Dezvoltarea geneticii imagistice: legarea funcției dopaminei de comportamentul adolescentului (2014)

Creierul Cogn. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 Aug 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

Creierul Cogn. 2014 Aug; 89: 27-38.

Publicat online 2013 Oct 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

 

Aarthi Padmanabhan1 și Beatriz Luna1

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Creierul Cogn

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Adolescența este o perioadă de dezvoltare caracterizată prin numeroase modificări neurobiologice care influențează în mod semnificativ comportamentul și funcția creierului. Adolescența prezintă un interes deosebit datorită statisticilor alarmante care indică faptul că ratele de mortalitate cresc de două ori până la trei ori în această perioadă în comparație cu copilăria, în mare parte datorită unui maxim în comportamentele de asumare a riscurilor, care rezultă din creșterea impulsivității și a căutării de senzație. În plus, există o variabilitate inexplicabilă mare în aceste comportamente care sunt în parte mediate de factori biologici. Progresele recente în genetica moleculară și neuroimagistice funcționale au oferit o oportunitate unică și interesantă de a studia neinvaziv influența factorilor genetici asupra funcției cerebrale la om. În timp ce genele nu codifică comportamente specifice, ele determină structura și funcția proteinelor care sunt esențiale proceselor neuronale care stau la baza comportamentului. Prin urmare, studierea interacțiunii genotipului cu măsurătorile funcției cerebrale asupra dezvoltării ar putea pune în lumină punctele critice de timp când apar diferențe individuale mediate biologic în comportamente complexe. Aici analizăm literatura animală și cea umană care examinează baza neurobiologică a dezvoltării adolescenților legate de neurotransmisia dopaminei. Dopamina are o importanță critică datorită rolului său în comportamentele cognitive și afective (1), rolul său în patogeneza psihopatologiei majore și al dezvoltării prelungite a căilor de semnalizare a dopaminei în timpul adolescenței. Apoi ne vom concentra pe cercetarea actuală care examinează rolul genelor legate de dopamină asupra funcției cerebrale. Propunem utilizarea geneticii imagistice pentru a examina influența variabilității dopaminei mediate genetic asupra funcției cerebrale în timpul adolescenței, ținând cont de limitările acestei abordări.

Du-te la:

Introducere

În perioada de viață umană, perioada adolescentă coincide aproximativ cu debutul pubertății, când procesele cheie neuroendocrine declanșează și coexistă cu o serie complexă de modificări biologice, inclusiv o maturizare semnificativă fizică, sexuală, neurochimică, neurofuncțională, fiziologică, cardiovasculară și respiratorie (Falkner și Tanner 1986; Romeo 2003). Aceste schimbări biologice interacționează reciproc cu mediul și caracterizează o perioadă vulnerabilă și dinamică de dezvoltare fizică, psihologică și socială (Spear, 2000). În ceea ce privește speciile și culturile, există comportamente caracteristice în timpul adolescenței, incluzând vârfuri în căutare de senzație / noutate asociate cu scăderea nivelului de evitare a vătămărilor, ceea ce duce la o creștere a comportamentelor riscante (Laviola, Macri și colab. 2003). Creșterea normativă a senzației / noutății poate fi adaptivă, permițând adolescenților să caute independență în afara casei. Cu alte cuvinte, ar putea fi necesare anumite riscuri pentru a facilita tranziția în rolurile adulților în societate. Cu toate acestea, anumite comportamente care au o dorință subiectivă ridicată pot expune un individ la consecințe nocive (Spear, 2000). Astfel, definim asumarea riscului ca implicarea într-un comportament cu potențiale rezultate recompense (cunoscut și ca comportament bazat pe stimulente), dar cu potențiale consecințe negative potențiale. Consecințele comportamentelor riscante care au atins vârsta în adolescență (de exemplu, experimentarea cu droguri și alcool, conducere nesăbuită și sex neprotejat) pot fi dramatice, pe măsură ce ratele mortalității și morbidității cresc semnificativ din copilărie (Dahl 2004). În plus față de riscurile dezvoltării normative, adolescența este adesea o perioadă când apar diverse boli mintale, cum ar fi tulburările de dispoziție, tulburările de consum de droguri, tulburările de alimentație și psihozelePin 2002; Chambers, Taylor și colab. 2003; Sisk și Zehr 2005; Paus, Keshavan și colab. 2008), factorii de risc pentru care nu sunt complet caracterizați. Având în vedere aceste dovezi, este de asemenea important să observăm că adolescenții sunt capabili să ia decizii mature (Paus 2005), gândirea abstractă și, adesea, se angajează într-un comportament rațional (Steinberg, Cauffman și colab. 2009). Astfel, multe dintre comportamentele clasice de asumare a riscurilor observate în adolescență sunt adesea în contextul unor state extrem de emotive și / sau de răsplătire (Casey, Getz și colab. 2008; Blakemore și Robbins 2012), evidențiind o vulnerabilitate biologică unică și universală și neuroplasticitate care nu este pe deplin caracterizată.

În ciuda dovezilor privind creșterea generală a comportamentelor de asumare a riscului la adolescență, presupunând că fiecare individ este la vârf în ceea ce privește senzația și noutatea, există o mare variabilitate în comportamentul adolescentului care rămâne inexplicabil. Adică, în timp ce unii adolescenți sunt foarte riscanți, alții nu sunt, iar contextele în care anumite persoane se angajează în asumarea riscurilor variază. În ultimii ani, domeniul geneticii a fuzionat cu neuroștiința cognitivă pentru a examina baza neurobiologică a variabilității comportamentului. Această abordare, cunoscută sub numele de "genetica imagistică", se bazează pe ideea că funcția și structura creierului pot servi drept fenotipuri intermediare între gene și comportament, având în vedere proximitatea relativă a funcției cerebrale cu genotipul (Hariri și Weinberger 2003).

Această revizuire se concentrează pe influența neurotransmițătorului dopamină și variațiile genelor dopaminei asupra comportamentelor stimulative în adolescență. Mai întâi trecem în revistă literatura cu privire la maturizarea sistemelor cheie ale creierului - și anume circuitele frontostriatale - și rolul lor în comportamentul adolescenților. Rolul dopaminei în modularea comportamentelor motivate și dezvoltarea prelungită a funcției dopaminei prin adolescență vor fi discutate în continuare. În cele din urmă, ne concentrăm pe o revizuire a studiilor genetice imagistice folosind polimorfisme funcționale comune în genele cheie de semnalizare a dopaminei, conducând la o propunere de cercetare viitoare în dezvoltarea creierului adolescenților.

Du-te la:

Stimulente comportamente conduse și circuite frontostriatal în adolescență

Dovezile sugerează că adolescenții au tendința de a procesa stimulentele în mod diferit decât adulții (pentru revizuiri vezi: Geier și Luna (2009; Ernst, Daniele și colab. 2011)), ceea ce duce la luarea deciziilor suboptimale și adesea riscante. Cadrul procesului de stimulare a adolescenților depinde de ideea că adolescenții sunt părtinitori față de potențialele recompense (Steinberg 2004) și să afișeze controlul cognitiv imatur (Yurgelun-Todd 2007), cu maturizare continuă în sistemele creierului care stau la baza ambelor (Casey, Getz și colab. 2008; Ernst și Fudge 2009).

Striatul uman este recunoscut ca un nod de bază pentru procesarea stimulentelor și comportamentele rezultate, în special în capacitatea de a sintetiza indicii de mediu în schimbare și de a actualiza adecvat comportamentele prin integrarea cu cortexul prefrontal (PFC) prin căi care se suprapun, dar segregate funcționalAlexander, DeLong și colab. 1986; Postuma și Dagher 2006; Di Martino, Scheres și colab. 2008) care stau la baza comportamentelor distincte (Tekin și Cummings 2002). Circuitele frontal-striatale majore funcționează prin proiecții excitatorii din zonele frontale către zonele striate specifice (de exemplu, PFC dorsolateral la caudatul dorsal, OFC lateral până la caudate ventromedial, OFC median la nucleul accumbens) și înapoi prin thalamus. Aceste circuite cu buclă închisă au ca rezultat două căi majore; directă și indirectă. Calea directă, care dezinhibă talamusul, implică proiecții GABAergice de la striatum la midbrain la segmentul intern al globusului pallidus la talamus. Calea indirectă constă în proiecții GABAergice de la striatum la globus pallidus externa la nucleul subthalamic, în final neuronii inhibitori excitativi din globus pallidus interna, care inhibă talamusul. Astfel, comportamentele favorizate sunt activate prin calea directă și calea indirectă inhibă acțiunile mai puțin dorite și concurente. Astfel, imobilele și tulburările în funcționarea circuitelor frontale pot duce la concurență între căile directe și cele indirecte, conducând la comportamente suboptimale.

În acest scop, modelele neurobiologice ale dezvoltării adolescenților sugerează că un sistem de stimulare a adolescenților, activat de striatum, cu un sistem cognitiv încă matur, condus de PFC, poate crea un dezechilibru funcțional în reglementarea comportamentală optimă (adică suprimarea unei potențiale recompense , dar comportament inadecvat), sporind astfel comportamentul de asumare a riscului în adolescență (Nelson, Leibenluft și colab. 2005; Ernst, Pine și colab. 2006; Casey, Getz și colab. 2008), pentru un rezumat al acestor modele vezi Sturman și Moghaddam, (2011)). Într-adevăr, studiile neuroimagistice funcționale ale procesării stimulentelor demonstrează activarea striatală diferențiată și PFC în adolescență în raport cu vârsta adultă (Bjork, Knutson și colab. 2004; Ernst, Nelson și colab. 2005; Galvan, Hare și colab. 2006; Bjork, Smith și colab. 2010; van Leijenhorst, Moor și colab. 2010; Padmanabhan 2011), majoritatea studiilor indicând o creștere a activării striatale, împreună cu scăderea recrutării prefrontale. Mai mult, studiile de conectivitate funcțională sugerează că integrarea și coordonarea între regiuni ale creierului, inclusiv conexiunile subcorticală-corticală, devin mai rafinate și mai eficiente în comparație cu adolescența, ducând la conexiuni irelevante de sarcini reduse, consolidarea conexiunilor care sprijină acțiunile direcționate către scopuri și eliminarea redundantei conexiuni (Durston, Davidson și colab. 2006; Liston, Watts și colab. 2006; Fair, Cohen și colab. 2009; Stevens, Pearlson și colab. 2009; Hwang, Velanova și colab. 2010). Literatura umană și post mortem sugerează o supraexprimare a receptorilor pentru serotonină, dopamină, adenergică și endocannabinoide (Lidow și Rakic ​​1992), un vârf în densitatea interneuronilor (Anderson, Classey și colab. 1995; lewis 1997; Erickson și Lewis 2002) și o creștere a nivelurilor de GABA (Hedner, Iversen și colab. 1984). Aceste modificări modifică echilibrul inhibitor excitator în semnalizarea neuronală, care perfecționează procesarea controlată la vârsta adultă. În cele din urmă, ameliorarea mielinizării în corticul cu axonii subcorticali, modificări în calibrul axonului, tăierea sinapselor și receptorilor, contracția celulelor și modificările gliale (Yakovlev și Lecours 1967; Rakic, Bourgeois și colab. 1986; Benes, Turtle și colab. 1994; Andersen 2003) să rafineze creierul în curs de dezvoltare și să consolideze și să consolideze conexiunile foarte utilizate, în timp ce slăbesc sau elimină conexiunile redundante sau slab utilizate prin experiențe unice (Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner și colab. 1991; Pfefferbaum, Mathalon și colab. 1994; Giedd, Blumenthal și colab. 1999), pentru revizuire a se vedea: (Paus 2005)). Luate împreună, literatura actuală evidențiază faptul că imobilele în funcția și integrarea între regiunile frontale și striatale la niveluri multiple de organizare contribuie la un fenotip distinct al creierului adolescent (și ulterior comportamental).

Du-te la:

Dopamina

Circuitele frontostriatale care supun proceselor afective, cognitive și motorice sunt modulate în mod semnificativ de dopamina neurotransmitator (DA) (pentru revizuiri vezi (Schultz 2002; Wise 2004; Cools 2008), prin facilitarea căii directe prin acțiunea receptorilor DA excitatori (D1-like) și inhibarea căii indirecte prin acțiunea receptorilor DA inhibitori (D2-ca). DA neuronilor din proiectul miezului mijlociu la neuronii medii spinoși din NAcc, precum și neuronii piramidali din PFC, modulând astfel ratele de ardere a acestor neuroni și stabilind o relație reciprocă puternică între striat și PFC (Grace, Floresco și colab. 2007). Nivelurile DA sunt modulate prin două procese disociabile de descărcare DA care interacționează (1), o tonicitate de fundal constantă reglată prin arderea inițială a neuronilor DA și aferenților glutamatergici din regiunile corticale la striatale și (2) o eliberare fazică cu declanșare de amplitudine înaltăGrace, Floresco și colab. 2007). Aceste două mecanisme de semnalizare DA au dovedit că duc la comportamente distincte (Floresco, West și colab. 2003) și sunt reglate de enzime de reabsorbție și de degradare. Evenimentele fazice rapide apar ca răspuns la evenimente legate de recompense, care pot servi drept semnale importante de predare pentru detectarea erorilor și modularea schimbărilor comportamentale ca răspuns la mediu (Schultz 1998). Schimbările ușoare ale nivelurilor tonice ale DA pot fi un mecanism pregătitor pentru ca un organism să reacționeze la indicii de mediu asociate cu recompensa (Schultz 1998). Aceste sisteme interacționează, de asemenea, deoarece activitatea DA tonică reglează semnalizarea fazică într-un mod inhibitor și DA fazic a fost demonstrat că sporește activitatea tonică (Niv, Daw și colab. 2007).

Sistemul DA trece printr-o schimbare semnificativă în ceea ce privește adolescența, ceea ce este relevant pentru comportamentul adolescentului din mai multe motive. În primul rând, semnalul DA susține învățarea prin întărire, deoarece măsoară forța sinapselor, influențând astfel plasticitatea. În al doilea rând, modularea DA a funcției striatale și prefrontale influențează comportamente afective și motivaționale modificate în adolescență. În cele din urmă, anomaliile semnalizării DA sunt implicate în patofiziologia tulburărilor neuropsihiatrice care apar adesea în adolescență (de exemplu, schizofrenia, abuzul de droguri). Literatura care cuprinde dezvoltarea funcției DA și implicațiile pentru comportamentul adolescentului a fost revizuită în profunzime în altă parte (Spear 2000; Chambers, Taylor și colab. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins și colab. 2010; Wahlstrom, White și colab. 2010; Luciana, Wahlstrom și colab. 2012) și este rezumată mai jos. O mare parte din dovezile privind sistemul DA în adolescență provin din modele primate și de rozătoare non-umane, iar constatările nu sunt simple. Având în vedere acest aspect, literatura relevantă este rezumată în cele ce urmează pentru a evidenția o tendință generală care ar putea avea implicații asupra comportamentului adolescent.

Un vârf al activității neuronilor DA midbrain a fost documentat în modelul de șobolan (McCutcheon, White și colab. 2009), sugerând o creștere generală a nivelurilor DA. Alte studii au observat un vârf în concentrațiile tonice DA în adolescența târzie, cu un declin ulterior la maturitate (Badanich, Adler și colab. 2006; Philpot, Wecker și colab. 2009). Studiile non-umane privind primatele arată că cele mai mari concentrații de DA în timpul adolescenței sunt în PFC înainte de a scădea la maturitate (Goldman-Rakic ​​și Brown 1982). În studiile post mortem umane, nivelele DA în striatum cresc până la adolescență și apoi scad sau rămân aceleași (Haycock, Becker și colab. 2003). Într-un studiu, nivelurile extracelulare ale DA în NAcc au fost mai mici în adolescență comparativ cu vârsta adultă (Cao, Lotfipour și colab. 2007). Doparii in vitro la vârfurile PFC în adolescență (Rosenberg și Lewis 1995; Benes, Taylor și colab. 2000), cea mai mare crestere fiind in stratul cortical III, o regiune care este foarte implicata in procesarea cognitiva (Lewis și Gonzalez-Burgos 2000). Aceste modificări apar atât la lungimea axonilor individuali, cât și la numărul total de axoni proiectați (Rosenberg și Lewis 1994; Lambe, Krimer și colab. 2000). Există, de asemenea, o creștere a densității sinapselor între neuronii DA și neuronii piramidali în stratul III al cortexului (Lambe, Krimer și colab. 2000), precum și un vârf în conectivitatea glutamatergică de la PFC la NAcc, în special în D1-exprimarea neuronilor (Brenhouse, Sonntag și colab. 2008). În ceea ce privește densitățile receptorilor, cercetările non-umane la primate sugerează că densitatea D1 și D2 receptorii în PFC cresc la rate diferite, cu D1 densitatea receptorilor care demonstrează vârfuri anterioare decât D2, care are vârfuri la sfârșitul adolescenței / la vârsta adultă (Tseng și O'Donnell 2007). Un studiu post mortem de cercetare umană a constatat că D1 densitățile de vârf ale receptorilor în jurul vârstei de ani 14-18 (Weickert, Webster și colab. 2007), în scădere după aceea. Un vârf în celule conținând D1 receptorilor din PFC a fost, de asemenea, documentat (Andersen, Thompson și colab. 2000; Weickert, Webster și colab. 2007). În striatum, vârfurile din ambele D1 și D2 receptorii apar în copilărie și încep să scadă în adolescență, evident atât în ​​munca la animale, cât și la cea umană (Seeman, Bzowej și colab. 1987; Lidow și Rakic ​​1992; Montague, Lawler și colab. 1999; Andersen, Thompson și colab. 2002). Cu toate acestea, alte dovezi sugerează că densitățile receptorilor DA scad în dorsal, dar nu striatum ventral (în cazul în care nivelurile rămân aceleași) peste adolescență (Teicher, Andersen și colab. 1995). Cercetarea transportatorilor DA a fost inconsecventă în midbrain, sugerând că nu s-au înregistrat schimbări de dezvoltare consistente (Moll, Mehnert și colab. 2000), crește peste adolescență (Galineau, Kodas și colab. 2004) și vârfuri în copilăria târzie (Coulter, Happe și colab. 1996). Alte cercetări au sugerat că, în striatum, nivelurile de transportator DA cresc în copilărie târzie și rămân stabile prin adolescență (Coulter, Happe și colab. 1996; Tarazi, Tomasini și colab. 1998; Galineau, Kodas și colab. 2004).

Adăugând la această complexitate, modificările maturaționale ale funcției DA nu au fost cartografiate direct asupra comportamentelor din adolescență sugerând că este justificată o examinare cuprinzătoare a interacțiunii diferitelor aspecte ale sistemului DA (de exemplu receptorii, clearance-ul, inervația) și efectele lor directe asupra comportamentului (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom și colab. 2012). De exemplu, creșterea elevaturii tonice în timpul adolescenței poate avea un impact asupra reglementării răspunsului fazic ca răspuns la informații importante sau pline de satisfacție (pentru revizuire vezi (Luciana, Wahlstrom și colab. 2012)), dar acest lucru nu a fost testat empiric. Se presupune că sistemul de DA este la un "plafon funcțional" în adolescență în raport cu copilăria sau vârsta adultă (Chambers, Taylor și colab. 2003), datorită vârfurilor de ardere a celulelor DA midbrain, niveluri tonice generale, inervație, precum și densități crescute ale receptorilor. Literatura pentru adulți sugerează că creșterea semnalului DA prin administrarea de agoniști DA sau DA mărește comportamentele de căutare și explorare a noutății, în timp ce reducerea semnalului DA cu antagoniști oprește astfel de comportamente (Pijnenburg, Honig și colab. 1976; Fouriezos, Hansson și colab. 1978; Le Moal și Simon 1991). Aceste descoperiri precoce indică un model ipotetic al funcției DA adolescent, prin care semnalarea generală intensificată a DA duce la o motivație sporită sau la comportamente asemănătoare abordării - datorită activării crescute a căii directe și inhibării căii indirecte. Alte dovezi care asociază DA modificat în adolescență cu comportamentul sugerează că rozătoarele adolescente manifestă efecte de întărire sporite asupra medicamentelor care influențează eliberarea DA, cum ar fi alcoolul, nicotina, amfetaminele și cocaina (Adriani, Chiarotti și colab. 1998; Laviola, Adriani și colab. 1999; Adriani și Laviola 2000; Badanich, Adler și colab. 2006; Shram, Funk și colab. 2006; Frantz, O'Dell și colab. 2007; Mathews și McCormick 2007; Brenhouse și Andersen 2008; Varlinskaya și Spear 2010). Adolescenții prezintă, de asemenea, un răspuns aversiv scăzut la substanțele abuzive (de exemplu, răspunsuri ușoare de retragere, efecte psihomotorii reduse) (Spear 2002; Doremus, Brunell și colab. 2003; Levin, Rezvani și colab. 2003) și sensibilitate crescută la antagoniștii receptorilor DA (Spear, Shalaby și colab. 1980; Spear și frână 1983; Teicher, Barber și colab. 1993). Cercetările la modelele umane și animale adulte au sugerat că nivele intermediare de semnalizare DA atât în ​​PFC cât și în striatum sunt necesare pentru o performanță optimă, urmând o curbă de răspuns a dozei în formă de U inversată în formă de U a semnalizării și comportamentului DARobbins și Arnsten 2009; Cools și D'Esposito 2011). În urma acestui model, creșterea nivelului DA în adolescență poate depăși pragul necesar funcționării optime (Wahlstrom, Collins și colab. 2010; Wahlstrom, White și colab. 2010). Semnalarea DA în adolescență poate, de asemenea, să influențeze și să fie influențată de diferențele de rate ale maturării sistemelor subcortice față de cortic și de dezechilibrul funcțional al creierului adolescent care este condus de semnalarea striatală cu imobile în regularea PFCChambers, Taylor și colab. 2003; Ernst, Pine și colab. 2006).

În ciuda unui vârf global în semnalizarea DA și a proceselor maturaționale generale care apar în adolescență, există variabilitate individuală considerabilă atât la semnalizarea DA, cât și la comportamentele influențate de DA, probabil datorită unei combinații de factori genetici și de mediuDepue și Collins 1999; Frank și Hutchison 2009). Înțelegerea naturii acestor diferențe individuale poate avea o putere predictivă semnificativă. De exemplu, adolescenții cu niveluri mai ridicate de DA tonic, densități mai mari ale receptorilor DA și rate mai scăzute de clearance-ul DA și de degradare se pot angaja într-o măsură mai mare decât comportamentele modulate cu DA (de ex. Senzație / noutate) decât adolescenții cu semnalizare DA scăzută și disponibilitate (Pentru a vedeaLuciana, Wahlstrom și colab. 2012)). Aceste modele ipotetice se bazează pe studii anterioare privind adulții care evidențiază importanța stării de bază a sistemului DA - care variază de la un individ la altul. De exemplu, creșterea nivelurilor DA la persoanele cu niveluri ridicate de DA afectează performanțele cognitive (poate împingându-le peste vârful curbei inversate U), în timp ce îmbunătățirile sunt observate la persoanele cu niveluri de bază mai scăzute (împingându-le mai aproape de apexul curbă) (Mattay, Goldberg și colab. 2003; Apud, Mattay și colab. 2007; Cools, Frank și colab. 2009). În timp ce acest model este simplist, îl folosim ca un cadru pentru studierea factorilor genetici care determină variabilitatea funcției DA și modul în care acești factori pot interacționa cu schimbările normative asupra dezvoltării. În urma acestui model, este posibil ca diferențele interindividuale de bază în adolescență să fie unice în raport cu diferențele dintre adulți datorită maturării în sistemul DA.

Du-te la:

Dezvoltare Imaging Genetics

Din punct de vedere metodologic, caracterizarea naturii sistemelor neurochimice în dezvoltarea umană este o provocare, deoarece procedurile farmacologice și alte proceduri invazive (de exemplu, PET) nu pot fi utilizate în mod obișnuit pentru a studia populațiile în curs de dezvoltare. Intr-un efort de a dezvolta ipoteze biologice plauzibile si testabile cu privire la influenta DA asupra functiei cerebrale, eforturile recente s-au concentrat pe identificarea variantelor din genomul uman care influenteaza in mod direct functia proteinei si ulterior functia creierului la nivel celular si sistemic. Cercetatorii au folosit masuri neuroimagistice funcționale și structurale ca fenotipuri intermediare pentru a înțelege mai bine influența variabilității genetice asupra comportamentului uman (Hariri și Weinberger 2003). Această abordare se bazează pe ideea că influențele genetice asupra comportamentului sunt mediate de modificările nivelurilor celulare și ale sistemelor de funcționare din creier. Într-adevăr, studiul influenței polimorfismelor genetice asupra funcției cerebrale sau asupra "geneticii imagistice" a oferit deja o perspectivă considerabilă asupra influenței variabilității genetice determinate asupra fiziologiei creierului (ex.Hariri și Weinberger 2003; Brown și Hariri 2006; Drabant, Hariri și colab. 2006; Hariri și Lewis 2006)). Vedeți totuși: (Flint și Munafo 2007; Walters și Owen 2007; Kendler și Neale 2010) pentru limitări și considerații ale acestei abordări. Motivul pentru studiile de genetică a imaginilor este că, prin instrumentele metodologice incisive și prin capacitatea sa de a furniza informații structurale și funcționale detaliate, imagistica creierului promite în mod special că leagă efectele genelor asupra comportamentului. Având în vedere că dezvoltarea sistemului DA poate afecta mai mult unii indivizi decât alții și că efectele genetice probabil nu sunt statice și schimbările de-a lungul duratei de viață, studierea influenței variabilității genetice a sistemului DA asupra dezvoltării creierului are un potențial mare de elucidare baza biologică a diferențelor individuale de comportament, precum și riscul dezvoltării psihopatologiei.

Variante ale genelor care codifică diferite proteine ​​asociate cu DA au fost asociate anterior cu diferențe inter-individuale în funcția și structura creierului frontal (de ex.Bertolino, Blasi și colab. 2006; Drabant, Hariri și colab. 2006; Yacubian, Sommer și colab. 2007; Dreher, Kohn și colab. 2009; Aarts, Roelofs și colab. 2010) și cu variabilitatea fenotipurilor comportamentale care sunt relevante pentru studiul adolescenței incluzând impulsivitatea, căutarea de noutate, trăsăturile agresive, funcția executivă, procesarea stimulentelor, abuzul de droguri și etiologia tulburărilor neuropsihiatrice cum ar fi schizofrenia, ADHD și boala ParkinsonKarayiorgou, Altemus și colab. 1997; Eley, Lichtenstein și colab. 2003; Enoch, Schuckit și colab. 2003; Lee, Lahey și colab. 2007), pentru revizuire a se vedea (Nemoda, Szekely și colab. 2011)). În următoarele secțiuni, analizăm studiile neuroimagistice ale polimorfismelor funcționale comune în gene care influențează semnalizarea DA. Vom discuta studiile despre polimorfisme de nucleotide unice (SNP) și despre polimorfisme variabile de tandem repetitiv de tandem (VNTR). Ne concentrăm în mod special pe studiile de genetică imagistică utilizând imagistica rezonanță magnetică funcțională și structurală (RMN și fMRI). Ca dovadă a asociațiilor comportamentale cu genele asociate DA au fost revizuite în profunzime în altă parte (de ex.Nemoda, Szekely și colab. 2011; Cormier, Muellner și colab. 2013), ne concentrăm exclusiv pe cercetarea genetică a imaginilor. Deși această revizuire se axează pe dezvoltarea normativă, am rezumat principalele constatări ale cercetării genetice privind imagistica dezvoltării atât în ​​tulburările tipice de dezvoltare, cât și în cele de dezvoltare care implică DA (cum ar fi schizofrenia și ADHD) în Tabelul 1.

Miniatura tabelului

Du-te la:

DA genele receptorilor (DRD1, DRD2 și DRD4)

Distribuția ambelor D1- (D1 și D5) și D2 (D2D3D4), ca rezultat al unui echilibru complex al semnalizării neuronale inhibitoare excitatorie, care exercită o puternică influență asupra funcției frontalitare și a conectivității, cea mai mare densitate a receptorilor fiind în striatum. Atât D1 și D2cum ar fi receptorii de tip G, sunt cuplați în proteina G și servesc roluri opuse, crescând și inhibând adenozin monofosfatul ciclic, respectiv excitând sau inhibând activitatea neuronului. D1 și D2 receptorii au astfel roluri complementare. D1 stimularea receptorilor permite menținerea informațiilor online și stabilizarea stărilor funcționale și D2 legarea receptorilor este implicată în actualizarea flexibilă a informațiilor și permiterea tranziției între stările funcționale (Seamans, Durstewitz și colab. 2001; Durstewitz și Seamans 2002; Seamans și Yang 2004). D1 receptorii sunt mai abundenți în calea directă, neuronii GABAergici excitați ca răspuns la comportamente preferate și D2 în calea indirectă, care inhibă neuronii GABAergici și reduce efectul inhibitor al căii indirecte. Creste in ambele D1 și D2 receptorii, așa cum se observă în adolescență, pot avea un efect global excitațional asupra creierului, ceea ce ar putea duce la o creștere a comportamentelor dependente de DA (cum ar fi recompensarea și căutarea de noutăți).

În PFC, D1 receptorilor acționează asupra celulelor piramidale glutamatergice, sporind tragereaFarde, Halldin și colab. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​și colab. 1991). În același timp, D1 activarea receptorilor pe interneuronii GABAergici (inhibitori) local serveste pentru a inhiba intrarile irelevante glutamatergice (Durstewitz, Seamans și colab. 2000). Cercetarea limitată a examinat polimorfismele D1-gena receptorului (DRD1) în legătură cu structura / funcția creierului. Un studiu utilizând adulți a demonstrat conectivitate funcțională prefrontal-parietală modificată în timpul unei sarcini de memorie de lucru la pacienții schizofrenici genotipați pentru DRD1 Dde I polimorfism unic de nucleotide constând dintr-o substituție A la G în 50 UTR (Tura, Turner și colab. 2008). AG heterozygote, care au crescut D1 a prezentat o recrutare crescută a DLPFC față de homozigoții AA, care au angajat un set mai larg distribuit de regiuni ale creierului. Aceste constatări sunt în concordanță cu alte lucrări care sugerează că creșterea tonusului prefrontal DA are ca rezultat o performanță cognitivă îmbunătățită și o semnalizare prefrontală mai eficientă (de ex.Egan, Goldberg și colab. 2001; Mattay, Goldberg și colab. 2003)).

D2 receptorul, care se exprimă mai abundent în striat în raport cu PFC, exercită o influență puternică asupra conectivității frontale prin inhibarea excitației și dezinhibării căilor inhibitoare (Cepeda și Levine 1998; Goto și Grație 2005). D2 receptorii au două izoforme distincte, izoforma scurtă (D2-S) acționează în principal ca un autoreceptor presinaptic, inhibând eliberarea DA, în timp ce izoforma lungă (D2-L) funcționează în primul rând pentru a inhiba celula post-sinaptică (Centonze, Grande și colab. 2003). Scăzut D2 funcția autoreceptorului crește eliberarea DA și persoanele cu D scăzute2- să demonstreze o reactivitate crescută în căutarea noutății și recompensă (Zald, Cowan și colab. 2008; Pecina, Mickey și colab. 2012). Polimorfisme funcționale în gena care codifică D2 receptor (DRD2) care influențează transcripția mRNA a proteinei și, în cele din urmă, funcția sa a fost identificată incluzând -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 și rs1076560Zhang, Bertolino și colab. 2007). Polimorfisme care influențează D2 legarea include DRD2 / ANNK1 TaqIA, un polimorfism al lungimii fragmentelor de restricție care are ca rezultat o substituție a aminoacizilor Glu la Lys în gena ANNK1 învecinată și -141C Ins / Del SNP care este localizată în regiunea promotor a genei DRD2. Alela TaqI A1 și alela Del au fost asociate cu legarea scăzută D2 striatală (Arinami, Gao și colab. 1997; Noble 2000), deși un studiu sugerează heteroză moleculară cu polimorfismul TaqIA, cu D scăzută2 densitate în heterozygote față de homozigote (Pohjalainen, Nagren și colab. 1999). Astfel, alelele Del și A1 au fost asociate cu reactivitate crescută a recompensării în striatum ventral la maturitate (Cohen, Young și colab. 2005; Forbes, Brown și colab. 2009). Alela A1 a fost, de asemenea, asociată cu scăderea activării și conectivității prefrontale în circuitele frontale în timpul comutării sarcinilor (Stelzel, Basten și colab. 2010).

Spre deosebire de cercetarea pentru adulți, puținele studii care au utilizat doar participanții adolescenți au constatat că alela A1 este asociată cu reactivitate scăzută a răsplării în ventral (Stice și Dagher 2010) și dorsal (Stice, Spoor și colab. 2008) striatum. În adolescență, când există o densitate mai mare de D2 receptorii, relația dintre activarea creierului și D2 disponibilitatea receptorilor ar putea concluziona concluzii anterioare utilizând intervenții farmacologice care țintesc D2 receptorilor (Kirsch, Reuter și colab. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg și colab. 2012), sugerând o vârstă prin interacțiunea genotipului, care încă nu este testată empiric.

D4 receptorul este D2-like și se exprimă atât pe neuronii striatali postsynaptici, cât și pe astrofilele glutamatergice corticostriatale pre-sinaptice. Dovezile limitate sugerează că D4 receptorii se dezvoltă similar cu D2 receptorilor (cu vârfuri la sfârșitul copilăriei și scăderi ulterioare la vârsta adultă) (Tarazi, Tomasini și colab. 1998). Gena (DRD4) care codifică D4 receptorul are mai multe polimorfisme funcționale, dintre care perechea de bază 48 VNTR în exonul 3 care rezultă cel mai frecvent într-o variantă 7-repeat sau 4-repeat, este frecvent studiată. Alela 7-repeat este asociată cu scăderea inhibării postsynaptice a DA, datorită reducerii potenței de reducere a cAMP, conducând la o dezinhibare a neuronilor striatali (Asghari, Sanyal și colab. 1995; Seeger, Schloss și colab. 2001) și a fost asociată cu reactivitate crescută în funcție de recompensă în striat ventral, relativ la alela 4-repeat (Schoots și Van Tol 2003; Forbes, Brown și colab. 2009; Stice, Yokum și colab. 2012). Un SNP în DRD4 (rs6277, -521 SNP) are ca rezultat o reducere cu 40% a transcripției ARN pentru alela T relativ la alela C (Okuyama, Ishiguro și colab. 1999), deși un alt studiu nu a constatat diferențe (Kereszturi, Kiraly și colab. 2006). Până în prezent, un studiu imagistic a arătat că indivizii homozigoți pentru alela C manifestă o creștere a activării mediane a PFC / cingulării anterioare în timpul procesării mărimii de recompensă (Camara, Kramer și colab. 2010). Doar DRD4 VNTR a fost studiat la populațiile în curs de dezvoltare, asociând alela 7-repetată, grosimea corticală redusă în PFC a copiilor (Shaw, Gornick și colab. 2007), creșterea activării striatale a stimulentelor la copii și adolescenți ca moderator al anxietății la adolescenți (Perez-Edgar, Hardee și colab. 2013) și scăderea activării la recompensele alimentare ca moderator al creșterii în greutate la adolescenți (Stice, Yokum și colab. 2010). Efectele acestui polimorfism asupra funcției cerebrale în adolescență pot paralel cu constatările adulților.

În mod colectiv, aceste studii demonstrează că variantele funcționale ale genelor receptorilor DA influențează în mod separat funcția creierului frontal, la copii, adolescenți și adulți. Cu toate acestea, niciun studiu nu a examinat până în prezent influența acestor polimorfisme asupra dezvoltării. Cercetările curente sugerează că D1 și D2 densitățile receptorilor ating vârful în copilăria târzie, sugerând că densitatea receptorului este mai mare în adolescență comparativ cu vârsta adultă. Urmând modelul inversat U, creșterea D1 și D2 disponibilitatea receptorilor poate duce la o concurență sporită între căile directe și cele indirecte care pot fi mai exacerbate la adolescenții cu disponibilitate crescută a receptorilor la momentul inițial, conducând la un sistem de procesare în general mai dezorganizat.

Du-te la:

DA gene de inactivare (COMT, DAT1)

Polimorfismul funcțional în COMT genă

Catechol-O metiltransferaza (COMT), o enzimă pentru catabolismul catecholaminelor, este vitală pentru reglarea cifrei de afaceri DA în PFC unde transportatorii DA sunt puțini (Hong, Shu-Leong și colab. 1998; Matsumoto, Weickert și colab. 2003). În cadrul genei COMT (COMT) este un polimorfism unic de nucleotide (SNP) care are ca rezultat o metionină (cu) la valină (val) la codonul 158 (Tunbridge 2010). COMT val alela este asociată cu o activitate enzimatică ridicată și, prin urmare, cu niveluri scăzute de dopamină sinaptică, în timp ce COMT sa întâlnit alela are ca rezultat aproximativ o treime mai puțin activitate enzimatică și în consecință o dopamină sinaptică ridicată (Chen, Lipska și colab. 2004). Heterozigoții arată niveluri intermediare de COMT activitate. În ciuda faptului că a fost exprimată preponderent în PFC, COMT val158met polimorfismul este, de asemenea, asociat cu efecte din aval asupra activității DA midbrain (Meyer-Lindenberg, Kohn și colab. 2005).

COMT val158met SNP a fost studiat pe scară largă în contextul activării frontale în timpul sarcinilor cognitive (Egan, Goldberg și colab. 2001; Bilder, Volavka și colab. 2002; Malhotra, Kestler și colab. 2002; Goldberg, Egan și colab. 2003; Mattay, Goldberg și colab. 2003; Diamond, Briand și colab. 2004) incluzând memoria de lucru, inhibarea răspunsului, setarea schimbării și procesarea recompensării. Dovezile sugerează că persoanele cu cu allea demonstrează o funcție corticală mai eficientă (de exemplu,Egan, Goldberg și colab. 2001; Mattay, Goldberg și colab. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn și colab. 2005)), precum și creșteri legate de recompensă în activarea striatală (Yacubian, Sommer și colab. 2007; Dreher, Kohn și colab. 2009) în raport cu persoanele cu val alela. În plus, creșterea nivelurilor DA interacționează cu COMT val158met SNP compatibil cu modelul U inversat presupus cu cu persoanele care demonstrează o eficiență corticală redusă în timpul sarcinilor de control cognitiv și val persoanelor care demonstrează îmbunătățiri (Mattay, Goldberg și colab. 2003; Apud, Mattay și colab. 2007). Pe baza acestor dovezi, se susține că adolescenții, care au crescut nivelul DA în raport cu adulții, pot urma un model similar în funcție de COMT genotipul fiind studiile farmacologice la adulți. Acestea sunt adolescenții care poartă cu alela poate depăși pragurile optime, ceea ce ar putea avea ca rezultat o funcție corticală mai puțin eficientă, față de val (Wahlstrom, Collins și colab. 2010; Wahlstrom, White și colab. 2010). Prin urmare, este posibil ca diferențele inter-individuale să fie exprimate diferențiat ca o funcție a DA relativ în funcție de dezvoltare bazată pe genotip (de ex val alela poate conferi un avantaj relativ pentru funcția cognitivă mai devreme în dezvoltare, când nivelurile DA sunt mai mari decât la maturitate). Cu toate acestea, cercetările limitate au examinat influența COMT val158met polimorfism în creierul adolescent, iar aceste studii inițiale sunt amestecate și necesită replicare. În timpul unei sarcini visuo-spațiale de memorie de lucru la persoanele cu vârste între 6 și 20,Dumontheil și colab. (2011), a demonstrat că activarea în regiunile frontale și parietale a crescut în întreaga dezvoltare la indivizi homozigoți pentru val alela, dar nu cu purtătorii, sugerând dezvoltarea întârziată a funcției cognitive la persoanele cu val alela. val/val homozigoții au prezentat, de asemenea, o scădere mai lentă a corticalului asupra dezvoltării în cortexul parietal posterior, probabil reflectând tăierea mai lentă și ineficiența relativă în prelucrarea corticală. COMT efectele adolescenței au fost, de asemenea, constatate în studiile de conectivitate structurală și funcțională, cu adolescenți cu val alela prezentând o creștere a integrității materiei albe și o scădere a perfuziei creierului în repaus relativ la cu (Thomason, Waugh și colab. 2009; Thomason, Dougherty și colab. 2010), deși aceste studii nu au fost de dezvoltare, fără grupuri de comparație pentru adulți. În cele din urmă, un studiu de durată de viață (variind de la 6-84 ani) a arătat un volum redus de materie cenușie în PFC ventral în îndeplinite / îndeplinite indivizi în raport cu val / val dar nici o vârstă prin interacțiuni genotipice (Williams, Gatt și colab. 2008).

Polimorfismul funcțional în DAT1 genă

Transporterul DA (DAT) este exprimat în principal în striatum și este responsabil de recaptarea DA, eliminând DA din spațiul extracelular după eliberare (Jaber, Bloch și colab. 1998). Un polimorfism VNTR în gena care codifică DAT (DAT1 or SLC6A3) are ca rezultat alele între repetițiile 3 și 13 ale unei secvențe de perechi 40-bază în regiunea netranslatată 3 (Vandenbergh, Persico și colab. 1992) ca variante de regiune codificatoare sunt destul de rare. Densitatea situsului de legare DAT pentru cele mai comune alele repetate (9-repeat și 10-repeat) este semnificativ mai mică pentru alela 9-repeat decât alela 10-repeat, legând alela 9-repeat cu expresia DAT redusă și mai mare sinaptic striatal DA (Fuke, Suo și colab. 2001; Mill, Asherson și colab. 2002; VanNess, Owens și colab. 2005), deși unele studii au sugerat opusul (Mill, Asherson și colab. 2002; van de Giessen, de Win și colab. 2009). Expresia inferioară a DAT reduce clearance-ul sinaptic DA, crescând astfel nivelurile DA (Cagniard, Balsam și colab. 2006; Cagniard, Beeler și colab. 2006). Cercetarea FMRI asociază cel mai consistent alela 9R cu reactivitate crescută a recompenselor în striatum (Yacubian, Sommer și colab. 2007; Dreher, Kohn și colab. 2009; Forbes, Brown și colab. 2009). Deși DAT este în primul rând exprimat în striatum, dovezile asociază alela 9-repeat cu creșterea activării ventriculare striatale și dorsomediale PFC în timpul actualizării memoriei de lucru și comutării sarcinilor (Aarts, Roelofs și colab. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo și colab. 2010) și creșterea activării PFC în timpul controlului inhibitor, care a fost interpretat ca susținând un control inhibitor îmbunătățit (Congdon, Lesch și colab. 2008; Congdon, Constable și colab. 2009). Studii de dezvoltare folosind DAT1 polimorfismul sugerează că adolescenții în mod obișnuit în curs de dezvoltare cu alela 9-repeat demonstrează activarea redusă a regiunilor prefrontale și striatale în timpul controlului inhibitor (Braet, Johnson și colab. 2011) și recompensă predicție (Paloyelis, Mehta și colab. 2012). Aceste rezultate sugerează că genotipul DAT1 poate influența sistemul diferențial în adolescență - cu alela 9-repeat care duce la scăderea reactivității striate și corticale - decât la maturitate - când alela 9-repeat a fost asociată cu o activare crescută. Este posibil ca în adolescență, când sunt prezente niveluri excesive de DA, indivizii care poartă alela 9-repeat au o supraabundență a disponibilității DA sinaptice, care poate avea efecte opuse asupra funcției cerebrale decât la maturitate.

Du-te la:

Gene-Gene Interactions

Studiul geneticii imagistice sa concentrat în principal pe polimorfisme funcționale unice în genele candidate. Complexitatea sistemului DA, rata diferită de maturare a diferitelor aspecte ale sistemului, interacțiunile diferitelor componente ale sistemului și interacțiunea sistemului DA cu alte procese cerebrale, sugerează că efectele genelor nu sunt probabil independente sau dihotomice. Investigatorii au început mai recent să studieze interacțiunile dintre efectele cumulative ale mai multor gene. Având în vedere că diferite aspecte ale sistemului DA sunt intensificate sau schimbate în adolescență și că efectele genetice unice se pot manifesta diferit în creierul adolescent, este de asemenea posibil ca interacțiunile genei să difere în creierul adolescent decât în ​​creierul adulților. Presupunând dimensiuni egale ale efectului fiecărui polimorfism, studiile anterioare au demonstrat efecte asupra activării creierului ca o funcție a interacțiunilor dintre gene (Bertolino, Blasi și colab. 2006; Yacubian, Sommer și colab. 2007; Bertolino, Di și colab. 2008; Dreher, Kohn și colab. 2009). De exemplu, studiile anterioare au arătat efecte adiționale ale COMT val158met SNP și DAT1 3'VNTR în timpul etapelor de anticipare și de evaluare a recompenselor în ceea ce privește procesarea recompenselor atât în ​​PFC cât și în striatum, raportând o creștere a activării asociată cu genotipurile care au crescut disponibilitatea DA (Yacubian, Sommer și colab. 2007; Dreher, Kohn și colab. 2009). Cu toate acestea, datorită dimensiunilor limitate ale eșantionului, aceste studii au examinat numai două polimorfisme ca o singură dată. Mai recent, cercetătorii au explorat influența mai multor gene DA asupra funcției creierului în timpul procesării recompenselor folosind un scor compozit multiloc (Plomin, Haworth și colab. 2009), atribuind fiecărui participant un singur scor de aditiv bazat pe nivelurile relative ale semnalizării DA. Ideea din spatele acestei abordări este aceea că combinarea mai multor gene relevante din punct de vedere funcțional printr-un scor cumulativ al profilului poate explica o mai mare variabilitate decât loci unice care pot avea în mod independent efecte nesemnificative. Această cercetare care combină genotipurile COMT, DAT1 și DA a prezentat o reactivitate striatală ventrală crescută ca funcție a creșterii semnalizării DA la vârsta adultă (Nikolova, Ferrell și colab. 2011) și caudate și putamen în adolescență (Stice, Yokum și colab. 2012) în timpul primirii recompenselor monetare. Replicarea acestor constatări și explorarea interacțiunilor genetice asupra dezvoltării este necesară pentru a înțelege mai bine efectele cumulative ale genotipului.

Du-te la:

Considerații și direcții viitoare pentru studiile de genetică a imaginilor

Baza genetică pentru trăsăturile comportamentale complexe este probabil un rezultat al variației alelice în multe gene / polimorfisme și interacțiunile dintre ele și mediul înconjurător. Majoritatea cercetărilor în domeniul geneticii imagistice s-au concentrat asupra asocierilor dintre funcția creierului și singură sau o mână de gene sau polimorfisme. În plus, deoarece studiile de neuroimagistare necesită grupuri distribuite relativ uniform, cercetarea genetică a imaginilor este concentrată predominant pe alele de înaltă frecvență distribuite uniform în populație, având astfel efecte favorabile sau neutre. Dezavantajul acestei abordări este că aceste variante explică doar o mică parte a varianței în tulburări sau trăsături complexe. Prin urmare, scopul principal al geneticii imagistice nu este de a găsi legături genetice cauzale, ci de a înțelege mai bine bazele neuronale ale comportamentelor complexe.

Deoarece polimorfismele genetice unice au efecte foarte mici asupra comportamentelor și trăsăturilor multidimensionale și eterogene, studiul influenței variantelor comune asupra funcției cerebrale necesită o sensibilitate maximă și o fiabilitate a măsurilor obținute. Studiile de genetică a imaginilor ar trebui să utilizeze fenotipuri de interes bine definite și măsurate obiectiv (de exemplu, sarcinile fMRI utilizate trebuie să cuprindă în mod fiabil și robust sistemele de creier circumscrise și să demonstreze varianța între participanți). fMRI este una dintre metodele cele mai comune și mai fiabile de a măsura funcția creierului la rezoluții decente spațioase și temporale, dar având în vedere că este o măsură indirectă a activității creierului, reflectând o schimbare legată de paradigmă a consumului metabolicLogothetis, Pauls și colab. 2001), interpretarea efectelor genelor este limitată. Astfel, combinarea abordărilor multimodale care măsoară funcția și structura creierului la diferite rezoluții spațiale și temporale și crearea măsurilor adecvate ale factorilor de mediu ar fi benefică pentru înțelegerea în continuare a efectelor genetice asupra funcției creierului (Bigos și Hariri 2007; Fisher, Munoz și colab. 2008; Nemoda, Szekely și colab. 2011). Cercetarea în domeniul geneticii ar beneficia, de asemenea, de munca translațională, studiind influența genelor candidate la om și la modelele animale modificate genetic utilizând fenotipuri comportamentale / neurofuncționale similare (Casey, Soliman și colab. 2010). În ciuda limitărilor de traducere a comportamentului uman la animale, studiile care utilizează modele de șoarece modificate genetic pentru genele DA cheie, inclusiv COMT și DA genele receptorilor au demonstrat efecte similare cognitive și comportamentale similare cu cele ale oamenilor (pentru revizuire a se vedeaCasey, Soliman și colab. 2010)). Astfel, este posibil ca efectele genelor asupra creierului să prezinte asemănări importante între specii. Mai mult, modelele animale pe cale de dezvoltare au avantajul de a reduce durata de viata si de a controla mai stricte mediul.

Un alt mod de a îmbunătăți fiabilitatea în cercetarea imagistică este de a utiliza dimensiunile eșantioanelor care permit puterea de a detecta efecte mici și medii. Rapoartele inițiale au sugerat că apropierea relativă a funcției cerebrale față de genotip poate permite observarea efectelor genetice la mai puțini participanți decât la studiile comportamentale tipice. De exemplu,Munafo și colab. (2008) a efectuat o meta-analiză a studiilor care au raportat asociații între un polimorfism VNTR în gena transporterului de serotonină (5-HTTLPR) și activarea amigdalei și a sugerat că un studiu de genetică imagistică ar necesita un eșantion total de aproximativ participanții 70 pentru a obține puterea .8 pentru o putere alfa de .05. Presupunând o distribuție relativ uniformă a alelelor, acest lucru ar rezulta în aproximativ 30-35 participanți per grup. În mod similar, alții au sugerat că dimensiunile eșantioanelor de subiecți cu 25 din fiecare grup sunt necesare pentru studii generale de fMRI pentru a avea o fiabilitate adecvată (Thirion, Pinel și colab. 2007). Meta-analizele pentru a determina dimensiunile efectului studiilor anterioare privind genetica imagistică și dimensiunile ideale ale eșantioanelor pentru cele viitoare sunt justificate pentru studiile privind polimorfismele genelor DA (Munafo, Bowes și colab. 2005; Barnett, Scoriels și colab. 2008). Cu toate acestea, este important de reținut și faptul că metaanalizele tind să fie părtinitoare, deoarece studiile cu nulă nu sunt în general publicate. Este probabil ca dimensiunile eșantioanelor să fie mărite pentru a reproduce constatările anterioare și pentru a genera evaluări exacte ale dimensiunilor de efect ale diferitelor polimorfisme.

Du-te la:

Rezumat / Concluzii

Incapacitatea de a controla consecvent comportamentul concomitent cu creșterea senzației de căutare persistă în adolescență, ceea ce duce la creșterea comportamentelor de asumare a riscurilor. Deși aceste comportamente pot fi mediate de factori nonbiologici, trebuie să caracterizăm mecanismele biologice care determină dezvoltarea, pentru a înțelege mai bine consecințele acestora. Dovezile indică o dezvoltare prelungită a sistemelor creierului, inclusiv PFC și striatum, pe parcursul copilariei și adolescenței. Aceste sisteme susțin comportamente motivaționale și pot contribui la vulnerabilități în apariția psihopatologiei. PFC și striatum susțin comportamente stimulate prin interconectivitatea lor unică, care este modulată de funcția DA. Disponibilitatea și semnalarea DA este sporită în perioada adolescentă și poate promova noutatea în căutarea unui mod adaptabil pentru a obține abilități care să susțină supraviețuirea adulților. Cu toate acestea, nivelurile de DA exagerate atât în ​​striat, cât și în PFC în adolescență pot avea ca rezultat o sensibilitate crescută la recompense cuplată cu o reglementare exagerată a comportamentelor conduse de impuls, ceea ce sporește vulnerabilitatea pentru comportamentele care iau riscuri. În ciuda tiparelor generale ale schimbării maturaționale în DA, există o mare variabilitate în comportamentul adolescenților, ceea ce generează întrebări cu privire la mecanismele biologice care stau la baza acestei variabilități, o linie de cercetare încă de explorat. Expresia genetică este una din sursele principale de variabilitate, care acționează prin procese neuronale celulare și de sistem pentru a produce fenomene complexe care se manifestă în funcție de comportament și disfuncție. Majoritatea cercetărilor în domeniul geneticii imagistice până în prezent s-au concentrat asupra diferențelor dintre genotipurile la vârsta adultă sau în cadrul grupurilor de vârstă discrete, în ciuda dovezilor în creștere că sistemele creierului continuă să se reorganizeze pe toată durata vieții și că efectele genelor se manifestă diferit în diferite etape. Identificarea naturii acestor traiectorii în schimbare va fi mai informativă pentru studiul creierului decât măsurarea diferențelor statice în cadrul grupurilor de vârstă. Cercetarea limitată a geneticii imagistice de dezvoltare (de exemplu,Dumontheil, Roggeman și colab. 2011) a sugerat ca directia efectelor genei asupra functiei cerebrale se poate schimba pe parcursul dezvoltarii, deoarece sistemele creierului se reorganizeaza. Viitoarea lucrare de genetica imagistica ar trebui sa studieze efectele genelor pe parcursul dezvoltarii (si durata de viata), in mod ideal intr-o maniera longitudinala. Acest lucru poate avea implicații puternice pentru înțelegerea neurobiologiei riscului sporit în timpul adolescenței, recunoașterea vulnerabilităților pentru apariția psihopatologiei, dezvoltarea de tratamente specifice vârstei și identificarea căilor individuale care duc la rezultate comportamentale la vârsta adultă.

Repere

  • Sistemele frontostriatale care stau la baza comportamentelor motivate sunt imature în adolescență
  • Sistemul de dopamină suferă o reorganizare semnificativă asupra adolescenței
  • Imaginile genetice pot fi folosite pentru studierea bazei biologice a variabilității funcției cerebrale
  • Imaginile genetice pot fi utile pentru studierea influenței dopaminei în adolescență

Du-te la:

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Du-te la:

Lista de referinte

  1. Aarts E, Roelofs A, și colab. Striatalul de dopamină mediază interfața dintre controlul motivațional și cognitiv la om: dovezi din imagistica genetică. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (9): 1943-1951. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  2. Adriani W, Chiarotti F, și colab. Creșterea noutății în căutarea și sensibilizarea specifică a d-amfetaminei la șoarecii periadolescenți în comparație cu șoarecii adulți. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152-1166. [PubMed]
  3. Adriani W, Laviola G. O hyporesponsivitate unică hormonală și comportamentală atât la noutatea forțată, cât și la d-amfetamina la șoarecii periadolescenți. Neuropharmacology. 2000; 39 (2): 334-346. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR și colab. Organizarea paralelă a circuitelor segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortexul. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
  5. Andersen SL. Traiectoriile dezvoltării creierului: punct de vulnerabilitate sau fereastră de oportunitate? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 3-18. [PubMed]
  6. Andersen SL, Thompson AP, și colab. Schimbările pubertătoare în hormonii gonadali nu stau la baza supraproducției adolescente a receptorilor de dopamină. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27 (6): 683-691. [PubMed]
  7. Andersen SL, Thompson AT și colab. Doparea receptorilor dopaminici în cortexul prefrontal în perioada periadolescentă la șobolani. Synapse. 2000; 37 (2): 167-169. [PubMed]
  8. Anderson SA, Classey JD și colab. Dezvoltarea sincronă a coloanei dendritice neuronale piramidale și a terminalelor axonului neuron parvalbumin-imunoreactiv în stratul III al cortexului prefrontal de maimuță. Neuroscience. 1995; 67 (1): 7-22. [PubMed]
  9. Apud JA, Mattay V, și colab. Tolcapona îmbunătățește cunoașterea și prelucrarea informației corticale la subiecții umani obișnuiți. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (5): 1011-1020. [PubMed]
  10. Arinami T, Gao M, și colab. Un polimorfism funcțional în regiunea promotor a genei receptorului D2 al dopaminei este asociat cu schizofrenia. Genetica moleculară umană. 1997; 6 (4): 577-582. [PubMed]
  11. Asghari V, Sanyal S, și colab. Modularea nivelurilor de AMP ciclice intracelulare prin diferite variante ale receptorilor D4 ai dopaminei umane. Jurnalul de Neurochimie. 1995; 65 (3): 1157-1165. [PubMed]
  12. Badanich KA, Adler KJ și colab. Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1-3): 95-106. [PubMed]
  13. Barnett JH, Scoriels L, și colab. Meta-analiza efectelor cognitive ale polimorfismului gena catechol-Ometyltransferaza Val158 / 108Met. Biol Psihiatrie. 2008; 64 (2): 137-144. [PubMed]
  14. Bedard AC, Schulz KP și colab. Dopariile gena transportatorului variază modul de activare a striatum la tineri cu ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935-942. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Benes FM, Taylor JB și colab. Convergența și plasticitatea sistemelor monoaminergice în cortexul prefrontal medial în perioada postnatală: implicații pentru dezvoltarea psihopatologiei. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014-1027. [PubMed]
  16. Benes FM, Turtle M, și colab. Mielinarea unei zone cu releu cheie în formarea hipocampului are loc în creierul uman în timpul copilăriei, adolescenței și maturității. Arch Gen Psihiatrie. 1994; 51 (6): 477-484. [PubMed]
  17. Bertolino A, Blasi G și colab. Efectele adiționale ale variației genetice în genele care reglează dopamina asupra activității corticale a memoriei de lucru în creierul uman. Revista de Neuroștiințe. 2006; 26 (15): 3918-3922. [PubMed]
  18. Bertolino A, Di GA și colab. Epistazia dintre genele care reglează dopamina identifică un răspuns neliniar al hipocampului uman în timpul sarcinilor de memorie. Biol Psihiatrie. 2008; 64 (3): 226-234. [PubMed]
  19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaginare: tehnologii la interfața genelor, a creierului și a comportamentului. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459-467. viii. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  20. Bilder RM, Volavka J, et al. Corelațiile neurocognitive ale polimorfismului Met COMT (158) Met în schizofrenia cronică. Biol Psihiatrie. 2002; 52 (7): 701-707. [PubMed]
  21. Bjork JM, Knutson B, și colab. Stimularea activării creierului la adolescenți: similitudini și diferențe față de adulții tineri. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793-1802. [PubMed]
  22. Bjork JM, Smith AR și colab. Adolescenți, adulți și recompense: compararea recrutării motivaționale a neurocircuitului utilizând fMRI. Plus unu. 2010; 5 (7): e11440. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  23. Blakemore SJ, Robbins TW. Luarea deciziilor în creierul adolescent. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184-1191. [PubMed]
  24. Braet W, Johnson KA, și colab. activarea fMRI în timpul inhibării răspunsului și a procesării erorilor: rolul genei DAT1 la adolescenții cu dezvoltare tipică și cei diagnosticați cu ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641-1650. [PubMed]
  25. Brenhouse HC, Andersen SL. Întârzierea întârziată și reintroducerea mai puternică a preferințelor locului condiționat de cocaină la șobolanii adolescenți comparativ cu adulții. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460-465. [PubMed]
  26. Brenhouse HC, Sonntag KC și colab. Expresia tranzitorie a receptorului dopaminic D1 asupra neuronilor de proiecție a cortexului prefrontal: relația cu saliența motivațională sporită a indiciilor de droguri în adolescență. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375-2382. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  27. Brown SM, Hariri AR. Studii neuroimagistice ale polimorfismelor genei serotoninei: explorarea interacțiunii dintre gene, creier și comportament. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44-52. [PubMed]
  28. Cagniard B, Balsam PD, și colab. Șoarecii cu dopamină cronic crescută prezintă o motivație sporită, dar nu învățarea, pentru o recompensă alimentară. Neuropsihopharmacology: publicarea oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-1370. [PubMed]
  29. Cagniard B, Beeler JA, și colab. Dopamina scade performanța în absența unei noi învățări. Neuron. 2006; 51 (5): 541-547. [PubMed]
  30. Camara E, Kramer UM, și colab. Efectele genotipurilor de dopamină COMT (Val108 / 158Met) și DRD4 (SNP-521) asupra activărilor cerebrale legate de valența și magnitudinea recompensei. Cortex cerebral. 2010; 20 (8): 1985-1996. [PubMed]
  31. Cao J, Lotfipour S, și colab. Maturizarea adolescentă a mecanismelor neuronale sensibile la cocaină. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (11): 2279-2289. [PubMed]
  32. Casey BJ, Getz S, și colab. Creierul adolescent. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62-77. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  33. Casey BJ, Soliman F, și colab. Gena și dezvoltarea imaginilor: provocări și promisiuni. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838-851. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  34. Centonze D, Grande C și colab. Subtipurile receptorilor implicați în acțiunile presinaptice și postsynaptice ale dopaminei asupra interneuronilor striatali. Jurnalul de neuroștiințe: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe. 2003; 23 (15): 6245-6254. [PubMed]
  35. Cepeda C, Levine MS. Interacțiunile receptorului dopamină și N-metil-D-aspartat în neostriat. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1-18. [PubMed]
  36. Chambers RA, Taylor JR, și colab. Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. Am J Psihiatrie. 2003; 160 (6): 1041-1052. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  37. Chen J, Lipska BK și colab. Analiza funcțională a variațiilor genetice în catecol-Ometiltransferază (COMT): efecte asupra ARNm, proteinei și activității enzimatice în creierul uman postmortem. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807-821. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  38. Cohen MX, Young J, și colab. Diferențele individuale în genetica extraversiunii și a dopaminei prezic răspunsuri de recompensă neuronală. Cercetarea creierului. Cercetarea creierului cognitiv. 2005; 25 (3): 851-861. [PubMed]
  39. Congdon E, Constable RT, și colab. Influența variației SLC6A3 și COMT asupra activării neuronale în timpul inhibării răspunsului. Psihologie biologică. 2009; 81 (3): 144-152. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  40. Congdon E, Lesch KP și colab. Analiza polimorfismelor DRD4 și DAT și inhibarea comportamentului la adulții sănătoși: implicații pentru impulsivitate. Jurnal american de genetică medicală. Partea B, Genetica neuropsihiatrică: publicația oficială a Societății Internaționale de Genetică Psihiatrică. 2008; 147B (1): 27-32. [PubMed]
  41. Cools R. Rolul dopaminei în controlul motivațional și cognitiv al comportamentului. Neurolog. 2008; 14 (4): 381-395. [PubMed]
  42. Răcește R, D'Esposito M. Acțiuni de dopamină în formă de u inversate asupra memoriei de lucru umane și a controlului cognitiv. Biol Psihiatrie. 2011; 69 (12): e113 – e125. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  43. Cools R, Frank MJ și colab. Striatal dopamina prezice inversarea inversarii specifice rezultatelor si sensibilitatea acesteia la administrarea de dopaminaergie. Revista de Neuroștiințe. 2009; 29 (5): 1538-1543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  44. Cormier F, Muellner J și colab. Genetica tulburărilor de control al impulsurilor în boala Parkinson. J Transmisie neuronală. 2013; 120 (4): 665-671. [PubMed]
  45. Coulter CL, Happe HK și colab. Dezvoltarea postnatală a transportorului de dopamină: un studiu autoradiografic cantitativ. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172-181. [PubMed]
  46. Dahl RE. Dezvoltarea creierului adolescent: o perioadă de vulnerabilități și oportunități. Adresă principală. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1-22. [PubMed]
  47. Depue RA, Collins PF. Neurobiologia structurii personalității: dopamina, facilitarea motivației stimulente și extraversiunea. Științele comportamentale și ale creierului. 1999; 22 (3): 491-517. discuție 518-469. [PubMed]
  48. Di Martino A, Scheres A și colab. Conectivitate funcțională a striatumului uman: un studiu de stare FMRI de odihnă. Cortex cerebral. 2008; 18 (12): 2735-2747. [PubMed]
  49. Diamond A, Briand L. și colab. Modularea genetică și neurochimică a funcțiilor cognitive prefrontale la copii. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125-132. [PubMed]
  50. Doremus TL, Brunell SC, și colab. Efecte anxiogene în timpul retragerii din etanol acut la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411-418. [PubMed]
  51. Drabant EM, Hariri AR, și colab. Catechol O-metiltransferaza val158met genotip și mecanisme neuronale legate de excitație afectivă și de reglementare. Arch Gen Psihiatrie. 2006; 63 (12): 1396-1406. [PubMed]
  52. Dreher JC, Kohn P și colab. Variația genelor dopaminei influențează reactivitatea sistemului de recompensare umană. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 (2): 617-622. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  53. Dumontheil I, Roggeman C, și colab. Influența genotipului COMT asupra memoriei de lucru și modificărilor activității creierului în timpul dezvoltării. Biol Psihiatrie. 2011 [PubMed]
  54. Durstewitz D, Seamans JK. Rolul computațional al receptorilor dopaminici D1 în memoria de lucru. Rețele neuronale: jurnalul oficial al Societății Internaționale de Neuronale. 2002; 15 (4-6): 561-572. [PubMed]
  55. Durstewitz D, Seamans JK, și colab. Stabilizarea mediată de dopamină a activității perioadei de întârziere într-un model de rețea al cortexului prefrontal. Revista de Neurofiziologie. 2000; 83 (3): 1733-1750. [PubMed]
  56. Durston S, Davidson MC, și colab. O trecere de la activitatea difuză la cea focală corală cu dezvoltarea. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1-8. [PubMed]
  57. Durston S, Fossella JA, și colab. Genotipul transportatorului de dopamină transmite riscul familial de tulburare de atenție / hiperactivitate prin activarea striatală. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47 (1): 61-67. [PubMed]
  58. Egan MF, Goldberg TE și colab. Efectul genotipului COMT Val108 / 158 Met asupra funcției lobului frontal și a riscului de schizofrenie. ProNatl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917-6922. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  59. Eley TC, Lichtenstein P, și colab. O analiză genetică comportamentală longitudinală a etiologiei comportamentului antisocial agresiv și neagresiv. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383-402. [PubMed]
  60. Enoch MA, Schuckit MA și colab. Genetica alcoolismului folosind fenotipuri intermediare. Alcool Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169-176. [PubMed]
  61. Erickson SL, Lewis DA. Dezvoltarea postnatală a terminalelor axonilor paravalbumin- și GABA-transportor-axo-imunoreactiv în cortexul prefrontal de maimuță. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186-202. [PubMed]
  62. Ernst M, Daniele T, și colab. Noi perspective asupra comportamentului motivat al adolescenților: atenție și condiționare. Dezvoltarea neurologiei cognitive. 2011; 1 (4): 377-389. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  63. Ernst M, Fudge JL. Un model neurobiologic de dezvoltare a comportamentului motivat: anatomie, conectivitate și ontogenie a nodurilor triadice. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367-382. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  64. Ernst M, Nelson EE și colab. Amygdala și nucleul accumbens în răspunsurile la primirea și omisiunea de câștiguri la adulți și adolescenți. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279-1291. [PubMed]
  65. Ernst M, Pine DS, și colab. Modelul triadic al neurobiologiei comportamentului motivat în adolescență. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299-312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  66. Fair DA, Cohen AL și colab. Rețelele funcționale ale creierului se dezvoltă de la o „organizație locală la distribuită. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  67. Falkner FT, Tanner JM. Dezvoltarea umană: un tratat cuprinzător. New York: Plenum Press; 1986.
  68. Farde L, Halldin C, și colab. Analiza PET a subtipurilor receptorilor dopaminergici umani utilizând 11C-SCH 23390 și 11C-racloprida. Psihofarmacologie (Berl) 1987; 92 (3): 278-284. [PubMed]
  69. Fisher PM, Munoz KE și colab. Identificarea căilor neurogenetice de risc pentru psihopatologie. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147-153. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  70. Flint J, Munafo MR. Conceptul de endofenotip în genetica psihiatrică. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163-180. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  71. Floresco SB, West AR, și colab. Modularea aferentă a procesului de ardere a neuronilor dopaminici reglează diferențiat transmisia tonică și fazică a dopaminei. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968-973. [PubMed]
  72. Forbes EE, Brown SM, și colab. Variația genetică a componentelor neurotransmisiei dopaminei influențează reactivitatea striatală ventrală asociată impulsivității. Mol.Psychiatry. 2009; 14 (1): 60-70. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  73. Fouriezos G, Hansson P, și colab. Neuroleptic-indusă atenuarea stimulentei de stimulare a creierului la șobolani. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661-671. [PubMed]
  74. Frank MJ, Hutchison K. Contribuții genetice la deciziile bazate pe evitare: polimorfisme striatale ale receptorilor D2. Neuroscience. 2009; 164 (1): 131-140. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  75. Frantz KJ, O'Dell LE și colab. Răspunsuri comportamentale și neurochimice la cocaină la șobolani periadolescenți și adulți. Neuropsihofarmacologie. 2007; 32 (3): 625-637. [PubMed]
  76. Fuke S, Suo S și colab. Polimorfismul VNTR al genei transporterului dopaminic uman (DAT1) afectează exprimarea genelor. Pharmacogenomics. 2001; 1 (2): 152-156. [PubMed]
  77. Galineau L, Kodas E și colab. Ontogeniile transportatorilor de dopamină și serotonină din creierul de șobolan: un studiu autoradiografic. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266-271. [PubMed]
  78. Galvan A, Hare TA, și colab. Dezvoltarea anterioară a accumbens în raport cu cortexul orbitofrontal ar putea sta la baza comportamentului de asumare a riscului la adolescenți. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885-6892. [PubMed]
  79. Garcia-Garcia M, Barcelo F și colab. Rolul genotipului DAT1 al transportorului de dopamină asupra corelațiilor neuronale ale flexibilității cognitive. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754-760. [PubMed]
  80. Geier CF, Luna B. Maturarea procesului de stimulare și controlul cognitiv. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212-221. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  81. Giedd JN, Blumenthal J, și colab. Dezvoltarea creierului în timpul copilăriei și adolescenței: studiu longitudinal RMN. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861-863. [PubMed]
  82. Gilsbach S, Neufang S și colab. Efectele genotipului DRD4 asupra rețelelor neuronale asociate cu funcțiile executive la copii și adolescenți. Dezvoltarea neurologiei cognitive. 2012; 2 (4): 417-427. [PubMed]
  83. Goldberg TE, Egan MF, și colab. Subprocese executive în memoria de lucru: relația cu genotipul Val158Met și schizofrenia cu catechol-O-metiltransferază. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889-896. [PubMed]
  84. Goldman-Rakic ​​PS. Sisteme paralele în cortexul cerebral: topografia cunoașterii. In: Arbib MA, Robinson JA, editori. Calcularea paralelă naturală și artificială. New York: MIT Press; 1990. pp. 155-176.
  85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. Dezvoltarea postnatală a conținutului de monoamine și sinteza în cortexul cerebral al maimuțelor rhesus. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339-349. [PubMed]
  86. Du-te Y, Grace AA. Interacțiunile dependente de dopamină între plasticitatea corticală limbică și prefrontală în nucleul accumbens: întreruperea prin sensibilizarea cocainei. Neuron. 2005; 47 (2): 255-266. [PubMed]
  87. Grace AA, Floresco SB, și colab. Reglarea arderii neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor orientate spre țintă. Tendințe Neurosci. 2007; 30 (5): 220-227. [PubMed]
  88. Hariri AR, Lewis DA. Genetica și viitorul psihiatriei clinice. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676-1678. [PubMed]
  89. Hariri AR, Weinberger DR. Imagistica genomică. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259-270. [PubMed]
  90. Haycock JW, Becker L. și colab. Marcat disparitate între schimbările legate de vârstă în dopamină și alte markeri dopaminergici presinaptice în striatum uman. Jurnalul de Neurochimie. 2003; 87 (3): 574-585. [PubMed]
  91. Hedner T, Iversen K, și colab. Mecanisme centrale GABA în timpul dezvoltării postnatale la șobolan: caracteristici neurochimice. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105-118. [PubMed]
  92. Hong J, Shu-Leong H, și colab. Distribuția expresiei catecol-O-metiltransferazei în sistemul nervos central al omului. Neuroreport. 1998; 9 (12): 2861-2864. [PubMed]
  93. Huttenlocher PR. Studiul morfometric al dezvoltării cortexului cerebral uman. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517-527. [PubMed]
  94. Hwang K, Velanova K, și colab. Întărirea rețelelor frontale de control cognitiv care stau la baza dezvoltării controlului inhibitor: un studiu de conectivitate eficientă prin imagistica prin rezonanță magnetică funcțională. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535-15545. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  95. Jaber M, Bloch B, și colab. Consecințele comportamentale, celulare și moleculare ale inactivării genei transportatorului de dopamină. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127-1137. [PubMed]
  96. Jernigan TL, Trauner DA, și colab. Maturarea cerebrului uman observată in vivo în timpul adolescenței. Creier. 1991; 114 (P 5): 2037-2049. [PubMed]
  97. Karayiorgou M, Altemus M, și colab. Genotip determinând activitatea scăzută a catecool-Ometiltransferazei ca factor de risc pentru tulburarea obsesiv-compulsivă. ProNatl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572-4575. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  98. Kendler KS, Neale MC. Endofenotip: o analiză conceptuală. Moleculară Psihiatrie. 2010; 15 (8): 789-797. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  99. Kereszturi E, Kiraly O, și colab. Nu există un efect direct al polimorfismului-521 C / T în promotorul genei receptorului de dopamină umană D4 asupra activității transcripționale. Biologie moleculară BMC. 2006; 7: 18. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  100. Kirsch P, Reuter M și colab. Imaging interacțiuni gene-substanță: efectul polimorfismului DRD2 TaqIA și a agonistului de dopamină bromocriptină asupra activării creierului în timpul anticipării recompensei. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196-201. [PubMed]
  101. Lambe EK, Krimer LS și colab. Dezvoltarea postnatală diferențială a intrărilor de catecolamină și serotonină la neuronii identificați în cortexul prefrontal al maimuței rhesus. Revista de Neuroștiințe. 2000; 20 (23): 8780-8787. [PubMed]
  102. Laviola G, Adriani W, și colab. Factori psiobiologici de risc pentru vulnerabilitatea la psihostimulante la adolescenții umani și la modelele animale. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993-1010. [PubMed]
  103. Laviola G, Macri S și colab. Comportamentul de asumare a riscului la șoarecii adolescenți: determinanții psihobiologici și influența epigenetică timpurie. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1-2): 19-31. [PubMed]
  104. Le Moal M, Simon H. Rețeaua dopaminergică mesocorticolimbică: roluri funcționale și de reglementare. Recenzii fiziologice. 1991; 71 (1): 155-234. [PubMed]
  105. Lee SS, Lahey BB și colab. Asocierea genotipului transportor de dopamină cu tulburări de comportament perturbator într-un studiu longitudinal de opt ani al copiilor și adolescenților. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310-317. [PubMed]
  106. Levin ED, Rezvani AH și colab. Adolescenta cu administrare de nicotină autoadministrată la șobolani de sex feminin. Psihofarmacologie (Berl) 2003; 169 (2): 141-149. [PubMed]
  107. Lewis DA. Dezvoltarea cortexului prefrontal în timpul adolescenței: descoperiri în circuitele neurale vulnerabile în schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 1997; 16 (6): 385-398. [PubMed]
  108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Legături excitatorii intrinseci în cortexul prefrontal și fiziopatologia schizofreniei. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309-317. [PubMed]
  109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS și colab. Sincronizarea superproductivă a receptorilor neurotransmițători în diferite regiuni ale cortexului cerebral primar. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1991; 88 (22): 10218-10221. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  110. Lidow MS, Rakic ​​P. Programarea expresiei receptorilor neurotransmițători monoaminergici în neocortexul primat în timpul dezvoltării postnatale. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401-416. [PubMed]
  111. Liston C, Watts R, și colab. Microstructura frontostriatală modulează recrutarea eficientă a controlului cognitiv. Cortex cerebral. 2006; 16 (4): 553-560. [PubMed]
  112. Logothetis NK, Pauls M JA, și colab. Investigarea neurofiziologică a bazei semnalului fMRI. Natură. 2001; 412: 150-157. [PubMed]
  113. Luciana M, Wahlstrom D, și colab. Modularea dopaminergică a motivației de stimulare în adolescență: modificări legate de vârstă în semnalizare, diferențe individuale și implicații pentru dezvoltarea autoreglementării. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844-861. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  114. Malhotra AK, Kestler LJ și colab. Un polimorfism funcțional în gena COMT și performanța pe un test de cunoaștere prefrontală. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652-654. [PubMed]
  115. Mathews IZ, McCormick CM. Șobolanii femele și masculi la adolescența târzie diferă de adulți în activitatea locomotorie indusă de amfetamină, dar nu în preferința locului condiționat pentru amfetamină. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641-650. [PubMed]
  116. Matsumoto M, Weickert CS, și colab. Expresia ARNm de O-metiltransferază a Catechol în creierul uman și șobolan: dovezi pentru un rol în funcția neuronală corticală. Neuroscience. 2003; 116 (1): 127-137. [PubMed]
  117. Mattay VS, Goldberg TE și colab. Catechol O-metiltransferază val158-met genotip și variație individuală în răspunsul cerebral la amfetamină. ProNatl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186-6191. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  118. McCutcheon JE, White FJ și colab. Diferențe individuale în neuroadaptările celulelor dopaminice după administrarea de cocaină. Biol Psihiatrie. 2009; 66 (8): 801-803. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  119. Mechelli A, Tognin S, și colab. Vulnerabilitatea genetică la psihopatologia afectivă în copilărie: o morfometrie combinată pe voxel și un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Biol Psihiatrie. 2009; 66 (3): 231-237. [PubMed]
  120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, și colab. Midbrain dopamina și funcția prefrontală la om: interacțiune și modulare prin genotipul COMT. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594-596. [PubMed]
  121. Mill J, Asherson P și colab. Exprimarea genei transportoare de dopamină este reglementată de 3 ′ UTR VNTR: Dovezi din creier și limfocite folosind RT-PCR cantitativ. Sunt J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
  122. Moll GH, Mehnert C și colab. Variațiile legate de vârstă în densitățile transporanților presinaptici de monoamină din diferite regiuni ale creierului de șobolan de la viata juvenilă timpurie până la vârsta adultă. Cercetarea creierului. Dezvoltarea creierului. 2000; 119 (2): 251-257. [PubMed]
  123. Montague DM, Lawler CP, și colab. Reglarea dezvoltării receptorului dopaminic D1 în caudatul și putamenul uman. Neuropsychopharmacology. 1999; 21 (5): 641-649. [PubMed]
  124. Munafo MR, Bowes L. și colab. Lipsa asocierii genei COMT (Val158 / 108 Met) și a schizofreniei: o meta-analiză a studiilor de caz-control. Mol.Psychiatry. 2005; 10 (8): 765-770. [PubMed]
  125. Munafo MR, Brown SM, și colab. Serotonin transportator (5-HTTLPR) genotip și activare amigdală: o meta-analiză. Biol Psihiatrie. 2008; 63 (9): 852-857. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  126. Nelson EE, Leibenluft E, și colab. Reorientarea socială a adolescenței: o perspectivă a neuroștiințelor asupra procesului și a relației sale cu psihopatologia. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163-174. [PubMed]
  127. Nemoda Z, Szekely A și colab. Aspectele psihopatologice ale polimorfismelor genelor dopaminergice la adolescență și adulți tineri. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665-1686. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  128. Nikolova YS, Ferrell RE și colab. Profilul genetic multiloc pentru semnalarea dopaminei prezice reactivitatea striatului ventral. Neuropsihopharmacology: publicație oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacology. 2011; 36 (9): 1940-1947. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  129. Niv Y, Daw ND și colab. Tonic dopamina: costuri de oportunitate și controlul vigorii răspunsului. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 191 (3): 507-520. [PubMed]
  130. Noble EP. Gena DRD2 în tulburările psihiatrice și neurologice și fenotipurile acesteia. Pharmacogenomics. 2000; 1 (3): 309-333. [PubMed]
  131. O'Donnell P. Maturizarea adolescentului a dopaminei corticale. Cercetarea neurotoxicității. 2010; 18 (3-4): 306-312. [PubMed]
  132. Okuyama Y, Ishiguro H, și colab. Un polimorfism genetic în regiunea promotor a DRD4 asociat cu expresia și schizofrenia. Cercetare biochimică și biofizică. 1999; 258 (2): 292-295. [PubMed]
  133. Padmanabhan A. Modificări evolutive ale funcției cerebrale care stau la baza influenței procesării de recompensă asupra controlului inhibitor. Dezvoltarea neurologiei cognitive. 2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  134. Paloyelis Y, Mehta MA și colab. Sensibilitate striatală în timpul procesării recompenselor în tulburarea de atenție / hiperactivitate. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012; 51 (7): 722-732. e729. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  135. Paus T. Maparea maturării creierului și a dezvoltării cognitive în timpul adolescenței. Tendințe Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60-68. [PubMed]
  136. Paus T, Keshavan M, și colab. De ce apar multe tulburări psihiatrice în timpul adolescenței? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947-957. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  137. Pecina M, Mickey BJ și colab. Polimorfismele DRD2 modulează procesarea recompenselor și a emoțiilor, neurotransmisia dopaminei și deschiderea spre experiență. cortex; un jurnal dedicat studiului sistemului nervos și comportamentului. 2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  138. Perez-Edgar K, Hardee JE, și colab. DRD4 și modularea striatală a legăturii dintre inhibiția comportamentală a copilului și anxietatea adolescentului. Neuroștiințe sociale cognitive și afective. 2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, și colab. Un studiu cantitativ de imagistică prin rezonanță magnetică a modificărilor morfologiei creierului de la începuturi până la maturitate târzie. Arhivele neurologiei. 1994; 51 (9): 874-887. [PubMed]
  140. Philpot RM, Wecker L, și colab. Repetarea expunerii la etanol în timpul adolescenței modifică traiectoria de dezvoltare a producției dopaminergice din nucleul accumbens septi. Jurnalul internațional al neuroștiinței dezvoltării: jurnalul oficial al Societății Internaționale pentru Neuroștiințe în Dezvoltare. 2009; 27 (8): 805-815. [PubMed]
  141. Pijnenburg AJ, Honig WM și colab. Investigații suplimentare privind efectele ergometrinei și a altor derivați de ergot după injecție în nucleul accumbens al șobolanului. Arhive internaționale de farmacodinamică și de terapie. 1976; 222 (1): 103-115. [PubMed]
  142. Pinul DS. Dezvoltarea creierului și apariția tulburărilor de dispoziție. Neuropsihiatria Semin Clin. 2002; 7 (4): 223-233. [PubMed]
  143. Plomin R, Haworth CM, și colab. Tulburările frecvente sunt trăsături cantitative. Natura recenzii. Genetica. 2009; 10 (12): 872-878. [PubMed]
  144. Pohjalainen T, Nagren K și colab. Varianta de flanșare a receptorului de dopamină D2 5 ′, -141C Ins / Del, nu este asociată cu densitatea redusă a receptorului de dopamină D2 in vivo. Farmacogenetică. 1999; 9 (4): 505-509. [PubMed]
  145. Postuma RB, Dagher A. Conectivitate funcțională a ganglionilor bazali bazată pe o metaanaliză a tomografiei cu emisie de pozitroni 126 și a publicațiilor de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Cortex cerebral. 2006; 16 (10): 1508-1521. [PubMed]
  146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, și colab. Supraproducția simultană a sinapselor în diferite regiuni ale cortexului cerebral primat. Ştiinţă. 1986; 232 (4747): 232-235. [PubMed]
  147. Raznahan A, Greenstein D, și colab. Catechol-o-metil transferaza (COMT) polimorfismul val158met și dezvoltarea corticală adolescentă la pacienții cu schizofrenie cu debut în copilărie, frații lor non-psihotici și controale sănătoase. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517-1523. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  148. Robbins TW, Arnsten AF. Neuropsihopharmacologia funcției fronto-executive: modularea monoaminergică. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267-287. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  149. Romeo RD. Pubertatea: o perioadă atât a efectelor organizaționale, cât și a celor de activare a hormonilor steroizi asupra dezvoltării neurobehaviorale. J.Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185-1192. [PubMed]
  150. Rosenberg DR, Lewis DA. Modificări ale inervării dopaminergice a cortexului prefrontal de maimuță în timpul dezvoltării târzii postnatale: un studiu imunohistochimic cu tirozină hidroxilază. Biol Psihiatrie. 1994; 36 (4): 272-277. [PubMed]
  151. Rosenberg DR, Lewis DA. Maturarea postnatală a inervației dopaminergice a corticalelor prefrontale și motorii de maimuță: o analiză imunohistochimică a hidroxilazei tirozinei. Jurnalul de Neurologie Comparativă. 1995; 358 (3): 383-400. [PubMed]
  152. Schoots O, Van Tol HH. Receptorul uman de dopamină D4 repetă secvențe de modulare expresie. Jurnalul de farmacogenomie. 2003; 3 (6): 343-348. [PubMed]
  153. Schultz W. Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. Revista de Neurofiziologie. 1998; 80 (1): 1-27. [PubMed]
  154. Schultz W. Obtinerea formalei cu dopamina si recompensa. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
  155. Seamans JK, Durstewitz D, și colab. Modificarea receptorului dopaminic D1 / D5 a intrărilor sinaptice excitatorii la neuronii cortexului prefrontal de tip V. ProNatl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301-306. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  156. Seamans JK, Yang CR. Principalele caracteristici și mecanisme ale modulației dopaminei în cortexul prefrontal. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1-58. [PubMed]
  157. Seeger G, Schloss P și colab. Polimorfisme genice marker în tulburarea hiperkinetică - predictori ai răspunsului clinic la tratamentul cu metilfenidat? Neurosci Lett. 2001; 313 (1-2): 45-48. [PubMed]
  158. Seeman P, Bzowej NH, și colab. Receptorii receptorilor dopaminergici umani la copii și adulții în vârstă. Synapse. 1987; 1 (5): 399-404. [PubMed]
  159. Shaw P, Gornick M, și colab. Polimorfisme ale receptorului dopaminic D4, rezultatul clinic și structura corticală în tulburarea de atenție / hiperactivitate. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921-931. [PubMed]
  160. Shram MJ, Funk D, și colab. Șobolanii adulți și adulți răspund în mod diferit la testele care măsoară efectele revelatoare și aversive ale nicotinei. Psihofarmacologie (Berl) 2006; 186 (2): 201-208. [PubMed]
  161. Sisk CL, Zehr JL. Hormonii pubertali organizează creierul și comportamentul adolescentului. Frontul neuroendocrinol. 2005; 26 (3-4): 163-174. [PubMed]
  162. Spear LP. Creierul adolescent și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417-463. [PubMed]
  163. Spear LP. Efectele alcoolului asupra adolescenților. Cercetarea și sănătatea alcoolului: revista Institutului Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism. 2002; 26 (4): 287-291. [PubMed]
  164. Spear LP. Recompense, aversiuni și afectează în adolescență: convergențe emergente între datele de laborator și animale. Dezvoltarea neurologiei cognitive. 2011; 1 (4): 392-400. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  165. Spear LP, Brake SC. Periadolescență: comportament dependent de vârstă și reactivitate psihofarmacologică la șobolani. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83-109. [PubMed]
  166. Spear LP, Shalaby IA și colab. Administrarea cronică a haloperidolului în timpul dezvoltării: efecte comportamentale și psihofarmacologice. Psihofarmacologie (Berl) 1980; 70 (1): 47-58. [PubMed]
  167. Steinberg L. Luarea de risc în adolescență: ce schimbări și de ce? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51-58. [PubMed]
  168. Steinberg L, Cauffman E, și colab. Sunt adolescenții mai puțin maturi decât adulții ?: accesul minorilor la avort, pedeapsa cu moartea minorului și presupusul „flip-flop” APA. Sunt psihol. 2009; 64 (7): 583-594. [PubMed]
  169. Stelzel C, Basten U și colab. Implicarea frontostriatală în comutarea sarcinilor depinde de diferențele genetice ale densității receptorilor d2. Jurnalul de neuroștiințe: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe. 2010; 30 (42): 14205-14212. [PubMed]
  170. Stevens MC, Pearlson GD și colab. Schimbări în interacțiunea rețelelor neuronale de stare de odihnă de la adolescență până la maturitate. Cartografierea creierului uman. 2009; 30 (8): 2356-2366. [PubMed]
  171. Stice E, Dagher A. Variația genetică a recompensei dopaminergice la om. Forum Nutr. 2010; 63: 176-185. [PubMed]
  172. Stice E, Spoor S, și colab. Relația dintre obezitate și răspunsul striatal blunt la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă. 2008; 322 (5900): 449-452. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  173. Stice E, Yokum S și colab. Rata de reacție a răspunsurilor la alimente prezice creșteri viitoare ale masei corporale: efectele moderatorii ale DRD2 și DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-1625. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  174. Stice E, Yokum S și colab. Compozitul genetic multiloc care reflectă capacitatea de semnalizare a dopaminei prezice reactivitatea circuitelor de recompensă. Jurnalul de neuroștiințe: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe. 2012; 32 (29): 10093-10100. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  175. Sturman DA, Moghaddam B. Neurobiologia adolescenței: schimbări în arhitectura creierului, dinamică funcțională și tendințe comportamentale. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704-1712. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  176. Tarazi FI, Tomasini EC și colab. Dezvoltarea postnatală a transportatorilor de dopamină și serotonină la caudate-putamen de șobolan și nucleul accumbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21-24. [PubMed]
  177. Teicher MH, Andersen SL, și colab. Dovezi privind tăierea receptorilor dopaminergici între adolescență și vârsta adultă în striatum, dar nu nucleul accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167-172. [PubMed]
  178. Teicher MH, Barber NI, și colab. Diferențe de dezvoltare în răspunsul sistemic acut nigrostriatal și mezocorticolimbic la haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993; 9 (2): 147-156. [PubMed]
  179. Tekin S, Cummings JL. Circuite neuronale frontale-subcortice și neuropsihiatrie clinică: o actualizare. Journal of Psychosomatic Research. 2002; 53 (2): 647-654. [PubMed]
  180. Thirion B, Pinel P, și colab. Analiza unei cohorte fMRI mari: Probleme statistice și metodologice pentru analizele de grup. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105-120. [PubMed]
  181. Thomason ME, Dougherty RF și colab. Genotipul COMT afectează căile de materie albă prefrontală la copii și adolescenți. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926-934. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  182. Thomason ME, Waugh CE și colab. Genotipul COMT și perfuzia creierului în repaus la copii. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217-222. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  183. Tseng KY, O'Donnell P. Modulația dopaminică a interneuronilor corticali prefrontali se modifică în timpul adolescenței. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235–1240. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  184. Tunbridge EM. Gena catechol-o-metiltransferază reglabilă și polimorfisme. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7-27. [PubMed]
  185. Tura E, Turner JA, și colab. Analizele multivariate sugerează impactul genetic asupra neurocircuitului în schizofrenie. Neuroreport. 2008; 19 (6): 603-607. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  186. van de Giessen EM, de Win MM, și colab. Disponibilitatea disponibilă a transporterului de dopamină asociată cu polimorfisme în gena transportoare de dopamină SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45-52. [PubMed]
  187. van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR și colab. Stabilirea dependenței de dopamină a semnalelor stridente umane în timpul învățării inversării și pedepsei inverse. Cortex cerebral. 2012 [PubMed]
  188. van Leijenhorst L, Moor BG, și colab. Educație riscantă pentru adolescenți: Dezvoltarea neurocognitivă a regiunilor de recompensare și de control. Neuroimage. 2010 [PubMed]
  189. Vandenbergh DJ, Persico AM și colab. Gena transportativă a dopaminei umane (DAT1) este caracterizată de cromozomul 5p15.3 și afișează un VNTR. Genomics. 1992; 14 (4): 1104-1106. [PubMed]
  190. VanNess SH, Owens MJ și colab. Numărul variabil de elemente de repetiție tandem în DAT1 reglează densitatea transportoarelor dopamine in vitro. BMC Genet. 2005; 6: 55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  191. Varlinskaya EI, Spear LP. Sensibilizarea la efectele anxiolitice sociale ale etanolului la șobolanii Sprague-Dawley adolescenți și adulți după expunere repetată la etanol. Alcool. 2010; 44 (1): 99-110. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  192. Wahlstrom D, Collins P, și colab. Modificări evolutive ale neurotransmisiei dopaminei în adolescență: implicații comportamentale și probleme în evaluare. Creierul Cogn. 2010; 72 (1): 146-159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  193. Wahlstrom D, White T și colab. Dovezi neurocomportamentale pentru modificări ale activității sistemului dopaminei în timpul adolescenței. Neuroștiințe și recenzii biologice. 2010; 34 (5): 631-648. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  194. Walters JT, Owen MJ. Endofenotipuri în genetica psihiatrică. Moleculară Psihiatrie. 2007; 12 (10): 886-890. [PubMed]
  195. Weickert CS, Webster MJ și colab. Modificări postnatale ale markerilor dopaminergici în cortexul prefrontal uman. Neuroscience. 2007; 144 (3): 1109-1119. [PubMed]
  196. Williams LM, Gatt JM și colab. Modelul integrat al emoției, gândirii și autoreglării: o aplicație la ”paradoxul îmbătrânirii. Jurnal de neuroștiințe integrate. 2008; 7 (3): 367-404. [PubMed]
  197. Wise RA. Dopamina, învățarea și motivația. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
  198. Yacubian J, Sommer T, și colab. Gene-interacțiune genetică asociată cu sensibilitatea recompenselor neuronale. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104 (19): 8125-8130. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  199. Yakovlev PI, Lecours AR. Dezvoltarea regională a creierului în viața timpurie. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Ciclurile mielogenetice ale maturizării regionale a creierului; pp. 3-70.
  200. Yurgelun-Todd D. Schimbări emoționale și cognitive în timpul adolescenței. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251-257. [PubMed]
  201. Zald DH, Cowan RL și colab. Receptivitatea receptorului dopaminei midbrain este invers asociată cu trăsături de noutate la om. Jurnalul de neuroștiințe: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe. 2008; 28 (53): 14372-14378. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  202. Zhang Y, Bertolino A și colab. Polimorfismele din gena receptorului dopaminic uman D2 afectează expresia genei, splicing și activitatea neuronală în timpul memoriei de lucru. ProNatl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552-20557. [Articol gratuit PMC] [PubMed]