Transformarea neuronală a recompenselor la rozătoarele adolescente (2014)

Dev Cogn Neurosci. 2014 22 noiembrie. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstract

Se consideră că imaturitățile în procesul de recompensare a adolescenților contribuie la o luare a deciziilor slabe și o susceptibilitate crescută de a dezvolta tulburări dependente și psihiatrice. Se știe foarte puțin; cu toate acestea, despre modul în care procesele creierului adolescentului răsplătesc. Teoriile mecanice actuale ale procesării recompenselor sunt derivate din modelele pentru adulți. Aici analizăm cercetările recente axate pe înțelegerea modului în care creierul adolescentului răspunde la recompense și evenimente asociate recompenselor. Un aspect critic al acestei lucrări este faptul că diferențele legate de vârstă sunt evidente în procesarea neuronală a evenimentelor legate de recompense pe mai multe regiuni cerebrale, chiar și atunci când șobolanii adolescenți demonstrează un comportament similar cu adulții. Acestea includ diferențele de procesare a recompenselor între șobolanii adolescenți și adulți din cortexul orbitofrontal și striatul dorsal. În mod surprinzător, diferențele minime legate de vârstă sunt observate în striatul ventral, care a fost un punct focal al studiilor de dezvoltare. Continuăm să discutăm despre implicațiile acestor diferențe pentru trăsăturile comportamentale afectate în adolescență, cum ar fi impulsivitatea, asumarea riscurilor și flexibilitatea comportamentală. Colectiv, această lucrare sugerează că activitatea neuronală evocată prin recompensă diferă ca funcție de vârstă și că regiuni precum striatul dorsal care nu sunt asociate în mod tradițional cu procesarea afectivă la adulți pot fi critice pentru procesarea recompenselor și vulnerabilitatea psihiatrică la adolescenți.

CUVINTE CHEIE:

Adolescent; Dopamina; Electrofiziologie; Şobolan; Recompensă; striatum

Repere

  • Creierul adolescent procesează recompense diferite decât la adulți.

  • Aceste diferențe apar chiar și atunci când comportamentul este similar între grupele de vârstă.

  • DS a reprezentat diferențe de dezvoltare substanțiale în activitatea de recompensă.

  • Surprinzător, diferențele nu au fost la fel de pronunțate în VS

  • Aceste diferențe pot avea implicații asupra vulnerabilității psihiatrice a adolescenților.



1. Introducere

Cercetările curente privind tulburările psihiatrice au pus un accent puternic pe detectarea și tratamentul precoce. Multe simptome de schizofrenie, tulburări de dispoziție și dependență se manifestă prima dată în perioada adolescentului (Adriani și Laviola, 2004, Casey și colab., 2008, Schramm-Sapyta și colab., 2009 și Mitchell și Potenza, 2014). În consecință, este esențial să elucidați factorii de risc biologic și de mediu care fac adolescenții extrem de vulnerabili la aceste tulburări. Astfel de cunoștințe mecanice sunt necesare pentru dezvoltarea intervențiilor pentru prevenirea sau atenuarea apariției bolii.

Cercetările preclinice anterioare asupra dezvoltării și bolilor creierului au evaluat în principal modificările morfologice sau modificările la nivelul receptorului. Aceste studii au oferit informații critice despre biologia și comportamentul adolescenților. Cu toate acestea, nu se știe puțin despre dinamica activității neuronale în timp real. Aceste informații sunt deosebit de relevante în lumina teoriilor recente care susțin că activitatea disfuncțională a rețelei neuronale este un contribuitor critic la etiologia bolii (Uhlhaas și Singer, 2012 și Moghaddam și Wood, 2014). Pentru a înțelege pe deplin modul în care activitatea rețelei neuronale relevante este modificată la indivizii vulnerabili, trebuie să înțelegem mai întâi modul în care neuronii și ansamblurile neuronale individuale codifică evenimentele saliente la adolescenți și adulți sănătoși.

Schimbările de afectare, motivație și procesare motivațională în adolescență sunt printre primele comportamente observate predictive pentru schizofrenie și alte boli psihiatrice la persoanele cu risc ridicat (Ernst și colab., 2006, Gladwin și colab., 2011 și Juckel și colab., 2012). Pentru a înțelege dezvoltarea simptomelor în această perioadă de dezvoltare vulnerabilă, este esențial să cuantificăm mecanismele neuronale de bază care stau la baza procesării recompenselor pentru adolescenți. Datele recente acumulate în laboratorul nostru folosind șobolani de adolescență sugerează diferențe substanțiale legate de vârstă în activitatea neuronală indusă de recompense. Aceste diferențe se manifestă chiar și atunci când un comportament măsurabil (1) este echivalent între subiecții adolescenți și adulți, iar nivelurile de bază (2) ale activității neuronale sunt echivalente între grupele de vârstă. Astfel, activitatea neuronală evocată prin recompensă poate fi, în unele cazuri, mai eficientă decât măsurile comportamentale de motivație sau activitatea de bază ca marker al vulnerabilității timpurii la boală. În această revizuire, rezumăm datele privind procesarea recompenselor adolescenților obținute de la un model de șobolan în mai multe regiuni cerebrale și discutăm despre implicațiile acestor diferențe pentru comportamentul adolescenței și vulnerabilitatea bolii.

2. Prelucrarea recompenselor pentru adolescenți diferă de adulți în mai multe regiuni

Tehnica axată în această revizuire este înregistrarea extracelulară cu o singură unitate unde activitatea neuronală a mai multor neuroni poate fi măsurată în timp real la animalele care se comportă (Sturman și Moghaddam, 2011b). Pentru această metodă, sistemele de electrozi cu mai multe fire sunt implantate în anumite regiuni ale creierului, iar semnalele electrice sunt amplificate și filtrate în trepte mari pentru a izola activitatea neuronală de înaltă frecvență, cum ar fi potențialele de acțiune sau oscilațiile potențiale ale câmpului local (Buzsaki, 2004, Sturman și Moghaddam, 2011b și Wood și colab., 2012). Măsurarea activității neuronale la șobolani adolescenți cu comportament treaz este un efort dificil, deoarece fereastra adolescentului se întinde doar între zilele postnatal 28-55 (Spear, 2000). După contabilizarea timpului necesar pentru chirurgia de implantare a electrodului, recuperare și obișnuire, fereastra scurtă de timp rămasă împiedică utilizarea paradigmelor comportamentale complexe cu electrofiziologia. Prin urmare, sarcinile comportamentale care nu necesită perioade lungi de antrenament trebuie utilizate pentru a măsura procesarea recompenselor la șobolani adolescenți. Laboratorul nostru utilizează o sarcină instrumentală răsplătită în care șobolanii învață să pună nasul într-un port luminat pentru a primi o singură peletă de zahăr, în timp ce activitatea neuronală este înregistrată din tablele electrodului implantate în regiuni specifice ale creierului (Fig. 1). Important este că sarcina este suficient de simplă încât învățarea și performanța componentelor primare ale sarcinii să fie comparabile între adulți și adolescenți (Sturman și colab., 2010), astfel orice diferențe în activitatea neuronală sunt indicative ale diferențelor de procesare a recompenselor, mai degrabă decât un produs al asimetriei comportamentale între grupuri. Fiecare dintre aceste evenimente comportamentale poate fi sincronizat cu măsuri de activitate neuronală cu rezoluție temporală lungă secundară, permițând evaluarea activității neuronale asociate cu indicii legate de recompensă, acțiuni direcționate cu obiective și anticiparea și nașterea recompenselor. Folosind variante ale acestei sarcini, am înregistrat din cortexul orbitofrontal, striatul dorsal și ventral și zona tegmentală ventrală la șobolani adulți și adolescenți. Vom discuta apoi cum aceste diferențe în procesarea recompenselor pot fi legate de trăsăturile cognitive legate de recompensă observate în adolescență, inclusiv impulsivitatea, asumarea riscurilor și flexibilitatea comportamentală.

  • Imagine de dimensiune completă (57 K)
  • Fig. 1. 

     

    (A) Electrofiziologia cu o singură unitate a fost efectuată cu șobolani adulți și adulți cu comportament treaz în timpul comportamentului legat de recompensă. Șobolanii au fost implantați cu tablouri microwire și plasați într-o cameră operantă echipată cu un port de poke din nas, prin jgheabul alimentar care a furnizat recompense de peletă de zahăr și o lumină cue folosită pentru semnalarea disponibilității recompensei. Trebuie remarcat faptul că identitatea tacului a fost o lumină, un ton sau o tâmplă compusă formată din ambele. (B) Sarcinile instrumentale utilizate au început cu iluminarea indicelui de lumină, timp în care performanța unui poke din nas (acțiune) a determinat livrarea unei recompense a peleților. După ce șobolanul a colectat recompensa, a fost inițiat un interval variabil inter-proces, apoi a început următorul proces. (C) Această diagramă de căldură arată date de probă care demonstrează răspunsul tipic al neuronilor individuali la un eveniment asociat recompenselor. Un subset de neuroni demonstrează o creștere a ratei de ardere în jurul evenimentului (partea de jos), alții demonstrează rata de tragere suprimată în timpul evenimentului (sus), iar alții sunt lipsiți de răspuns (mijloc).

2.1. Cortexul prefrontal

Cortexul prefrontal (PFC) suferă o dezvoltare substanțială de-a lungul adolescenței, iar această dezvoltare a fost implicată în tendințele comportamentale ale adolescentului, în special capacitatea de a regla și inhiba comportamentele motivate (Brenhouse și colab., 2010, Geier și colab., 2010, Sturman și Moghaddam, 2011a și Ernst, 2014). PFC este împărțit în mai multe subregiuni funcționale distincte, cu implicații diferite pentru comportamentul adolescenței și vulnerabilitatea bolii. Cortexul orbitofrontal (OFC) este o regiune laterală prefrontal-corticală care primește aport din regiunile senzoriale și este conectată în mare măsură cu zonele limbice (Prețul, 2007 și Rolls și Grabenhorst, 2008). În consecință, OFC este ideal pentru a integra aspectele fizice ale rezultatelor satisfăcătoare și aversive cu informații emoționale, și apoi utiliza această informație afectivă pentru a ghida comportamentul. Activitatea neuronală în OFC a fost asociată cu reprezentarea rezultatelor satisfăcătoare (van Duuren și colab., 2007, Balleine și colab., 2011 și Schoenbaum și colab., 2011) și a fost implicat în mai multe fațete ale comportamentului impulsiv (Berlin și colab., 2004, Winstanley și colab., 2010 și Zeeb și colab., 2010), care este crescut la om și la șobolani în timpul adolescenței (Green și colab., 1994, Adriani și Laviola, 2003, Burton and Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater și colab., 2012 și Mitchell și Potenza, 2014). Deoarece sa demonstrat că OFC (împreună cu alte regiuni prefrontal) este subdezvoltat la adolescenții umani (Sowell și colab., 1999 și Galvan și colab., 2006), OFC este o țintă logică pentru depistarea diferențelor legate de vârstă în procesarea recompenselor.

Înregistrarea extracelulară a unei singure unități a fost utilizată pentru a măsura activitatea evocată în sarcină în neuronii individuali. La adulți, activitatea neuronală a populației OFC a scăzut în timpul recuperării recompenselor (Fig. 1B). În schimb, activitatea populației de adolescenți OFC a crescut în timpul regăsirii (Sturman și Moghaddam, 2011b). Această diferență profundă de activitate s-a produs în ciuda ratei de tragere de bază similare între grupuri și a unei inhibări neuronale comparabile în timpul fazei de performanță a acțiunii instrumentale care duc la nașterea recompenselor. Aceste date sugerează că prelucrarea recompenselor în OFC poate fi un biomarker eficient al diferențelor legate de vârstă, chiar și atunci când activitatea neuronală de bază și comportamentul sunt echivalente între grupuri.

Deși rata de tragere de bază a fost similară între grupele de vârstă, o analiză alternativă a modelelor de ardere a evidențiat distincții suplimentare. Adolescentul OFC a arătat o variabilitate crescută în comparație cu adulții în ritmul de tragere în cadrul mai multor studii, după cum a fost evaluat prin factorul fano, care oferă o măsură a variabilității normalizate și poate fi calculat prin variație de încercare în caz de ross prin media încrucișată (Churchland și colab., 2010). Această variabilitate poate fi indicativă pentru codificarea neurală ineficientă a evenimentelor legate de recompensă, întrucât variabilitatea vârfului subminează o comunicare inter-regională eficientă prin coerența câmpului spike (Prăjitură, 2005 și Churchland și colab., 2010). Important, această constatare sugerează că măsuri care depășesc o rată simplă de tragere pot fi necesare pentru a detecta diferențele funcționale în procesarea neuronală între grupele de vârstă și, eventual, între controale sănătoase și pacienți bolnavi sau cu risc.

OFC joacă un rol modulator în alegerea impulsivă, definit ca o preferință pentru recompense / satisfacții imediate (Winstanley, 2007). Oamenii adolescenți și șobolani au o preferință crescută pentru mulțumirea imediată în comparație cu oamenii adulți și șobolani, iar acest lucru a fost implicat în abuzul de droguri la adolescenți și comportamentul inadaptativ (Adriani și Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater și colab., 2012, Mitchell și Potenza, 2014 și Stanis și Andersen, 2014). Luarea deciziilor impulsive este asociată cu mai multe tulburări psihiatrice (Bechara și colab., 2001, Ahn și colab., 2011 și Nolan și colab., 2011) și este atât un predictor al consumului de droguri, cât și o consecință a expunerii pe termen lung la droguri de abuz (Simon și colab., 2007, Perry și colab., 2008, Anker și colab., 2009, de Wit, 2009 și Mendez și colab., 2010). Astfel, se poate dezvolta o condiție de transmitere a informațiilor în care persoanele cu vulnerabilități psihiatrice care implică o reglementare impulsivă aberantă sunt foarte susceptibile să abuzeze de droguri, ceea ce agravează impulsivitatea trăsăturii (Garavan și Stout, 2005 și Setlow și colab., 2009). Datele noastre sugerează că diferențele de vârstă în impulsivitate pot fi, în parte, datorate diferențelor de procesare neuronală în OFC, întrucât OFC codifică informații despre întârzierile asociate recompenselor (Roesch și Olson, 2005 și Roesch și colab., 2006). Prin urmare, prelucrarea neuronală extrem de variabilă pe parcursul performanței sarcinii (evaluată de factorul fano) și răspunsul hiperactiv evocat recompensă observat la adolescența OFC pot fi, prin urmare, legate de reprezentări instabile ale evenimentelor legate de recompensă. Observația noastră poate fi, de asemenea, legată de o abilitate suboptimală de a combate întârzierile lungi între acțiuni și rezultate, o funcție asociată neuronilor OFC (Roesch și colab., 2006). La rândul său, acest lucru ar facilita alegerea persistentă a satisfacției imediate sau întârziate.

De asemenea, se observă diferențe legate de vârstă în regiunile infralimbice și prelimbice ale PFC medial, care sunt implicate în planificarea comportamentală și feedback, în atenție și în inhibarea răspunsului (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross și Coutureau, 2003, Magno și colab., 2006, Peters și colab., 2008, Burgos-Robles și colab., 2013 și Pezze și colab., 2014). Deși activitatea neuronală nu a fost încă înregistrată în aceste regiuni la animalele adolescente comportante, corelările de dezvoltare ale procesării recompenselor au fost relevate prin cuantificarea genelor imediate timpurii. După auto-administrare cu heroină, adolescenții au arătat o creștere atenuată a neuronilor Fos pozitivi în cortexele prelimbice și infralimbice în comparație cu adulții, ceea ce indică o activare redusă a PFC medial pentru adolescenți prin căutarea recompenselor medicamentoase (Doherty și colab., 2013). Rapoartele de activitate evocată cu nicotină sunt contradictorii, care demonstrează fie o creștere crescută a arcului, fie modificări similare la cfos la adolescenți, comparativ cu PFC medial la adulți (Leslie și colab., 2004 și Schochet și colab., 2005). În cele din urmă, expunerea la cocaină a determinat creșterea expresiei c-fos la PFC adolescent (Cao și colab., 2007). În timp ce aceste studii furnizează date utile, măsurătorile directe ale procesării neuronale atât a medicamentelor, cât și a recompenselor naturale în PFC medial adolescent vor oferi informații specifice temporal despre funcția PFC medială a adolescenților.

Expresia receptorului Dopaminei în vârfurile cortexului prelimbic în perioada adolescenței (Andersen și colab., 2000). Receptorii dopaminei D1, în special, au fost legați de comportamentul motivat de adolescent. Șobolanii adolescenți demonstrează o vulnerabilitate crescută la semne asociate medicamentelor în comparație cu șobolanii adulți (Leslie și colab., 2004, Brenhouse și Andersen, 2008, Brenhouse și colab., 2008 și Kota și colab., 2011); blocarea receptorilor D1 la cortexul preambic adolescent scade sensibilitatea la aceste semne (Brenhouse și colab., 2008). În plus, supraexprimarea receptorilor D1 în cortexul prelimbic la adulți a recapitulat tendințele comportamentale ale adolescentului, incluzând impulsivitatea și sensibilitatea crescută la indicii asociate medicamentului (Sonntag și colab., 2014). De asemenea, manipularea receptorilor D1 modulează sensibilitatea comportamentală la amfetamină într-un grad mai mare la adolescenți decât la adulți (Mathews și McCormick, 2012).

2.2. striatum

Dezvoltarea neuronală în adolescență este în desfășurare în striatum (Sowell și colab., 1999, Ernst și colab., 2006, Casey și colab., 2008, Geier și colab., 2010 și Somerville și colab., 2011). Striatum este implicat în învățare, procesarea recompenselor și mișcare și a fost puternic implicat în tulburări psihice, inclusiv schizofrenie și dependență (Kalivas și Volkow, 2005, Everitt și colab., 2008 și Horga și Abi-Dargham, 2014). Atât striatul ventral cât și cel dorsal primesc proiecții dopaminergice dense din creierul mijlociu, iar transmiterea dopaminei s-a dovedit în mod repetat că diferă între vârsta adultă și adolescență (Adriani și Laviola, 2004, Volz și colab., 2009 și McCutcheon și colab., 2012). În timp ce există o mulțime de date din modelele animale care descriu diferențele neuroanatomice și farmacologice în striatum între rozătoarele adolescente și adulte (Andersen și colab., 1997, Bolanos și colab., 1998 și Tarazi și colab., 1998), există date mult mai reduse care descriu diferențele legate de vârstă în activitatea neuronală. Majoritatea studiilor de imagistică neurală efectuate la subiecți adolescenți umani s-au concentrat pe striatul ventral (VS), în special nucleul accumbens (NAc), ceea ce este implicat în motivație, învățare și prelucrare cu tete (Robbins și Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst și colab., 2006, Galvan și colab., 2006, Geier și colab., 2010 și Hart și colab., 2014). Cu toate acestea, striatul dorsal (DS), care este implicat în învățare, selecție de acțiuni și formarea de obiceiuri (Packard și White, 1990, Balleine și colab., 2007 și Kimchi și colab., 2009), a fost privit în mare măsură ca un loc al diferențelor de dezvoltare. Pentru a cuantifica și compara corelațiile neuronale ale procesării recompenselor în ambele regiuni striatale, laboratorul nostru a înregistrat o activitate extracelulară unică, atât în ​​DS, cât și în NAc, la șobolani adulți și adolescenți, în timpul comportamentului direcționat.

Oarecum surprinzător, activitatea evocată în sarcină în NAc nu a diferit în mod substanțial între șobolani adulți și adolescenți (Sturman și Moghaddam, 2012). Totuși, în DS au fost observate diferențe puternice legate de vârstă. Neuronii adolescenți au fost activi chiar înainte de o acțiune de a căuta recompensa, în timp ce neuronii adulți nu au răspuns decât după finalizarea acțiunii (Fig. 1B). De asemenea, neuronii adolescenți din DS au fost activați înainte de recuperarea recompenselor, în timp ce neuronii adulți au fost inhibați de recompensă (Fig. 1B). Acest lucru a demonstrat că creierul adolescent recrutează circuite DS atât mai devreme cât și într-un grad mai mare decât adulții în timpul recuperării recompenselor.

În timp ce neuronii DS adolescenți sunt hipore-sensibili la recompense, eliberarea de dopamină evocată de amfetamină este atenuată în comparație cu adulții din această regiune. Niveluri mai scăzute de eflux de dopamină evocate de amfetamină în DS, dar, din nou, nu NAC de șobolani adolescenți în comparație cu adulții (Matthews și colab., 2013). Interesant este că efectul opus a fost observat la medicamentele dopaminergice care acționează ca inhibitori ai absorbției, cum ar fi cocaina și metilfenidatul, care provoacă un eflux de dopamină crescut la adolescenți în comparație cu DS adulți (Walker și Kuhn, 2008 și Walker și colab., 2010). Ca și în cazul amfetaminei, acest efect al cocainei legat de vârstă a fost mai pronunțat în DS decât în ​​NAc (Frantz și colab., 2007 și Walker și Kuhn, 2008). Această diferență între eliberarea de dopamină DS poate fi o funcție a disponibilității dopaminei de bază, întrucât disponibilitatea redusă a dopaminei în neuronii de dopamină proiecțională ar afecta probabil medicamentele care facilitează eliberarea dopaminei (cum ar fi amfetamina) într-un grad mai mare decât medicamentele care mențin dopamina în sinapsă (cum ar fi sub formă de cocaină). În consecință, tiroxina hidroxilază, o enzimă implicată cu sinteza dopaminei, a fost redusă la DS adolescent, dar nu la NAc (Matthews și colab., 2013). Această reducere a neurotransmisiei evocate de dopamină sugerează că proiecțiile de dopamină la DS, care apar din substanța nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 și Lynd-Balta și Haber, 1994), poate fi hipoactiv în timpul adolescenței. Dopamina are o influență inhibitoare asupra neuronilor spinoși medii din striat (Kreitzer și Malenka, 2008). Prin urmare, o neurotransmisie hipoxică a dopaminei în adolescența DS poate contribui la activitatea noastră evocată recompensată îmbunătățită în neuronii DS. Studiile viitoare de înregistrare de la proiecții de dopamină la DS adolescent vor aborda direct acest mecanism.

Zona de striatum asociată în mod tradițional cu atribuirea de valoare și motivație pentru indicii și recompense este VS (Robbins și Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper și Knutson, 2008 și Flagel și colab., 2011). În consecință, multe teorii despre boala adolescentului și vulnerabilitatea comportamentală se bazează pe comportamentul aberant motivat de recompensă și responsabilitatea circuitelor cerebrale legate de recompense (Bjork și colab., 2004, Galvan și colab., 2006, Geier și colab., 2010 și Van Leijenhorst și colab., 2010). Datele anterioare, pe de altă parte, sugerează că diferențele de recompense legate de vârstă pot fi și mai mari în DS (Sturman și Moghaddam, 2012 și Matthews și colab., 2013). Deși acestea nu împiedică rolul VS în curs de dezvoltare în vulnerabilitatea comportamentală și a bolii adolescentului, ele sugerează că DS poate juca un rol substanțial în tendințele comportamentale ale adolescenților.

DS este puternic asociat cu învățarea și manifestarea fizică a comportamentului locomotiv (Robbins și Everitt, 1992, Packard și Knowlton, 2002 și Gittis și Kreitzer, 2012). În special, striatul dorsomedial (DMS) sau regiunea asociativă a striatumului DS este implicat în legarea acțiunilor cu rezultate satisfăcătoare, întrucât leziunile DMS elimină învățarea și exprimarea comportamentului orientat spre obiectiv (Yin și Knowlton, 2004 și Ragozzino, 2007) și activitatea DMS a fost implicată și în codificarea modelelor de răspuns flexibile (Kimchi și Laubach, 2009). În schimb, striatul dorsolateral (DLS) este implicat în consolidarea și exprimarea comportamentului obișnuit, în timpul căruia acțiunile nu mai depind de reprezentarea rezultatelor (Yin și colab., 2004 și Yin și colab., 2009). Studiile privind activitatea neuronală a adolescenților și eliberarea dopaminei sunt detaliate în această recenzie (Sturman și Moghaddam, 2012 și Matthews și colab., 2013) au fost ambele localizate în DMS, subliniind importanța acestei regiuni în dezvoltarea pentru adolescența fenotipului comportamental și vulnerabilitatea bolii. În conformitate cu această idee, au fost observate mai multe diferențe în comportamentul instrumental între șobolani adulți și adolescenți, adolescenții care demonstrează diferențe în comportamentul instrumental, incluzând diferențe de motivație apetitivă, dispariție redusă, inhibare a răspunsului atenuat și capacitate deteriorată de adaptare la schimbările de acțiune. contingențe de rezultat (Friemel și colab., 2010, Sturman și colab., 2010, Andrzejewski și colab., 2011, Spear, 2011, Burton and Fletcher, 2012 și Naneix și colab., 2012). În plus, adolescenții prezintă o capacitate redusă de a iniția rapid un răspuns adecvat după un semnal de oprire (Simon și colab., 2013), similar cu efectul observat după leziunile de DMS (Eagle and Robbins, 2003).

Spre deosebire de DMS adolescent, prezența diferențelor de dezvoltare în DLS este mai puțin clară. În timpul exprimării comportamentului orientat spre obiectiv, acțiunile sunt inițial strâns legate de reprezentarea rezultatelor. Cu toate acestea, după suprasolicitare, acțiunile devin mai puțin influențate de reprezentarea rezultatelor și mai automatizate („obișnuite”) (Dickinson, 1985). Plasticitatea legată de acest obicei de învățare apare în DLS (Yin și colab., 2009, Balleine și O'Doherty, 2010 și Thorn și colab., 2010), iar trecerea de la un obiectiv direcționat la un comportament obișnuit este mediată parțial prin transmiterea dopaminei în DS (Packard și White, 1991 și Belin și Everitt, 2008). Există date conflictuale despre dezvoltarea formării obișnuințelor la șobolani adolescenți și adulți. Șobolanii adolescenți demonstrează incapacitatea de a ajusta răspunsul la schimbările de urgență, precum și un comportament obișnuit crescut într-o sarcină de devalorizare a consolidatorului (Naneix și colab., 2012 și Hammerslag și Gulley, 2014). Există dovezi pentru rigiditate comportamentală sau flexibilitate la șobolani adolescenți, pe o sarcină schimbătoare setată în comparație cu adulții, pe baza designului și parametrilor sarcinii (Leslie și colab., 2004, Newman și McGaughy, 2011 și Snyder și colab., 2014). Sarcinile mai complexe par să producă constant niveluri mai mari de flexibilitate la adolescenți. O sarcină de inversare cu patru alegeri, care necesită o încărcătură cognitivă mai mare decât modelul de schimbare a setului standard cu două alegeri, a relevat o flexibilitate mai mare la adolescenți în comparație cu șoarecii adulți (Johnson și Wilbrecht, 2011). În plus, datele recente demonstrează că, după ce au învățat să rețină o acțiune în prezența unui indiciu, șobolanii adolescenți dobândesc acel indiciu mai repede ca un stimul condiționat de pavlovian predictiv al recompensei, după cum este evaluat printr-o creștere a comportamentului abordării recompensei. Acest lucru a sugerat că adolescenții sunt capabili să regleze rapid valoarea unui indiciu care a fost precedent (care diferă de sarcinile de inversare, care implică de obicei atribuirea valorii unui indiciu neremunerat anterior). Un experiment recent efectuat în laboratorul nostru a testat această abilitate de a se adapta în continuare la modificările identității tacului prin antrenarea șobolanilor într-o paradigmă instrumentală indicată, în timpul căreia a fost prezentat un tac de 10 s (lumină sau ton), iar o lovitură a nasului într-un port luminat a dus la livrarea de pelete alimentare. Nu a fost observată nicio diferență în răspunsurile corecte între adulți și adolescenți în această sarcină (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / grupa de vârstă; Fig. 2). În a doua fază a acestui experiment, tacul instrumental a fost mutat în modalitate la un tac Pavlovian de 10 s. După schimbarea relației indiciu-rezultat, adolescenții au prezentat un procent mai mare de abordare pavloviană în timpul acestui indiciu decât adulții, după cum a fost evaluat în funcție de timpul petrecut în jgheabul alimentar în timpul indiciului (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig. 2). Într-un experiment de control, șobolanii adolescenți și adulți au dobândit o abordare pavloviană la un nou stil de tâmplă egală, ceea ce indică faptul că acest efect nu a fost legat de o diferență legată de vârstă în capacitatea generală de a învăța sau de a efectua condiționarea pavloviană (F(1,12) = .26, p = .62). Prin urmare, aceste date indică faptul că, atunci când un indiciu acționează fie ca un semnal de oprire sau de intrare într-un context instrumental, schimbările în relațiile indiciu-rezultat pot fi dobândite flexibil de șobolanii adolescenți mai repede decât adulții. Această caracteristică a creierului adolescent i-ar permite să se adapteze la modificările valorii indicilor sau mediilor evidente anterior mai eficient decât un creier adult. Aceasta este o constatare interesantă, deoarece o mare parte a cercetărilor asupra adolescenților se concentrează asupra comportamentelor dezadaptative, în timp ce flexibilitatea comportamentală este, în general, sugerată a fi o caracteristică avantajoasă.

  • Imagine de dimensiune completă (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Șobolanii adulți și adolescenți au învățat să efectueze o acțiune instrumentală de recompensă în urma prezentării cu ajutorul. (B) Aceeași acțiune a fost mutată într-o notă pavloviană, în timpul căreia recompensa nu mai depindea de un răspuns, ci a fost întotdeauna livrată pe măsură ce cecul s-a încheiat. Șobolanii adolescenți au dobândit un răspuns Pavlovian la teta (definit ca timpul petrecut în alimentația care anticipează recompensa în timpul tacului) mai rapid decât adulții.

Datele rezumate sugerează că șobolanii adolescenți pot codifica relațiile dintre indicii și rezultatele în care semnalele erau anterior semnificative mai flexibil decât adulții (Simon și colab., 2013; Fig. 2), sau în situații cu o încărcătură cognitivă mai mare (Johnson și Wilbrecht, 2011). Hipersensibilitatea observată la DMS adolescent în timpul evenimentelor legate de recompensă (Sturman și Moghaddam, 2012) poate promova capacitatea sporită de a modifica strategiile comportamentale (Kimchi și Laubach, 2009). Ar fi de interes să înregistrăm de la adolescentul DLS, care este implicat în învățarea și exprimarea comportamentului obișnuit, pentru a observa dacă această regiune este hipoactivă în comparație cu adulții. Formarea accentuată a obiceiurilor este propusă pentru a promova dependența, deoarece comportamentul obișnuit în căutarea drogurilor este mai puțin sensibil la consecințele negative ale consumului de droguri și dependenței (Everitt și colab., 2008 și Hogarth și colab., 2013). Astfel, studiul continuu al rolului dezvoltării DS în formarea obișnuințelor este extrem de relevant în ceea ce privește preponderența dependenței de droguri la adolescenți.

Atât DS cât și VS sunt implicate în luarea de decizii riscante (Cardinal, 2006, Simon și colab., 2011, Kohno și colab., 2013 și Mitchell și colab., 2014), definit ca o preferință pentru riscuri față de recompense sigure. Comportamentul riscant este un semn distinctiv al adolescenței și este legat de consumul de droguri (Bornovalova și colab., 2005 și Balogh și colab., 2013). Mai mult, dovezile recente ale unui model de șobolani de luare a deciziilor riscante demonstrează că un comportament riscant la adolescenți prezice auto-administrarea de cocaină (Mitchell și colab., 2014), care poate facilita vulnerabilitatea consumului de droguri și dependență în perioada adolescenței (Adriani și Laviola, 2004, Merline și colab., 2004 și Doremus-Fitzwater și colab., 2010). Disponibilitatea redusă a receptorilor de dopamină în ambele regiuni striatice este predictivă pentru niveluri mai ridicate de luare a deciziilor riscante la șobolani, iar infuzia locală de agoniști dopamine selective, fie sistemic, fie în striatul adolescentului, reduce comportamentul riscant (Simon și colab., 2011 și Mitchell și colab., 2014). În consecință, șobolanii adolescenți demonstrează o reacție redusă la dopamină și expresie TH în DS (Matthews și colab., 2013), care poate oferi un mecanism parțial pentru comportamentul riscant al adolescentului. Luarea deciziilor riscante este, de asemenea, asociată cu activitatea neuronală și expresia receptorului dopaminei în OFC (Eshel și colab., 2007, Van Leijenhorst și colab., 2010, Simon și colab., 2011 și O'Neill și Schultz, 2013). Este posibil ca recompensele hiperactive să răspundă atât în ​​OFC cât și în DS (Sturman și Moghaddam, 2011b și Sturman și Moghaddam, 2012) sunt legate de procesul decizional riscant excesiv și ocazional inadaptabil în perioada adolescenței. Studiul suplimentar al acestui circuit ar putea oferi date interesante și opțiuni terapeutice pentru stadiile incipiente ale bolilor caracterizate printr-un comportament riscant care se manifestă în timpul adolescenței, inclusiv dependența, schizofrenia și depresia (Ludewig și colab., 2003, Bornovalova și colab., 2005 și Taylor Tavares și colab., 2007).

2.3. Zona tegmentală ventrală

Neuronii Dopamina, în special cei localizați în zona tegmentală ventrală (VTA), sunt implicați în procesarea recompenselor, învățarea asociativă și fiziopatologia dependenței, tulburărilor de dispoziție și schizofreniei (Wise și Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Înțelept, 2004, Sesack și Grace, 2010 și Howes și colab., 2012). Sistemul de dopamină a fost implicat în vulnerabilitățile de comportament și de boală ale adolescenților (Luciana și colab., 2012, Matthews și colab., 2013 și Niwa și colab., 2013), iar aspectele legate de transmiterea dopaminei și a activității VTA sunt diferite la adulți și adolescenți (Robinson și colab., 2011, McCutcheon și colab., 2012 și Matthews și colab., 2013). În plus, neuronii dopaminici din VTA proiectează cortexul prefrontal și striatul ventral, regiuni aflate în curs de dezvoltare în perioada adolescenței. Cu toate acestea, nu se știe prea multe despre modul în care neuronii VTA adolescenți procesează evenimentele legate de recompensă în comparație cu adulții. Înregistrarea preliminară recentă a activității extracelulare de la neuronii VTA la șobolani adulți și adolescenți indică faptul că acești neuroni au o rată de tragere bazală similară și răspund la indicii legate de recompensare (Kim și Moghaddam, 2012), și lucrările sunt în desfășurare care vor evalua procesarea recompenselor adolescenților în această regiune și în alte regiuni dopaminergice.

2.4. Rezumatul circuitelor de procesare a recompenselor

Adolescenții demonstrează un comportament impulsiv sporit, asumarea riscurilor, atenție în materie, căutarea de droguri și recompense și flexibilitate comportamentală în comparație cu adulții. Așa cum s-a detaliat mai sus, electrofiziologia unitară a scos la iveală diferențele legate de vârstă în procesarea recompenselor, care sunt probabil implicate în aceste tendințe comportamentale. Adolescenții demonstrează hiper-activare pentru a recompensa în raport cu adulții atât în ​​OFC cât și în DS (Fig. 3). OFC proiectează direct către DS, cel puțin la rozătoarele adulte, ceea ce sugerează că conectivitatea OFC-DS imatură poate contribui și la aceste efecte observate (Berendse și colab., 1992 și Reep și colab., 2003). Neuronii dopaminergici proiecți de la substantia nigra se proiectează și la DS (Voorn și colab., 2004), iar activitatea evocată aberantă a recompenselor în acești neuroni poate contribui la procesarea hiperactivă a recompenselor DS în adolescență. Efectul redus de dopamină observat în DS în urma expunerii la amfetamină sugerează că acești neuroni pot fi într-adevăr hiperactivi în comparație cu adulții, deși sunt necesare experimente suplimentare pentru a confirma această diferență funcțională. Activitate evocată cu recompensă în DLS, care primește cea mai puternică aport dopaminergic de la substantia nigra (Groenewegen, 2003 și Voorn și colab., 2004), de asemenea, este probabil să difere între adulți și adolescenți, deoarece dezvoltarea obiceiurilor comportamentale variază de-a lungul vieții (Johnson și Wilbrecht, 2011, Newman și McGaughy, 2011, Simon și colab., 2013 și Snyder și colab., 2014).

  • Imagine de dimensiune completă (25 K)
  • Fig. 3.   

    Un circuit de recompense modificat pentru creierul adolescentului. Conexiunile „circuitelor de recompensă” obișnuite sunt reprezentate în negru și implică nucleu accumbens (NAc), zona tegmentală ventrală (VTA) și cortexul prefrontal medial (mPFC). Descoperirile noastre la adolescenți identifică o cale complementară de procesare a recompenselor înfășurată în roșu. Constatăm că proiecțiile de dopamină la striatul dorsal (DS), care apar din substanța nigra (SNc) pot fi hipoactive la adolescenți (Matthews și colab., 2013) în timp ce cortexul orbitofrontal (OFC) și neuronii DS ai adolescenților sunt hiper-sensibili la recompensare în comparație cu adulții (Sturman și Moghaddam, 2011a, Sturman și Moghaddam, 2011b și Sturman și Moghaddam, 2012). Pe de altă parte, eliberarea de dopamină NAc și activitatea evocată cu recompensă și arderea inițială a neuronilor dopaminei în zona tegmentală ventrală (VTA) sunt comparabile între adulți și adolescenți (Kim și Moghaddam, 2012 și Matthews și colab., 2013).

Interesant, nu au fost observate diferențe substanțiale legate de vârstă în procesarea recompenselor NAc, în ciuda faptului că VS a fost un factor proeminent în modelele de vulnerabilitate comportamentală a adolescenților (Ernst și colab., 2009 și Geier și colab., 2010). Această activitate neurală similară între grupele de vârstă este în concordanță cu rapoartele privind diferențele legate de vârstă în efluxul de dopamină evocat în medicamente în NAFrantz și colab., 2007 și Matthews și colab., 2013), deși studiile despre expresia receptorului dopaminei în NAc sunt contradictorii (Teicher și colab., 1995 și Tarazi și Baldessarini, 2000). Lipsa diferențelor în procesarea recompenselor NAc nu împiedică influența adolescenților în curs de dezvoltare asupra vulnerabilităților comportamentale și psihopatologice; cu toate acestea, diferențele observate în procesele motivaționale în timpul adolescenței (Spear, 2011) poate apărea din activitatea neuronală funcțională în regiunile DS și PFC într-o măsură mai mare decât NAc. În mod colectiv, aceste constatări sugerează că circuitul tradițional de recompensare a creierului ar trebui modificat pentru adolescenți (Fig. 3).

3. Concluzie

Rezultatele analizate aici informează cercetările viitoare ale adolescenților în două moduri: (1) activitatea de bază sau răspunsul la stimuli senzoriali, cum ar fi indicii de predicție a recompenselor nu sunt afectate sau sunt mai puțin afectate decât procesarea neuronală în timpul perioadei de recompensă. Astfel, un accent pe răspunsul la recompense poate oferi biomarkerul ideal pentru vulnerabilitatea timpurie la tulburările de motivație și afectare. (2) Au fost observate răspunsuri neuronale robuste în regiunile care nu sunt asociate în mod obișnuit cu procesarea recompenselor la adulți. Astfel, circuitul dinamic al comportamentului motivat poate fi diferit de modelele noastre pentru adulți și implică regiuni ale ganglionilor corticali și bazali care nu sunt asociați clasic cu procesarea recompenselor. Accentul viitor pe regiuni precum DS poate spori foarte mult cunoștințele noastre despre aceste circuite dinamice și contribuția sa la vulnerabilitatea bolii la persoanele cu risc.

Conflictele de interese

Autorii declară că nu există conflicte de interese.

Mulţumiri

Această lucrare a fost susținută de DA 035050 (NWS) Şi MH048404-23 (BM).

Referinte

  •  
  • Autor corespondent la: Universitatea din Pittsburgh, Departamentul de Neuroștiință, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Statele Unite. Tel .: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.