Neuroscience. 2011 Mar 10;176:296-307.
Sursă
Bowles Centrul pentru Studii de Alcool si Departamentul de Psihiatrie, Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC 27713, SUA. [e-mail protejat]
Abstract
Fluctuațiile subsecunde în dopamina (dopamina tranzitorii) în nucleu accumbens sunt adesea blocate în timp pentru recompense și repere și oferă un semnal important de învățare în timpul procesării recompenselor. Ca mesolimbic dopamina sistemul suferă modificări dinamice în timpul adolescenței la șobolan, este posibil ca acest lucru să se facă dopamina transients codifică recompensa și prezentările de stimuli diferit la adolescenți. Cu toate acestea, până în prezent nu există măsurători ale dopamina au fost făcuți tranzitori la adolescenți treji. Astfel, am folosit rapid scanați voltammetria ciclică pentru măsurare dopamina tranzitorii în nucleu accumbens core de mascul şobolani (29-30 zile de vârstă) la momentul inițial și cu prezentarea diverselor stimuli care s-au dovedit a declanșa dopamina eliberaţi la adulți şobolani. Am aflat ca dopamina tranzitorii au fost detectabili în adolescent şobolani și au apărut la o rată de bază similară celei pentru adulți şobolani (71-72 zile de vârstă). Cu toate acestea, spre deosebire de adulți, adolescent şobolani nu a prezentat în mod fiabil dopamina tranzitorii la prezentarea neașteptată a stimulilor vizibili, auditivi și mirositori. În contrast, a crescut o interacțiune scurtă cu un alt șobolan dopamina tranzitorii în ambele adolescent și adulți şobolani. În timp ce acest efect a fost obișnuit la adulți la oa doua interacțiune, acesta a persistat la adolescenți. Aceste date sunt prima demonstrație a dopamina tranzitorii în adolescent şobolani și dezvăluie o divergență importantă de la adulți în ceea ce privește apariția acestor tranziții care ar putea duce la învățarea diferențiată despre recompense.
Copyright © 2011 IBRO. Publicat de Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate.
Introducere
Expunerea la ardere a neuronilor dopaminergici și la evenimentele de eliberare a dopaminei care rezultă (adică la tranziții dopaminei) se presupune că cuprind un semnal cheie de învățare în creier (Schultz, 2007; Roesch și colab., 2010), interfacând recompense externe și repere cu comportamente apetisante. Terminalele de dopamină apar în mod spontan în mai multe regiuni vizate de dopamină (Robinson și colab., 2002) și sunt mai proeminente în prezentarea unor stimuli neașteptate (Rebec și colab., 1997; Robinson și Wightman, 2004), interacțiune socială (Robinson și colab., 2001; Robinson și colab., 2002) și recompense (Roitman și colab., 2008). Evenimentele rapide de eliberare a dopaminei sunt adesea urmate de comportamente apetitoare, cum ar fi apropierea de un alt șobolan sau apăsarea unei pârghii pentru un întăritor (Robinson și colab., 2002; Phillips și colab., 2003; Roitman și colab., 2004). Mai mult decât atât, indicațiile neutre care, în mod normal, nu evocă tranzițiile dopaminei pot face acest lucru atunci când sunt asociate în mod repetat cu o recompensă (Stuber și colab., 2005b; Stuber și colab., 2005a; Day și colab., 2007), arătând că acest semnal neural este supus plasticității induse de învățare. Foarte important, tranzitorii dopaminergici sunt un rezultat al transmisiei volumului și realizează concentrații extrasynaptice ridicate care pot activa receptori de dopamină cu afinitate scăzută, extrasinaptice (Wightman și Robinson, 2002). Astfel, tranzitorii dopaminergici par să funcționeze ca un semnal creier al recompensei potențiale și stabilite, care poate îndrepta atenția și facilita obținerea acestei recompense.
Sistemul mezolimbic de dopamină suferă modificări dinamice în timpul adolescenței la șobolan. De exemplu, expresia receptorilor de dopamină D1 și D2 în striatum ventral crește de la adolescență până la adolescență (de exemplu, Andersen și colab., 1997), cu unele studii care sugerează că legarea în adolescență este mai mare decât la vârsta adultă (pentru referințe și discuții, a se vedea Doremus-Fitzwater și colab., 2010; Wahlstrom și colab., 2010b). Mai mult, ratele de ardere a neuronilor dopaminergici (McCutcheon și Marinelli, 2009) și concentrațiile bazale ale dopaminei (Badanich și colab., 2006; Philpot și colab., 2009) prezintă curbe în formă de U similare, atingând vârf la adolescență. În timp ce tranzițiile dopaminei nu au fost încă măsurate la șobolani adolescenți, răspunsurile comportamentale îmbunătățite la noutate (Douglas și colab., 2003; Stansfield și Kirstein, 2006; Philpot și Wecker, 2008) și colegii sociali (Varlinskaya și Spear, 2008) au fost raportate la șobolani adulți față de adulți.
Prezentul studiu a urmărit să furnizeze primele măsurători ale tranzițiilor dopaminei în nucleul accumbens (NAc) al șobolanilor adolescenți și să le compare cu cele ale adulților. Am folosit voltammetria ciclică de scanare rapidă, o tehnică electrochimică cu rezoluția spațială și temporală necesară pentru detectarea tranzitorilor dopaminergici (Robinson și colab., 2008). Am examinat eliberarea de dopamină la adolescența timpurie (29 - 30 zile de vârstă), dat fiind faptul că șobolanii prezintă niveluri sporite de interacțiuni sociale orientate spre vârstă la această vârstă comparativ cu vârsta adolescentului și vârstei adulte (Varlinskaya și Spear, 2008). În consecință, am măsurat tranziturile dopaminei în timpul interacțiunilor sociale scurte, precum și la momentul inițial și la prezentarea unor noi stimuli neașteptate care au fost raportate pentru declanșarea tranzitorilor de dopamină la șobolanii adulți (Robinson și Wightman, 2004).
Proceduri experimentale
Subiecți de animale
Toate experimentele descrise aici au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale la Universitatea Carolina de Nord din Chapel Hill, în conformitate cu Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (NIH Publications No. 80-23, revizuit 1996). Șobolanii masculi Long Evans au fost achiziționați de la Charles River Laboratories (Raleigh, NC) în cohorte de patru la ziua postnatală (PND) 21. Fiecare șobolan a fost adăpostit individual la sosire cu alimente și apă ad libitum. Două dintre șobolanii din fiecare cohortă au fost repartizați la grupul adolescent și au fost supuși unei intervenții chirurgicale pe PND 26 (67 ± 2 g) și măsurători voltammetrice pe PND 29 sau 30 (76 ± 3 g). Cei doi șobolani rămași din fiecare grupă au fost repartizați la grupul de adulți și au fost supuși unei intervenții chirurgicale pe PND 68 (379 ± 12 g) și măsurători voltammetrice pe PND 71 sau 72 (379 ± 14 g); acești șobolani au fost găzduiți de pereți din PND 30 - 63.
Pregătire chirurgicală
Procedurile chirurgicale sunt cele descrise anterior (Robinson și colab., 2009) cu următoarele excepții. Șobolanii au fost anesteziați cu izofluran; șobolanii adolescenți au fost induse la 3% și au fost menținute la 1-1.5% în timpul intervenției chirurgicale, în timp ce șobolanii adulți au fost induse la 5% și au fost menținute la 2%. Șobolanii au fost asigurați într-un cadru stereotaxic pentru implantarea unei canule de ghidare deasupra NAc, un electrod bipolar stimulant în zona tegmentală ventrală și o referință Ag / AgCl, așa cum s-a descris mai înainte. Coordonatele (față de bregma în mm) pentru canula de ghidare au fost 1.3 anterior și 1.6 lateral (adolescent) sau 1.7 anterior și 1.7 lateral (adult). Electrodul stimulator a fost implantat la un unghi 6 ° la coordonatele (față de bregma în mm) 4.1 posterior, 1.3 lateral (adolescent) sau 5.2 posterior, 1.2 lateral (adult). Postoperator, șobolanii au fost atent monitorizați și au primit ibuprofen (15 mg / kg zilnic, po) și alimente gustoase.
Proiectare experimentală
Eliberarea de dopamină a fost măsurată prin utilizarea voltammetriei ciclice de scanare rapidă așa cum s-a descris anterior (Robinson și colab., 2009). Înregistrările voltammetrice s-au realizat într-o cameră din plexiglas construită la comandă. Spațiul de pe podea a fost 21 × 21 cm cu o inserție înclinată care se extindea de la podea la 10 cm de perete la un unghi 48 °; acest lucru a împiedicat șobolanii să lovească ansamblul electrod și coloana vertebrală împotriva peretelui camerei. Șobolanii au fost reținuți manual în timp ce fibra de carbon a fost coborâtă în miezul NAc prin canula de ghidare și apoi lăsată neîntreruptă pentru 15 - 20 min. În continuare, s-au efectuat înregistrări voltammetrice la fiecare 2 - 4 min pentru a evalua prezența tranzitorilor dopaminergici în mod natural și eliberarea dopaminei evocată electric (pulsurile 16 - 24, 40 - 60 Hz, 120 μA, 2 msec / fază, bifazice). Odată ce am verificat că electrodul a fost poziționat în apropierea terminalelor dopaminei, experimentul a început; aceasta a fost de obicei 60 - 85 min după plasarea inițială în cameră. Înregistrarea a fost continuă pentru 50 min. În timpul primului 25 min, stimulii 5 au fost prezentați pentru 3 s la intervale 5-min într-o ordine aleatorie: luminozitatea casei, tonul, zgomotul alb, mirosul de nucă de cocos și mirosul de lamaie. Mirosurile au fost prezentate în felul următor (Robinson și Wightman, 2004): experimentatorul a scufundat un aplicator de bumbac într-un extract (McCormick), a deschis ușa camerei de înregistrare, a ținut aplicatorul la 1 - 2 cm de nasul șobolanului timp de 3 s, apoi s-a retras și a închis ușa camerei. După prezentarea tuturor stimulilor, înregistrarea a continuat timp de 5 minute, apoi un alt șobolan Long Evans de sex masculin a fost plasat în cușcă cu șobolanul testat timp de 60 s și a fost lăsat să interacționeze. Pentru grupul adolescent, șobolanul specific a fost asociat vârstei cu șobolanul testat; pentru adulți, partenerul a fost un adult puțin mai mic (87 ± 6% din greutatea testată la șobolan), în încercarea de a preveni apariția unor interacțiuni agresive. O a doua perioadă de interacțiune de 60 de s-a produs cu același partener 10 minute mai târziu. După înregistrare, șobolanilor li s-a administrat o doză letală de uretan (> 1.5 g / kg, ip) apoi perfuzată cu o soluție de formalină. Creierele au fost îndepărtate, înghețate, secționate (40-μm grosime) și colorate cu tionină pentru a determina locurile de înregistrare.
Evaluarea tranzitorilor dopaminergici
Terminalele de dopamină în timpul înregistrării au fost identificate statistic așa cum s-a descris anterior (Robinson și colab., 2009). Pe scurt, fiecare scanare voltammetrică a fost scăzută de fundal și comparată cu un șablon de eliberare dopamică evocată electric. După identificarea evenimentelor de eliberare a dopaminei, fiecare caz a fost examinat pentru a determina raportul semnal-zgomot, semnalul fiind concentrația maximă a dopaminei [DA]max) și zgomotul calculat ca amplitudine rms în scanările 10 (1 s) utilizate în scăderea fundalului. Numai tranzițiile dopaminei cu un raport semnal-zgomot de 5 sau mai mare au fost incluse în studiu. Pentru a determina eliberarea dopaminei în timpul prezentărilor de stimulare, frecvența tranzitorilor a fost calculată pentru o perioadă 20 care cuprinde prezentarea stimulului și a fost comparată cu frecvența în timpul minusului 4 imediat precedent prezentării (bazale). Pentru a determina eliberarea dopaminei în timpul interacțiunii sociale, frecvența tranzitorilor a fost calculată pentru o perioadă de 80 care cuprinde perioada de interacțiune și a fost comparată cu frecvența în timpul minusului 4 imediat precedent interacțiunii (bazale). Concentrația maximă a fiecărui eveniment de eliberare a dopaminei a fost calculată prin conversia curentului (nA) în concentrație (μM) după in vitro calibrarea electrodului (Logman și colab., 2000).
Evaluarea comportamentală
Raspunsul comportamental la prezentarile de stimuli (de la initierea prezentarii la 2 s urmarind prezentarea) a fost evaluat de la video pe o scara 0 - 3 (0, fara deplasare, 1, miros de miros / cap, 2, orientare / locomoţie). Interacțiunea socială a fost marcată ca durata totală a următoarelor comportamente direcționate către celălalt șobolan: îngrijirea, sniffingul, urmărirea, inspectarea genitală, alpinismul peste / sub. S-au înregistrat încercări pentru comportamentele sociale care au apărut în 3 imediat după închiderea ușii camerei de atenuare a sunetului după introducerea șobolanului partener în cameră; această perioadă de timp a fost aleasă pentru a evita orice influență confuză a deschiderii și închiderii ușilor camerei. De asemenea, s-au înregistrat încercări pentru durata perioadei de activitate non-socială locomotoare prin trecerile cu cadran în timpul aceleiași perioade 45.
analize statistice
Analiza statistică a frecvenței tranzitorii a dopaminei între grupuri și condițiile experimentale a fost calculată prin utilizarea unei analize de regresie multivariată nonparametrică (procedura genmod cu distribuție Poisson, măsuri repetate și contraste perechii perechii, SAS, SAS Institute, Research Triangle Park, NC). Schimbările în amplitudinea tranzițiilor dopaminei și raporturile semnal-zgomot între grupuri și epoci experimentale au fost calculate utilizând o analiză de regresie similară cu distribuția gamma. Măsurile comportamentale au fost comparate între grupuri prin utilizarea măsurătorilor repetate ANOVA pe cale 2 sau în cadrul grupurilor prin utilizarea testelor t asociate (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).
REZULTATE
Douăsprezece șobolani adolescenți și zece adulți au fost utilizați pentru acest studiu. Trei șobolani adolescenți nu au fost incluși din cauza dificultăților la intervenție chirurgicală sau în timpul voltammetriei și un șobolan adult nu a fost inclus din cauza plasării greșite a electrodului. În plus, datele de interacțiune socială de la un adolescent au fost aruncate din cauza unor dificultăți voltammetrice care nu au afectat celelalte prezentări de stimuli. Analiștii finali au fost adolescenți 9 și adulți 9 pentru prezentările de stimulare și adolescenți 8 și adulți 9 pentru interacțiunile sociale.
Dopaminele tranzitorii la momentul inițial
Ratele de bază ale tranzițiilor dopaminei s-au suprapus între șobolani adolescenți și adulți din nucleul NAc. Când frecvența tranzitorie a fost determinată pe toate probele de bază (fișiere în care nu s-au produs prezentări de stimuli sau interacțiuni de șobolan), șobolanii adolescenți au prezentat 1.5 ± 0.4 tranzitorii / min și adulții au prezentat 2.5 ± 0.6. Cu toate acestea, în cadrul fiecărui grup sa observat o gamă de frecvență tranzitorie, așa cum a fost raportat anterior la șobolani maturi (Robinson și colab., 2009; Robinson și Wightman, 2007; Wightman și colab., 2007): la adolescenți, frecvența bazală a variat de la tranziții 0.2 - 4.0 pe minut, în timp ce la adulți intervalul a fost 0 - 5.0 tranzitorii per minut. Este important faptul că eliberarea stimulată electric a evidențiat prezența terminalelor funcționale de dopamină la locul de înregistrare voltammetric chiar și atunci când tranzitorii bazali ai dopaminei au fost absenți sau rari.
Dopamine tranzitorii la prezentarea de stimuli neașteptate
Apoi, am investigat dacă tranzițiile dopaminei au fost mult mai probabil să apară la prezentarea neașteptată a stimulilor la șobolanii adolescenți. Figura 1A arată că prezentările scurte de stimuli au crescut frecvența tranzitorilor de dopamină cu 50% peste nivelurile inițiale la șobolanii adulți (contrast Wald al valorii inițiale la adulți față de stimuli, p <0.05), replicând lucrările anterioare (Robinson și Wightman, 2004). În schimb, rata evenimentelor de eliberare a dopaminei nu s-a modificat semnificativ la șobolanii adolescenți (contrast Wald al valorii inițiale ale adolescenților față de stimuli, p> 0.86). Comparativ între grupuri, ratele inițiale nu au diferit (contrastul Wald al adolescenților față de valoarea inițială a adulților, p> 0.19), în timp ce ratele în timpul prezentărilor de stimul au fost mai mari la șobolanii adulți (contrast Wald al stimulilor adolescenți față de adulți, p <0.05). Șobolanii adulți au fost mai predispuși să aibă eliberare de dopamină blocată în timp de stimuli: 8/9 adulți au prezentat eliberare de dopamină la cel puțin o prezentare de stimul, în timp ce 6/9 adolescenți au făcut acest lucru. Mai mult, șobolanii adulți care au prezentat tranzitori de dopamină blocat în timp au făcut acest lucru la 3.8 ± 0.4 stimuli (mediană 4), în timp ce adolescenții care au prezentat tranzitori blocați în timp au făcut acest lucru la 2.3 ± 0.4 stimuli (mediană 2).
Apoi, am determinat dacă tranzițiile care au apărut în timpul prezentărilor stimulilor au fost mai mari decât cele din timpul perioadei inițiale. Figura 1B arată distribuția concentrațiilor maxime de tranzitori dopaminergici. Analiza de regresie a relevat că amplitudinile nu au diferit între șobolani adolescenți și șobolani adulți (contrastele Wald, toate valorile p> 0.05). La șobolanii adolescenți, concentrațiile maxime ale tranzitorilor în timpul prezentărilor de stimuli nu au fost semnificativ diferite de cele din timpul inițial. La șobolanii adulți, concentrațiile de dopamină au fost ușor mai mari în timpul prezentărilor de stimul, o deplasare spre dreapta care s-a apropiat de semnificația statistică (contrast Wald al valorii inițiale la adulți față de stimuli, p <0.06). Concentrațiile mediane și medii ale tranzitorilor de dopamină sunt descrise în Tabelul 1.
Deși datele de grup au indicat că evenimentele de eliberare a dopaminei au fost mai susceptibile să apară la prezentări de stimuli neașteptate la adulți față de șobolani adolescenți, parcelele individuale ilustrează diferențele dintre stimuli, precum și în cadrul grupurilor. Figura 1C arată schimbarea frecvenței tranzitorilor dopaminergici în timpul prezentării unui stimul față de valoarea 4-min a liniei de bază care precede acest stimul. La adulți, stimulii au variat în eficacitatea lor de a mări rata tranzitorie a dopaminei; acestea sunt clasificate de la cele mai puțin la cele mai puțin eficiente după cum urmează: tranzitorii de dopamină au apărut la 208% din ratele bazale la mirosul de nucă de cocos; 184% la ton; 161% la mirosul de lamaie; 142% la zgomot alb; și 91% la lumină. La șobolanii adolescenți, stimulii au fost în general mai puțin eficienți pentru declanșarea tranzitorilor de dopamină; acestea sunt clasificate de la cele mai puțin la cele mai puțin eficiente, după cum urmează: tranzitorii de dopamină au apărut la 158% din ratele bazale la ton; 127% la mirosul de lamaie; 123% la miros de nucă de cocos; 84% la zgomot alb; și 23% la lumină.
Cu toate acestea, Figura 1C demonstrează variabilitatea individuală distinctă în emiterea unui răspuns dopamină la anumiți stimuli din cadrul fiecărei grupe de vârstă. Pentru a determina dacă această variabilitate neurochimică a fost asociată cu variabilitatea comportamentală, am marcat fiecare șobolan pentru mișcarea asociată cu prezentarea stimulului, așa cum se arată în Tabelul 2 (un șobolan adult a fost exclus din această analiză din cauza pierderii parțiale a înregistrării video). Am folosit apoi corelația nonparametrică Spearman pentru a compara răspunsurile comportamentale și dopaminergice la stimuli din fiecare grupă de vârstă. Am constatat că frecvența tranzitorilor de dopamină nu a fost corelată cu activarea comportamentală în niciun grup de vârstă la niciun stimul, indiferent dacă stimulul a fost analizat individual sau ca grup (datele nu sunt prezentate, toate valorile p> 0.05), indicând faptul că iar răspunsurile neurochimice la stimuli nu au fost legate direct. În plus, scorurile de comportament ale șobolanilor care nu au emis niciun tranzitoriu de dopamină blocat în timp pentru prezentările de stimul (3/9 adolescenți și 1/9 adulți) s-au suprapus complet cu scorurile de comportament ale șobolanilor care au prezentat tranzitori dopaminergici. Cu toate acestea, comparația răspunsurilor comportamentale între grupurile de vârstă a arătat că adolescenții ca grup au prezentat o mișcare semnificativ mai mică la prezentări de stimul neașteptate decât șobolanii adulți (testul Mann-Whitney, p <0.05).
Dopaminele tranzitorii în timpul interacțiunii sociale
Apoi am măsurat eliberarea dopaminei în timpul interacțiunii de 60 de secunde cu un alt șobolan mascul. Spre deosebire de prezentările stimulilor non-sociali, analiza de regresie a determinat că tranzitorii dopaminei au crescut semnificativ de la momentul inițial în timpul primei interacțiuni cu un alt șobolan, atât la șobolani adolescenți, cât și la șobolani adulți. Rata medie a tranzitorilor a crescut de 3 ori față de valoarea inițială, de la 1.0 ± 0.3 la 3.0 ± 0.9 tranzitorii / min la șobolanii adolescenți (contrast Wald al valorii inițiale ale adolescenților vs. interacțiune, p <0.05) și de la 2.0 ± 0.5 la 7.3 ± 1.3 în adulți (contrast Wald al valorii inițiale ale adulților vs. interacțiune, p <0.001). Zece minute mai târziu, eliberarea de dopamină a fost măsurată în timpul unei a doua interacțiuni cu același șobolan. La adulți, creșterea ratei tranzitorii de dopamină nu a mai fost semnificativă (p> 0.32); deși rata medie a tranzitorilor a crescut de la 1.8 ± 0.5 la 3.7 ± 1.3 tranzitori / min, această modificare a fost mai variabilă la șobolani. În schimb, adolescenții au prezentat aceeași creștere a tranzitorilor de dopamină în timpul celei de-a doua prezentări ca în prima, de la 0.8 ± 0.2 la 3.1 ± 0.9 tranzitori / min (p <0.01). Datele individuale despre șobolani pe grup și episod sunt prezentate în Figura 2A.
Am investigat dacă diferențele de comportament în timpul primului și celui de-al doilea episod de interacțiune ar putea explica lipsa creșterii eliberării dopaminei la șobolanii adulți în timpul celei de-a doua interacțiuni. Tabelul 3 arată timpul petrecut în investigație socială și locomoție în timpul perioadei de 45 de interacțiuni marcate. În această cameră experimentală (21 × 21 cm spațiu etaj), șobolanii adolescenți au petrecut mai puțin timp în interacțiuni sociale active (măsurători repetate în 2 direcții ANOVA: efectul principal al grupului, p <0.05) și mai mult timp în locomoție (repetare în 2 direcții) măsoară ANOVA: efectul principal al grupului, p <0.05) decât la șobolanii adulți. Cu toate acestea, am observat că șobolanii adolescenți aveau mai mult spațiu pentru a se îndepărta unul de celălalt, în timp ce șobolanii adulți mai mari aveau mai multe șanse să se afle în apropiere fizică. Astfel, comparațiile critice au fost teste t asociate pentru a compara comportamentul din cadrul grupului în timpul primei perioade de interacțiune cu a doua. Aceste analize nu au evidențiat diferențe de comportament între prima și a doua perioadă de interacțiune în ambele grupe de vârstă (toate valorile p> 0.05). Mai mult, nici frecvența absolută a tranzitorilor de dopamină, nici frecvența crescută de la momentul inițial nu au fost corelate cu interacțiunile sociale sau cu locomoția în timpul perioadei de interacțiune (datele nu sunt prezentate, toate valorile p> 0.05).
Concentrația maximă a tranzitorilor de dopamină în timpul interacțiunii cu un alt șobolan a fost comparată cu concentrațiile în timpul perioadei de bază. Pentru această analiză, datele din ambele episoade de interacțiune au fost grupate pentru a crește puterea statistică. Figura 2B arată că distribuția amplitudinii tranzitorii a dopaminei a fost mutată spre evenimente de eliberare mai mari la șobolani adolescenți și adulți în timpul interacțiunii conspecifice; amplitudinile medii și medii sunt listate în Tabelul 1. Deoarece interacțiunile sociale pot produce zgomot asociat mișcării în semnalul voltammetric, am investigat, de asemenea, nivelurile de zgomot și am constatat că acestea erau într-adevăr mai mari în timpul episoadelor de interacțiune atât la șobolani adulți, cât și la șobolani adolescenți (contrastele Wald ale valorii inițiale vs. interacțiunea, p <0.05 pentru fiecare grup ). Cu toate acestea, raporturile semnal-zgomot nu au diferit între grupuri (Tabelul 1: Contrastele Wald, toate valorile p> 0.05), sugerând că problemele de zgomot nu au contribuit la constatările diferențiale dintre șobolani adolescenți și adulți.
Toate înregistrările au fost făcute în nucleul NAc, așa cum se arată în Figura 3.
Discuție
Doppler neurotransmisia este esențială pentru multe aspecte ale comportamentului motivat, incluzând saliența stimulilor, predicția recompensării și facilitarea comportamentului. Deoarece comportamentul motivat diferă între adolescenți și adulți, studiul prezent a studiat evenimentele de eliberare rapidă a dopaminei la șobolanii adolescenți timpurii comparativ cu adulții. Raportăm că, în timp ce ratele bazale ale tranzitorilor dopaminergici nu diferă semnificativ între cele două grupe de vârstă, tranzițiile ca răspuns la stimulii neașteptate sunt mai puține la șobolanii adolescenți în comparație cu adulții. În contrast, atât frecvența cât și amplitudinea tranzitorilor dopaminergici cresc în ambele grupe de vârstă la interacțiunea cu un alt șobolan; totuși, modificarea frecvenței de obicei la adulți, dar nu la adolescenți, la a doua prezentare a șobolanului partener. Astfel, evenimentele de eliberare rapidă a dopaminei la prezentarea stimulilor diferă la șobolanii adolescenți față de adulți și această diferență fiziologică poate fi asociată cu diferențele dependente de vârstă în prelucrarea stimulilor sociali și non-sociali.
Ambele frecvențe și amplitudini ale tranzitorilor de dopamină din nucleul NAc au fost similare la șobolanii masculi la adolescența timpurie (vârsta 29 - 30 zile) și la vârsta adultă (vârsta 71 - 72 zile). Aceste constatări sunt în concordanță cu înregistrările electrofiziologice ale neuronilor dopaminici la șobolanii anesteziați. Ratele de ardere a neuronilor dopaminergici cresc de la naștere până la jumătatea adolescenței târzii, apoi scăderea la vârsta adultă (Pitts și colab., 1990; Tepper și colab., 1990; Lavin și Drucker-Colin, 1991; Marinelli și colab., 2006; McCutcheon și Marinelli, 2009), cu activitate de vârf care apare la mijlocul adolescenței târzii. Intr-adevar, McCutcheon și Marinelli (2009) au raportat că ratele bazale de ardere sunt similare la vârstele adolescentului și vârstei adulte vizate în studiul de față și datele din acest studiu sugerează că ratele de spargere neuronale sunt de asemenea similare, ca și tranzitorii de dopamină care apar din arderea spontană a neuronilor dopaminergiciSuaud-Chagny și colab., 1992; Sombers și colab., 2009). În mod special, șobolanii adolescenți au prezentat variabilitate în frecvența bazală a tranzițiilor dopaminei, variind de la locurile cu puține până la nici un tranzitoriu spontan la situsuri cu mai multe pe minut. Această constatare este similară cu site-urile de înregistrare "fierbinți" și "reci" raportate la adulți (Robinson și colab., 2009; Robinson și Wightman, 2007; Wightman și colab., 2007) și poate reflecta variabilitatea ratelor de rupere a neuronilor dopaminergici (Hyland și colab., 2002). În concordanță cu ratele de declanșare a dezvoltării, studiile privind microdializa au raportat niveluri crescute de dopamină în adolescența ulterioară (45 de zile de vârstă) comparativ cu adolescența timpurie sau cu vârsta adultă (Badanich și colab., 2006; Philpot și colab., 2009). Astfel, în timp ce descoperirile noastre oferă prima evaluare a ratelor bazale ale tranzitorilor de dopamină între șobolani adolescenți și adulți, sunt necesare mai multe puncte de timp în această perioadă de dezvoltare dinamică, deoarece tranzițiile dopaminei ar putea fi mai proeminente în timpul adolescenței la jumătatea târzii.
În concordanță cu raportul nostru precedent (Robinson și Wightman, 2004), am constatat că frecvența tranzitorilor dopaminergici a crescut la prezentarea neașteptată a stimulilor la șobolanii masculi adulți, adesea blocați temporar la prezentarea inițială a stimulului. În studiul anterior, am prezentat stimuli mirositori și auditivi similari cu cei utilizați în acest document; în ambele studii, acești stimuli au crescut frecvența tranzitorilor dopaminergici în NAc deasupra ratelor bazale, care a fost interpretat ca un semnal neurochimic al potențialului de manifestare a stimulilor la animal. Cu toate acestea, creșterea frecvenței tranzitorii a dopaminei ca răspuns la prezentarea neașteptată a stimulilor observate la adulți nu a fost prezentă în nucleul NAc al șobolanilor adolescenți timpurii, iar adolescenții au prezentat un răspuns mai puțin comportamental față de stimuli decât adulții. Deși activarea fazică a neuronilor dopaminergici nu este corelată cu mișcările motorii specifice, tipurile de stimuli care tind să favorizeze arderea izbucnirii și tranzitorii dopaminergici induc adesea activarea comportamentală (Nishino și colab., 1987; Romo și Schultz, 1990; Robinson și colab., 2002). Astfel, concluziile prezente indică o diferență de dezvoltare în răspunsul dopaminergic și comportamental la acest tip de prezentare a stimulilor noi, care se poate datora atât lipsei de manifestare a acestor stimuli pentru șobolanii adolescenți. Foarte important, răspunsul comportamental redus la stimuli nu a fost pur și simplu o reducere a capacității de mișcare (probabil din cauza legăturii voltammetrice sau a capului voltammetric), deoarece șobolanii adolescenți au manifestat atât locomoție cât și comportamente orientate social în timpul interacțiunii sociale. Mai mult, nu a existat nici o asociere între răspunsul comportamental și frecvența tranzitorilor dopaminei la stimuli atunci când au fost analizați pe șobolanii individuali din fiecare grupă de vârstă. Sensibilitatea relativă la stimulii neașteptate și noi găsite în studiul prezent contrastează cu constatările anterioare că șobolanii adolescenți prezintă adesea nivele mai ridicate de explorare a unor medii noi și obiecte noi decât adulții (de exemplu, Douglas și colab., 2003; Stansfield și Kirstein, 2006; Philpot și Wecker, 2008), cu explorarea unor obiecte noi raportate la vârf la șobolani la mijlocul adolescenței (35 - 36 zile de vârstă, Spear și colab., 1980). Studiile suplimentare ar fi necesare pentru a determina diferențele ontogenetice între activarea comportamentală și evenimentele de eliberare a dopaminei concomitente induse de prezentările de stimulare scurte utilizate în prezenta versus răspunsurile la medii noi și obiecte statice, noi introduse în medii familiare, așa cum au fost utilizate în studiile anterioare.
Atât frecvența cât și amplitudinea tranzițiilor dopaminei din nucleul NAc au crescut în mod credibil în timpul interacțiunii rapide cu un alt șobolan atât la adolescenți, cât și la adulți. În concordanță cu raportul nostru precedent (Robinson și colab., 2002), răspunsul dopaminergic obișnuit la șobolanii adulți la a doua prezentare a șobolanului conspecific. În contrast, frecvența crescută a tranzitorilor de dopamină a persistat la șobolani adolescenți. Această lipsă de obișnuință poate reflecta creșterea recompensei asociate cu interacțiunea socială expusă la adolescenți față de șobolanii adulți (de exemplu, Douglas și colab., 2004). Într-adevăr, activitatea socială sa dovedit a fi maximă la adolescența timpurie comparativ cu adolescența și maturitatea ulterioară, un efect care este mărit atunci când șobolanii sunt izolați pentru zilele dinaintea testării (Varlinskaya & Spear, 2008), așa cum sa făcut în studiul de față. Interesant, cele două grupe de vârstă diferă în funcție de volumul general al activității sociale față de locomoția generală. În timp ce rapoartele anterioare indică faptul că șobolanii adolescenți izolați prezintă mai mult comportament și locomoție socială decât adulții în timpul studiilor discrete de interacțiune socială, aceste efecte fiind deosebit de pronunțate printre adolescenții timpurii (Varlinskaya & Spear, 2008), am constatat că locomoția a fost mai mare, iar comportamentul social orientat a fost mai mic la adolescenții timpurii pe care i-am testat atunci când am comparat cu omologii lor adulți. Acest lucru se datorează dimensiunilor aparatului: la 21 × 21 cm, șobolanii adulți mai mari aveau mai multe șanse să se afle în imediata apropiere a partenerului conspecific decât șobolanii adolescenți mai mici, ceea ce face ca contactul social aproape inevitabil pentru aceste animale adulte. În plus, dacă numai testul de șobolan legat poate să fi afectat repertoriul comportamental în timpul interacțiunii sociale. În cele din urmă, perioada scurtă de timp a interacțiunii (60 s) utilizată aici captează doar interacțiunile inițiale care pot produce diferite modele de comportament social legate de vârstă în comparație cu perioadele de interacțiune mai lungi (270-600 s) utilizate în mod obișnuit în termenii interacțiunilor sociale ale rozătoarelor (de exemplu, Varlinskaya & Spear, 2008; Glenn și colab., 2003).
Interacțiunea socială poate induce zgomot electric asociat mișcării, deoarece ansamblul capului stâlpului atinge peretele camerei sau celălalt șobolan care poate duce la subestimarea frecvenței tranzitorii a dopaminei în timpul interacțiunii sociale. Foarte important, nivelurile de zgomot de semnal nu au fost diferite între grupurile de vârstă sau între primele perioade de interacțiune, ceea ce indică faptul că creșterea persistentă a frecvenței tranzitorii a dopaminei observată la șobolanii adolescenți în timpul celei de-a doua perioade de interacțiune nu era un artifact legat de zgomot. În mod similar, comportamentul investigativ și locomotor a fost, în esență, același în ambele interacțiuni în cadrul fiecărui grup de vârstă, astfel încât diferențele de comportament nu explică diferența de obișnuință a răspunsului dopaminergic între șobolanii adulți și cei adulți. Într-adevăr, în studiul nostru anterior (Robinson și colab., 2002) s-a observat că șobolanii adulți au prezentat comportamente sociale mai intense în timpul unei a doua interacțiuni cu un șobolan partener, în ciuda emițării mai puține tranzitori ai dopaminei, ceea ce sugerează că tranzienții dopaminergici nu sunt necesari pentru a promova comportamentele direcționate de partener. Dacă tranzițiile dopaminei sunt interpretate ca semnale de predicție a recompensei (Schultz și Dickinson, 2000; Schultz, 2007; Roesch și colab., 2010), adaptarea evenimentelor de eliberare a dopaminei la adulți la prezentări repetate de parteneri poate reflecta o scădere a recompenselor sau o predictibilitate mai mare a celei de-a doua prezentări, iar persistența eliberării dopaminei la șobolanii adolescenți poate reflecta o răsplată sau o surpriză sporită pentru interacțiunea repetată cu un partener .
Sistemul mezolimbic de dopamină este implicat în comportamentele apetisante și achiziționarea de recompense (pentru revizuiri, a se vedea Depue și Iacono, 1989; Panksepp, 1998; Depue și Collins, 1999; Ikemoto și Panksepp, 1999; Schultz și Dickinson, 2000; Schultz, 2007). Deoarece mai multe aspecte ale acestei căi de dopamină suferă modificări dinamice în timpul adolescenței, nu este surprinzător faptul că răspunsurile comportamentale și neurochimice la recompense și stimulii noi care ar putea anticipa bine recompensele sunt de asemenea dinamice (pentru revizuiri, vezi Chambers și colab., 2003; Ernst și colab., 2009; Wahlstrom și colab., 2010b; Wahlstrom și colab., 2010a). Constatarea noastră că răspunsul dopaminergic la interacțiunea socială nu a fost obișnuit la șobolanii adolescenți timpurii este în concordanță cu multe studii care au evidențiat o sensibilitate sporită față de recompense în timpul adolescenței, inclusiv recompensarea socială și cea de droguri (pentru revizuiri și referințe, a se vedea Doremus-Fitzwater și colab., 2010; Spear și Varlinskaya, 2010). Noile stimuli sunt, de asemenea, semnificative și pot declanșa eliberarea de dopamină și facilitarea comportamentului, deoarece ar putea prezice recompensa sau amenințarea; cu toate acestea, nu am observat eliberarea crescută de dopamină la o scurtă prezentare a stimulilor noi la șobolanii adolescenți timpurii. Astfel, studiul prezent poate avea eșantion de eliberare a dopaminei într-un moment în dezvoltare (adolescenta timpurie) în care sensibilitatea socială a recompenselor este optimă, dar răspunsul la noutate nu este. Această interpretare conduce la câteva căi de cercetare viitoare, inclusiv examinarea eliberării dopaminei la stimuli noi și sociali la mai multe momente de timp din anii adolescenței. De asemenea, intenționăm să investigăm eliberarea de dopamină în timpul învățării explicite a recompenselor (de exemplu, condiționarea Pavloviană) pentru a determina dacă tipurile de prezentări ale stimulilor utilizate în prezenta, cum ar fi o lumină sau un miros, pot provoca un răspuns dopaminergic la șobolanii adolescenți atunci când prevăd recompensaDay și colab., 2007; Roesch și colab., 2007).
În concluzie, evenimentele rapide de eliberare a dopaminei sau tranzitorii dopaminergici sunt exprimate diferențiat în adolescența timpurie față de maturitate. În timp ce ratele și concentrațiile tranzitorilor au fost similare la momentul inițial, am observat o mai mică activare a eliberării dopaminei prin stimulente neașteptate, non-sociale și prin activarea mai persistentă a stimulilor sociali la șobolanii adolescenți în comparație cu adulții. Aceste diferențe în ceea ce privește evenimentele de eliberare a dopaminei contribuie probabil la diferențele de dezvoltare în ceea ce privește sensibilitatea la indicii și recompense, în special la recompensa socială. Va fi valoros să se dezvolte aceste rezultate prin evaluarea mai multor puncte de timp în timpul adolescenței, precum și prin monitorizarea eliberării dopaminei în timpul învățării explicite asociate recompenselor.
recunoasteri
Datorită Dr. Thomas Guillot III pentru asistență cu coordonate neuroanatomice, lui Rachel Hay și Sebastian Cerdena pentru evaluarea comportamentală, lui Vahid Sanii pentru calibrarea electrodului și lui Chris Wiesen la Institutul UNC Odum pentru Cercetare în Științe Sociale pentru expertiză statistică. Această lucrare a fost finanțată de NIH (R01DA019071 la LPS) și de Centrul Bowles pentru studii de alcool la Universitatea din Carolina de Nord.
Referinte
- Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Diferențele sexuale în supraproducția și eliminarea receptorilor dopaminergici. Neuroreport. 1997;8: 1495-1498. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
- Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. American J Psychiat. 2003;160: 1041-1052.
- Ziua JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Învățarea asociativă mediază schimbările dinamice în semnalizarea dopaminei în nucleul accumbens. Nat Neurosci. 2007;10: 1020-1028. [PubMed]
- Depue RA, Iacono WG. Aspectele neuro-comportamentale ale afecțiunilor afective. Annu Rev Psychol. 1989;40: 457-492. [PubMed]
- Depue RA, Collins PF. Neurobiologia structurii personalității: dopamina, facilitarea motivației stimulente și extraversiunea. Behav Brain Sci. 1999;22: 491-517. discuție 518-469. [PubMed]
- Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP. Sisteme motivaționale în adolescență: implicații posibile pentru diferențele de vârstă în ceea ce privește abuzul de substanțe și alte comportamente de asumare a riscurilor. Creierul Cogn. 2010;72: 114-123. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Noul obiect de condiționare a locului la șobolani adolescenți și adulți masculi și femele: efectele izolației sociale. Physiol Behav. 2003;80: 317-325. [PubMed]
- Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Recompensarea proprietăților interacțiunilor sociale la șobolanii masculi și femele adulți și adulți: impactul locuințelor sociale și izolate ale subiecților și partenerilor. Dev Psychobiol. 2004;45: 153-162. [PubMed]
- Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologia dezvoltării comportamentelor motivaționale în adolescență: o fereastră într-un model de sisteme neuronale. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93: 199-211. [PubMed]
- Glenn RF, Tucci SA, Thomas A, Edwards JE, Dosar SE. Diferențele sexuale legate de vârstă ca răspuns la deprivarea alimentelor în două teste pe animale de anxietate. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 155-161. [PubMed]
- Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Modurile de ardere a celulelor dopaminei midbrain la șobolanii care se mișcă liber. Neuroscience. 2002;114: 475-492. [PubMed]
- Ikemoto S, Panksepp J. Rolul nucleului accumbens dopamină în comportamentul motivat: o interpretare unificatoare, cu referire specială la căutarea de recompense. Brain Res Brain Res Rev. 1999;31: 6-41. [PubMed]
- Lavin MA, Drucker-Colin R. Ontogeniul activității electrofiziologice a celulelor dopaminergice cu referire specială la influența grefelor suprarenale medulare asupra îmbătrânirii. Brain Res. 1991;545: 164-170. [PubMed]
- Logman MJ, Budygin EA, Gainetdinov RR, Wightman RM. Cuantificarea măsurătorilor in vivo cu microelectrozi din fibră de carbon. Metode J Neurosci. 2000;95: 95-102. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Excitabilitatea neuronilor dopaminergici: modularea și consecințele fiziologice. SNC Neurol Disord Targets pentru consumul de stupefiante. 2006;5: 79-97. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Vârsta contează. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Nishino H, Ono T, Muramoto K, Fukuda M, Sasaki K. Activitatea neuronală în zona tegmentală ventrală (VTA) în timpul presării motivaționale a presei în maimuță. Brain Res. 1987;413: 302-313. [PubMed]
- Panksepp J. Neuroștiințe afective: fundamentele emoțiilor umane și animale. Presa Universitatii Oxford; New York: 1998.
- Paxinos G, Watson C. Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice. Academic; New York: 1986.
- Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Eliberarea de dopamină secundară promovează căutarea cocainei. Natura. 2003;422: 614-618. [PubMed]
- Philpot RM, Wecker L. Dependența comportamentului adolescentului de noutate asupra fenotipului răspunsului și a efectelor scalării aparatelor. Behav neurosci. 2008;122: 861-875. [PubMed]
- Philipot RM, Wecker L, Kirstein CL. Repetarea expunerii la etanol în timpul adolescenței modifică traiectoria de dezvoltare a producției dopaminergice din nucleul accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009;27: 805-815. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Ontogeniile neuronilor dopaminei: studii electrofiziologice. Synapse. 1990;6: 309-320. [PubMed]
- Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Diferențele regionale și temporare în efluxul de dopamină în timp real în nucleul accumbens în timpul noutății cu liberă alegere. Brain Res. 1997;776: 61-67. [PubMed]
- Robinson DL, Wightman RM. Nomifensina amplifică semnale secundare de dopamină în striatumul ventral al șobolanilor care se deplasează liber. J Neurochem. 2004;90: 894-903. [PubMed]
- Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Frecvența tranzitorilor concentrației de dopamină crește în striatul dorsal și ventral al șobolanilor masculi în timpul introducerii conspecificelor. J Neurosci. 2002;22: 10477-10486. [PubMed]
- Robinson DL, Hermans A, Seipel AT, Wightman RM. Monitorizarea comunicării chimice rapide în creier. Chem Rev. 2008;108: 2554-2584. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Disparitatea dintre dopamina indusă de etanol tonic și fazic crește în nucleul accumbens al șobolanilor. Alcool Clin Exp Res. 2009;33: 1187-1196. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Sub-a doua schimbare a dopaminei acumbale în timpul comportamentului sexual la șobolanii masculi. Neuroreport. 2001;12: 2549-2552. [PubMed]
- Robinson DL, Wightman RM. Eliberarea rapidă a dopaminei la șobolanii care se mișcă liber. În: Michael AC, Borland LM, editori. Metode electrochimice pentru neuroștiințe. CRC Press; Boca Raton: 2007. pp. 17-34.
- Roesch MR, DJ Calu, Esber GR, Schoenbaum G. Tot ceea ce strălucește ... disociarea speranței de atenție și de rezultat din semnalele de eroare de predicție. J Neurophysiol. 2010;104: 587-595. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Roesch MR, Calu DJ, Schoenbaum G. Neuronii dopaminei codifică opțiunea mai bună la șobolanii care decid între recompense diferite sau întârziate. Nat Neurosci. 2007;10: 1615-1624. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Răspunsurile chimice în timp real în nucleul accumbens diferențiază stimulii recompensați și aversivi. Nat Neurosci. 2008;11: 1376-1377. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopamina funcționează ca un modulator secundar de căutare a alimentelor. J Neurosci. 2004;24: 1265-1271. [PubMed]
- Romo R, Schultz W. Neuronii dopaminergici ai midbrainului de maimuță: contingențe ale răspunsurilor la atingerea activă în timpul mișcărilor de braț inițiate de sine. J Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
- Schultz W. Funcțiile multiple ale dopaminei se desfășoară la diferite cursuri de timp. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Schultz W, Dickinson A. Codificarea neuronală a erorilor de predicție. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 473-500. [PubMed]
- Sombers LA, Beyene M, Carelli RM, Wightman RM. Excesul de dopamină sinaptic în nucleul accumbens apare din activitatea neuronală în zona tegmentală ventrală. J Neurosci. 2009;29: 1735-1742. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Spear LP, Varlinskaya EI. Sensibilitatea la etanol și alți stimuli hedonici într-un model animal de adolescență: implicații pentru știința preventivă? Dev Psychobiol. 2010;52: 236-243. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Spear LP, Shalaby IA, Brick J. Administrarea cronică a haloperidolului în timpul dezvoltării: efecte comportamentale și psihofarmacologice. Psychopharmacol. 1980;70: 47-58.
- Stansfield KH, Kirstein CL. Efectele noutății asupra comportamentului la șobolan adolescent și adult. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
- Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Stingerea autoadministrării cocainei relevă semnale dopaminergice distincte funcțional și temporal în nucleul accumbens. Neuron. 2005a;46: 661-669. [PubMed]
- Stuber GD, Roitman MF, Phillips PE, Carelli RM, Wightman RM. Rapidă semnalizare a dopaminei în nucleul accumbens în timpul administrării contingente și necontingente de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 853-863. [PubMed]
- Suaud-Chagny MF, Chergui K, Chouvet G, Gonon F. Relația dintre eliberarea dopaminei în nucleul accumbens de șobolan și activitatea de evacuare a neuronilor dopaminergici în timpul aplicării locale in vivo a aminoacizilor în zona tegmentală ventrală. Neuroscience. 1992;49: 63-72. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Dezvoltarea postnatală a activității electrice a neuronilor dopaminergici nigrostriatali de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54: 21-33.
- Varlinskaya EI, Spear LP. Interacțiuni sociale la șobolani adolescenți și adulți Sprague-Dawley: impactul deprivării sociale și familiarizarea cu contextul de testare. Behav Brain Res. 2008;188: 398-405. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wahlstrom D, White T, Luciana M. Dovezi neuro-comportamentale privind schimbările în activitatea sistemului dopamină în perioada adolescenței. Neurosci Biobehav Rev. 2010a;34: 631-648. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wahlstrom D, Collins P, White T, Luciana M. Modificări evolutive ale neurotransmisiei dopaminei în adolescență: implicații comportamentale și probleme în evaluare. Creierul Cogn. 2010b;72: 146-159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, Somers LA, Aragona BJ, Khan AS, Ariansen JL, Cheer JF, Phillips PE, Carelli RM. Eliberarea dopaminei este eterogenă în micro-mediile nucleului accumbens de șobolan. Eur J Neurosci. 2007;26: 2046-2054. [PubMed]
- Wightman RM, Robinson DL. Modificările tranzitorii ale dopaminei mezolimbice și asocierea lor cu "recompensa" J Neurochem. 2002;82: 721-735. [PubMed]
;
