe această constelație de trăsături încețoșate pot avea un risc mai mare de a dezvolta dependență mai târziu în viață (Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este SAR-10-33-g0002.jpg

Disocierea neclară între procesele stimulente și hedonice. Neclaritatea dintre procesele de stimulare și hedonică care este văzută neurobiologic în adolescență este, de asemenea, văzută comportamental, deoarece există o estompare a limitelor dintre căutarea comportamentului de căutare a senzației (SS) și impulsivitatea (I). Se poate ipoteza că adolescenții care obțin un scor puternic pe această constelație de trăsături încețoșate pot avea un risc mai mare de a dezvolta dependență mai târziu în viață.

Scăderea controlului cognitiv

Caracteristica finală a dependenței de droguri la adulți este controlul cognitiv scăzut. PFC subservă funcționarea executivă. Anomaliile funcției PFC joacă un rol în dezvoltarea consumului compulsiv de medicamente. Goldstein și colab. Au raportat că densitatea și grosimea redusă a materiei gri PFC la dependenții de droguri au fost asociate cu severitatea crescută și perioade mai lungi de tulburare a consumului de alcool și funcții executive mai grave. Efectele au fost observate până la șase ani de la abstinență. Aceste date sugerează că daunele pe care medicamentele le aduc PFC contribuie la facilitarea și menținerea dependenței mai târziu în viață. Cu toate acestea, natura de lungă durată a efectelor sugerează, de asemenea, că anomaliile structurale ale densității de materie cenușie PFC ar putea fi o vulnerabilitate prealabilă, înainte de a lua droguri.

În adolescență, funcționarea PFC este de asemenea sub-optimă. Dezvoltarea PFC este prelungită până la vârsta adultă timpurie; astfel, controlul cognitiv este scăzut în timpul adolescenței. Această scădere a controlului cognitiv poate facilita creșterea impulsivității și căutării senzațiilor în adolescența mijlocie. Adolescenții cu niveluri ridicate ale ambelor trăsături ar putea avea cel mai mare risc de a dezvolta dependența de droguri mai târziu în viață.

Poate că promovarea controlului cognitiv la adolescenții cu risc la abordarea vârstei adulte ar putea reduce riscul dezvoltării dependenței la vârsta adultă? Dovezi promițătoare provin din procesul programului HOPE pentru infractorii aflați în probațiune, mulți dintre ei fiind adulți cu tulburări de consum de substanțe. Persoanele din program trebuie să sune zilnic într-un centru pentru a vedea dacă li se cere să facă un test aleatoriu de droguri. Acest lucru promovează funcționarea executivă și controlul cognitiv, deoarece indivizii trebuie să își monitorizeze propriul comportament și să apeleze proactiv zilnic în centru. Programul HOPE a fost urmărit timp de un an prin alocare aleatorie. 13% dintre membrii HOPE nu au reușit testele la medicamente, comparativ cu 46% din controale. Aceste date sunt promițătoare, deoarece arată puterea pe care controlul cognitiv crescut o poate avea asupra rezultatelor.

Dovezi suplimentare care susțin acest lucru provin dintr-un studiu de control randomizat la copiii din școlile secundare 732 din Londra. Participanții care au marcat foarte mult asupra impulsivității, căutării senzațiilor și a altor factori de risc ai personalității pentru utilizarea necorespunzătoare a substanței au fost repartizați la un grup de control sau la un grup de intervenție de abilități de coping. Intervenția de abilități de coping a urmărit să predea stabilirea obiectivelor, conștientizarea comportamentului și CBT simplificată. Grupul de control a avut rate mai mari de consum de droguri și mai multe medicamente utilizate ca grupul de intervenție în perioada de urmărire de doi ani în comparație cu grupul de intervenție. Acest lucru susține în plus ideea că îmbunătățirea controlului cognitiv la adolescenții cu risc ar putea preveni apariția tulburărilor de consum de substanțe mai târziu. De asemenea, ar trebui realizate studii mai lungi pentru a evalua ratele de consum de droguri pe termen lung ale adolescenților pentru acest tip de program.

Concluzii și cercetări viitoare

O investigație detaliată a mecanismelor care guvernează recompensa în adolescență a permis suprapunerea între funcțiile substraturilor neurobiologice care mediază stimulentele și procesele hedonice. Activarea crescută a circuitelor de stimulare, care s-a dovedit că se bazează atât pe procesele dopaminergice cât și pe cele opioidergice, contribuie la creșterea căutării senzațiilor și a impulsivității observate în adolescență. Aceste trăsături sunt, de asemenea, endofenotipuri predictive pentru dezvoltarea dependenței de droguri mai târziu în viață; adolescenții care prezintă un nivel ridicat de ambele caracteristici prezintă, așadar, cel mai mare risc de a dezvolta dependența de droguri ulterior. Analizarea legăturilor dintre aceste trăsături predictive și profilul dependenței de droguri pentru adulți a evidențiat anumite domenii cheie pe care ar trebui să se concentreze viitoarele cercetări.

În primul rând, întrucât căutarea senzațiilor și impulsivitatea sunt ambele guvernate de activarea circuitelor de sănătate, tratamentele ar putea fi vizate aici atât la adulți, cât și la adolescenți. Suprapunerea dintre rolul de opiacee și dopamină înseamnă că, probabil, terapia medicamentoasă ar trebui să se concentreze pe tratamente duale care funcționează pe ambele căi.

În al doilea rând, descoperirea trăsăturilor de comportament în adolescență care prevăd dezvoltarea dependenței de droguri mai târziu în viață deschide posibilitatea unor programe de prevenire orientate către tineri cu risc ridicat. Așa cum demonstrează programul HOPE și abilitățile de coping, intervențiile care consolidează controlul cognitiv ar putea fi utilizate ca instrumente de tratament în adolescență pentru a reduce nivelurile de căutare a senzațiilor și impulsivitate la cei cu risc. Rezultatele actuale ale tratamentului pentru dependenții de droguri sunt slabe. Monitorizarea externă care are loc în centrele de reabilitare nu împiedică recidiva consumului de medicamente atunci când individul revine în comunitate. În plus, medicamente precum GSK1521498, care reduc comportamentul în căutare, nu funcționează bine în practică pentru a reduce consumul de consum de alcool sau de alcool. Acordarea controlului și a agenției pentru dependenți este în mod clar cheia. Modalitățile de gestionare a dependenței de droguri trebuie să fie proactive; acestea trebuie să permită indivizilor să interacționeze cu drogurile, dar exercită controlul.

Cercetările viitoare în aceste domenii nu pot ajunge să ofere opțiuni de tratament fructuoase pentru dependența de droguri pentru adulți, însă această cercetare va extinde baza de cunoștințe și ne va apropia de soluții practice.

recunoasteri

Dorim să-i mulțumim dr. David Belin pentru sprijin și îndrumare pe tot parcursul.

Contribuția autorului

FK, OO și RM au fost implicați în conceperea, proiectarea, redactarea, redactarea și aprobarea finală a articolului. Toți autorii sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele privind exactitatea și integritatea operei.

Dezvăluire

Autorii nu prezintă conflicte de interese în această lucrare.

Referinte

1. Kloep M, Hendry LB, Taylor R, Stuart-Hamilton I. Sănătatea în adolescență: o perspectivă de viață În: Dezvoltarea de la adolescență până la vârsta adultă timpurie: o abordare sistemică dinamică a tranzițiilor și transformărilor. Presa psihologica: 2016: 74 – 96. []
2. Steinberg LD. Creierul adolescentului în: Adolescent. NY: McGraw-Hil; 2010. []
3. Coleman JC. Natura adolescenței. Marea Britanie: Routledge; 2011. []
4. Thompson JL, Nelson AJ. Copilărie mijlocie și origini umane moderne. Hum Nat. 2011;22(3):249–280. doi:10.1007/s12110-011-9119-3 [PubMed] [CrossRef] []
5. Harden KP, Tucker-Drob EM. Diferențe individuale în dezvoltarea căutării senzațiilor și a impulsivității în perioada adolescenței: dovezi suplimentare pentru un model de sistem dual. Dev Psychol. 2011;47(3): 739-746. doi: 10.1037 / a0023279 [PubMed] [CrossRef] []
6. Urošević S, Collins P, Muetzel R, Lim K, Luciana M. Modificări longitudinale în sensibilitatea sistemului de abordare comportamentală și structurile creierului implicate în procesarea recompenselor în perioada adolescenței. Dev Psychol. 2012;48(5): 1488-1500. doi: 10.1037 / a0027502 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
7. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale. Philadelphia, SUA: Asociația Americană de Psihiatrie; 2013. []
8. CARE. Abuz de substante. Disponibil de la: http://www.who.int/topics/substance_abuse/en/. Publicat 2016 Accesat April22, 2017.
9. Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Smith DG, Bullmore ET, Robbins TW. Trăsăturile distinctive ale personalității și corelațiile neuronale asociate cu consumul de droguri stimulante față de riscul familial de dependență stimulantă. Biol Psihiatrie. 2013;74(2): 137-144. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.016 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
10. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul de cocaină compulsiv. Ştiinţă. 2008;320(5881): 1352-1355. doi: 10.1126 / science.1158136 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
11. Belin D, Belin-Rauscent A, Everitt BJ, Dalley JW. În căutarea endofenotipurilor predictive în dependență: idei din cercetările preclinice. Genele Brain Behav. 2016;15(1): 74-88. doi: 10.1111 / gbb.12265 [PubMed] [CrossRef] []
12. Berridge KC, Kringelbach ML. Sisteme de plăcere în creier. Neuron. 2015;86(3): 646-664. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
13. Hazel N Comparație transnațională a justiției pentru tineret; 2008. Disponibil de la: www.yjb.gov.uk. Accesat aprilie 1, 2019.
14. Spanagel R. Modele animale de dependență. Dialoguri Clin Neurosci. 2017;19(3): 247-258. Disponibil de la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29302222. Accesat aprilie 1, 2019. [Articol gratuit PMC] [PubMed] []
15. Wise RA. Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei 30 ani în urmă. Neurotox Res. 2008;14: 169-183. doi: 10.1007 / BF03033808.Dopamine [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
16. Telzer EH. Sensibilitatea recompensării dopaminergice poate promova sănătatea adolescenților: o nouă perspectivă asupra mecanismului activării striatului ventral. Dev Cogn Neurosci. 2016;17: 57-67. doi: 10.1016 / j.dcn.2015.10.010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
17. Merrer JLE. Procesarea recompenselor de către sistemul opioid din creier. Physiol Rev. 2009:1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
18. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Funcțiile comportamentale ale sistemului dopaminergic mezolimbic: o perspectivă neuroetologică afectivă. Brain Res Rev. 2007;56(2): 283-321. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
19. Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: hedonici, învățare sau stimulență? Brain Res Rev. 1998;28:308–367. doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8 [PubMed] [CrossRef] []
20. Wassum KM, Cely IC, Balleine BW, Maidment NT. Activarea receptorului opioid în amigdala bazolaterală mediază învățarea creșterilor, dar nu scade în valoarea stimulativă a unei recompense alimentare. J Neurosci. 2011;31(5):1591–1599. doi:10.1523/JNEUROSCI.3102-10.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
21. Olds J, Milner P. Armare pozitivă produsă prin stimularea electrică a zonei septale și a altor regiuni ale creierului de șobolan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed] [CrossRef] []
22. Hernandez G, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Tonul dopaminei crește similar în timpul administrării previzibile și imprevizibile a stimulării creierului răsplătitoare la intervale scurte de tren. Behav Brain Res. 2008;188(1): 227-232. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.10.035 [PubMed] [CrossRef] []
23. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc Natl Acad Sci SUA. 1988;85(iulie): 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
24. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG și colab. Comportamentul sexual îmbunătățește transmisia centrală a dopaminei la șobolanul masculin. Brain Res. 1990;530(2):345–348. doi:10.1016/0006-8993(90)91309-5 [PubMed] [CrossRef] []
25. Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Autoinjectarea amfetaminei direct în creier. Psihofarmacologie (Berl). 1983;81(2): 158-163. doi: 10.1007 / BF00429012 [PubMed] [CrossRef] []
26. Yokel R, Wise R. Atenuarea întăririi amfetaminei intravenoase prin blocarea dopaminei centrale la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1976;48(3): 311-318. doi: 10.1007 / bf00496868 [PubMed] [CrossRef] []
27. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Administrarea intravenoasă cu heroină și cocaina la șobolani: medierea prin sisteme neuronale separate. Psihofarmacologie (Berl). 1982;78(3): 204-209. doi: 10.1007 / BF00428151 [PubMed] [CrossRef] []
28. Castro DC, Cole SL, Berridge KC. Hipotalamusul lateral, nucleul accumbens și rolurile ventrale ale palidumului în alimentație și foame: interacțiuni între circuitele homeostatice și cele de recompensă. Front Syst Neurosci. 2015;9: (Iunie): 90. doi: 10.3389 / fnsys.2015.00090 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
29. Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozide nu schimbă gustul: separarea anhedoniei de supresia senzorimotorie prin reactivitatea gustului. Pharmacol Biochem Behav. 1997;58(3):801–811. doi:10.1016/S0091-3057(97)00044-0 [PubMed] [CrossRef] []
30. Doyle TG, Berridge KC, Gosnell BA. Morfina îmbunătățește palatabilitatea gustului hedonic la șobolani. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3):745–749. doi:10.1016/0091-3057(93)90572-B [PubMed] [CrossRef] []
31. Liggins J, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M. Creșterea dopaminei l-dopa nu afectează starea de spirit pozitivă la voluntarii umani sănătoși. PLoS One. 2012;7(1): 0-5. doi: 10.1371 / journal.pone.0028370 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
32. Robinson TE, Berridge KC. Teoria sensibilizării stimulente a dependenței: câteva aspecte actuale. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363(1507): 3137-3146. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
33. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C și colab. Stimularea creierului profund pentru a recompensa circuitele atenuează anhedonia în depresia majoră refractară. Neuropsychopharmacology. 2008;33(2): 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408 [PubMed] [CrossRef] []
34. Callesen MB, Scheel-Krüger J, Kringelbach ML, Møller A. O revizuire sistematică a tulburărilor de control al impulsurilor în boala Parkinson. J Parkinsons Dis. 2013;3(2): 105-138. doi: 10.3233 / JPD-120165 [PubMed] [CrossRef] []
35. Difeliceantonio AG, Berridge KC. Contribuția dorsolaterală a neostriatului la stimularea creșterii: stimularea opioidă sau dopamină face ca o recompensă să fie mai atractivă motivațional decât alta. Eur J Neurosci. 2016;43(9): 1203-1218. doi: 10.1111 / ejn.13220 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
36. Wassum KM, Ostlund SB, Maidment NT, Balleine BW. Circuitele opioide distincte determină palatabilitatea și dezirabilitatea evenimentelor răsplătitoare. Proc Natl Acad Sci SUA. 2009;106(30): 12512-12517. doi: 10.1073 / pnas.0905874106 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
37. Castro DC, Berridge KC. Hotspot hedonic opioid în nucleul accumbens shell: mu, delta și kappa hărți pentru îmbunătățirea „plăcere” și „dorință” a dulceaței. J Neurosci. 2014;34(12):4239–4250. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
38. Russo SJ, Nestler EJ. Circuitele de recompensare a creierului în tulburările de dispoziție. Nat Rev Neurosci. 2014;14(9): 1-34. doi: 10.1038 / nrn3381.The [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
39. Ziauddeen H, Chamberlain S, Nathan P și colab. Efectele antagonistului receptorului mu-opioid GSK1521498 asupra comportamentului alimentar hedonic și consumator: o dovadă a studiului mecanismului la subiecții obezi care consumă chefuri. Mol psihiatrie. 2012;18154: 1287-1293. doi: 10.1038 / mp.2012.154 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
40. Salamone JD, Correa M. Funcțiile misterioase motivaționale ale dopaminei mezolimbice. Neuron. 2012;76(3): 470-485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
41. Giuliano C, Robbins TW, Wille DR, Bullmore ET, Everitt BJ. Atenuarea cocainei și a heroinei căutând prin antagonismul receptorului μ-opioid. Psihofarmacologie (Berl). 2013;227(1):137–147. doi:10.1007/s00213-012-2949-9 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
42. Ignar DM, Goetz AS, Noble KN și colab. Reglarea comportamentelor ingestive la șobolan de către GSK1521498, un agonist invers invers selectiv pentru receptorii opioizi. J. Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1): 24-34. doi: 10.1124 / jpet.111.180943 [PubMed] [CrossRef] []
43. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imagistica rolului dopaminei în abuzul și dependența de droguri. Neuropharmacology. 2009;56(1): 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
44. Brauer LH, De Wit H. Pimozida în doză mare nu blochează euforia indusă de amfetamină la voluntarii normali. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(2):265–272. doi:10.1016/S0091-3057(96)00240-7 [PubMed] [CrossRef] []
45. Colasanti A, Searle GE, Long CJ și colab. Eliberarea endogenă de opioide în sistemul de recompensare a creierului uman indusă de administrarea acută de amfetamină. Biol Psihiatrie. 2012;72(5): 371-377. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.01.027 [PubMed] [CrossRef] []
46. Giuliano C, Robbins TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Inhibarea transmiterii opioidului la receptorul μ-opioid previne atât alimentarea căutată cât și mâncarea asemănătoare cu binge. Neuropsychopharmacology. 2012;37(12): 2643-2652. doi: 10.1038 / npp.2012.128 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
47. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci. 2005;8(11): 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed] [CrossRef] []
48. Cambridge VC, Ziauddeen H, Nathan PJ și colab. Efectele neuronale și comportamentale ale unui nou antagonist al receptorului μ-opioid la oamenii obezi. Biol Psihiatrie. 2013;73(9): 887-894. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.10.022 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
49. Burton CL, Noble K, Fletcher PJ. Motivație sporită de stimulare pentru cure de pereche cu zaharoză la șobolani adolescenți: roluri posibile pentru dopamina și sistemele de opioide. Neuropsychopharmacology. 2011;36(8): 1631-1643. doi: 10.1038 / npp.2011.44 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
50. Silverman MH, Jedd K, Luciana M. Rețelele neuronale implicate în procesarea recompenselor pentru adolescenți: o meta-analiză a probabilității de activare a studiilor funcționale de neuroimagistică. Neuroimage. 2015;122: 427-439. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2015.07.083 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
51. Harris CR, Jenkins M, Glaser D. Diferențele de gen în evaluarea riscurilor: de ce femeile își asumă mai puține riscuri decât bărbații? Judgm Decis Mak. 2006;1(1): 48-63. []
52. Alarcón G, Cservenka A, Nagel BJ. Răspunsul neural al adolescenței la recompensă este legat de sexul participantului și motivația sarcinii. Creierul Cogn. 2017;111: 51-62. doi: 10.1016 / j.bandc.2016.10.003 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
53. Cohen JR, Asarnow RF, Sabb FW și colab. Un răspuns unic al adolescentului la erorile de predicție. Nat Neurosci. 2010;13(6): 669-671. doi: 10.1038 / nn.2558 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
54. Bjork JM, Smith AR, Chen G, Hommer DW. Adolescenți, adulți și recompense: compararea recrutării motivaționale a neurocircuitului utilizând fMRI. PLoS One. 2010;5: 7. doi: 10.1371 / journal.pone.0011440 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
55. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Imunități în procesarea recompenselor și influența lor asupra controlului inhibitor în adolescență. Cereb Cortex. 2010;20(7): 1613-1629. doi: 10.1093 / cercor / bhp225 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
56. Luijten M, Schellekens AF, Kühn S, Machielse MWJ, Sescousse G. Întreruperea procesării recompenselor în dependență: o meta-analiză bazată pe imagini a studiilor funcționale de rezonanță magnetică. JAMA Psihiatrie. 2017;74(4): 387-398. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2016.3084 [PubMed] [CrossRef] []
57. Schultz W. Actualizarea semnalelor de recompensă a dopaminei. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(2): 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
58. Redish AD. Dependența ca un proces de calcul s-a simțit incomod. Ştiinţă. 2004;306(5703): 1944-1947. doi: 10.1126 / science.1102384 [PubMed] [CrossRef] []
59. Knoll LJ, Fuhrmann D, Sakhardande AL, Stamp F, Speekenbrink M, Blakemore SJ. O fereastră de oportunitate pentru antrenament cognitiv în adolescență. Psychol Sci. 2016;27(12): 1620-1631. doi: 10.1177 / 0956797616671327 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
60. Huizinga M, Dolan CV, van der Molen MW. Schimbare în funcție de vârstă în funcție de vârstă: tendințe de dezvoltare și o analiză variabilă latentă. Neuropsychologia. 2006;44(11): 2017-2036. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2006.01.010 [PubMed] [CrossRef] []
61. Steinberg L. Influența neuroștiinței asupra deciziilor instanței supreme a SUA cu privire la vinovăția penală a adolescenților. Nat Publ Gr. 2013;14(7): 513-518. doi: 10.1038 / nrn3509 [PubMed] [CrossRef] []
62. Dalley JW, Robbins TW. Impulsivitatea fracționării: implicații neuropsihiatrice. Nat Rev Neurosci. 2017;18(3): 158-171. doi: 10.1038 / nrn.2017.8 [PubMed] [CrossRef] []
63. Cardinal RN, Pennicott DR, Lakmali CL, Robbins TW, Everitt BJ. Alegerea impulsivă indusă la șobolani de leziunile nucleului accumbens. Ştiinţă. 2001;292(5526): 2499-2501. doi: 10.1126 / science.1060818 [PubMed] [CrossRef] []
64. Besson M, Pelloux Y, Dilleen R și colab. Modularea cocainei a expresiei frontostriatale a receptorilor Zif268, D2 și 5-HT2c la șobolani cu impulsuri mari și mici. Neuropsychopharmacology. 2013;38(10): 1963-1973. doi: 10.1038 / npp.2013.95 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
65. Besson M, Belin D, McNamara R și colab. Controlul impulsiv al șobolanilor de către șobolani de către receptorii dopaminei D2 / 3 din subregiunile nucleului și cochiliei ale nucleului accumbens. Neuropsychopharmacology. 2009;35(2): 560-569. doi: 10.1038 / npp.2009.162 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
66. Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL. Receptorii Mu și delta opioizi reglează în mod opus impulsivitatea motorie în sarcina semnalizată a nasului. PLoS One. 2009;4: 2. doi: 10.1371 / journal.pone.0004410 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
67. Jordan CJ, Andersen SL. Perioade sensibile de abuz de substanțe: risc timpuriu pentru trecerea la dependență. Dev Cogn Neurosci. 2016. doi: 10.1016 / j.dcn.2016.10.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
68. Belin D, Belin-Rauscent A, Murray JE, Everitt BJ. Dependență: eșecul controlului asupra obiceiurilor de stimulare inadaptabile. Curr Opin Neurobiol. 2013;23(4): 564-574. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.025 [PubMed] [CrossRef] []
69. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Al E. Modelarea sensibilizării la stimulanți la oameni: un studiu de tomografie cu emisie de raclopridă [11c] / pozitron la bărbați sănătoși. Arch Gen Psihiatrie. 2006;63(12): 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed] [CrossRef] []
70. Di Ciano P, Underwood RJ, Hagan JJ, Everitt BJ. Atenuarea căutării cu cocaină controlată de cec de către un antagonist selectiv al receptorului d3 dopaminei SB-277011-A. Neuropsychopharmacology. 2003;28(2): 329-338. doi: 10.1038 / sj.npp.1300148 [PubMed] [CrossRef] []
71. Belin D, Berson N, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. Șobolanii cu preferință înaltă de noutate sunt predispuși la autoadministrarea compulsivă a cocainei. Neuropsychopharmacology. 2011;36(3): 569-579. doi: 10.1038 / npp.2010.188 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
72. Corbit LH, Nie H, Janak PH. Căutarea alcoolului obișnuit: cursul timpului și contribuția subregiunilor striatului dorsal. Biol Psihiatrie. 2012;72(5): 389-395. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.024 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
73. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Treceți de la obiectiv direcționat la cocaina obișnuită care caută experiență prelungită la șobolani. J Neurosci. 2010;30(46):15457–15463. doi:10.1523/JNEUROSCI.4072-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
74. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Mecanismele neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de căutare a drogurilor și dependență. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
75. Belin D, Everitt BJ. Obiceiurile de căutare a cocainei depind de conectivitatea serială dependentă de dopamină, care leagă ventralul cu striatumul dorsal. Neuron. 2008;57(3): 432-441. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [CrossRef] []
76. Molander AC, Mar A, Norbury A și colab. Impulsivitate ridicată care prezice vulnerabilitatea la dependența de cocaină la șobolani: unele relații cu preferințe de noutate, dar nu reactivitate, anxietate sau stres. Psihofarmacologie (Berl). 2011;215(4):721–731. doi:10.1007/s00213-011-2167-x [PubMed] [CrossRef] []
77. Goldstein RZ, Volkow ND. Disfuncția cortexului prefrontal în dependență: constatări neuroimaginale și implicații clinice. Nat Rev Neurosci. 2012;12(11): 652-669. doi: 10.1038 / nrn3119.Dysfunction [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
78. Conrod PJ, Castellanos-Ryan N, Strang J. Intervenții scurte, orientate către personalitate, de abilități de supraviețuire și supraviețuire ca utilizator non-drog pe o perioadă de 2 ani în adolescență. Arch Gen Psihiatrie. 2010;67(1): 85. doi: 10.1001 / archgenpsihiatry.2009.173 [PubMed] [CrossRef] []
79. Everitt BJ, Robbins TW. Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1481-1489. doi: 10.1038 / nn1579 [PubMed] [CrossRef] []
80. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale: DSM-5. Philadelphia, SUA: Asociația Americană de Psihiatrie; 2013. []
81. Schultz W. Semnale neuronale de recompensă și decizie: de la teorii la date. Physiol Rev. 2015;95(3): 853-951. doi: 10.1152 / physrev.00023.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
82. Diamond A, Barnett SW, THomas J, Munro S. Programul preșcolar îmbunătățește controlul cognitiv. Ştiinţă. 2007;30: 1387-1388. doi: 10.1126 / science.1151148 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] []
83. Schultz W. Funcțiile multiple ale dopaminei la diferite perioade de timp. Annu Rev Neurosci. 2007;30(1): 259-288. doi: 10.1146 / annurev.neuro.28.061604.135722 [PubMed] [CrossRef] []