Sensibilitatea recompensării pentru un vârf de recompensă alimentar gustos în timpul dezvoltării pubertal la șobolani (2010)

Frontul Behav Neurosci. 2010 Jul 13; 4. pii: 39.

Sursă

Departamentul de Psihofarmacologie, Institutul Central de Sănătate Mintală, Universitatea Heidelberg Mannheim, Germania.

Abstract

Pubertatea este o perioadă critică pentru inițierea consumului și abuzului de droguri. Deoarece debutul precoce al consumului de droguri implică adesea o progresie mai severă a dependenței, este important să se înțeleagă mecanismele care stau la baza și schimbările neurodezvoltării în timpul pubertății, care contribuie la îmbunătățirea procesului de recompensare la adolescenți. Studiul de față a investigat progresia sensibilității la recompensă față de o recompensă alimentară naturală pe tot parcursul adolescenței la șobolanii de sex masculin (zile postnatale 30-90) prin monitorizarea comportamentului consumator, motivator și a corelațiilor neurobiologice ale recompensei. Folosind o paradigmă limitată de admisie, consumul de lapte condensat îndulcit (SCM) a fost măsurat în mod repetat la șobolani adolescenți și adulți. În plus, animalele pubertale timpurii și medii au fost testate în raport progresiv, răspunzând pentru SCM și exprimarea proteinei c-fos în structurile cerebrale asociate recompensării a fost examinată după condiționarea mirosului pentru SCM. Am constatat o creștere tranzitorie a consumului de CSM și stimulent motivațional pentru CSM în timpul pubertății. Această sensibilitate crescută la recompense a fost cea mai pronunțată în jurul pubertății de mijloc. Constatările comportamentale sunt paralele cu o intensificare a colorării c-fos în structurile legate de recompensă care dezvăluie un răspuns neuronal intensificat după prezentarea recompensă-cue, distinctă pentru animalele pubertătoare. Luate împreună, aceste date indică o creștere a sensibilității la recompensă în timpul adolescenței, însoțită de o mai mare receptivitate a structurilor creierului asociate cu recompensarea stimulilor stimulatori, și se pare că ambele sunt puternic pronunțate la mijlocul pubertății. Prin urmare, sensibilitatea mai mare la recompensă în timpul maturizării puberciale ar putea contribui la vulnerabilitatea sporită a adolescenților pentru inițierea utilizării experimentale a drogurilor.

Cuvinte cheie: pubertate, sensibilitate la răsplată, recompensă alimentară, c-fos, motivație

Introducere

Perioada de dezvoltare a maturării pubertății este o perioadă de schimbări dramatice neurobiologice și concomitente, incluzând, printre altele, un comportament de asumare a riscului ridicat, o căutarea de noutăți și o impulsivitate. Au fost sugerate nivele ridicate de căutare a noutății, căutarea de senzații și impulsivitate ca predictori puternici ai consumului de droguri (Piazza și colab., 1989; Wills și colab., 1994; Dalley și colab., 2007). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că adolescenții prezintă rate mai mari de consum de droguri experimentale decât adulții (Patton et al., 2004; Paus și colab., 2008). Dovezile din studiile epidemiologice indică faptul că debutul consumului de droguri și abuzul este cel mai frecvent observat în timpul pubertății sau în mijlocul adolescenței (Patton și colab., 2004) și sa constatat că acest abuz de substanță timpuriu prezice ulterior consumul și dependența de substanțe adulte (Anthony and Petronis, 1995).

Pubertatea și adolescența sunt perioade importante de dezvoltare în care un individ se maturizează dintr-un copil biologic ne-reproductiv, infertil într-un adult. Pubertatea se referă exact la perioada de timp în care se realizează maturarea sexuală și nu este o perioadă unică de dezvoltare umană, ci poate fi observată într-o varietate de specii diferite, inclusiv rozătoare. Rozătoarele afișează toate trăsăturile proeminente ale pubertății, cum ar fi schimbările hormonale distincte, interacțiunile puternice ale colegilor, riscul crescut și căutarea de noutăți (pentru revedere vezi Spear, 2000; Macri și colab., 2002). Puberta este inițiată de o secreție crescută de hormon de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și în această perioadă au loc numeroase modificări neurodevelopmentale, cum ar fi procesele de maturare în regiunile corticale și limbice, caracterizate de modificări progresive și regresive, de exemplu mielinizarea și tăierea sinaptică (Spear, 2000; De Bellis și colab., 2001; Powell, 2006), indicând faptul că conexiunile și comunicarea între regiunile subcortice și cele corticale se află într-o stare extrem de tranzițională. Spre pubertate, adolescența se referă la tranziția treptată comportamentală și cognitivă de la copilărie la maturitate, inclusiv perioada pubertală, iar limitele adolescenței sunt mai puțin definite (Schneider, 2008). Cu toate acestea, modificările gonadale și neuronale la maturizarea comportamentală a pubertății și a adolescenților sunt strâns legate între timp prin interacțiuni multiple și complexe între sistemul nervos și hormonii steroizi gonadali (Sisk și Foster, 2004).

Toate aceste modificări neurobiologice în curs sunt importante pentru maturarea caracteristicilor comportamentale ale adulților, dar, în același timp, fac creierul adolescent vulnerabil pentru toate tulburările.

Pe lângă consecințele severe pe termen lung asupra funcționalității creierului și a afecțiunilor cognitive cauzate de expunerea la medicament la pubertate (Schneider, 2008; Spanagel, 2009), este de o importanță majoră să înțelegem mecanismele neurobiologice care stau la baza care fac adolescenții deosebit de sensibili la efectele drogurilor, deoarece aceste cunoștințe ar putea contribui la crearea unor strategii mai bune de prevenire a adolescenților umani (Spear și Varlinskaya, 2010).

Este bine cunoscut din studiile pe animale și pe animale că sensibilitatea la recompensă este modificată în timpul adolescenței (Spear, 2000; Galvan și colab., 2006). Adolescenții prezintă un comportament sporit de consumare pentru agenții de aprovizionare cum ar fi hrana (hiperfagia) și demonstrează, de asemenea, un comportament care caută o răsplată mai mare (pentru o analiză vezi Spear, 2000). Cel mai important, această schimbare a sensibilității la recompense se poate extinde și la alcool și droguri de abuz, deoarece se consideră că percepția stimulativă a recompenselor naturale și a drogurilor împărtășește căile neurobiologice comune (Spanagel și Weiss, 1999; Kelley și Berridge, 2002) și, prin urmare, ar putea sta la baza sensibilității sporite față de abuzul de droguri. Cu toate acestea, nu este clar dacă creșterea în căutarea și consumul de recompense apetitului în timpul dezvoltării este legată de o creștere sau de o scădere a valorii stimulative a stimulatoarelor stimulatoare. Pe de o parte, adolescenții ar putea căuta recompense naturale și de droguri pentru a compensa deficitul de percepție a recompensei. În schimb, căutarea de recompense poate fi determinată de o creștere a valorii hedonice (Spear, 2000; Wilmouth și Spear, 2009). Deși unele studii recente susțin ipoteza ulterioară și indică faptul că percepția de recompensă este mai mare la adolescenți (Vaidya și colab., 2004; Wilmouth și Spear, 2009), nu există până acum nici o dovadă neurobiologică din cercetarea pe animale pentru această teorie și, în plus, momentul exact și durata acestor modificări în sensibilitatea recompensării nu au fost investigate până în prezent.

Prin prezentul studiu am urmărit prin urmare să caracterizeze progresia sensibilității la recompensă de la începutul pubertății până la maturitate la șobolani. Folosirea laptelui condensat îndulcit (SCM) ca recompensă naturală (Schneider și Spanagel, 2008; Schneider și colab., 2010), am măsurat aspectele consumatoare și motivaționale ale percepției de recompensare pe întreaga durată a perioadei de adolescență, inclusiv în perioada pubertală. În plus față de datele comportamentale, activitatea neuronală indusă de indicele apetit a fost măsurată în regiuni ale creierului relevante pentru recompensă la șobolanii masculi timpurii, mid-pubertali și adulți prin expresia proteinei c-fos care dezvăluie corelații neurobiologice ale procesării de recompensă.

Materiale și metode

Subiecții

Au fost utilizați în experimente un număr total de șobolani Wistar Han masculi nativi 95 (Harlan Laboratories, AN Venray, Olanda). Sobolanii de șobolani au avut o vârstă de după naștere (pd) 28 la sosire. Toate animalele au fost ținute sub temperatură și lumină (12h / 12h ciclu de lumină întunecată, se aprinde la condițiile 7: 00 AM) controlate. Animalele au fost adăpostite în grupuri de câte cinci sau șase în cuști standard macrolon (tip Eurostandard IV), cu chiuvete de laborator și apă de la robinet ad libitum. Pentru a examina starea de dezvoltare a debutului pubertal, șobolanii au fost verificați zilnic pentru separarea balano-preputală completă (BPS), așa cum este descris de Korenbrot și colab. (1977) incepand de la varsta pd 38. Verificarea zilnică a evoluției BPS a evidențiat un debut mediu la pubertate la o vârstă de pd 42±1.8 SD la șobolani masculi Wistar cu 88% din toate animalele care încep pubertatea până la pd 43.

Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu orientările etice privind îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și au fost aprobate de comisia locală de îngrijire a animalelor (Regierungspraesidium Karlsruhe, Germania).

Proiectare experimentală

Au fost utilizate diferite grupuri de animale pentru toate cele trei experimente: aportul SCM (1), testarea progresivă (PR) (2) și stimularea c-fos prin condiționarea mirosului apetit (3), pentru a evalua dezvoltarea diferitelor aspecte comportamentale și neurobiologice ale recompensa sensibilitatea în timpul adolescenței, în special în perioada pubertală, până la maturitate. Puberta la șobolanii masculi ajunge de la pd 40 la pd 60 (Schneider, 2008). Spre deosebire de pubertate, calendarul exact al adolescenței este destul de greu de definit la animalele de laborator. Pe definiție, adolescența acoperă întreaga perioadă de timp cuprinsă între copilărie și vârsta adultă, inclusiv perioada pubertală (Sisk și Foster, 2004). Prin urmare, adolescenta incepe in perioada juvenila imediat dupa incetare (in jurul pd 22), extinzand la maturitatea sexuala pana la sfarsitul pubertatii si continuand pana la maturitate precoce (pd 70 / 80 la sobolanii de sex masculin).

Pentru toate experimentele comportamentale, SCM (Nestle AG, Frankfurt, Germania, 1 diluat: 3 cu apă de la robinet) a fost folosit ca stimul stimulativ. Cu două zile înainte de primul șobolan de testare experimentală au fost obișnuiți cu SCM peste noapte în cuștile lor de origine. (1) Aportul SCM a fost testat în mod repetat într-un grup (n=12) a animalelor adolescente la pd 30, 40, 50, 60, 70, 80 și 90 pentru a obține date de consum care acoperă întreaga perioadă de la pre-pubertate până la maturitate. În plus, progresul creșterii în greutate a fost măsurat în mod continuu la acești șobolani. Greutatea corporală a fost înregistrată la fiecare zece zile și procentajul de greutate în raport cu greutatea corporală anterioară a fost calculat folosind formula {[câștig în greutate (t1-t2) / greutate corporală (t1)] ×100}. În plus, un al doilea grup de animale adulte (n=12) a fost testat în mod repetat pentru consumul de SCM pe pd 100, 110, 120 și 130 pentru a controla efectele testelor repetate. (2) Pentru experimentul PR s-au testat trei grupe de animale: sobolani timpurii la pubertate în vârstă de pd 40 în ziua testării (n=15), șobolani mid-pubertali în vârstă de pd 50 în ziua testării (n=15) și animale adulte în vârstă de 90zile (n=11). (3) În cele din urmă, stimularea c-fos indusă de tac a fost făcută în trei grupe de vârstă diferite, jumătate dintre animalele antrenate pentru asocierea mirosului, iar cealaltă jumătate au fost instruiți. Expunerea la miros a avut loc fie pe pd 40 (n=10), pd 50 (n=10) sau pd 90 (n=10).

Testarea comportamentală

Acces limitat la SCM

Comportamentul comportamental pentru o recompensă naturală a fost măsurat utilizând o paradigmă de consum liber fără timp (Schneider et al., 2010). Animalele au fost separate în cuști cu un singur macrolon (tip Eurostandard de tip III) și au permis să se obișnuiască cu noul mediu pentru 5min. O sticlă de soluție SCM a fost introdusă în cușcă și animalele au fost lăsate să bea ad libitum într-o perioadă de 15min. După aceea, animalele au fost returnate în cuștile lor. Cantitatea de CSM consumată (ml) în timpul perioadei de testare 15-min a fost înregistrată pentru fiecare animal și calculată pe kilogram greutate corporală (ml / kg BW).

Proba de testare progresivă

Testarea progresivă a raportului și instruirea au fost efectuate într-o cameră standard operant (30.5cm ×24.1cm×21.0cm, Med Associates Inc., St. Albans, USA). În prima zi, animalele au fost obișnuiți cu cutiile de piele și au primit acces liber la SCM în cameră (modelarea). Pentru următorii 4 zile, șobolanii au fost instruiți să pârghie apăsând pentru 90μl SCM în sesiuni de antrenament 30-min pe un program de întărire continuă (CRF) până când acestea ajung la o rată de răspuns stabilă la început (cel puțin apăsarea levierului 60 pe sesiune). O zi mai târziu, o sesiune de testare 30-min a fost efectuată cu o cerință a raportului de recompense succesive în creștere cu o evoluție a 2 (2, 4, 6, 8, ...). Total presele de pârghie, raportul cel mai mare realizat (HCR) și raportul de inactivitate (IR), definit ca pauză inițială în răspuns pentru mai mult de 2min, au fost înregistrate cu valoarea IR fiind stabilită ca punct de pauză în performanța raportului progresiv. În plus, cantitatea totală de CSM primită și consumată în timpul testării PR a fost măsurată și calculată pe greutate corporală ca (ml / kg BW).

Aditivarea mirosului apetit pentru stimularea c-fos

Pentru a determina activitatea c-fos prin prezentarea unei tacute apetitoare, șobolanii au fost mai întâi antrenați să asocieze un tactic mirositor portocaliu cu SCM. Șobolanii au fost instruiți în sesiuni 90-min timp de cinci zile consecutive așa cum s-a descris mai înainte (Schneider și Spanagel, 2008). Pentru fiecare ședință de antrenament, șobolanii au fost separați în cuști cu macrolon singular (tip Eurostandard de tip III) și au prezentat trei prezentări de recompensare a mirosurilor la momente aleatorii aleatorii după o perioadă de obișnuință a 10min la mediul roman. Prezentările de miros-recompensă au implicat introducerea mirosului, urmată imediat de prezentarea unei sticle care conține SCM. Mirosul (portocaliu, 15μl) a fost livrată într-un vas mic Petri conținând o bucată de hârtie de filtru care a fost plasată în mijlocul capacului de sârmă, 2cm sub deschiderea flaconului de băut. După accesul gratuit la recompensa pentru 5min mirosul și CSM au fost eliminate. Sesiunile de instruire au fost efectuate la întâmplare în timpul fazei ușoare. În plus față de acest grup de formare, un al doilea grup de animale a fost instruit în mod fals ca controale. Acești șobolani au primit timp de 5 zile la puncte de timp aleatorii în cadrul fazei ușoare 15-min acces la SCM în cuști unice și au fost expuse în plus la mirosul portocaliu într-o manieră neasociativă în mod explicit 4h înainte sau după prezentarea CSM (Schneider și Spanagel, 2008; Schneider și colab., 2010).

Pentru a măsura expresia proteinei c-fos determinată de tensiunea condiționată a mirosului în regiunile cerebrale relevante, șobolanii au fost expuși la a șasea zi numai la mirosul portocaliu (15μl) pentru 15min. Ulterior, șobolanii au fost admiși pentru 90min într-o cameră de odihnă întunecată și liniștită, la care au fost obișnuiți zilnic timp de trei zile consecutive, pentru a permite o traducere optimă a proteinelor. Animalele au fost sacrificate și au fost îndepărtate creierele, înghețate rapid în metilbutan pentru 90s și depozitate la -80 ° C până la prelucrarea ulterioară.

Imunohistochimie pentru c-fos

Creierele înghețate au fost tăiate în secțiuni coronale 10-μm pe un criostat și au fost imediat dezghețate pe tobele de sticlă Superfrost. Pentru prezentul studiu, nucleul nucleus accumbens (NACc) și coajă (NAC), precum și striatumul dorsal (dStr) au fost alese pentru regiunile de interes. După fixarea secțiunilor creierului cu 4% PFA au fost spălate cu 1PBS și peroxidazele endogene au fost stinse cu 0.3% H2O2 în 1× PBS. Diapozitivele au fost spălate în 1× PBS și 1× PBS / Tween-20 și blocat cu ser de capră. Pentru a îmbunătăți semnalizarea c-fos 15 separatăau fost efectuate blocări min pentru Avidin și Biotin (VectorLab, Burlingame, CA, SUA). C-fos anticorp policlonal de iepure (Abcam, Cambridge, UK) a fost diluat 1: 100 în 1×Au fost incubate PBS și secțiuni pentru 30min la 37 ° C. Cel de-al doilea anticorp a fost un IgG de capră-anti-iepure biotinilat (VectorLab, Burlingame, CA, SUA) diluat 1: 200 în 1PBS și ser de capră și a fost incubat pentru 30min la temperatura camerei. Kitul Vectastain Elite ABC (VectorLab, Burlingame, CA, SUA) a fost aplicat la secțiunile pentru 30min la temperatura camerei înainte de colorarea DAB. Colorarea a fost oprită prin clătirea diapozitivelor cu bidet de apă. Ulterior, secțiunile creierului au fost deshidratate prin băi etanol gradate și curățate cu Xylol înainte de a fi montate în Eukitt. Imaginile au fost captate cu ajutorul microscopului Axioskop 2 (Zeiss, Jena, Germania) cu un obiectiv 20 × aer (NA 0.5) și o cameră Olympus ColorView 3. La un nivel de nivel al secțiunii de la + 2 la + 1.6mm de la Bregma, conform lui Paxinos și Watson (1998) atlas creier de șobolan, un 250pm×250μm a fost poziționat aleator în zonele eșantionate și toate celulele marcate c-fos din această secțiune au fost numărate folosind ImageJ.

analize statistice

Efectele dependente de varsta asupra consumului de SCM la sobolani adolescenti si adulti si cresterea procentuala a greutatii corporale in timpul adolescentei au fost evaluate folosind analiza variabila de variatie (ANOVA) cu corectie Greenhouse-Geisser. Pentru a calcula cu exactitate diferențele consumului de SCM pubertal și adult, un test Dunett (cu pd 90 atribuit ca grup de control) și un t- Testele au fost efectuate. Pentru performanța PR, fiecare parametru a fost analizat separat folosind ANOVA cu sens unic. Pentru datele de exprimare a proteinei c-fos, a fost aplicată o analiză multivariată a varianței (MANOVA) cu doi factori principali (vârstă și formare) și trei variabile dependente (numărătoarea c-fos în NACc, NAC și dStr). Testul Fisher LSD pentru comparații pereche a fost utilizat în mod implicit pentru toți post hoc analiză. Valoarea alfa a fost setată la 0.05 pentru toate testele. Toate calculele statistice au fost efectuate în SPSS.

REZULTATE

Acces limitat la SCM

Admisia SCM a variat semnificativ în faza completă de testare de la pd 30 la pd 90 (măsurare repetată ANOVA, F2.9, 31.9 =17.48 p0.001) (Figura (Figure1A).1A). Un impuls remarcabil în consumul de CSM la pd 50 diferă în mod semnificativ față de măsurile din rândul celor mai tineri (p=0.03 / 0.047 pentru pd 30 / pd 40, respectiv) și șobolani mai în vârstă (p0.001) așa cum a reieșit post hoc analiză cu testul Fisher LSD. După ce aceste valori maxime de aport au coborât la un nivel adult care sa stabilizat în jurul pd 80 și pd 90. În timp ce consumul de SCM la pd 60 a fost încă semnificativ crescut în comparație cu pd 90 (p=0.004) date de băut la pd 70, pd 80 și pd 90 (p>0.05) nu mai diferă semnificativ statistic. În comparație cu animalele adulte (pd 90), aportul de SCM de șobolani pre-pubertali și pubertali (pd 30-pd 60) a fost semnificativ crescut (testul Dunett, p0.009). Testarea grupului de șobolani pubertali (pd 40-pd 60) împotriva adulților (pd 90) a arătat un aport semnificativ mai mare de SCM în timpul pubertății (t-Test, t46 =4.69 p0.001) (Figura (Figure1C).1C). Măsurarea repetată a consumului de SCM la șobolanii adulți nu a evidențiat niciun efect de retestare (măsurători repetate ANOVA, F1.7, 18.9 =0.41 p=0.64) (Figura (Figure1B).1B). Monitorizarea greutății corporale și a procentelor de creștere în greutate în cursul adolescenței au evidențiat cel mai mare spor de greutate între pd 30 și pd 50 cu mai mult de 60g înseamnă creștere în 10zile urmate de câștiguri atenuate în greutate care urmăresc o funcție logaritmică. Calculul câștigului procentual în funcție de greutatea corporală a evidențiat creșterea maximă dintre pd 30 și pd 40 cu o creștere medie de 75% și o scădere ulterioară la 44% (pd 40-50), 19% (pd 50-60) și așa mai departe pe (Figura (Figure2).2). Statistic, procentul de creștere a greutății corporale a fost foarte semnificativ în timpul adolescenței (măsurători repetate ANOVA, F1.9, 21.8 =52.45 p0.001) cu câștiguri semnificative mai mari în greutate de la pd 30 la pd 60 (p0.001).

Figura 1 

Consumul mediu de SCM raportat la greutatea corporală la șobolanii adolescenți cu vârsta cuprinsă între vârsta pd 30 și pd 90 (A) și la șobolanii adulți (începând cu pd 100) (B). Aportul de SCM a fost crescut în timpul adolescenței timpurii și mijlocii (pd 30-60) comparativ cu vârsta adultă (pd 70-90). ...
Figura 2 

Valoarea medie a greutății corporale și creșterea ponderală în timpul adolescenței. Punctele indică greutatea medie a șobolanilor între vârsta PND 30 și PND 90 (scala din stânga). Barele indică creșterea procentuală a greutății în raport cu greutatea corporală anterioară (scala dreaptă). ...

Raportul progresiv

În timpul sesiunii de testare PR șobolanii mid-pubertali pd 50 au apăsat în mod semnificativ mai des maneta pentru a obține SCM comparativ cu șobolanii mai tineri și adulți (ANOVA F2,38 =4.23 p=0.02 Fisher LSD p=0.05 / 0.008 pentru pd 40 / adult, respectiv) (Figura (Figure3A).3A). În consecință, HCR a fost semnificativ mai mare pentru șobolani pd 50 (ANOVA F2,38 =4.78 p=0.01 Fisher LSD p=0.05 / 0.005 pentru pd 40 / adult, respectiv) (Figura (Figure3B).3B). Total presele de pârghie și HCR ale șobolanilor la începutul pubertului și adulților nu au avut o diferență semnificativă (p>0.05). Nu sa constatat nici o diferență în punctul de pauză pentru toate cele trei grupe de vârstă (ANOVA F2,38 =1.37 p=0.27) (Figura (Figure3C).3C). Compararea consumului de SCM corectat pentru greutatea corporală în cadrul testării PR a evidențiat diferențe foarte semnificative între toate grupurile (ANOVA F2,38 =53,68 p0.001). În timp ce șobolanii pd 40 aveau cel mai mare consum, ambele grupuri pubertale diferă semnificativ de animalele adulte (p0.001) (valori: pd 40: 5.35±0.27; pd 50: 4.18±0.17; pd 90: 2.17±0.13 toate valorile sunt exprimate în ml / kg BW±SE).

Figura 3 

Rata de performanță progresivă a șobolanilor (pd 40), mid-pubertal (pd 50) și adulți (pd 90). Figura descrie presele totale ale pârghiilor (A), HCR (B) și punctul de rupere (IR) (C). Performanța șobolanilor mid-pubertal difera semnificativ de la începutul pubertului ...

Exprimarea proteinei C-fos

Un animal din grupul adult / condiționat de miros a trebuit să fie exclus din analize suplimentare din cauza inconsecvențelor de colorare. Stimulul mirosului condiționat a activat în mod semnificativ expresia proteinei c-fos în toate grupele de vârstă atât în ​​NACc cât și în NAC și în dStr la șobolani condiționați pentru SCM în comparație cu controalele simulate (MANOVA, Wilk's λ=0.365 F3,25 =14.48 p<0.0001) (Fig (Figures44 și and5).5). În șobolani instruiți în șobolani nivelele de exprimare c-fos ale regiunilor creierului examinate nu au evidențiat variante legate de vârstă. În contrast, la animalele condiționate, numărul celulelor active c-fos a fost diferit în mod clar odată cu vârsta în NACc și dStr. Animalele testate pe pd 40 și pd 50 au avut în mod semnificativ mai multe celule c-fos activate în NACc comparativ cu șobolanii adulți (Fisher LSD p=0.03 /p=0.01, respectiv). În mod similar, în dStr cel mai mare număr de celule marcate cu c-fos a fost observat la pd 50 urmat de pd 40, ambele niveluri fiind semnificativ crescute comparativ cu șobolanii adulți (Fisher LSD p=0.028 /p=0.048, respectiv). Deși numărul celulelor care exprimă c-fos în NAC a fost ușor mai mare la șobolanii pubertali instruiți decât la cei adulți, această diferență nu a atins semnificația statistică (Fisher LSD p>0.05).

Figura 4 

expresia proteinei c-fos după prezentarea indicelui de miros SCM. Valoarea medie a numărului de celule c-fos pozitive în NACc (A), NAC (B) și dStr (C) din păsările precoce (pd 40), mid-pubertal (pd 50) și adulți (pd 90) care au fost instruiți în mod fals sau instruiți pentru a recompensa mirosul ...
Figura 5 

Schema schematică a unei secțiuni coronale a creierului de șobolan adoptat de Paxinos și Watson (1998) atlas creier de șobolan la nivelul secțiunii de eșantionare de + 1.7mm de la bregma. În fiecare regiune de interes un 250pm×250pm ...

Discuție

În studiul de față am putut arăta o reglementare tranzitorie a comportamentului consumator și motivațional pentru o recompensă naturală alimentară în timpul dezvoltării pubertă la șobolani masculi Wistar. Am observat o creștere puternică a aportului de CSM, care a fost însoțită de stimulente motivate îmbunătățite pentru această recompensă în timpul dezvoltării pubertăților, care au scăzut la vârsta adultă. Compararea activității neuronale în structurile legate de recompensă între șobolanii timpurii, mid-pubertali și adulți după prezentarea stimulului asociat recompensării a evidențiat o expresie semnificativ mai mare a proteinei c-fos în NACc și în dStr pentru șobolanii condiționați de miros pubertal, în timp ce expresia c-fos nu diferă la orice vârstă la șobolani instruiți în mod fals. Chiar dacă șobolanii la începutul pubertului aveau o expresie semnificativ mai mare a proteinei c-fos comparativ cu adulții, acest efect a fost mai pronunțat la șobolanii pubertali la jumătatea perioadei. Perioada cea mai puternică sensibilitate față de recompensele naturale a fost găsită la începutul pubertății la mijlocul anului, caracterizată prin creșterea consumului de recompense, creșterea motivației și a efortului de a obține recompense și o inducție mai puternică a proteinei c-fos în structurile legate de recompense după prezentarea de recompensă.

Reducere fără SCM

Măsurarea repetată a aportului de SCM într-o paradigmă de acces limitat de la pd 30 (pre-pubertate) la pd 90 (vârsta adultă) a evidențiat un aport semnificativ mai mare, comparativ cu greutatea corporală, în perioada pubertală, comparativ cu vârsta adultă. Acest aport pubertal ridicat al unui lichid gustabil este în concordanță cu datele raportate pentru soluția de zaharoză 1% la șobolanii Sprague-Dawley de sex masculin adolescenți timpurii testate între pd 28 și pd 42 (Wilmouth and Spear, 2009). În acest studiu, doza 24-h de apă și zaharoză 1% a fost măsurată într-un test de alegere a flaconului 2 în zilele 14. Sobolanii adolescenți au consumat semnificativ mai mult zaharoză decât adulții și, de asemenea, mai mult decât apa, în timp ce la adulții de șobolani aportul de apă și de zaharoză nu au fost diferiți. Proiectul longitudinal al studiului nostru a permis o monitorizare sistematică a progresului consumului de recompense natural adolescent, dincolo de pd 42. Viteza maximă a consumului de CSM a fost observată la pd 50, urmată de un declin abrupt până la pd 70 și o scădere ulterioară la un nivel de consum stabil pentru consumul de alimente atins de pd 90. Prin utilizarea criteriului BPS ca marker clar definitoriu al debutului pubertal, fereastra de timp a pubertății la șobolanii masculi este considerată aproximativ între pd 40 și pd 60 (Schneider, 2008). Din datele de față se pare că, în perioada adolescenței, perioada limitată de dezvoltare pubertală este cea mai sensibilă perioadă de timp pentru creșterea alimentației.

Consumul de recompense naturale este determinat, în principal, de gustul și de starea homeostatică a organismului. Un punct important de luare în considerare a testelor consummatoare în timpul dezvoltării este hiperfagia adolescentă, la care oamenii și șobolanii prezintă un aport caloric mai ridicat comparativ cu greutatea corporală decât în ​​oricare alt moment al duratei de viață (Nance, 1983; Post și Kemper, 1993). Pentru a minimiza o interferență a cerințelor calorice variate cu consumul de SCM, șobolanii au fost hrăniți permanent ad libitum. Consum mai mare de CSM în timpul accesului experimental scurt al 15min ar putea să reflecte, așadar, o mai mare plăcere a recompensei în loc de a compensa exigențele calorice la șobolanii puberți. Acest lucru este susținut și de constatările noastre privind creșterea în greutate în timpul pubertății, deoarece creșterea greutății corporale a urmat o funcție logaritmică cu cea mai mare creștere de creștere observată între pd 30 și 40. În consecință, cererea calorică ar trebui să fie cea mai mare în acest timp specific. În consecință, o potențială influență a cererii calorice ridicate asupra aportului de SCM ar fi, de asemenea, de așteptat să fie mai puternică între pd 30 și pd 40. Viteza în consumul SCM observată la pd 50 poate fi considerată ca fiind mai puțin afectată de cerințele calorice și cea mai mare parte influențată de sensibilitatea sporită față de proprietățile de recompensare ale SCM. Deși nu a putut fi observată o corelație directă între vârful consumului și cel mai mare ritm de creștere cu începutul pubertății, o potențială preferință pentru alimentele calorice ridicate în perioadele de creștere dinamică, cum ar fi adolescența, ar putea fi importantă dintr-o perspectivă evolutivă și, prin urmare, o influență a caloricului cererile nu pot fi excluse complet. Cu toate acestea, sa demonstrat că sensibilitatea sporită a recompenselor în timpul adolescenței nu se limitează la recompensele alimentare, dar poate fi observată și pentru alte recompense naturale și recompense de droguri, independente de conținutul caloric (Spear, 2000; Brenhouse și Andersen, 2008).

Rezultate similare care susțin ipoteza că conținutul caloric nu este important în primul rând pentru consumul de alimente gustoase au fost raportate anterior de către Gilbert și Sherman1970). Ei au descoperit un aport lichid similar de zaharoză și soluții de zaharină non-calorică la șobolani lipsiți de hrană, indicând faptul că gustul dulce are un impact mai puternic asupra consumului în comparație cu valoarea nutritivă a unui lichid gustos. În plus, în concordanță cu constatările noastre actuale, preferința mai mare pentru dulciuri a fost observată în timpul pubertății atât la rozătoare cât și la oameni (Desor și Beauchamp, 1987; Vaidya și colab., 2004), indicând o creștere tranzitorie a sensibilității față de proprietățile apetitoare ale recompensei alimentare în timpul dezvoltării. Dovezi suplimentare pentru o sensibilitate hedonică modificată față de stimulentele alimentare aversive și aversive în timpul adolescenței au fost furnizate de Wilmouth și Spear (2009). Folosind paradigma reactivității gustului care se crede că măsoară direct valoarea hedonică a stimulilor prezentați oral (Grill și Norgren, 1978) au măsurat comportamente stereotipice pozitive și negative ale adolescenților (pd 30-34) și șobolanilor adulți (pd 72-73), ca răspuns la perfuzii orale de soluții de sucroză concentrate diferite sau lichid care conține chinină. Șobolanii adolescenți au prezentat răspunsuri mult mai pozitive decât animalele adulte în timpul perfuzării cu 10% zaharoză și au crescut această reacție deja la o concentrație de zaharoză de 3.4% la care modelul de răspuns al șobolanilor adulți nu diferă de starea de apă. Contrar, perfuzia de chinină provocată numai la șobolanii adulți are mult mai multe răspunsuri negative în comparație cu apa.

Luate împreună, aceste date indică faptul că sensibilitatea față de aspectele pozitive hedonice ale stimulentelor recompensă este intensificată tranzitoriu, în timp ce pentru stimulii cu valoare negativă este atenuată la șobolanii adolescenți și aceste constatări sunt în concordanță cu observația noastră actuală privind aportul crescut de CSM în timpul pubertății.

În studiul nostru, testarea repetată a aportului de SCM la șobolanii adulți a arătat volume constante de băut, fără efecte de retestare. Aceste date demonstrează că testarea repetată pentru administrarea de SCM nu produce obișnuință și nici sensibilizare pentru această recompensă alimentară și, prin urmare, indică faptul că cursa caracteristică a aportului de SCM în timpul adolescenței nu este legată de factori de confuzie.

Raportul progresiv

Pentru a evalua schimbările potențiale în motivația pentru CSM în perioada pubertății timpurii, la pubertate la mijlocul vârstei și la vârsta adultă, animalele în vârstă corespunzătoare au fost testate într-o paradigmă PR. Din moment ce un număr tot mai mare de prese de pârghii pentru fiecare armare ulterioară este necesar în această sarcină, performanța PR a fost folosită în mod obișnuit ca un indice de motivare și efortul pe care un subiect este dispus să îl exercite pentru a obține un întăritor (Hodos și Kalman, 1963; Stafford și colab., 1998; Sanchis-Segura și Spanagel, 2006). Performanța în PR pentru SCM a relevat un număr semnificativ mai mare de prese de pârghii totale și HCR pentru șobolani mid-pubertal pd 50 comparativ cu pd 40 pubertal și animale adulte. Șobolanii pubertali nu diferă în ceea ce privește performanța de la șobolanii adulți. Cu toate acestea, atunci când se ia în considerare efortul fizic sporit al presării pârghiilor pentru șobolanii tineri în comparație cu șobolanii depășiți (pd 40 și șobolanii adulți au avut greutăți corporale medii ale 147g și 331g, respectiv), este remarcabil faptul că șobolanii la începutul pubertului au efectuat echivalent în prese de pârghii totale și HCR la animalele adulte.

Nu s-au constatat diferențe între diferitele grupuri în ceea ce privește apariția punctului de rupere (definit ca inactivitate pe o perioadă de 2min). Apariția punctului de spargere nu este influențată doar de aspectele motivaționale, ci și de frustrarea indusă de omisiunea neașteptată de recompensă ar putea contribui la această primă pauză în perseverență. În acest context am putea arăta anterior într-un studiu anterior că, deși presiunile totale ale pârghiilor și HCR în timpul unei sesiuni 30-min au fost foarte reduse prin antagonistul receptorului opioid naloxonă, acest tratament nu a afectat punctele de rupere pentru SCM, indicând o reglare neuronală diferențială a aceste măsuri (Schneider și colab., 2010). Prin urmare, datele obținute în studiul nostru prezent indică faptul că vârsta nu influențează reacția la evenimente frustrative, totuși, după apariția acestei prime pauze la șobolanii mid-pubertali care au răspuns, au continuat să investească mai mult efort pentru recompensa alimentară plăcută, rezultând într-o numărul total mai mare de prese de pârghii și HCR comparativ cu animalele pubertale timpurii și adulte. Un efort mai mare investit de șobolanii pubertali pentru CSM ar putea fi mediat de o creștere potențială a stimulentelor motivaționale pentru CSM în această vârstă. Rapoartele anterioare indică deja o motivație sporită pentru alte recompense naturale, cum ar fi jocul social sau noutatea la șobolani adolescenți (pentru revizuirea Doremus-Fitzwater și colab., 2010). În aceste studii, o paradigmă preferată a locului preferat (CPP) a fost utilizată ca o măsură indirectă a motivației de abordare a unui compartiment care a fost anterior asociat cu un partener social sau obiecte noi, respectiv (Douglas et al. 2003, 2004). În ambele cazuri, raportul timpului petrecut în compartimentul pereche cu cel neamărit a fost mai mare pentru șobolanii adolescenți masculi (pd 38) comparativ cu adulții. Cu toate acestea, șobolanii pubertali (pd 40) și adulți, instruiți să preseze pârghiile pentru zaharină, nu diferă în numărul de prese de pârghii atunci când sunt testate în programe fixe sau PR (Shram și colab., 2008). În ciuda răspunsurilor similare ale operatorilor, un consum semnificativ semnificativ de zaharină în timpul sesiunilor de testare a fost observat la șobolani adolescenți atunci când întăririle de zaharină primite au fost ajustate pentru greutatea corporală a animalelor. Această diferență a fost cea mai pronunțată în cadrul celui mai mare program stabil (FR 5) și cu concentrații escaladate de zaharină. Atunci când se calculează cantitatea de întăritori (SCM) obținută (ajustată pentru greutatea corporală) în testul PR, am detectat un rezultat similar. Cea mai mare cantitate de CSM în raport cu greutatea corporală a fost obținută la șobolanii pubertali la începutul pubertului și la jumătatea perioadei pubertală în comparație cu animalele adulte. Consumul ajustat în timpul testului PR sprijină puternic interpretarea unei motivații sporite pentru recompensele naturale în timpul adolescenței, dar indică, de asemenea, o analiză atentă a performanței comportamentului instrumental în studiile de dezvoltare. Influența diferențelor parțiale substanțiale asupra greutății corporale, a efortului fizic sau a capacității de admisie a animalelor testate trebuie să fie luată în considerare în interpretarea performanței operatorului și a comparației de vârstă.

Comportamentul măsurat în PR este influențat de mai multe variabile, cum ar fi stimularea motivantă și aspectele hedonice ale întăritorului sau starea internă a subiectului. Compararea activării și a eliberării neurotransmițătorului în substraturile neuronale legate de stimularea și prelucrarea motivațională la adolescenți și la adulți și la animale au evidențiat schimbări maturale marcate în regiunile creierului subcortic și prefrontal și neurocircuitul lor (Chambers și colab., 2003; Crews și colab., 2007; Casey și colab., 2008; Ernst și colab., 2009; Geier și Luna, 2009). În timpul adolescenței, o activare monoaminergică îmbunătățită a sistemului fronto-striatal (Nakano și Mizuno, 1996; Andersen și Teicher, 2000; Tarazi și Baldessarini, 2000; Haycock și colab., 2003) este asociată cu niveluri mai ridicate de impulsivitate și cu o reacție crescută la recompense și medicamente (Chambers și colab., 2003; Kuhn și colab., 2009; Doremus-Fitzwater și colab., 2010). De asemenea, au fost raportate schimbări considerabile de dezvoltare pentru cele două sisteme neuropeptide propuse pentru a media aspectele hedonice ale recompensei, și anume opioidele și sistemul endocannabinoid (Solinas și Goldberg, 2005; Solinas și colab., 2007; Ellgren și colab., 2008). O reglare tranzitorie a sistemului endocannabinoid în timpul adolescenței este indicată de legarea radioligandului îmbunătățit pe receptorul cannabinoid 1 (CB1) în structurile limbice (Rodriguez de Fonseca și colab., 1993) sau creșterea expresiei anandamidei la debutul pubertal (pd 38) în regiuni ale creierului multiplu, cum ar fi, de exemplu, NAC și caudate putamen (Ellgren și colab., 2008) sau hipotalamus (Wenger și colab., 2002; pentru o analiză detaliată, a se vedea Schneider, 2008). Deși, în timpul adolescenței, s-au raportat nivele stabile de receptori Met-enkefalină și μ opiod (Ellgren și colab., 2008), efectele stimulative mai mari ale agonistului MOOR DAMGO asupra facilității sociale au fost găsite în timpul adolescenței timpurii (Varlinskaya și Spear, 2008).

Integrarea modificărilor neurodezvoltării care însoțesc adolescența indică o sensibilitate mai mare față de aspectele hedonice și motivaționale ale recompenselor naturale, precum și ale drogurilor de abuz în timpul acestei faze de dezvoltare datorită unui răspuns neurobiologic îmbunătățit față de stimulentele recompensatoare. Efortul sporit și consumul de CSM observat pentru șobolanii pubertali în PR susține în continuare această ipoteză. În conformitate cu datele noastre de consum pentru SCM, efectul motivațional a fost mai pronunțat la șobolanii la jumătatea perioadei pubertală.

Expresia C-fos

Expresia nivelurilor de proteine ​​c-fos, produsul tradus al genei c-fos imediat imediate, este în general considerat un marker al activării neuronale în regiuni specifice ale creierului ca răspuns la stimuli multipli (Hughes și Dragunow, 1995). În studiul de față s-au măsurat nivelele de proteine ​​c-fos în striat dorsal și ventral după prezentarea unui semn de miros asociat cu SCM la șobolanii pubertali (pd 40 și 50) și vârsta adultă (pd 90).

A fost demonstrat că accesul la recompensele gustoase la hrană, cum ar fi soluțiile de zaharoză, induce expresia c-fos în diferite zone ale creierului la șobolani (de exemplu, Streefland și colab., 1996; Grippo și colab., 2004; Norgren și colab., 2006; Mungarndee și colab., 2008). Chiar și prezentarea unui tactic care a fost asociat anterior cu o recompensă poate activa expresia c-fos (Miller și Marshall, 2005; Zhang și colab., 2005). În studiul nostru prezent, am constatat că expresia c-fos după prezentarea mirosului a fost întotdeauna mai mare în grupurile care au suferit o pregătire de asociere cu recompensă de miros, indiferent de vârstă, comparativ cu grupurile de control instruiți în mod fals, indicând o creștere specifică a activității neuronale în răspunsul la mirosul condiționat. În plus, am observat o expresie semnificativ mai mare a c-fos în dStr și în NACc în ambele grupuri pubertale comparativ cu șobolanii adulți. Chiar dacă au fost detectate mai multe celule marcate c-fos la toți șobolanii puberțiali, creșterea a fost mai pronunțată în cazul animalelor pd 50. În NAC nu s-au găsit diferențe semnificative între animalele puberciale și cele adulte.

Deși activitatea c-fos în structurile cerebrale asociate recompensării este considerată a reflecta doar o măsură corelativă a percepției de recompensă și a procesului de răsplată, a fost demonstrată o influență directă a mărimii de recompensă asupra inducerii expresiei c-fos după auto-stimulare intracraniană la șobolani (Panagis și colab., 1997). Constatările noastre indică o intensificare a activității neuronale a structurilor cerebrale legate de recompensă după prezentarea tactului asociat recompensării la șobolanii pubertali și susțin, prin urmare, ipoteza că stimulentele recompensatoare au un stimulent mai mare în timpul adolescenței și nu contrariul. Această constatare este în concordanță cu alte studii efectuate la oameni și la rozătoare (Laviola și colab., 2003; Ernst și colab., 2005; Galvan și colab., 2006; Mungarndee și colab., 2008; Kringelbach și Berridge, 2009). De exemplu, Ernst și colab. (2005) a monitorizat activitatea creierului a subiecților adolescenți și adulți umani în timpul anticipării, câștigării sau omisiunii de recompense monetare cu fMRI. Adolescenții au prezentat o activitate mai mare la NAC atunci când au obținut o recompensă comparativ cu adulții.

Expresia exprimată a proteinei c-fos în dStr observată în studiul nostru este în concordanță cu alte studii care au raportat o activare îmbunătățită și susținută în această regiune după prezentarea recompensă (Delgado și colab., 2003). În mod similar, studiile fMRI raportează de obicei creșteri ale răspunsurilor dependente de nivelul de oxigenare a sângelui (BOLD) în dStr în timpul anticipării oricărui primar (O'Doherty și colab., 2002) sau secundar (Knutson și colab., 2001) recompense. DStr este, de asemenea, considerat ca o componentă majoră a sistemului motivațional și de recompensare al creierului (Înțelept, 2009). Acest subsistem dopaminergic este cunoscut a fi implicat critic în procesele motivaționale și de recompensare (Wise, 2004) și subliniază modificările maturaționale în timpul pubertății (Spear, 2000; Andersen, 2002). Această susceptibilitate sporită și reactivitatea structurilor cerebrale legate de recompense față de recompensele din timpul adolescenței este reflectată de constatarea noastră actuală a celulelor marcate cu c-fos semnificativ mai mare în dStr și NACc la animalele puberciale comparativ cu adulții. Expresia mai puternică în NACc pentru șobolanii mid-pubertali poate fi explicată printr-o sensibilitate crescută la SCM, ceea ce duce la o evaluare mai mare a tacului condiționat și la un răspuns neuronal îmbunătățit la prezentarea sa. După cum sa discutat mai sus, șobolanii mid-pubertali au prezentat cel mai mare comportament consumator și motivator pentru CSM. Deși NAC-urile au fost considerate a fi o importantă structură a creierului în medierea evaluării hedonice a recompenselor (Pecina și Berridge, 2000), nu am putut detecta diferențe în expresia c-fos între șobolanii pubertali și adulți pentru această regiune specifică. Deoarece în experimentarea noastră, expresia c-fos a fost examinată după prezentarea indicelui miros asociat și nu după prezentarea directă a SCM, acest lucru ar fi putut contribui la o activare neuronală mai puțin sporită a NAC-urilor. Într-adevăr, unele studii indică un rol mai pronunțat al NACc în formarea de asociații de stimuli condiționați și necondiționați și de stimulare a solicitării de droguri (Parkinson și colab., 1999; Miller și Marshall, 2005; Chaudhri și colab., 2010).

Luate împreună, concluziile prezente susțin ferm importanța structurilor striatale în prelucrarea reperelor legate de stimuli plăcuți. Mai mult, expresia c-fos îmbunătățită indusă de tac în șobolanii pubertali, comparativ cu adulții, indică o reacție neuronală crescută față de stimulii apetitanți în timpul dezvoltării pubertății.

concluzii

În studiul de față am observat un comportament consumator superior și un stimulent motivațional sporit pentru o recompensă alimentară plăcută la șobolanii pubertali comparativ cu animalele adulte. Interesant, această sensibilitate crescută la recompense a fost cea mai pronunțată în jurul pubertății la mijlocul anului (pd 50). Constatările comportamentale sunt susținute de măsurarea colorării c-fos în structurile cerebrale legate de recompensă, care dezvăluie un răspuns neuronal intensificat după stimularea recompensă, în special pentru animalele pubertătoare. Aceste constatări demonstrează, atât pe planul comportamental, cât și pe cel molecular, că valoarea stimulativă atribuită unei recompense naturale este foarte crescută în timpul adolescenței, iar această sensibilitate ridicată la răsplată pare să fie intensificată în mod specific în jurul perioadei de pubertate. În particular, datele privind expresia c-fos indică în mod clar o creștere a activității neuronale după prezentarea recompensă. Se poate presupune că tiparele comportamentale tipice ale adolescenților, cum ar fi hiperactivitatea, comportamentul de asumare a riscurilor și impulsivitatea, ar putea fi variabile potențiale confundante asupra performanței comportamentale. Cu toate acestea, aceste caracteristici comportamentale ale adolescenților par să nu influențeze măsurile neuronale, deoarece expresia c-fos în șobolanii instruiți cu șobolani nu diferă între animalele puberciale și cele adulte.

Aceste constatări ar putea avea o valoare translațională pentru o mai bună înțelegere a vulnerabilității ridicate a adolescenților pentru inițierea utilizării experimentale a drogurilor care ar putea precipita abuzul ulterior și dependența. Întrucât se consideră că substanțele de întărire naturale și de droguri împărtășesc căile comune de recompensă (Berridge și Robinson, 1998; Spanagel și Weiss, 1999), sporirea tranzitorie a sensibilității și vulnerabilității față de proprietățile recompensatoare ale stimulentelor în timpul adolescenței s-ar putea referi la proprietățile recompensatoare ale drogurilor de abuz și, prin urmare, ar spori atractivitatea acestor substanțe pentru adolescenți.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de granturi de la Land BW (NAR) și DFG (SCHN 958 / 3-1). Suntem foarte recunoscători pentru Elisabeth Roebel pentru asistență tehnică excelentă.

Referinte

  • Andersen SL (2002). Schimbările în cel de-al doilea mesager AMP ciclic în timpul dezvoltării pot sta la baza simptomelor motorii în tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD). Behav. Brain Res. 130, 197–201. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00417-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersen SL, Teicher MH (2000). Diferențele sexuale în receptorii dopaminergici și relevanța acestora pentru ADHD. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 137–141. doi: 10.1016/S0149-7634(99)00044-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Anthony JC, Petronis KR (1995). Utilizarea timpuriu a consumului de droguri și riscul unor probleme de droguri ulterioare. Alcoolul de droguri depinde. 40, 9–15. doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Brenhouse HC, Andersen SL (2008). Întârzierea întârziată și reintroducerea mai puternică a preferințelor locului condiționat pentru cocaină la șobolanii adolescenți comparativ cu adulții. Behav. Neurosci. 122, 460-465. doi: 10.1037 / 0735-7044.122.2.460. [PubMed] [Cross Ref]
  • Casey BJ, Getz S., Galvan A. (2008). Creierul adolescent. Dev. Rev. 28, 62-77. doi: 10.1016 / j.dr.2007.08.003. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Camerele RA, Taylor JR, Potenza MN (2003). Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. A.m. J. Psychiatry 160, 1041-1052. doi: 10.1176 / appi.ajp.160.6.1041. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chaudhri N., Sahuque LL, Schairer WW, Janak PH (2010). Roluri distincte ale nucleului nucleului accumbens și a cochiliei în căutarea de alcool indusă de contexte și tacuri. Neuropsychopharmacology 35, 783-791. doi: 10.1038 / npp.2009.187. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Crews F., El J., Hodge C. (2007). Dezvoltarea corticală adolescentă: o perioadă critică de vulnerabilitate pentru dependență. Pharmacol. Biochem. Behav. 86, 189-199. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Șah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW (2007). Nucleus accumbens Receptorii D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă 315, 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, Hall J., Frustaci K., Masalehdan A., Noll J., Boring AM (2001). Diferențele sexuale în maturizarea creierului în timpul copilăriei și adolescenței. Cereb. cortex 11, 552-557. doi: 10.1093 / cercor / 11.6.552. [PubMed] [Cross Ref]
  • Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA (2003). Răspunsurile striatului dorsal la recompensă și pedeapsă: efectele manipulărilor valenței și magnitudinii. Cogn. A afecta. Behav. Neurosci. 3, 27-38. doi: 10.3758 / CABN.3.1.27. [PubMed] [Cross Ref]
  • Desor JA, Beauchamp GK (1987). Schimbări longitudinale în preferințele dulci la om. Physiol. Behav. 39, 639–641. doi: 10.1016/0031-9384(87)90166-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2010). Sisteme motivaționale în adolescență: implicații posibile pentru diferențele de vârstă în ceea ce privește abuzul de substanțe și alte comportamente de asumare a riscurilor. Creierul Cogn. 72, 114-123. doi: 10.1016 / j.bandc.2009.08.008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP (2003). Noul obiect de condiționare a locului la șobolani adolescenți și adulți masculi și femele: efectele izolației sociale. Physiol. Behav. 80, 317-325. doi: 10.1016 / j.physbeh.2003.08.003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP (2004). Recompensarea proprietăților interacțiunilor sociale la șobolanii masculi și femele adulți și adulți: impactul locuințelor sociale și izolate ale subiecților și partenerilor. Dev. Psychobiol. 45, 153-162. doi: 10.1002 / dev.20025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ellgren M., Artmann A., Tkalych O., Gupta A., Hansen HS, Hansen SH, Devi LA, Hurd YL (2008). Modificări dinamice ale sistemelor endocene cannabinoide și mezocorticolimbice opioide în timpul adolescenței: efecte THC. EURO. Neuropsychopharmacol. 18, 826-834. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.06.009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ernst M., Nelson EE, Jazbec S., McClure EB, Monk CS, Leibenluft E., Blair J., Pine DS (2005). Amygdala și nucleul accumbens în răspunsurile la primirea și omisiunea de câștiguri la adulți și adolescenți. Neuroimage 25, 1279-1291. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.038. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ernst M., Romeo RD, Andersen SL (2009). Neurobiologia dezvoltării comportamentelor motivaționale în adolescență: o fereastră într-un model de sisteme neuronale. Pharmacol. Biochem. Behav. 93, 199-211. doi: 10.1016 / j.pbb.2008.12.013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Galvan A., Hare TA, Parra CE, Penn J., Voss H., Glover G., Casey BJ (2006). Dezvoltarea anterioară a accumbens în raport cu cortexul orbitofrontal ar putea sta la baza comportamentului de asumare a riscului la adolescenți. J. Neurosci. 26, 6885-6892. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-06.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Geier C., Luna B. (2009). Maturarea procesului de stimulare și a controlului cognitiv. Pharmacol. Biochem. Behav. 93, 212-221. doi: 10.1016 / j.pbb.2009.01.021. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gilbert RM, Sherman IP (1970). Paladabilitate indusă de polidipsie: zaharină, zaharoză și aportul de apă la șobolani, cu și fără privare de hrană. Psychol. Reprezentant. 27, 319-325. doi: 10.1007 / BF00426109. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grila HJ, Norgren R. (1978). Testul de reactivitate a gustului. I. Răspunsuri mimetice la stimuli gustativi la șobolani normali neurologici. Brain Res. 143, 263–279. doi: 10.1016/0006-8993(78)90568-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grippo AJ, Na ES, Johnson RF, Beltz TG, Johnson AK (2004). Ingestia de zaharoză provoacă o exprimare Fos redusă în nucleul accumbens al șobolanilor anhedonici. Brain Res. 1019, 259-264. doi: 10.1016 / j.brainres.2004.05.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Haycock JW, Becker L., Ang L., Furukawa Y., Hornykiewicz O., Kish SJ (2003). Se remarcă disparitatea dintre modificările legate de vârstă în dopamină și alți markeri dopaminergici presinaptici în striatum uman. J. Neurochem. 87, 574-585. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02017.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hodos W., Kalman G. (1963). Efectele mărimii incrementului și volumului de întărire asupra performanței raportului progresiv. J. Exp. Anal. Behav. 6, 387-392. doi: 10.1901 / jeab.1963.6-387. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hughes P., Dragunow M. (1995). Inducerea genelor imediat imediate și controlul expresiei genelor reglementate de neurotransmițător în sistemul nervos. Pharmacol. Rev. 47, 133–178. doi: 10.1016/0169-328X(94)90129-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE, Berridge KC (2002). Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J. Neurosci. 22, 3306–3311. doi: 10.1310/A422-G91U-Q4HB-86XC. [PubMed] [Cross Ref]
  • Knutson B., Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. (2001). Disocierea anticipării și rezultatului recompensării cu fMRI în legătură cu evenimentul. Neuroreport 12, 3683-3687. doi: 10.1097 / 00001756-200112040-00016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI (1977). Separarea prepuțială ca semn extern de dezvoltare pubertală la șobolanul mascul. Biol. Reprod. 17, 298-303. doi: 10.1095 / biolreprod17.2.298. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kringelbach ML, Berridge KC (2009). Către o neuroanatomie funcțională a plăcerii și a fericirii. Tendințe Cogn. Sci. 13, 479-487. doi: 10.1016 / j.tics.2009.08.006. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kuhn C., Johnson M., Thomae A., Luo B., Simon SA, Zhou G., Walker QD (2009). Apariția influenței hormonului gonadal asupra funcției dopaminergice în timpul pubertății. Horm. Behav. 58, 122-137. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2009.10.015. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macri S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Comportamentul de asumare a riscului la șoarecii adolescenți: determinanții psihobiologici și influența epigenetică timpurie. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19–31. doi: 10.1016/S0149-7634(03)00006-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Macri S., Adriani W., Chiarotti F., Laviola G. (2002). Riscul de a explora un labirint plus este mai mare la adolescent decât la șoarecii minori sau adulți. Anim. Behav. 64, 541-546. doi: 10.1006 / anbe.2002.4004. [Cross Ref]
  • Miller CA, Marshall JF (2005). Expresia Fos alterată în căile neuronale care stau la baza drogului care provoacă tulburare la șobolan. EURO. J. Neurosci. 21, 1385-1393. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.03974.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mungarndee SS, Lundy RF, Jr., Norgren R. (2008). Exprimarea Fos în timpul aportului de zaharoză la șobolani cu leziuni centrale gustative. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R751-R763. doi: 10.1152 / ajpregu.90344.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nakano M., Mizuno T. (1996). Modificări legate de vârstă în metabolismul neurotransmițătorilor în striatum de șobolan: un studiu de microdializă. Mech. Aging Dev. 86, 95–104. doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nance DM (1983). Determinanții evolutivi și neuronali ai efectelor estrogenului asupra comportamentului hrănirii la șobolan: o perspectivă teoretică. Neurosci. Biobehav. Rev. 7, 189–211. doi: 10.1016/0149-7634(83)90015-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Norgren R., Hajnal A., Mungarndee SS (2006). Recompensa gustoasă și nucleul accumbens. Physiol. Behav. 89, 531-535. doi: 10.1016 / j.physbeh.2006.05.024. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Doherty JP, Deichmann R., Critchley HD, Dolan RJ (2002). Răspunsuri neuronale în timpul anticipării unei recompense primare de gust. Neuron 33, 815–826. doi: 10.1016/S0896-6273(02)00603-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Panagis G., Nomikos GG, Miliaressis E., Chergui K., Kastellakis A., Svensson TH, Spyraki C. (1997). Ventral pallidum auto-stimulare induce stimularea dependente de creștere a exprimării c-fos în regiunile creier legate de recompensă. Neuroştiinţe 77, 175–186. doi: 10.1016/S0306-4522(96)00471-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Parkinson JA, Olmstead MC, Burns LH, Robbins TW, Everitt BJ (1999). Disocierea efectelor leziunilor nucleului nucleului accumbens și a cochiliei asupra comportamentului de abordare pavlovian apetit și potențarea armării condiționate și a activității locomotorii de D-amfetamină. J. Neurosci. 19, 2401-2411. doi: 10.1097 / 00008877-199808000-00158. [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S., Catalano RF (2004). Pubertatea și debutul consumului de substanțe și abuzul. Pediatrie 114, e300-e306. doi: 10.1542 / ped. 2003-0626-F. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paus T., Keshavan M., Giedd JN (2008). De ce apar multe tulburări psihiatrice în timpul adolescenței? Nat. Rev. Neurosci. 9, 947-957. doi: 10.1038 / nrn2513. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (1998). Brainul de șobolan în coordonatele stereotaxice San Diego: Academic Press.
  • Pecina S., Berridge KC (2000). Site-ul opioid din coaja nucleului Accumbens mediază consumul și "plăcerea" hedonistă pentru alimente: harta pe baza microinjecției Fos plumes. Brain Res. 863, 71-86. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere JM, Le MM, Simon H. (1989). Factorii care prezic vulnerabilitatea individuală la administrarea de amfetamină. Ştiinţă 245, 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295. [PubMed] [Cross Ref]
  • Post GB, Kemper HC (1993). Introducerea nutrienților și maturizarea biologică în timpul adolescenței. Studiul longitudinal privind creșterea și sănătatea din Amsterdam. Euro. J. Clin. Nutr. 47, 400-408. doi: 10.1249 / 00005768-199305001-00512. [PubMed] [Cross Ref]
  • Powell K. (2006). Neurodezvoltare: cum funcționează creierul adolescent? Natură 442, 865-867. doi: 10.1038 / 442865a. [PubMed] [Cross Ref]
  • Rodriguez de Fonseca F., Ramos JA, Bonnin A., Fernandez-Ruiz JJ (1993). Prezența siturilor de legare a canabinoizilor din creier de la vârstele postnatale timpurii. Neuroreport 4, 135-138. [PubMed]
  • Sanchis-Segura C., Spanagel R. (2006). Evaluarea comportamentală a armării și a dependenței de droguri la rozătoare: o prezentare generală. Addict. Biol. 11, 2-38. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2006.00012.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schneider M. (2008). Puberta ca perioadă extrem de vulnerabilă de dezvoltare pentru consecințele expunerii la canabis. Addict. Biol. 13, 253-263. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2008.00110.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schneider M., Heise V., Spanagel R. (2010). Implicarea diferențială a antagonistului receptorului opioid naloxonă în aspectele motivaționale și hedonice ale recompensei. Behav. Brain Res. 208, 466-472. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schneider M., Spanagel R. (2008). Aditivarea mirositoare a mirosului atenuează răspunsul acustic la șobolani. Behav. Brain Res. 189, 226-230. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.12.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shram MJ, Funk D., Li Z., Le AD (2008). Nicotină de autoadministrare, răspunsul la extincție și reintegrarea la șobolani adolescenți și adulți masculi: dovezi împotriva unei vulnerabilități biologice față de dependența de nicotină în timpul adolescenței. Neuropsychopharmacology 33, 739-748. doi: 10.1038 / sj.npp.1301454. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sisk CL, Foster DL (2004). Baza neurală a pubertății și a adolescenței. Nat. Neurosci. 7, 1040-1047. doi: 10.1038 / nn1326. [PubMed] [Cross Ref]
  • Solinas M., Goldberg SR (2005). Efectele motivaționale ale canabinoizilor și opioidelor asupra armării alimentelor depind de activarea simultană a sistemelor de canabinoizi și opioizi. Neuropsychopharmacology 30, 2035-2045. doi: 10.1038 / sj.npp.1300720. [PubMed] [Cross Ref]
  • Solinas M., Yasar S., Goldberg SR (2007). Implicarea sistemului endocannabinoid în procesele de recompensare a creierului legate de abuzul de droguri. Pharmacol. Res. 56, 393-405. doi: 10.1016 / j.phrs.2007.09.005. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R. (2009). Alcoolismul: o abordare sistemică de la fiziologia moleculară la comportamentul de dependență. Physiol. Rev. 89, 649-705. doi: 10.1152 / fizrev.00013.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spanagel R., Weiss F. (1999). Ipoteza dopaminei de recompensă: starea trecută și cea actuală. Tendințe Neurosci. 22, 521–527. doi: 10.1016/S0166-2236(99)01447-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP (2000). Creierul adolescent și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417–463. doi: 10.1016/S0149-7634(00)00014-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP, Varlinskaya EI (2010). Sensibilitatea la etanol și alți stimuli hedonici într-un model animal de adolescență: Implicații pentru știința prevenirii? Dev. Psychobiol. 52, 236-243. doi: 10.1002 / dev.20457. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stafford D., LeSage MG, Glowa JR (1998). Rata progresivă a raportului de livrare a drogurilor în analiza auto-administrării de droguri: o revizuire. Psihofarmacologie (Berl.) 139, 169-184. doi: 10.1007 / s002130050702. [PubMed] [Cross Ref]
  • Streefland C., Farkas E., Maes FW, Bohus B. (1996). Exprimarea C-fos în piept după ingestia voluntară de zaharoză la șobolan. Neurobiologie (Bp) 4, 85–102. doi: 10.1016/S0165-1838(98)00047-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tarazi FI, Baldessarini RJ (2000). Dezvoltarea postnatală comparativă a receptorilor dopaminici D (1), D (2) și D (4) la nivelul creierului anterior. Int. J. Dev. Neurosci. 18, 29–37. doi: 10.1016/S0736-5748(99)00108-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. (2004). Un studiu comparativ al dezvoltării impulsivității la șobolani și oameni: rolul sensibilității la recompensă. Ann. NY Acad. Sci. 1021, 395-398. doi: 10.1196 / annals.1308.051. [PubMed] [Cross Ref]
  • Varlinskaya EI, Spear LP (2008). Facilitarea socială indusă de activarea farmacologică a receptorilor mu opioizi: impactul vârstei, sexului și stresului. Poster prezentat la Ședința Societății pentru Neuroștiințe 2008, Washington, DC Tipul de referință: Procesul de desfășurare a conferinței.
  • Wenger T., Gerendai I., Fezza F., Gonzalez S., Bisogno T., J. J. Fernandez-Ruiz, Di M., Di Marzo V. (2002). Nivelurile hipotalamice ale endocanabinoidului, anandamidă, au atins pragul imediat înainte de debutul pubertății la șobolani femele. Life Sci. 70, 1407–1414. doi: 10.1016/S0024-3205(02)01800-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wills TA, Vaccaro D., McNamara G. (1994). Căutarea de noutăți, asumarea riscurilor și constructele conexe ca predictori ai consumului de substanțe adolescente: o aplicație a teoriei Cloninger. J. Subst. Abuz 6, 1–20. doi: 10.1016/S0899-3289(94)90039-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wilmouth CE, Spear LP (2009). Sensibilitatea hedonică la șobolani adolescenți și adulți: reactivitatea gustului și consumul voluntar de zaharoză. Pharmacol. Biochem. Behav. 92, 566-573. doi: 10.1016 / j.pbb.2009.02.009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2004). Dopamina, învățarea și motivația. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (2009). Roluri pentru nigrostriatal - nu doar mezocorticolimbic-dopamină în răsplată și dependență. Tendințe Neurosci. 32, 517-524. doi: 10.1016 / j.tins.2009.06.004. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang F., Zhou W., Liu H., Zhu H., Tang S., Lai M., Yang G. (2005). Creșterea expresiei c-Fos în partea mediană a habenulei laterale în timpul heroinei-căutată de șobolani la șobolani. Neurosci. Lett. 386, 133-137. doi: 10.1016 / j.neulet.2005.06.008. [PubMed] [Cross Ref]