Evidențierea in vivo a maturării neurofiziologice a striatumului adolescent uman (2015)

informaţii autor

Abstract

CUVINTE CHEIE:

Adolescent; Dezvoltare; Analiză de tip multivariat; Neuropsihologie; striatum; T2 *

Datele T2 * -weighted au fost colectate ca parte a unui studiu separat care investighează procesarea recompenselor. Pe scurt, subiecții au participat la o sarcină antisaccată modulară de recompensă, în care au fost instruiți să facă saccarde în locațiile în oglindă ale stimulilor prezentați periferic. La începutul fiecărui proces, subiecții au prezentat fie o recompensă, o pierdere, fie un rezultat neutru care a indicat posibilitatea unei recompense în funcție de performanță. Performanța a fost evaluată utilizând urmărirea ochilor, iar participanții au primit feedback auditiv pentru încercări corecte și incorecte.

2.3. Data set de stare de repaus

O sută de subiecți au participat, de asemenea, la o scanare de stare de odihnă. Unsprezece au fost excluși din cauza unor artefacte de mișcare și astfel subiecții 89 au fost incluși în această analiză (vârstele 10-25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 bărbați). Am colectat o scanare în stare de repaus de 5 minute (200 de volume) pentru fiecare subiect folosind aceiași parametri de scanare enumerați mai sus. În timpul scanării în stare de repaus, participanții au fost rugați să închidă ochii, să se relaxeze, dar să nu adoarmă.

2.4. Preprocesarea datelor T2 * -weighted

Tot procesul de preprocesare a fost realizat folosind Biblioteca de Software FMRIB (FSL; Smith și colab., 2004) și pachetul software Analiza funcțiilor neurologice (AFNI) (Cox, 1996). Etapele inițiale de preprocesare sunt similare cu cele utilizate în RMN convențional. Datele ponderate T2 * au fost inițial dezlipite și timpul de tranșare a fost corectat pentru a ține cont de achiziția secvențială. Pentru a aborda mișcarea, am folosit estimări ale mișcării capului de rotație și translație pentru a calcula măsurile de mișcare a pătratului mediu rădăcină (RMS), iar participanții cu RMS relativ mai mare decât un prag strict de 0.3 mm pentru mai mult de 15% din volumele dintr-o cursă au fost excluși analiză. Pentru subiecții rămași, am aplicat corectarea mișcării prin alinierea fiecărui volum din seria temporală la volumul obținut la mijlocul achiziției. Datele ponderate T2 * ale fiecărui participant au fost înregistrate liniar la MPRAGE folosind utilitarul FLIRT al FSL și apoi imaginea MPRAGE a fost înregistrată neliniar în spațiul MNI (Montreal Neurological Institute) folosind utilitarul FNIRT al FSL. Concatenarea înregistrării liniare de la EPI la MPRAGE și înregistrarea neliniară de la MPRAGE în spațiul MNI a fost apoi aplicată tuturor imaginilor EPI pentru fiecare participant. Volumele au fost filtrate cu trecere înaltă la 008 Hz. Datele nu au fost netezite pentru a nu perturba modelele voxel pentru analiza MVPA ulterioară. Netezirea poate influența potențial performanța mașinilor vectoriale de sprijin liniar (Misaki și colab., 2013). Starea de repaus și datele legate de sarcini au fost procesate separat folosind proceduri identice.

2.4.1. Normalizarea și medierea

În mod obișnuit, datele EPI cu valoare T2 * sunt analizate în timp, cuantificând fluctuațiile mici în semnalul T2 * raportat la răspunsul dependent de nivelul de oxigen din sânge (BOLD). Dorim să subliniem faptul că, în acest studiu, nu ne interesează aceste fluctuații mici BOLD. Mai degrabă, suntem interesați de proprietățile semnalului T2 * gravimetric care nu se schimbă odată cu timpul și reflectă proprietățile neurofiziologice persistente ale țesutului cerebral. Astfel, fluxul de preprocesare diferă de cel al analizei BOLD convenționale în acest moment. Procedurile de procesare a imaginilor T2 * -weighted au fost urmate îndeaproape Vo și colab. (2011). Fiecare volum a fost normalizat mai întâi la propria sa medie, iar semnalul normalizat a fost apoi calculat în medie, în funcție de voxel, pe toate cele patru etape (1208 volume) de achiziție a sarcinii. Acest proces a dus la o imagine normalizată ponderată T2 * pentru fiecare participant. Datele privind starea de repaus au fost analizate separat și au fost calculate în medie pe toate cele 200 de volume de la achiziția de 5 minute. Pasul de normalizare este necesar, deoarece semnalul ponderat T2 * singur este sensibil la diferențele potențiale dintre scanările RMN - fie în cadrul subiecților în timp, fie între subiecți - care pot duce la schimbări ale intensității semnalului ponderate T2 *. Normalizarea permite astfel compararea valorilor T2 * între participanți. Deși semnalul T2 * ar putea fi calculat dintr-un singur volum, am făcut o medie a volumelor pentru a îmbunătăți raportul semnal / zgomot.

2.5. Identificarea regiunilor striatale

Am identificat anatomic putamenul, caudatul și nucleul accumbens în funcție de atlasele cerebrale incluse în pachetul software AFNI. Măștile de regiune au fost făcute mai conservatoare prin eliminarea oricărui voxel care ar putea conține lichid cefalorahidian (LCR). LCR a fost parcelat utilizând segmentarea FAST a FSL, iar voxelii care au avut o probabilitate medie subiect mai mare de 0.15 de a fi LCR au fost eliminați din regiunile anatomic definite.

2.6. Analiză univariată

Am aplicat mai întâi o analiză tradițională univariată pentru a evalua diferențele de dezvoltare de nivel mediu în T2 * striatal. Pentru fiecare subiect, am calculat intensitatea medie a intensității semnalului T2 * în interiorul voxelilor într-o regiune definită anatomic și am analizat relația dintre mijloacele spațiale și vârsta cronologică. Mai exact, am regresat vârsta pe valorile medii T2 * folosind regresia simplă și am calculat corelația Pearson între valorile fixate ale vârstei și vârstele reale ale subiecților din fiecare regiune de interes.

2.7. Analiza modelului multivariat

Este bine stabilit că striatumul și subregiunile sale (caudate, putamen) nu sunt omoloage spațial în funcție, conectivitate sau neurobiologie (Cohen și colab., 2009, Martinez și colab., 2003, Middleton și Strick, 2000 și Postuma și Dagher, 2006). În plus, dezvoltarea structurală a striatumului progresează într-o manieră spațială neuniformă (Raznahan și colab., 2014). Prin urmare, dezvoltarea neurofiziologiei striate subiacente, inclusiv concentrația de țesut-fier, este, probabil, și neuniformă. Astfel, am emis ipoteza că diferențele legate de vârstă în T2 * striatal ar fi mai bine capturate de o abordare mai sensibilă, multivariată. Pentru a analiza relația dintre modelele cu granulație fină de intensitate T2 * și vârstă, am aplicat regresia multivariabilă a vectorului de suport liniar (SVR) în MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, SUA) folosind LIBSVMChang și Lin, 2011). Sprijinul regresiei vectorului a devenit un instrument popular de analiză în studiile de neuroimagrare datorită capacității sale de a gestiona seturi de date dimensionale și de a genera previziuni exacte (Misaki și colab., 2010). Abordarea multivariată permite evaluarea modificărilor în modelele voxel-lui T2 * în striatum care se referă la vârstă. Foarte important, această analiză are avantaje față de analizele univariate convenționale în medii convenționale, în sensul că este sensibilă la o heterogenitate spațială potențială a traiectoriilor de dezvoltare T2 * pe striat, care nu sunt captate de o medie spațială în masă. De relevanță deosebită pentru acest studiu, SVR a fost utilizat anterior de către Vo și colab. (2011) pentru a prezice succesul învățării din modelele spațiale ale T2 * striatale, și prin Dosenbach și colab. (2010) pentru a prezice vârsta din modelele de conectivitate funcțională de odihnă. Mașinile vectoriale de suport au fost descrise în detaliu atât din punct de vedere practic (Luts și colab., 2010 și Pereira și colab., 2009) și punct de vedere matematic detaliat (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei și colab., 2003 și Vapnik, 1999) și vor fi descrise aici doar pe scurt.

Regresia vectorului de sprijin liniar este o extensie a clasificării vectorului de suport care permite asocierea modelelor de trăsături cu o valoare variabilă reală, permițând astfel predicții valoroase. Probele (punctele de date) cu etichete cu valoare reală sunt reprezentate într-un spațiu de dimensiuni mari cu dimensiuni egale cu valoarea caracteristicilor unei variabile de interes. SVR definește o linie de regresie prin spațiul de dimensiuni mari, care modelează în mod optim relația funcțională dintre caracteristicile unei variabile, x (de exemplu valori T2 * în voxel într-o regiune de interes) și etichetele cu valoare reală ale unei variabile, y (de exemplu vârsta unui subiect). Probele sunt penalizate proporțional cu distanța lor față de linia de regresie. Am aplicat SVR insensibil la epsilon, care definește un tub în jurul liniei de regresie cu lățimea controlată de parametrul epsilon, în interiorul căruia eșantioanele nu suporta nici o penalizare. Compromisul dintre gradul în care probele care se încadrează în afara tubului insensibil epsilon sunt penalizate, iar flatuitatea liniei de regresie este controlată de constanta, C. Deoarece valoarea C crește, linia de regresie este permisă să fie mai puțin plat, ceea ce poate spori generalizabilitatea modelului.

Ne-am instruit și validat modelul SVR la subiecți (un set de valori T2 * în funcție de voxel și o etichetă de vârstă pentru fiecare subiect) folosind validarea încrucișată leave-one-subject-out (LOSO). LOSO este un proces iterativ în care datele unui subiect sunt utilizate pentru validare în timp ce celălalt n - 1 subiecți sunt folosiți pentru instruire. Se generează o predicție de vârstă pentru eșantionul lăsat exclusiv pe baza valorilor T2 * în funcție de voxel și procesul se repetă până când fiecare subiect a fost utilizat pentru validare. Acest lucru are ca rezultat o predicție de vârstă pentru fiecare subiect, iar performanța modelului SVR poate fi determinată de corelația dintre vârstele adevărate ale subiectului și cele prezise de model. Parametrul C a fost optimizat pentru fiecare etapă a validării încrucișate LOSO utilizând validarea încrucișată LOSO imbricată. Am folosit valoarea implicită de epsilon din setul de instrumente LIBSVM al 0.001. Analiza SVR a fost repetată pentru datele T2 * de stare de repaus. Toate p- valorile au fost confirmate prin teste ale semnificației permutation aleatoriu (iterații 1000). Am ales LOSO mai degrabă decât alte metode de validare încrucișată pentru a maximiza cantitatea de date de antrenament utilizate în fiecare iterație de validare încrucișată; deși dimensiunea eșantionului este mare, numărul subiecților din eșantion a fost adesea mai mic decât numărul de caracteristici incluse în modelul SVR.

2.7.1. Corecția volumului parțial

Pentru a ne asigura că predicțiile multivariate de vârstă nu reflectau pur și simplu diferențele sistematice potențiale în T2 * care rezultă din efectele volumului parțial, am folosit instrumentul de segmentare a țesutului FAST al FSL pentru a crea măști de probabilitate de substanță albă și gri din imaginile ponderate T1 ale participanților. Apoi am regresat probabilitățile de substanță cenușie din măsurarea T2 * la subiecți pentru fiecare voxel și am repetat analiza SVR folosind datele corectate. Pe lângă controlul diferențelor sistematice în volumizarea parțială, acest proces a ortogonalizat diferențele legate de vârstă în valorile T2 * în ceea ce privește diferențele potențiale în volumul striatal și normalizarea spațială neliniară.

2.7.2. Caracterizarea caracterelor

Pentru a caracteriza modelele spațiale ale T2 * striatale și traiectoria lor cu vârsta, am estimat traiectoria de dezvoltare a T2 * prin regresarea vârstei pe semnalul T2 * folosind modele de regresie liniară, patratică și inversă pentru fiecare voxel striatal utilizat în analiza SVR. Pentru a cuantifica contribuția relativă a componentelor (voxeluri) ale modelelor spațiale ale T2 *, am calculat valoarea absolută a greutății caracteristice medii pentru fiecare voxel striatal utilizat în analiza SVR în toate pliurile validării încrucișate LOSO.

2.8. Analiza analizei

Pentru a explora relația dintre intensitatea T2 * și vârsta dincolo de regiunile noastre a priori striatale, am efectuat o analiză a lumina reflectoarelor întregi (Kriegeskorte și colab., 2006). Pentru a efectua analiza, am definit un șablon sferic cu un diametru de voxeli 5 (81 voxels total), centrat pe șablon pe fiecare voxel creier la rândul său, și am efectuat analiza SVR descrisă mai sus pe voxelul 81 din șablon. Numai voxelurile incluse într-o mască creier combinată au fost incluse în această analiză. Corelația dintre vârsta reală și cea estimată la fiecare locație a șablonului a fost stocată la voxelul central. Prin repetarea acestui proces pentru fiecare voxel, am obținut o mască întreagă de corelații. Locațiile clusterelor voxel au fost estimate folosind atlasele incluse în AFNI.

3. Rezultate

3.1. Analiză univariată

Mediul spațial al T2 * în toate voxelurile din striat nu a fost semnificativ legat de vârstă (r = 0.02), modelul reprezentând doar 0.0004% din varianță în eșantion. Când am segmentat striatul în caudat, putamen și nucleu accumbens și am repetat analiza, am constatat că informațiile purtate în T2 * mediu au fost suficiente pentru a genera predicții semnificative de vârstă în caudat (r = 0.286, p <0.001) și putamen (r = 0.182, p <0.05) și a fost deosebit de predictiv în nucleul accumbens (r = 0.506, p <10^-9, Fig. 1A, bare albe). Cu toate acestea, subdiviziunile funcționale și neurobiologice ale striatumului există la o scară mai fină decât pot fi surprinse prin analiza nivelului mediu al spațiului ( Cohen și colab., 2009, Martinez și colab., 2003 și Postuma și Dagher, 2006). Prin urmare, am emis ipoteza că diferențele de dezvoltare în T2 * striatal ar fi mai bine capturate folosind o abordare mai sensibilă, multivariată.

3.2. Analiza modelului multivariat

Modelele multivariate ale semnalului T2 * au produs predicții foarte semnificative privind vârsta în toate regiunile striatale (Fig. 1A, bare negre), indicând o relație puternică între această măsură și dezvoltarea adolescentului. Cea mai mare corelație între vârsta prezisă și vârsta adevărată a participantului a fost observată în întregul striat (combinat caudate, putamen și nucleus accumbens), unde modelele T2 * au reprezentat 63% variație a vârstei participantuluir = 0.79, p <10^-30; permutarea testului: p <0.001, Fig. 1B).

Volumul materiei cenușii verzui variază odată cu vârsta peste adolescență (Raznahan și colab., 2014 și Sowell și colab., 1999). Pentru a se asigura că predicțiile de vârstă multivariate nu reflectă diferențele sistemice volum parțiale care decurg din schimbarea volumului striatal sau ale artefactelor de normalizare spațială, am repetat analiza SVR care controlează diferențele voxel-ului în volumul de materie cenușie. Nu am găsit nicio diferență semnificativă în performanța modelului utilizând date controlate de volum (suplimentar Fig. 1).

Semnalul T2 * reflectă proprietățile țesutului neurofiziologic persistent (Vo și colab., 2011) și ar trebui să fie insensibile la sarcini sau efecte de context. Cu toate acestea, am replicat analiza pentru subiecții care au participat la un studiu de stare de repaus în timpul aceleiași sesiuni de scanare. Nu am constatat nici o diferență semnificativă în capacitatea noastră de a prezice vârsta din modelele T2 * folosind date privind starea de lucru și starea de odihnă (Fig. 1B, bare gri). Mai mult, am calculat corelația voxel între modelele spațiale ale stării de repaus și T2 * legate de sarcină în striatum pentru fiecare participant și am observat o corelație mediană Pearson a 0.97, indicând faptul că modelele sunt coerente între sarcină și odihnă. Astfel, aici ne limităm concentrarea pe datele T2 * colectate în timpul sarcinii, care este mediatizată pe mai multe volume (1208 vs 200) și are o dimensiune mai mare a eșantionului (142 vs 89).

Așa cum am prezis, modelele spațiale au prezis vârsta mai exactă pentru aproape fiecare regiune striatală de interes. Îmbunătățirea a fost deosebit de frapantă în striatum întreg, unde cantitatea de varianță explicită în vârsta participantului a crescut de la aproape la 0% folosind mijloacele spațiale la 63% utilizând modelele spațiale. Acest contrast arată puternic că striatumul suferă un model complex de dezvoltare neurofiziologică reflectată în voxele striate peste adolescență. Pentru a elucida mai bine natura acestui model de dezvoltare, am caracterizat traiectoriile de dezvoltare ale T2 * peste striatum.

3.3. Caracterizarea caracterelor

Un avantaj cheie al SVR este capacitatea de a cuantifica caracteristicile care contribuie la predictorul multivariat. Pentru a utiliza această informație cantitativă, am extras greutățile caracteristice atribuite fiecărui voxel din analiza SVR. O greutate caracteristică poate fi considerată ca un indice al importanței unei trăsături (voxel) în generarea predicției multivariate a vârstei. Pentru a determina componentele modelului spațial al intensităților T2 * striatale care au avut cea mai mare contribuție relativă la predictorul multivariat, am cuantificat greutățile caracteristice absolute pentru a identifica voxele striate cu cea mai mare greutate relativă. Un grup de voxeli în striatum ventral, la intersecția dintre caudate, putamen și nucleul accumbens, au fost cele mai influente, urmate de un grup de caudate dorsale (Fig. 2A). Clusterul striatar ventral a avut o asociere liniară negativă cu vârsta (R² = 0.361, p <10^-14; Fig. 2B solidă), iar grupul de caudate dorsal a avut o asociere crescătoare inversă cu vârsta (R² = 0.078, p <0.001; Fig. 2B linia întreruptă).

Deși aceste clustere au avut cea mai mare pondere relativă, este important să rețineți că predicția de vârstă este o funcție a relației multivariate dintre toate voxelurile incluse în model. Prin urmare, am estimat traiectoria de dezvoltare a semnalului T2 * pentru fiecare voxel utilizat în analiza SVR utilizând modele simple de regresie liniară, patratică și inversă, cunoscute a caracteriza evoluția evoluției în această perioadă (Luna și colab., 2004) pentru a vizualiza comprehensiv modelele maturationale. Majoritatea voxelilor au fost legați liniar de vârstă, cu un subset care se potrivea cel mai bine relațiilor patrate și inverse. Pentru a ilustra această distribuție, am clasificat voxelurile bazate pe cel mai bun model de potrivire - relații pozitive și negative liniare, patrate și inverse - și le-am suprapus pe o imagine anatomică standard, creând o mască de dezvoltare T2 * a striatumuluiFig. 2D).

În mod descriptiv, traiectoriile de dezvoltare T2 * au căzut în mare parte de-a lungul unui gradient ventral până la dorsal, variind de la relații extrem de negative în porțiunile ventrale ale striatumului, cunoscute a avea legături predominant limbic corticale cu relații pozitive în porțiuni dorsale cunoscute a avea conexiuni predominant executive și motor corticaleAlexander și colab., 1986 și Cohen și colab., 2009), care a fost simetric pe emisfere (Fig. 2C; amintesc concentrația crescută de fier țesut scade semnalul T2 *). În porțiunile dorsale ale putamenului, caudatei și nucleului accumbens, cu relații patratice neregulate (în formă de U inversată), s-au observat mai mult în emisfera dreaptă și relațiile inverse crescând mai mult pe stanga. Relațiile quadrate negative au atins maxime medii față de adolescență la vârsta de 18.4 în caudate și 17.4 în putamen. S-au observat bilateral relații inversive pozitive în formă de "U" și relații inverse descrescătoare, cu relații inverse descendente care au loc în putamen rostroventral și relații patrate pozitive care au avut loc în putamenul caudoventral atingând minim la vârsta de 20. Eterogenitatea observată în traiectoriile de dezvoltare în voxele striatale explică probabil performanța mai mare a modelului nostru multivariat asupra modelului univariat în captarea diferențelor legate de vârstă.

3.4. Analiza întregului-creier

Pentru a investiga posibilele asociații între modelele spațiale T2 * și dezvoltarea în creier și pentru a confirma specificitatea contribuțiilor striatale, am efectuat o analiză exploratorie a luminii (Kriegeskorte și colab., 2006). Reflectorul a arătat că vârsta a fost prezisă cel mai semnificativ în striat și midbrain, incluzând nucleul roșu, substantia nigra și alte părți ale ganglionilor bazali (Fig. 3). Alte regiuni care au generat previziuni de vârstă foarte semnificative includ cortexul cingulat anterior anterior, zona Brodmann 10, cortexul pre-frontal medial, girosca frontală superioară anterioară, insula, girosca pre- și post-centrală, talamusul anterior și nucleul dentar al cerebelului. Corelații semnificative s-au observat, de asemenea, în structurile corpus callosum și fronto-parietal al materiei albe. Multe dintre aceste regiuni (de exemplu, ganglia bazală, miezul central, nucleul dentar, materia albă frontală) se numără printre cele mai bogate în fier zone ale creierului (Connor și Menzies, 1996, Drayer și colab., 1986, Haacke și colab., 2005, Haacke și colab., 2007 și Langkammer și colab., 2010) și o parte din căile dopaminergice mezolimbice / mezocortice și nigrostriatale (de exemplu midbrain, striatum, cortex prefrontalBeaulieu și Gainetdinov, 2011, Haber și Knutson, 2010 și Puglisi-Allegra și Ventura, 2012). Cele mai mari corelații au fost observate la momentul nucleului accumbens, putamen ventromedial și caudate ventromedial (vârf voxel: MNI-8, 5, -11), indicând faptul că T2 * are o relație deosebit de puternică cu dezvoltarea adolescenților în această parte a creier, care este puternic asociat cu căile de recompensă dopaminergică și cu sistemul limbic (Galvan și colab., 2006, Galvan și colab., 2007, McGinty și colab., 2013 și Puglisi-Allegra și Ventura, 2012).

Semnalul T2 *, în special atunci când este colectat în plan ca și în EPI, este susceptibil de a pierde semnalul din cauza unor artefacte de susceptibilitate în apropierea bazei creierului (de exemplu, cortexul orbitofrontal și cortexul inferotemporal), creând astfel posibilitatea ca diferențele legate de vârstă în T2 * ar putea apărea din artefacte de susceptibilitate în aceste zone ale creierului. Acest lucru nu ar trebui să aibă un efect mare dat fiind că morfometria brută a creierului este stabilită de vârste mai tinere decât grupul nostru de vârstă (Caviness și colab., 1996). Mai mult decât atât (1), cele mai semnificative efecte de vârstă apar în zonele creierului despre care se știe că au o concentrație ridicată de fier (de exemplu, ganglionii bazali și miezul central) și se introduc din zone cu semnal de abandon pronunțat și (2) (de exemplu, cortexul oribitofrontal și cortexul inferotemporal, figurile suplimentare 2A și B) nu prezintă efecte semnificative asupra vârstei (suplimentar 2C).

4. Discuţie

Studiul de față a utilizat modelele spațiale ale imaginilor cu dimensiuni normale T2 *, legate de sarcină și stare de repaus, pentru a genera previziuni de vârstă foarte semnificative într-o mostră transversală mare de adolescenți și adulți tineri, furnizând dovezi in vivo ale dezvoltării neurofiziologice a striatum peste adolescență. Modelele spațiale ale T2 * au fost predictive ale vârstei adolescentului în striatum ca întreg, precum și în subregiuni striatale, caudate, putamen și nucleul accumbens de la cel puțin cinci minute de fMRI de stare de repaus, demonstrând o asociere puternică între T2 * și dezvoltarea adolescentului în întregul striat.

4.1. Semnalul T2 *

Critic pentru o interpretare completă a acestor constatări este o înțelegere a componentelor neurofiziologice care contribuie la semnalul T2 *. T2 * este cel mai puternic legat de timpul de relaxare transversal (spin-spin), susceptibilitatea magnetică a țesutului și omogenitatea câmpului magnetic. Astfel, concentrația de țesut-fier (non-hem) și concentrația de mielină sunt tipurile de țesut care contribuie cel mai puternic la semnalul T2 * (Aquino și colab., 2009, Daugherty și Raz, 2013, Langkammer și colab., 2012 și Schenck, 2003). Atât țesutul de fier, cât și mielina au timpi de relaxare transversali îndelungați, provocând astfel un semnal HX-intens T2 *Aoki și colab., 1989, Chavhan și colab., 2009 și El și Yablonskiy, 2009). Cu toate acestea, mielina este diamagnetică, iar fierul tisular este paramagnetic, deci fierul tisular are o contribuție mai mare la T2 * (hipotensiune mai mare) ca urmare a susceptibilității sale magnetice și a efectului asupra neomogenității câmpului magneticLangkammer și colab., 2010 și Schenck, 2003). Prin urmare, deși țesutul-fier și mielină contribuie la T2 *, semnalul ar trebui să fie cel mai puternic influențat de concentrația tisulară a fierului, în special în striatumul bogat în fier (Haacke și colab., 2010 și Langkammer și colab., 2010). Această noțiune este susținută de analiza luminilor de proiecție (Fig. 3) care prezintă cele mai puternice asocieri cu T2 * și vârsta care apare în zonele bogate în fier ale creierului (ganglioni bazali, midbrain), mai degrabă decât în ​​zonele cu un număr mai mic de fier de țesut, de exemplu cortexul și substanțele posterioare albe. Astfel, diferențele de dezvoltare în neurofiziologia striatală măsurate cu T2 * par a fi determinate în primul rând de diferențele de dezvoltare în concentrația tisulară-fier în timpul adolescenței.

Este important de observat că, deși fierul este de asemenea conținut în hemoglobină, contribuția hemie fierului la T2 * este neglijabilă în comparație cu cea a țesutului-fier (Langkammer și colab., 2010 și Vymazal și colab., 1996). Contribuția hemoglobinei la susceptibilitatea magnetică apare numai în deoxi-hemoglobină și este mai mare la o saturație scăzută a oxigenului (Pauling, 1977), dar paramagnetismul de țesut-fier este de multe ori mai mare decât chiar hemoglobina complet deoxigenată (Vymazal și colab., 1996). Acest efect mic al heme-fierului nu este de așteptat să contribuie la efectele de dezvoltare observate în acest studiu deoarece influența sa asupra semnalului T2 * nu trebuie să varieze sistematic cu vârsta din proba noastră. Sistemul vascular este în mare măsură stabil în timpul adolescenței, cu acoperire cu vasul pial și formarea capilară (Harris și colab., 2011) și volumul total al fluxului sanguin cerebral la artera carotidă internă (alimentarea primară a sângelui cu striat) fiind stabilită încă din copilărie (Schöning și Hartig, 1996).

4.2. Țesutul-fier și creier

Sensibilitatea T2 * la țesutul-fier este deosebit de relevantă în contextul dezvoltării adolescenților. Fierul este transportat peste bariera hemato-encefalică prin transferrinul proteic și depozitat în corpurile celulare ca feritină (Aquino și colab., 2009 și Daugherty și Raz, 2013, Drayer și colab., 1986). Ganglionii bazali și miezul central sunt regiunile creierului cu cea mai mare concentrație de feritină (Haacke și colab., 2005 și Schenck, 2003). Celulele cu cea mai mare concentrație de feritină sunt oligodendrocitele găsite atât în ​​materie albă, cât și în cea gri (Haacke și colab., 2005). Feritina poate fi găsită și în neuroni, în special cei din ganglionii bazali (Drayer și colab., 1986 și Moos, 2002). În aceste celule, fierul contribuie la o serie de procese neurofiziologice critice. În oligodendrocite, fierul este necesar pentru sinteza mielinului și este necesar pentru producerea ATP necesară pentru a susține metabolismul oxidativ ridicat al acestor celule (Connor și Menzies, 1996, Moos, 2002 și Todorich și colab., 2009). În ganglionii bazali, modelele animale de deficit de fier (Erikson și colab., 2000) și modele de boală a sindromului picioarelor neliniștite (Connor și colab., 2009) și ADHD (Adisetiyo și colab., 2014) indică faptul că țesutul-fier este foarte înrudit cu sistemul dopaminic (Beard și Connor, 2003). În special, țesutul striat-fier suportă expresia receptorului D2 (Beard, 2003 și Jellen și colab., 2013), funcția transmițătorului dopaminei (Adisetiyo și colab., 2014, Erikson și colab., 2000 și Wiesinger și colab., 2007) și excitabilitatea neuronilor dopaminici (Jellen și colab., 2013). Pe măsură ce sa demonstrat că sistemul de dopamină striatal se dezvoltă în timpul adolescenței pe modele animale (Kalsbeek și colab., 1988, Rosenberg și Lewis, 1995 și Teicher și colab., 1995) și a fost emis ipoteza de a sublinia comportamentul caracteristic și funcția creierului la adolescentul uman (Casey și colab., 2008, Padmanabhan și Luna, 2014 și Spear, 2000), semnalul T2 * are o relevanță unică pentru studiul dezvoltării striatale a adolescenților. Mai mult, postmortem (Hallgren și Sourander, 1958) și RMN (Aquino și colab., 2009 și Wang și colab., 2012) studii care explorează diferențele de viață în țesutul-fier au arătat creșteri generale ale concentrației de fier în striatum până la vârsta mijlocie și sugerează că rata acumulării de fier este mai mare în primele două decenii de viață, indicând o scădere a ratei de schimbare a acumulării după adolescență.

4.3. T2 * și creierul adolescent

Traiectoria de dezvoltare a semnalului T2 * a variat sistematic în toate aspectele dorsale și ventrale ale striatumului. Porțiunile vântului ale striatumului, care au conexiuni corticale predominant limbic (Cohen și colab., 2009) au prezentat relații negative puternice cu vârsta, în timp ce porțiunile dorsale, care au conexiuni predominant executive și corticale, au prezentat relații pozitive mai slabe cu vârsta, ceea ce sugerează că adolescența și adulții tineri pot avea contribuții neurofiziologice relative la comportament. Rezultatele sunt în concordanță cu constatările care indică faptul că striatumul are un model spațial eterogen de dezvoltare, adică nucleele striatale nu se dezvoltă într-un mod uniform pe plan mondial (Raznahan și colab., 2014). Relațiile puternice negative din striatum ventral indică o creștere constantă a concentrației de țesuturi-fier cu modificări inverse, sugerând că rata de creștere este mai mare la începutul adolescenței. Având în vedere asocierea țesutului-fier atât cu funcția dopaminei, cât și cu mielinizarea, aceste creșteri pot susține maturarea și proliferarea sistemului dopaminic și mielinizarea conexiunilor cortico-striatale observate pe modele animale de dezvoltare adolescentă (de exemplu, creșterea proiecțiilor dopaminei în cortexul prefrontal primat ; Rosenberg și Lewis, 1995), susținând maturarea circuitelor motivaționale.

Traiectoria de dezvoltare a striatalului T2 * este unică în timpul adolescenței în porțiuni de caudate și putamen. În aceste domenii, valorile voxel ale T2 * variază neliniar cu vârsta, în unele cazuri crescând în perioada de adolescență între vârstele 17 și 18. De interes deosebit sunt relațiile patratice pozitive (în formă de "U") în putamen ventral care indică concentrația de vârf a țesutului-fier în această regiune peste adolescență, eventual raportând vârfuri în expresia receptorului de dopamină D2 observată la rozătoare (Teicher și colab., 1995) și ipoteză să apară la om (Casey și colab., 2008). În ansamblu, aceste traiectorii de dezvoltare neliniare sugerează o perioadă de maturizare neurofiziologică striatală care poate contribui la vârfurile observate în căutarea senzațiilor și comportamentul de asumare a riscurilor și la sensibilitatea de răsplată striatală în această etapă de dezvoltare (Padmanabhan și colab., 2011 și Spear, 2000), în timp ce relațiile liniare pot reflecta dezvoltarea continuă a sistemului motivațional până la vârsta adultă (Arnett, 1999 și Hoogendam și colab., 2013). Având în vedere constatările pe modele animale care indică vârfuri adolescente în expresia receptorilor dopaminici și studiile fMRI umane care sugerează reactivitatea striatală ventrală în anumite contexte de stimulare, am fost surprinși să observăm asociațiile liniare sau inverse ale T2 * cu vârsta în porțiuni de striatum. Este posibil ca creșterea răspunsului BOLD pentru adolescență să fie sensibilă la aspectele suplimentare ale funcției DA la care fierul tisular nu este direct legat, cum ar fi cantitatea sau probabilitatea de eliberare a DA, care pot avea traiectorii de dezvoltare diferite. Modelul efectelor observate reflectă, de asemenea, natura indirectă a relației dintre densitatea receptorului de fier-țesut și dopamina și funcția DAT, precum și rolul său în multe alte procese neurofiziologice (de exemplu, mielinizarea și producția de ATP) care nu scad la vârsta adultă. În mod speculativ, este posibil ca diferențele individuale în T2 * și concentrația de țesut-fier al ganglionilor bazali să se refere la diferențele individuale în indicii structurii și funcției sistemului dopaminei. În mod clar, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a caracteriza direct această relație, în special în rândul populațiilor normative.

Din punct de vedere cantitativ, distribuția voxel-ului a greutăților caracteristice din regresia vectorului de suport multivariat indică faptul că maturarea neurofiziologică a striatumului este influențată cel mai mult de maturarea continuă a striatumului ventral, incluzând nucleul accumbens și porțiunile ventromediale ale caudatului și putamenului maturitate. În timpul adolescenței, striatumul ventral prezintă reactivitate funcțională maximă pentru a recompensa stimulii în anumite contexte de stimulare și este asociat cu un comportament de asumare a riscului în această perioadă (Ernst și colab., 2005, Galvan și colab., 2006, Galvan și colab., 2007, Geier și colab., 2010 și Padmanabhan și colab., 2011). În plus, această regiune este puternic inervată de dopamină și este o componentă centrală a căilor de recompensă a dopaminei (Knutson și Cooper, 2005, McGinty și colab., 2013, Puglisi-Allegra și Ventura, 2012) ipoteza că va sta la baza căutării de senzație și a comportamentului de asumare a riscului (Blum și colab., 2000, Spear, 2000). Speculativ, creșterea concentrației de țesut-fier în această regiune poate fi astfel mecanic legată de comportamentul adolescentului și de reactivitatea recombinării striate prin asocierea cu expresia receptorului de dopamină, funcția transporterului și excitabilitatea (Erikson și colab., 2000, Jellen și colab., 2013 și Wiesinger și colab., 2007) și mielinizării (Connor și Menzies, 1996, Moos, 2002 și Todorich și colab., 2009) în căile cortico-ventrale striate.

O analiză exploratorie întreaga creier a arătat că cele mai puternice asocieri dintre T2 * și vârsta apar în regiunile ventromediale subcortice și midbrain cunoscute a fi cele mai multe zone dopaminice și bogate în fier ale creierului (Drayer și colab., 1986, Haacke și colab., 2005 și Langkammer și colab., 2010) cu rate de acumulare a fierului fluctuând pe întreaga durată de viață (Aquino și colab., 2009, Haacke și colab., 2010 și Hallgren și Sourander, 1958). În cortex, s-au observat asociații semnificative în zonele limbice frontale care se încadrează de-a lungul căilor dopaminergice mezolimbice și mezocortice, precum și în regiunile executive și motorii frontale. Trebuie remarcat faptul că interpretarea proprietăților neurofiziologice precise care stau la baza semnalului T2 * în afara striatumului bogat în fier este oarecum mai puțin simplă. De exemplu, gradul în care T2 * cortical reflectă concentrația de țesut-fier per se este mai puțin clar, deoarece mielinizarea ar trebui să aibă o contribuție mai mare a semnalului în zonele care conțin niveluri mai scăzute de fier țesut (de exemplu, cortexul, materia albă). Din acest motiv, este recomandabil ca viitorii cercetători să-și concentreze analizele T2 * asupra zonelor cerebrale cunoscute a avea concentrații mari de fier țesut (de exemplu, ganglionii bazali și miezul central). Cu toate acestea, această colecție de regiuni ale creierului cortic și subcortic este în concordanță cu constatările striatale ale noastre prin faptul că acestea sunt legate structural și funcțional în cadrul sistemului dopaminic și s-au dovedit a fi sensibile la dezvoltarea adolescentului (Casey și colab., 2008, Cohen și colab., 2009, Galvan și colab., 2006, Geier și colab., 2010, Giedd și colab., 1999, Hwang și colab., 2010, Lehéricy și colab., 2004, Martino și colab., 2008 și Sowell și colab., 1999). Ca atare, aceste rezultate furnizează dovezi în sprijinul ipotezei că dezvoltarea neurofiziologică a circuitului dopaminei predominant din om la om se produce peste adolescență (Casey și colab., 2008 și Spear, 2000).

4.4. Limitări și direcții viitoare

Constatările noastre, împreună cu cele ale lui Vo și colab. (2011), sugerează că datele EPI T2 * -weighted pot fi un instrument util pentru investigarea neurofiziologiei striatale. Un avantaj al acestei metode este faptul că această măsură poate fi derivată din seturile de date fMRI existente, indiferent dacă acestea se află în stare de repaus sau legate de sarcini. După cum sa menționat mai sus, recomandăm concentrarea analizelor viitoare asupra ganglionilor bazali și a altor zone ale creierului cunoscute a avea concentrații relativ mari de fier țesut, deoarece interpretarea mecanismelor neurofiziologice care contribuie la T2 * este cea mai mare în aceste domenii. În plus, recomandăm să se evite zonele creierului, cum ar fi cortexul orbitofrontal ventral și porțiunile de cortex inferotemporal care sunt predispuse la artefacte de susceptibilitate pentru analizele EPI T2 * -weighted. Vrem să observăm că investigatorii interesați de cuantificarea în mod specific a concentrațiilor de țesut-fier ar putea aplica, de asemenea, secvențe MR cantitative, cum ar fi R2 sau R2 *, care s-au dovedit a fi linear legate de conținutul de fier țesutSedlacik și colab., 2014 și Yao și colab., 2009) pentru a evalua mai precis această proprietate tisulară. O direcție importantă pentru activitatea viitoare este caracterizarea directă a asocierii dintre concentrația de țesut-fier în ganglionii bazali și indicii funcției sistemului dopaminic în populațiile normative, extinderea activității efectuate în populațiile cu RLS, ADHD și deficit de fier și conducând la o funcționare mai funcțională interpretabilitatea și semnificația T2 * și măsurile asociate. Desigur, o înțelegere îmbunătățită a acestei relații are implicații puternice pentru studiile de dezvoltare umană în care nu sunt disponibile tehnici de imagistică mai invazive capabile să evalueze neurobiologia sistemului dopaminic. În cele din urmă, deși acest studiu a fost realizat utilizând un set de date transversale mari care acoperă o gamă largă de vârstă, lucrările viitoare ar trebui să utilizeze un design longitudinal pentru a evalua mai bine vârsta schimbari în T2 *, per se.

5. Concluzie

Rezultatele noastre furnizează dovezi in vivo privind maturarea neurofiziologică continuă a regiunilor striatale de-a lungul adolescenței umane. Constatările noastre și natura semnalului T2 * sugerează că diferențele legate de vârstă în neurofiziologia striatală sunt cel mai puternic influențate de diferențele în concentrația de țesut-fier (Aoki și colab., 1989, Chavhan și colab., 2009, El și Yablonskiy, 2009, Langkammer și colab., 2010 și Schenck, 2003). Având în vedere contribuția acestei proprietăți a țesutului la funcția creierului, inclusiv funcția dopaminei și rolul striatumului în procesul de învățare, motivație și recompensă, maturarea prelungită a striatumului, așa cum a fost indexată de T2 *, poate contribui puternic la schimbările de evoluție cunoscute ale comportamentului și funcția creierului prin adolescență.

Contribuțiile autorilor

B. Larsen și B. Luna au colaborat la conceperea și proiectarea experimentului. B. Larsen a analizat datele și a scris proiectul inițial al lucrării. B. Luna a oferit editări ale manuscrisului original.

Conflictele de interese

Nimeni nu trebuie raportat.

Următoarele sunt datele suplimentare acestui articol.

Referinte