Sursă
Institutul Sackler pentru Psihologie de Dezvoltare, Colegiul Medical Weill de la Universitatea Cornell, New York, New York 10021, SUA. [e-mail protejat]
Abstract
Adolescența a fost caracterizată prin comportamente de asumare a riscurilor care pot duce la rezultate fatale. Acest studiu a examinat dezvoltarea neurobiologică a sistemelor neuronale implicate în comportamentele de căutare a recompensei. Treizeci și șapte de participanți (7-29 de ani) au fost scanați folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională legată de evenimente și o paradigmă care a manipulat parametric valorile recompensei. Rezultatele arată o activitate accumbens exagerată, comparativ cu activitatea prefrontală la adolescenți, în comparație cu copiii și adulții, care par să fie condusă de diferite cursuri de timp pentru aceste regiuni. Activitatea Accumbens la adolescenți arăta ca cea a adulților, atât în ceea ce privește gradul de activitate, cât și sensibilitatea la valorile recompensei, deși amploarea activității a fost exagerată. În contrast, amploarea activității cortexului frontal orbital la adolescenți seamănă mai mult cu cea a copiilor decât a adulților, cu tipare de activitate mai puțin focale. Aceste constatări sugerează că sistemele subcorticale de maturizare devin activate disproporționat față de sistemele de control de sus în jos cu maturizare ulterioară, influențând acțiunea adolescentului către câștiguri imediate pe termen lung.
Introducere
Debutul abuzului de substanțe apare adesea în timpul perioadei crescute de asumare a riscului de adolescență (Silveri și colab., 2004). Se știe puțin despre factorii neurobiologici care pot predispune adolescenții la comportamente crescute de asumare a riscurilor. La adulți, regiunile mezolimbice au fost implicate în recompensă (Knutson și colab., 2001; Elliott și colab., 2003; McClure și colab., 2004), asumarea riscului (Kuhnen și Knutson, 2005) și dependența (Hyman și Malenka, 2001; Volkow și colab., 2004), dar mai puțin este cunoscută despre dezvoltarea acestor sisteme. Scopul acestui studiu a fost de a testa ipoteza că adolescența este o perioadă de dezvoltare a răspunsului crescut pentru a recompensa în raport cu copilăria și maturitatea. În mod specific, am examinat dacă diferențele în dezvoltarea subcorticală [de exemplu, nucleus accumbens (NAcc)] față de regiunile prefrontale [de exemplu cortexul frontal orbital (OFC)] pot caracteriza această perioadă de dezvoltare pentru a explica creșterea comportamentului de asumare a riscului .
Adolescența se caracterizează prin continuarea dezvoltării structurale și funcționale a circuitelor frontostatice implicate în reglementarea comportamentală. Șobolanii cu șobolani arată creșteri ale transmisiei dopaminei legate de recompensă în striatum (Laviola și colab., 1999) și primatele ne-umane arată o intensificare a inervației dopaminergice în cortexul prefrontal (PFC) (Rosenberg și Lewis, 1994, 1995). Studiile privind imagistica umană arată schimbări în regiunea frontală (Giedd și colab., 1999; Sowell și colab., 1999; Casey și colab., 2005) care par paralelă cu creșterea controlului cognitiv (Casey și colab., 1997; Rubia și colab., 2000; Luna și colab., 2001; Luna și Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Aceste modificări par să prezinte schimbări de activare ale regiunilor prefrontale de la recrutare difuză la cea mai focală în timp (Casey și colab., 1997; Bunge și colab., 2002; Moses și colab., 2002; Durston și colab., 2006). Studiile neuroimagistice nu pot caracteriza definitiv mecanismul acestor schimbări de dezvoltare (de exemplu, tăierea sinaptică, mielinizarea). Cu toate acestea, aceste modificări de volum și structură pot reflecta rafinarea și reglarea fină a proiecțiilor reciproce din aceste regiuni ale creierului în timpul maturării. Astfel, această interpretare este doar speculativă.
Recent, studiile neuroimagistice au început să examineze procesele de recompensare legate de adolescenți și au arătat activarea NAcc așa cum este arătat la adulți (Bjork și colab., 2004; May și colab., 2004; Ernst și colab., 2005). Cu toate acestea, rezultatele au fost amestecate în ceea ce privește modul în care adolescenții și adulții diferă în activitate. Aceste studii s-au concentrat în primul rând pe regiunea accumbens, mai degrabă decât OFC, în examinarea schimbărilor. În plus, nu sa acordat prea multă atenție caracterizării dezvoltării NAcc și OFC din copilărie până la maturitate. Urmărirea acestei dezvoltări oferă constrângeri suplimentare asupra faptului dacă modificările raportate în adolescență sunt specifice acestei perioade de dezvoltare sau reflectă modificări liniare de maturare.
Aici am folosit imagistica prin rezonanta magnetica functionala (fMRI) pentru a examina raspunsurile comportamentale si neuronale pentru a recompensa manipularile de valoare in intreaga dezvoltare. Ne-am concentrat pe NAcc și OFC, dat rapoarte anterioare în animale (Hikosaka și Watanabe, 2000; Pecina și colab., 2003), imagistica (O'Doherty și colab., 2001; Zald și colab., 2004) și dependența (Hyman și Malenka, 2001) care le implică în învățarea bazată pe recompense. Pe baza modelelor de rozătoare (Laviola și colab., 1999; Spear, 2000) și imagistica anterioară (Ernst și colab., 2005), am emis ipoteza că, în raport cu copiii și adulții, adolescenții ar prezenta un răspuns exagerat de accumbens sugerând activări focale rafinate în cadrul accumbens în această perioadă, în concert cu activări mai puțin mature în regiunile PFC de sus în jos.
Materiale și metode
Participanți.
Șaisprezece copii (șapte femele, 7-11 cu vârsta medie de 9.8 ani), adolescenți 13 (șase femele, 13-17 cu vârsta medie de 16 ani) și adulți sănătoși 12 (șase femele; 23-29, cu vârsta medie de ani 25) a participat la experimentul fMRI. O analiză statistică separată privind datele privind adulții a fost raportată anterior (Galvan și colab., 2005). Trei copii și un adolescent au fost excluși din analiză din cauza mișcării excesive (> 2 mm). Mișcarea a fost> 0.5 voxeli (1.56 mm) în orice direcție pentru doi subiecți (un copil și un adult) incluși în analiză. Eliminarea acestor subiecți din analiză nu a modificat rezultatele și diferitele grupe de vârstă nu au diferit semnificativ în mișcarea în plan (adulți: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; adolescenți: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; copii: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). Subiecții nu au avut istoric de tulburări neurologice sau psihiatrice și fiecare a dat consimțământul în cunoștință de cauză (consimțământul părinților și consimțământul copilului pentru adolescenți și copii) pentru un protocol aprobat de Consiliul de evaluare instituțională al Colegiului Medical Weill Cornell de la Universitatea Cornell. Experimentul asupra adolescenților și copiilor a fost simulat într-un scanner imbecil înainte de experiment, în care au fost expuși la sunetele pe care le-ar auzi în timpul experimentului real.
Experimental.
Participanții au fost testați utilizând o versiune adaptată a unei sarcini de răspuns cu întârziere cu două opțiuni utilizată anterior la primate neumane (Cromwell și Schultz, 2003) și descris anterior (Galvan și colab., 2005) într-un studiu privind fMRI legat de eveniment (Fig. 1). În această sarcină, trei indicii (contrabalansate) au fost fiecare asociate cu o valoare distinctă de recompensă. Subiecții au fost instruiți să apese indicele sau degetul mijlociu pentru a indica partea pe care a apărut o indicație atunci când a fost solicitată și pentru a răspunde cât mai repede posibil fără a face greșeli.
Comportamentală paradigmă. Panoul stâng, trei indicii au fost fiecare asociate cu o valoare distinctă de recompensă (contrabalansată între subiecți) care a rămas constantă pe tot parcursul experimentului. Partea dreaptă, Paradigma a constat într-un tac, răspuns și recompensă care au fost temporar separate în timp cu ITI de la 12. Lungimea totală a procesului a fost 20 s.
Parametrii de stimulare au fost după cum urmează. Una dintre cele trei imagini de desene animate pirat a fost prezentată în ordine pseudorandomă pe partea stângă sau dreaptă a unei fixări centrate pentru 1000 ms (Fig. 1). După o întârziere 2000 ms, subiecții au fost prezentați cu un prompt de răspuns din două cufere de comori pe ambele părți ale fixării (2000 ms) și instruiți să apese un buton cu degetul arătător drept dacă piratul era pe partea stângă a fixării sau degetul mijlociu drept dacă piratul era pe partea dreaptă a fixării. După o altă întârziere 2000 ms, în centrul ecranului a fost prezentată feedbackul privind recompensa fie cu o cantitate mică, medie sau mare de monede (1000 ms). Fiecare pirat a fost asociat cu o sumă distinctă de recompensă. A fost efectuat un interval intercalat al 12 (ITI) înainte de începerea următorului proces. Lungimea totală a procesului a fost 20 s. Subiecții nu au fost recompensați dacă nu au răspuns sau dacă au făcut o eroare; în ambele cazuri, aceștia au primit un mesaj de eroare în momentul în care ar primi în mod obișnuit feedback despre recompense.
Subiecții au garantat $ 50 pentru participarea la studiu și li s-au spus că ar putea câștiga până la $ 25 mai mult, în funcție de performanță (așa cum este indexat de timpul de reacție și acuratețea) pentru această sarcină. Deși sumele de recompensă erau distinct diferite, valoarea exactă a fiecărei recompense nu a fost dezvăluită subiectului deoarece, în timpul studiilor pilot, subiecții au raportat numărarea banilor după fiecare încercare și am vrut să evităm această posibilă distragere a atenției. Stimulele au fost prezentate cu sistemul integrat de imagistică funcțională (PST, Pittsburgh, PA), utilizând un afișaj video de afișare cu cristale lichide în gaura scanerului cu rezonanță magnetică (MR) și un dispozitiv de colectare a răspunsului prin fibră optică.
Experimentul a constat din cinci runde de studii 18 (șase din fiecare dintre studiile de recompensare mici, medii și mari), care au durat câte 6 min și 8 s fiecare. Fiecare curs a avut șase încercări pentru fiecare valoare de recompensă prezentată în ordine aleatorie. La sfârșitul fiecărei runde, subiecții au fost actualizați cu privire la câți bani au câștigat în cursul acelei runde. Suma banilor câștigați a fost consistentă pentru toți subiecții și toți au primit un program continuu de întărire (recompensat pe 100% din procese). Înainte de începerea experimentului, subiecții au prezentat banii efectivi pe care îi puteau câștiga pentru a-și asigura motivația. Au primit instrucțiuni detaliate care includ familiarizarea cu stimulii utilizați. De exemplu, subiecții au arătat cele trei indicii și cele trei sume de recompensă pe care le-ar vedea în timpul experimentului. Nu le-a fost spus cum s-au referit la recompense. Am subliniat în mod explicit că au existat trei sume de recompensă, unul fiind mic, alt mediu și altul mare. Aceste valori sunt vizibile din punct de vedere vizual, deoarece numărul de monede din stimuli crește odată cu creșterea recompensei. Numai un subiect ar putea articula asocierea dintre stimuli specifici și sumele de recompensă atunci când a fost întrebat explicit despre această asociere în timpul dezbaterii subiectului la sfârșitul experimentului.
Achizitie de imagini.
Imagistica a fost efectuată utilizând un scanner RMN 3T General Electric (Milwaukee, WI) utilizând o bobină de capăt în cvadratură. S-au obținut scanări funcționale utilizând o secvență spirală de intrare și ieșire (Glover și Thomason, 2004). Parametrii au inclus următoarele: timpul de repetare (TR), 2000 ms; timpul de ecou (TE), 30 ms; Matrice 64 × 64; 29 5 fâșii coronale mm; 3.125 × 3.125 rezoluție în plan plane; flip, 90 ° pentru repetițiile 184, inclusiv cele patru achiziții aruncate la începutul fiecărei runde. S-au colectat scanări anatomice T1-ponderate în plan (TR, 500, TE, min, 256 × 256, câmp de vedere, 200 mm, 5 mm grosime de slice) în aceleași locații ca imaginile funcționale în plus față de o dimensiune tridimensională set de date de înaltă rezoluție rasfatată achiziționate prin gradient-recalled într-o imagine starea de echilibru (TR, 25, TE, 5, 1.5 mm slice grosime, 124 felii).
Analiza imaginilor.
Pachetul software Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Olanda) a fost utilizat pentru a efectua o analiză a efectelor aleatoare a datelor imagistice. Înainte de analiză, s-au efectuat următoarele proceduri de preprocesare a imaginilor brute: corectarea tridimensională a mișcării pentru detectarea și corectarea mișcărilor mici ale capului prin alinierea spațială a tuturor volumelor la primul volum prin transformarea rigidă a corpului, corectarea corecției timpului de scanare (folosind interpolarea sinc ), eliminarea trendului liniar, filtrarea temporală cu trecere înaltă pentru a îndepărta drifturile neliniare de trei sau mai puține cicluri pe cursul de timp și netezirea datelor spațiale utilizând un nucleu Gaussian cu o lățime întreagă 4 mm la jumătate maximă. Miscările de rotație și de translație estimate nu au depășit niciodată 2 mm pentru subiecții incluși în această analiză. Datele funcționale au fost coregranate la volumul anatomic prin alinierea punctelor corespunzătoare și reglajele manuale pentru a obține o potrivire optimă prin inspecție vizuală și apoi au fost transformate în spațiul Talairach. Vxelurile funcționale au fost interpolate din mărimea voxelului de achiziție de 48.83 mm3 la o rezoluție de 1 mm3 în timpul transformării Talairach. NAcc și OFC au fost definite de coordonatele Talairach împreună cu referire la atlasul creierului Duvernoy (Talairach și Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999).
Analiza inițială generală a modelului liniar omnibus (GLM) a inclus toți subiecții și toate se desfășoară pe întreaga durată a studiului (relativ la linia de bază înainte) pentru a determina regiunile sensibile la recompensă (NAcc și OFC). Pentru a asigura efectuarea analizelor statistice pe aceleași regiuni pentru fiecare grupă de vârstă, s-au efectuat analize GLM separate. Fiecare grup a prezentat activarea în NAcc și OFC pe baza unui contrast comparativ cu contrastul inițial. Localizarea acestor regiuni a fost confirmată în continuare pentru fiecare grup separat de coordonatele Talairach în legătură cu referirea la atlasul creierului Duvernoy (Talairach și Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999) așa cum este descris mai sus. Activitatea metodologică anterioară a arătat că înregistrarea stereotactică și durata de timp a răspunsului hemodinamic pe parcursul vârstelor testate în studiul actual nu sunt diferite (Burgund și colab., 2002; Kang și colab., 2003). Analiza ulterioară și post hoc contraste s-au efectuat asupra regiunilor identificate cu acest GLM omnibus inițial pentru toate grupurile împreună și apoi separat pentru fiecare grup. În cele din urmă, a fost efectuată o analiză de conjunctură care a identificat voxele care au fost activate în mod obișnuit în toate cele trei grupuri, în NAcc și OFC (suplimentar Fig. 1, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar). Regiunile de interes identificate în analiza conjuncției se suprapun cu cele identificate cu GLM omnibus inițial și post hoc testele au confirmat efecte similare celor obținute cu analizele de mai sus.
În analiza întregului grup, GLM omnibus a fost compusă din toate run-urile din întreaga încercare (5 rulează × subiecți 37 = 185 z- cursuri functionale normalizate) si a fost efectuata cu magnitudine de recompensa ca predictor primar. Predictorii au fost obținuți prin convoluția unui răspuns ideal la box-car (presupunând valoarea 1 pentru volumul de prezentare a sarcinii și un volum de 0 pentru punctele de timp rămase) cu un model liniar al răspunsului hemodinamic (Boynton și colab., 1996) și utilizate pentru a construi matricea de proiectare a fiecărui curs de timp în experiment. Au fost incluse numai studii corecte și s-au creat predictori separați pentru încercările de eroare. Numărul total de studii corecte pentru fiecare grup a fost după cum urmează: 1130 pentru copii (n = 13), 1061 pentru adolescenți (n = 12) și 1067 pentru adulți (n = 12). Numărul redus de teste pentru copii a fost corectat prin includerea unui subiect suplimentar pentru copii.
Post hoc analizele de contrast au fost apoi efectuate pe baza t teste pe β greutățile predictorilor pentru a identifica o regiune de interes în NAcc și OFC. Contrasturile au fost efectuate cu o analiză a efectelor aleatorii. Seria de timp și modificările procentuale ale semnalului MR, în fiecare punct de date al întregului proces (18 s), comparativ cu 2 s de fixare care precede debutul procesului (durata totală a studiului a fost 20 s), s-au calculat folosind medierea relativă a evenimentelor pe voxeli semnificativ activi obținută din analizele de contrast. Calculul numărului de voxeli recrutați în fiecare regiune pe grupe de vârstă sa bazat pe analizele GLM realizate pe fiecare grup descris mai sus.
Corecțiile pentru comparații multiple s-au bazat pe simulările Monte Carlo, care au fost executate utilizând programul AlphaSim în cadrul AFNI (Cox, 1996), pentru a determina pragurile adecvate de contiguitate pentru a atinge un nivel α corectat de p <0.01 (Forman și colab., 1995) pe baza unui volum de căutare de 450 mm3 pentru NAcc. Un nivel corectat α de p <0.05 în OFC s-a bazat pe un volum de căutare de ∼25,400 mm3 (Forman și colab., 1995). Activarea OFC nu a supraviețuit pragului mai strict p <0.01 între grupuri.a
REZULTATE
Rezultatele imaginilor
Analiza GLM omnibus a datelor imagistice a identificat NAcc [dreapta (x = 6, y = 5, z = -2) și stânga (x = -8, y = 6, z = -2)] și dreapta OFC (x = 46, y = 31, z = 1) descrise în Figura 2, A și C, cu valoare de recompensă ca predictor primar, pentru toți subiecții și ciclurile experimentului pentru întreaga încercare (18 s), raportat la intervalul intertrial al 2 care precede începutul următorului proces (de exemplu, recompensă față de contrastul inițial). În aceste regiuni, a existat un efect principal al valorii de recompensă (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (Fig. 2B) în NAcc, dar nu în OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (Fig. 2D). Post hoc t testele privind efectul principal al recompensei pentru NAcc au confirmat diferențe semnificative între cele mari și cele mici (t(36) = 4.35; p <0.001), mare și mediu (t(36) = 2.01; p <0.05), și mediu și mic (t(36) = 2.09; p <0.04) recompense, cu activare mai mare pentru recompense mai mari.
Localizarea nucleului accumbens (A) și cortexul frontal orbital (C) activare pentru a recompensa. A existat un efect principal al valorii de recompensă în nucleul accumbens (B) [dreapta (x = 6, y = 5, z = -2) și stânga (x = -8, y = 6, z = -2)], dar nu în cortexul frontal orbital lateral drept (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă diferențe semnificative între întreprinderile mici și mijlocii, medii și mari, mici și mari.
Diferențele de dezvoltare în amploarea și amploarea activității pentru a recompensa
Deoarece studiul a fost axat pe modul în care răsplata influențează recrutarea neurală pe parcursul dezvoltării, am examinat diferențele de dezvoltare în amploarea și amploarea accumbens și activitatea OFC pentru studiile la cea mai mare recompensă. Mărimea activității a fost calculată ca o schimbare procentuală a semnalului MR mediatizată pe parcursul primelor 18s ale testului relativ la intervalul intertrial de fixare imediat precedent experimentului (2 s), care a fost mediat în întregul experiment (studiile 90 = 900 scanări). Acest calcul a fost efectuat pentru fiecare grup. Extinderea activității a fost calculată ca volumul de activitate (numărul de voxeli) pe parcurs, pe grup, folosind același contrast.
Amplitudinea activității.
În accumbens și OFC, au existat diferențe semnificative de dezvoltare în schimbarea procentuală a semnalului MR (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = 0.01, respectiv) (Fig. 3A,B). În adulți, adolescenții au prezentat cea mai mare schimbare de semnal. Post hoc teste au confirmat diferențe semnificative între adolescenți și copii (t(11) = 4.2; p = 0.03) și între adolescenți și adulți (t(11) = 5.5; p = 0.01) în magnitudinea activității accumbens. În OFC, post hoc teste au confirmat diferențe semnificative între copii și adolescenți (t(11) = 4.9; p = 0.01) și copii și adulți (t(11) = 3.99; p = 0.01). Astfel, adolescenții au prezentat o activitate sporită în accumbens și acest tipar diferă de cel din OFC și de la copii și adulți.
Amploarea și extinderea activității accumbens și OFC pentru a recompensa. A, Adolescenții au arătat o schimbare procentuală exagerată a semnalului MR la o recompensă mare față de copii și adulți în grupul accumbens. B, În OFC, copiii au avut cea mai mare schimbare procentuală în semnalul MR comparativ cu adolescenții și adulții. C, Copiii au prezentat cel mai mare volum de activitate în adulți comparativ cu adolescenții și adulții. D, Copiii și adolescenții au prezentat un volum mai mare de activitate în OFC față de adulți. Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă diferențe semnificative de activare între copii și adolescenți și adolescenți și adulți în România A; o mai mare activare la copii în comparație cu adolescenții și adulții din România B; un volum mai mare de activitate la copii față de adolescenți și adulți în România C; și un volum mai mare de activitate la copii față de adolescenți și adolescenți comparativ cu adulții din România D.
Extinderea activității.
Au existat diferențe semnificative de dezvoltare în ceea ce privește gradul de activitate al accumbens (F(2,22) = 4.7; p <0.02) și OFC (F(2,22) = 5.01; p = 0.01). Post hoc testele au confirmat cel mai mare volum de activitate din accumbens pentru copii (voxeli interpolați 503 ± 43) comparativ cu adolescenții (voxeli 389 ± 71 interpolați) (t(22) = 4.2; p <0.05) și adulți (311 ± 84 voxeli interpolați) (t(22) = 3.4; p <0.05) (Fig. 3C). Adolescenții și adulții nu au fost diferiți (t(22) = 0.87; p = 0.31). Pentru OFC, copii (voxeli interpolați 864 ± 165) (t(22) = 7.1; p = 0.01) și adolescenți (671 ± 54) (t(22) = 5.8; p = 0.01) au prezentat cea mai mare amploare de activitate comparativ cu adulții (361 ± 45 voxels) (Fig. 3D), dar nu au existat diferențe semnificative între copii și adolescenți (t(22) = 1.8; p = 0.07). Acest model de activitate reflectă dezvoltarea prelungită a OFC față de NAcc (Fig. 4, grafic).
Extinderea normalizată a măsurii de activitate pentru nucleul accumbens și OFC pentru toți subiecții, ajustată pentru media gradului de activitate (x - medie / medie) pentru fiecare regiune.
Diferențele de dezvoltare în prelucrarea temporală a valorii de recompensă
Pentru a examina modificările diferențiale în recrutarea neuronală pe tot parcursul experimentului, am examinat efectul principal și interacțiunile cu timpul (studiile timpurii, medii și târzii) asupra modificării semnalului MR în NAcc sau OFC. Efectul timpului a fost observat numai în interacțiunea timpului cu grupul prin recompensă în accumbens (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) și mai puțin robust în OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Această interacțiune a fost determinată în primul rând de schimbările apărute în timpul studiilor târzii ale experimentului (pentru modificări ca funcție a studiilor timpurii, medii și tardive, a se vedea figura suplimentară 2, disponibilă la www.jneurosci.org as material suplimentar). Cifrele 5 și 6 descrie cursul temporal al schimbării semnalului MR în funcție de valorile recompenselor mici, medii și mari pentru testele târzii de grup pentru fiecare regiune. Aceste serii temporale arată o schimbare exagerată a activității accumbens la adolescenți în raport cu copiii sau adulții pentru studiile de recompensare mici și mari care au loc după răspuns și punctul în care toate cele trei grupe de vârstă arată o schimbare a semnalului MR. Acest model este ilustrat grafic în Figura 7 pentru claritate (pentru schimbarea activității OFC în acest moment pentru toate cele trei grupe de vârstă, vezi suplimentar Fig. 3, disponibil la www.jneurosci.org as material suplimentar).
Schimbările temporare ale nucleului accumbens în funcție de valorile recompenselor mici, medii și mari pentru studiile târzii ale experimentului pentru fiecare grup de vârstă. Barele gri corespund punctului (punctelor) -5-6 s după răspuns. Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă diferențele de activare între grupuri.
Schimbările temporare ale cortexului orbitofrontal ca funcție a valorilor recompenselor mici, medii și mari pentru testele târzii ale experimentului pentru fiecare grup de vârstă. Barele gri corespund punctului (punctelor) -5-6 s după răspuns. Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă diferențele de activare între grupuri.
Procentul de schimbare a semnalului MR ~ 5-6 s după răspunsul relativ la valoarea inițială prevalidală pentru fiecare grup de vârstă, prezentând o schimbare exagerată a activității accumbens la adolescenți față de copii sau adulți pentru studiile de recompensare mici și mari. Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă diferențele de activare între grupuri.
Rezultate comportamentale
Efectele timpului asupra sarcinii și a valorii de recompensă au fost testate cu un 5 (execută) × 3 (recompensă mică, medie și mare) × 3 (grupă) ANOVA pentru variabilele dependente de timpul mediu de reacție pentru încercări corecte și precizie medie. Au existat efecte principale ale valorii de recompensă (F(2,72) = 9.51; p = 0.001) și grup (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) și interacțiuni semnificative ale recompensei în funcție de timp (F(8,288) = 4.176; p <0.001) și grupați după recompensă în funcție de timp (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) pentru timpul mediu de reacție. Efectul principal al recompensei a arătat că, în toate subiectele, timpul mediu de reacție a fost mai rapid decât cea mai mare recompensă (medie, 515.47, SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) raportat la recompensă medie (medie, 556.89; SD, 180.53) sau mică (medie, 552.39; SD, 180.35). Interacțiunea semnificativă a recompensei în funcție de timp a fost determinată în primul rând de interacțiunea cu trei căi a grupului în funcție de recompensă în funcție de timp. Adulții au diferit în ceea ce privește timpul mediu de reacție la toate cele trei valori ale recompensei până la sfârșitul experimentului (Fig. 8). Adolescenții au fost semnificativ mai rapizi față de relațiile mari față de recompensele medii și mici, fără a exista diferențe între recompensele medii și cele mici. Copiii nu au prezentat diferențe semnificative în timpul mediu de reacție la recompensele mici, medii sau mari. Nu au existat corelații semnificative între timpul mediu de reacție sau precizia și activitatea accumbens sau orbitofrontal.
Rezultate comportamentale. Timpul mediu de reacție ca funcție a valorilor recompenselor mici, medii și mari este prezentat pentru studiile timpurii, medii și târzii ale experimentului pentru fiecare grup de vârstă. Barele de eroare indică SEM. Asteriscurile denotă un timp de reacție mai lent pentru recompensele mici și medii comparativ cu cele mici la adolescenți și un timp de reacție mai lent la relativ mic față de medii și medii comparativ cu cele mari la adulți.
Nu au existat efecte semnificative ale recompensei (F(2,72) = 0.26; p = 0.40), grup (F(2,220) = 0.73; p = 0.80) sau timp (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) sau interacțiuni pentru o precizie medie. Toți subiecții au avut o precizie ridicată în toate valorile recompenselor (copii: mici, 96%, medii, 98%, mari 96%, adolescenți: mici, 98%, medii, 99%, mari, 99% și adulți mici, 98%; mediu, 99%, mare, 99%).
Discuție
Acest studiu a examinat răspunsurile comportamentale și neurale pentru a recompensa manipulările de valoare în întreaga dezvoltare. Constatările noastre susțin ipoteza că adolescenții diferă de copii și adulți în recrutarea NAcc și OFC, regiuni implicate anterior în procesarea recompenselor (Knutson și colab., 2001) și dependența (Volkow și colab., 2004). Rezultatele noastre sunt în concordanță cu rozătoarele (Laviola și colab., 2003) și imagistica de dezvoltare anterioară (Ernst și colab., 2005) studii de activitate accumbens îmbunătățită în timpul adolescenței. Aceste constatări sugerează că traiectoriile de dezvoltare diferite pentru aceste regiuni se pot referi la creșterea comportamentelor impulsive și riscante observate în această perioadă de dezvoltare.
Modificări de dezvoltare în structură și funcție
Activitatea accumbens îmbunătățită a fost paralelă cu un model rafinat de activitate pentru adolescenți față de copii, dar similar cu adulții. În schimb, adolescenții au prezentat o recrutare mai difuză de OFC mai asemănătoare cu cea a copiilor decât adulților. Interpretăm aceste date pentru a sugera că dezvoltarea NAcc poate precede dezvoltarea din OFC în timpul adolescenței. Dezvoltarea progresivă a regiunilor prefrontale, cu o tranziție de la recrutarea difuză la focală, este în concordanță cu neuroanatomia bazată pe RMN (Sowell și colab., 1999; 2003; Gogtay și colab., 2004) și studii fMRI (Casey și colab., 1997, 2002; Brown și colab., 2005, Durston și colab., 2006) de dezvoltare prefrontală (Casey și colab., 2005).
Schimbările de evoluție a volumului de activitate în regiunile frontaliare (Sowell și colab., 1999) sunt interesante în lumina proceselor de dezvoltare cunoscute (de exemplu arborizarea dendritică, tăierea sinaptică, mielinizarea) care apare în această perioadă. Cu toate acestea, nici fMRI, nici RMN nu oferă un nivel de analiză cu care să caracterizeze definitiv mecanismul unor astfel de modificări. Măsurile de volum au fost folosite în parte pentru a constrânge interpretarea diferențelor de mărime, dar putem specula doar că schimbările noastre în volumul și amploarea activității NAcc și OFC reflectă o reglare fină a acestei circuite cu experiență și dezvoltare.
Recrutarea diferențiată a regiunilor frontalitare a fost raportată în cadrul mai multor studii de dezvoltare fMRI (Casey și colab., 2002; Monk și colab., 2003; Thomas și colab., 2004). În mod tipic, aceste constatări au fost interpretate în termeni de regiuni prefrontale imature, mai degrabă decât un dezechilibru între regiunile prefrontale și subcortice. Având în vedere dovezile regiunilor prefrontale în ghidarea acțiunilor adecvate în diferite contexte (Miller și Cohen, 2001), activitatea prefrontală imatură ar putea împiedica o estimare adecvată a rezultatelor viitoare și o evaluare a alegerilor riscante și, prin urmare, ar putea fi mai puțin influentă în evaluarea recompensei decât accumbens. Acest model este în concordanță cu cercetările anterioare care arată o creștere subcorticală față de activitatea corticală atunci când deciziile sunt părtinitoare prin câștiguri imediate pe termen lung (McClure și colab., 2004). În plus, sa demonstrat că activitatea accumbens corelează pozitiv cu comportamentele ulterioare de asumare a riscurilor (Kuhnen și Knutson, 2005).
Învățarea legate de recompensare în cadrul dezvoltării
Unul dintre obiectivele acestui studiu a fost acela de a caracteriza procesul de învățare a recompenselor în cadrul dezvoltării. Adulții au arătat distincția comportamentală față de cele trei indici, cu cele mai rapide răspunsuri la indicele mare de recompensă. Adolescenții au prezentat răspunsuri mai puțin discrete și copiii nu au învățat prea mult. Învățarea mai lentă în cadrul dezvoltării paralelă cu rezultatele imaginilor dezvoltării prelungite a OFC care ar putea împiedica învățarea asociativă între evenimentele predictive și rezultatele recompensate. Această interpretare este susținută de animale (Hikosaka și Watanabe, 2000; Chudasama și Robbins, 2003; Cetin și colab., 2004; Hosokawa și colab., 2005) și imagistica umană (Elliott și colab., 2000; O'Doherty și colab., 2003; McClure și colab., 2004; Cox și colab., 2005; Galvan și colab., 2005) care arată rolul OFC în învățarea și reprezentarea legăturilor dintre evenimentele predictive (stimuli și răspunsuri) și recompensarea rezultatelor în optimizarea comportamentului de alegere.
Puține studii de imagistică cu privire la recompensa până în prezent au fost capabile să arate diferențe de comportament ca o funcție a rezultatului recompensării (Haruno și colab., 2004; Delgado și colab., 2005; Galvan și colab., 2005). Aici, datele noastre sugerează că răspunsurile neurale legate de recompensă influențează rezultatele comportamentale. Variabilitatea minimă a comportamentului ar fi putut împiedica autorii anteriori să stabilească dacă diferite condiții de recompensă au o tendință de comportament bias. Unul dintre motivele pentru care am reușit să distrugem diferențele de comportament ar putea fi faptul că paradigma noastră a fost concepută pentru a maximiza răspunsurile comportamentale și învățarea prin utilizarea unui program de întărire continuă (Dickinson și Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Studiile pe animale arată o învățare mai rapidă, cu continuitate față de programele de întărire intermitente (Gottlieb, 2004) care ar fi explicat răspunsurile mai rapide la studiile de recompensă mari din rândul subiecților și modelul distinct de comportament pentru fiecare valoare de recompensă la adulți prin studiile târzii.
Recompensele sunt relative pentru diferite contexte și vârste
Preferința de recompensare variază în funcție de contextul recompensării (Tversky și Kahneman, 1981; Tremblay și Schultz, 1999). Dovezile din studiul nostru susțin ideea că preferința de răsplată relativă este exagerată în timpul adolescenței: adolescenții au prezentat un răspuns îmbunătățit accumbens la recompensa mare și o scădere a activității la recompensa mică comparativ cu alte recompense și cu alte vârste. Adolescenții raportează o intensitate mai mare a sentimentelor pozitive și o intensitate a semnalului BOLD mai pozitiv decât adulții în timpul unei condiții de câștig (Ernst și colab., 2005). Adolescenții ar fi putut considera recompensa mică ca o omisiune de recompensă, similară lipsei unui eveniment așteptat la un moment dat, care sa dovedit anterior a scădea activitatea striatală (Davidson și colab., 2004). Această constatare corespunde unei încetiniri a timpului de reacție de la începutul studiilor până la testele târzii pentru recompense mai mici, furnizând dovezi suplimentare că această condiție poate fi percepută ca fiind mai negativă pentru adolescenți. Împreună, aceste constatări implică faptul că percepția de recompensare ar putea fi influențată de schimbările sistemelor neuronale în timpul adolescenței (Irwin, 1993).
Schimbările de evoluție pot schimba paralel cu învățarea
Recent, Pasupatie si Miller (2005) a arătat că, la maimuțe, zonele striatale au detectat mai întâi contingențe de recompensă, care apoi păreau să premediteze regiunile prefrontale în luarea de măsuri. Alte lucrări au arătat că OFC pare să fie implicată în corelarea răspunsurilor cu rezultatele (Elliott și colab., 2000; Galvan și colab., 2005). Cu toate acestea, acest efect poate depinde de maturitatea sistemelor prefrontale și de conexiunile reciproce între regiunile frontaliere (Haber, 2003) care asociază acțiunile cu rezultatul, deoarece copiii și adolescenții nu au prezentat învățarea, așa cum au fost indexați prin timpul mediu de reacție, în măsura în care au făcut-o adulții. Rămâne o întrebare deschisă dacă copiii nu au putut învăța să facă diferența între diferitele valori de recompensă sau dacă au fost la fel de fericiți cu o mică răsplată ca o mare răsplată.
Constatările privind o mai mică sensibilitate în răspunsul comportamental decât răspunsul neural la subiecții tineri pot fi în concordanță cu studiile anterioare de învățare care arată că schimbările neuronale preced modificările comportamentale (Tremblay și colab., 1998). Adolescenții au fost semnificativ mai rapizi față de testele de recompensă mai mari până la sfârșitul experimentului în raport cu celelalte valori ale recompensei, dar accumbens au arătat modele distincte de activitate pentru fiecare valoare de recompensă similară adulților. Dacă această explicație ar fi adevărată, ne-am putea aștepta, printr-o pregătire suplimentară, ca performanța comportamentală a adolescenților să fie în paralel cu activitatea accumbens. La fel, ne-am aștepta să apară modele similare la copii, dar cu o pregătire mai extinsă.
Contrastă între constatările curente și cele anterioare
Deși răspunsul exacerbat la adulți repetă aceleași răspunsuri May și colab. (2004) și Ernst și colab. (2005), Bjork și colab. (2004) a constatat o scădere a activității accumbens față de adulți în timpul câștigului, comparativ cu lipsa contrastului. În timp ce Bjork și colab. (2004) a raportat modificarea semnalului MR pe întregul experiment, am examinat modificările MR în întregul experiment și, de asemenea, în timpul studiilor timpurii și târzii, iar studiile ulterioare au arătat o mai mare activare la adolescenți față de adulți.
O a doua diferență în studiul actual, în raport cu literatura existentă (O'Doherty și colab., 2001, Elliott și colab., 2003, Galvan și colab., 2005), a fost lipsa unui efect principal al valorii de recompensă în OFC în rândul subiecților. În examinarea acestui efect principal, am rupt activitatea OFC în rândul grupurilor de vârstă și în cadrul experimentului. Alte studii de recompensare a OFC nu au inclus populații de dezvoltare, care au modele de activitate difuze și mai variabile în această regiune (Casey și colab., 1997). Incluziunea populațiilor de dezvoltare a crescut astfel variabilitatea recrutării acestei regiuni, cu modele mai puțin consecvente de activitate OFC. Mai mult, datele noastre au arătat că, pentru încercările ulterioare ale experimentului, activitatea OFC a fost diferită față de recompense mai mari, dar a arătat o cartografiere mai puțin precisă pentru valoarea recompensă față de NAcc, care a prezentat modele discrete de activitate pentru fiecare valoare de recompensă pentru vârstă în concordanță cu activitatea noastră anterioară (Galvan și colab., 2005) și a altora (Elliott și colab., 2003).
Implicații
Rezultatele noastre sugerează că există modificări maturaționale prelungite în sistemele de control de sus în jos în raport cu regiunile subcortice implicate în comportamentele apetisante. Aceste traiectorii de dezvoltare diferite pot contribui la alegerea suboptimală la adolescenți, fiind condusă mai mult de sistemele apetisante decât de sistemele de control (Spear, 2000). Înțelegerea dezvoltării conectivității structurale și funcționale a circuitelor mesolimbice legate de recompense poate să informeze și mai mult câmpul pe baza neurobiologică a dependenței sporite de căutarea recompensei și a adolescenței.
Un cadru neural asemănător celui pe care îl propunem aici a fost propus să explice dependența. În consecință, PFC este "deturnat" de un sistem subcortic impulsiv, ceea ce ar putea să-l facă imposibil de a modula în mod corespunzător deciziile în contextul unor consecințe viitoareBechara, 2005). Constatările noastre sunt în concordanță cu această speculație, dar apar în timpul dezvoltării tipice. Astfel, contribuțiile disproporționate ale sistemelor subcortice față de sistemele de reglementare prefrontală pot sta la baza procesului de luare a deciziilor proaste care predispune adolescenții la consumul de droguri și, în cele din urmă, dependența.
Note de subsol
- Primit Ianuarie 5, 2006.
- Revizuirea a fost primită Mai 15, 2006.
- Admis Mai 25, 2006.
↵a Dimensiunile clusterului 6 și 10 pentru accumbens și OFC, respectiv, au fost determinate de aceste simulări. Dimensiunile dimensiunilor 8 și 10 în datele adolescentei și copilului, respectiv, au supraviețuit pragurilor mai stricte (p <0.002 și p <0.001, respectiv). În OFC, dimensiunile grupurilor de 14 și 18 la adolescenți și, respectiv, copii, au supraviețuit praguri mai stricte (p <0.004 și p <0.001, respectiv).
Această lucrare a fost susținută în parte de către Institutul Național pentru Substanțele pentru abuzul de droguri R01 DA18879 și R21 DA15882, Institutul Național de Sănătate Mintală Grant P50 MH62196 (BJC) și National Eye Institute Grant T32 EY07138 fellowship (AG). Recunoștințăm recunoștința tuturor participanților și a familiilor acestora pentru participarea la acest studiu și a trei evaluatori anonimi.
- Corespondența trebuie adresată fie Adrianei Galvan, fie BJ Casey, 1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-mail: [e-mail protejat] or [e-mail protejat]
Referinte
articole care citeaza acest articol
;