Procesele Striatum recompenseaza diferit la adolescenti fata de adulti (2012)

Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012 Jan 31; 109 (5): 1719-24. Epub 2012 Jan 17.

Sursă

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, SUA.

Abstract

Adolescenții răspund adesea diferit decât adulții la aceleași contexte motivaționale, cum ar fi interacțiunile dintre colegi și stimulii plăcuți. Delimitarea diferențelor de procesare neurală a adolescenților este esențială pentru înțelegerea acestui fenomen, precum și bazele vulnerabilităților grave de comportament și psihiatrie, cum ar fi abuzul de droguri, tulburările de dispoziție și schizofrenia. Noi credem că modificările legate de vârstă în modurile în care stimulii specifici sunt procesate în regiunile cheie ale creierului ar putea sta la baza predilectiilor și vulnerabilităților unice ale adolescenței. Deoarece comportamentul motivat este problema centrală, este esențial ca comparațiile legate de vârstă ale activității creierului să fie întreprinse în timpul contextelor motivaționale. Am comparat activitatea unității unice și potențialele locale ale câmpului în nucleul accumbens (NAc) și striatumul dorsal (DS) al șobolanilor adolescenți și adulți în timpul unei sarcini instrumentale motivate de recompensă. Aceste regiuni sunt implicate în învățarea motivată, procesarea recompenselor și selectarea acțiunilor. Reportim diferențele de procesare neurală adolescentă în DS, o regiune asociată în general mai mult cu învățarea decât cu procesarea recompenselor la adulți. În mod specific, adolescenții, dar nu adulții, au avut o proporție mare de neuroni în DS care au activat în anticiparea recompensei. Mai multe modele de răspuns similare au fost observate la NAc a celor două grupe de vârstă. Diferențele de activitate ale unităților unice au fost găsite în ciuda oscilațiilor locale similare ale câmpului. Acest studiu demonstrează că, la adolescenți, o regiune critic implicată în formarea învățării și a obiceiurilor este foarte receptivă la recompensă. Aceasta sugerează astfel un mecanism pentru modul în care recompensele ar putea influența comportamentul adolescentului în mod diferit și pentru vulnerabilitățile lor sporite la tulburările afective.

Cuvinte cheie: dezvoltare, ganglioni bazali, dependență, depresie, electrofiziologie

În timpul adolescenței apare o mulțime de modificări neurodezvoltamentale (1) care pot afecta modul în care sunt procesate evenimentele majore, cum ar fi stimularea recompensării. Astfel de schimbări de procesare neuronală ar putea sta la baza unor predilecții comune de comportament observate la adolescenții din speciile de mamifere, cum ar fi riscul crescut (1-5), precum și tendințele crescute de a dezvolta tulburări precum dependența, depresia și schizofrenia (6-8). Înainte de a putea înțelege substratul neural al acestor vulnerabilități, trebuie să aflăm mai întâi mai multe despre modelele tipice de procesare neurală ale creierului adolescent, comparate și contraste cu cele ale adultului.

În esență, fiecare vulnerabilitate comportamentală și psihiatrică a adolescenței este evidentă în contexte motivaționale. Prin urmare, este important să se compare activitatea neurală a adolescenților cu cea a adulților în timpul comportamentului motivat. Motivatul comportament este o acțiune care facilitează o ajustare a relației fizice dintre un organism și stimuli (de exemplu, probabilitatea sau apropierea de o anumită recompensă) (9). Astfel de contexte comportamentale, totuși, vor complica în mod firesc analiza activității neuronale: Cum știm că diferențele neuronale nu reflectă doar o diferență de performanță comportamentală între cele două grupe de vârstă? O diferență în procesarea neuronală se datorează pur și simplu unei confuzii comportamentale sau există diferențe mai elementare în modul în care adolescenții codifică și procesează evenimente evidente într-un context motivațional? Am efectuat in vivo o înregistrare electrofiziologică cu o singură unitate pentru a compara activitatea neuronală a adolescenților cu cea a adulților în timpul evenimentelor evidente, când performanța comportamentală nu se distinge între cele două grupuri (de exemplu, latențele de recuperare a recompenselor în sesiunile târzii, atunci când sarcina a fost bine învățată). În acest sens, am folosit în mod eficient o „clemă comportamentală” care ne-a permis să identificăm diferențele fundamentale de procesare legate de vârstă, care nu au fost confundate de performanță.

Deși o mare parte din creierul adolescentului nu a fost încă examinat în acest fel, ne-am concentrat asupra striatumului dorsal (DS) și nucleului accumbens (NAc) din cauza rolului lor central în comportamentul motivat. Împreună, aceste regiuni ale creierului sunt implicate în învățarea asociațiilor, formarea obiceiurilor, procesarea recompenselor și controlul adaptiv al modelelor comportamentale (10-13). Striatul primește proiecții din regiunile corticale implicate în procesele senzoriale, motorii și cognitive (14), precum și contribuția dopaminergică (15). NAc, parte a striatumului ventral, primește aferente de la amigdală (16) și cortexul prefrontal (17) și aferente dopaminergice din zona tegmentală ventrală (18). NAC este considerată o cheie a traducerii motivației la acțiune (19) și este esențială pentru unele ipoteze curente privind fundamentele neurobiologice ale asumării riscului de adolescent și căutarea senzației (5, 20, 21).

REZULTATE

Activitatea unității neuronale a fost înregistrată din DS și NAc (Imaginea S1) adolescent (n = 16) și pentru adulți (n = 12), în timp ce au învățat să asocieze o acțiune instrumentală (poke) cu un rezultat de recompensă (peleți alimentari; Fig. 1A). Datele comportamentale sunt prezentate împreună (Fig. 1 B-D), deoarece nu s-au observat diferențe statistice între regiuni. Nu au existat diferențe semnificative legate de vârstă în cadrul antrenamentelor în numărul de teste pe sesiune [F(1, 1) = 1.74, P = 0.20]; latența de la tac până la jocul instrumental [F(1, 1) = 0.875, P = 0.36]; sau latență de la banda instrumentală până la intrarea în jgheabul [F(1, 1) = 0.82, P = 0.36]. Latența de la începutul terapiei până la cea de instrumentală părea a fi diferită în sesiunile de început, deși aceasta nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic și a fost condusă de trei animale care nu au învățat încă asociația (Fig. 1C, Medalion). Din sesiunea 4, toate măsurile au atins un maxim stabil în ambele grupe de vârstă. În timpul acestor sesiuni, media latenței adulților și adolescenților din răspunsul instrumental la intrarea în coșul de hrană a fost (medie ± SEM) 2.47 ± 0.12 s și, respectiv, 2.54 ± 0.17 s.

Fig. 1.

Sarcinile și performanțele comportamentale. (A) Sarcina a fost efectuată într-o cutie operantă cu trei găuri pe un perete și un jgheab de alimente pe peretele opus. Încercările au început când o lumină sa aprins în gaura centrală (Cue). Dacă șobolanul a intrat în acea gaură (Poke), ...

Au fost observate răspunsuri constante ale populației neuronale în jurul valorii admisiei instrumentale și a intrării prin alimentație, deoarece șobolanii au învățat asocierea rezultatelor acțiunii și au efectuat numeroase studii în fiecare sesiune (de exemplu, sesiunile 4-6; Imaginea S2A). O examinare mai detaliată a acestei activități în timpul sesiunilor 4-6 relevă asemănări în activitatea unor grupuri neuronale, dar diferențe considerabile în altele (Fig. 2). Despre 10% din neuronii înregistrați au devenit activi la începutul procesului, cu puține celule inhibate (Fig. 2 A și C, Stânga). Distribuția rata de ardere a adolescenților și a adulților Z-score nu a fost diferit în acest moment (Z = 1.066, P = 0.29; Fig. 2B, Stânga). Nu au existat, de asemenea, diferențe legate de vârstă în proporțiile neuronilor activi, inhibiți și nesemnificativi la țintă [χ2(2, n = 570) = 2.35, P = 0.31; Tabelul 1]. Proporția celulelor activate și mărimea lor de activitate au crescut în ambele grupuri înainte de răspunsul instrumental, deși astfel de creșteri de magnitudine au fost mai mari la adolescenți (Z = -2.41, P = 0.02; Fig. 2B, Centru). Diferențele legate de vârstă în proporțiile de tip răspuns în timpul 0.5 s înainte de baterea instrumentală au fost semnificative [χ2(2, n = 570) = 10.01, P <0.01], efect determinat de o proporție mai mare de unități inhibate de adulți (Z = 3.05, P <0.01; Tabelul 1). Imediat după răspunsul instrumental, celulele care au fost activate anterior au devenit inhibate, la fel ca multe unități care nu au fost implicate anterior (Fig. 2A, Centru). Aceasta a condus la o deturnare temporară descendentă a activității populației, care a crescut din nou la vârste specifice, cu continuarea diferențelor statistice între activitatea adolescentului și cea a adulților în timpul 0.5-ului după răspunsul instrumental (Z = 2.19, P = 0.03; Fig. 2B, Centru). În această perioadă, proporțiile tipurilor de răspuns diferă din nou între cele două [χ2(2, n = 570) = 10.57, P <0.01], datorită unei proporții mai mari de unități activate de adulți (Z = 2.87, P <0.01; Fig. 2C, Centru și Tabelul 1). Mulți dintre aceiași neuroni care și-au sporit activitatea înainte ca bățul instrumental să devină inhibat tranzitoriu și apoi activat din nou înainte de intrarea în jgheabul alimentar (rândurile de complot termic arată un model roșu-albastru-roșu în Fig. 2A, Centru). Momentul acestui model a fost diferit între adolescenți și adulți. O proporție semnificativă de neuroni adolescenți a rămas activată până la recompensă. Astfel de "neuroni de recompensă-anticipare" au fost puși la adulți (Fig. 2A, Dreapta). Pe lângă diferențele de timp, neuronii adolescenți care au activat în 0.5 s înainte de intrarea în coșul alimentar au atins de asemenea o magnitudine mai mare (Z = -7.63, P <0.01; Fig. 2B, Dreapta). Acest model general de activitate a fost relativ stabil în timpul sesiunilor 4-6 (Filmul S1), deși o eșantionare aleatorie a unităților demonstrează variabilitatea în interiorul unității pentru unele unități (Imaginea S3). Proporțiile unităților activate și inhibate diferă [χ2(2, n = 570) = 41.18, P <0.01], cu adolescenți și, respectiv, adulți, având proporții semnificativ mai mari de activat (Z = -6.21, P <0.01) și unități inhibate (Z = 4.59, P <0.01; Fig. 2C, Dreapta și Tabelul 1). La 0.5 s, după ce au ajuns în jgheabul alimentar, adolescenții au continuat să manifeste o activitate mai puternică (Z = -6.43, P <0.01). Proporțiile activate, inhibate și nesemnificative au rămas diferite, așa cum se întâmplase imediat înainte de intrarea în jgheabul alimentar [χ2(2, n = 570] = 31.18, P <0.01; Fig. 2C, Dreapta și Tabelul 1). Din nou, adolescenții au avut o proporție mai mare de unități activate (Z = -4.89, P <0.01) și o proporție mai mică de unități inhibate în acest moment (Z = 4.36, P <0.01).

Fig. 2.

Activitatea unității DS. (A) Parcelele de căldură reprezintă activitatea unică fazică a fiecărui adolescent (n = 322) și pentru adulți (n = 248) unitate (rând) în timpul sesiunilor 4-6, timp blocat pentru evenimente de sarcină și aranjat de la cea mai mică la cea mai mare valoare medie. pauzele ...
Tabelul 1.

Compararea activității unității de adolescenți și adulți DS și NAc în ferestre de timp selectate

În activitatea NAc, media adolescenței și a adulților a trecut de la răspunsuri mici sau variabile legate de sarcini la modele mai coerente (Imaginea S2B). Prin sesiunea 4, ambele grupuri au înregistrat o creștere similară și apoi o scădere a activității fazice la concursul instrumental. Acest model a fost mai pronunțat până la și după răsplată (intrarea alimentară). O examinare mai atentă a activității neuronale fiziologice NAc relevă câteva asemănări apropiate în modelul și amploarea activării și inhibiției neuronale, împreună cu unele diferențe notabile (Fig. 3). In mod specific, debutul lumina tactica a condus la activarea a aproximativ 10% din neuronii NAc atat la adolescenti, cat si la adulti, cu putine neuroni devenind inhibiti si nici o diferenta semnificativa in functie de varsta in proportia neuronilor activi sau inhibati in acest moment [ χ2(2, n = 349) = 1.51, P = 0.47] și nu există diferențe în activitatea generală a populației (Z = 1.82, P = 0.07; Fig. 3, Stânga). Odată ce neuronii au fost activați pentru un proces, au avut tendința de a rămâne activi până la intrarea animalului în jgheabul alimentar. Dinamica temporală a fost de așa natură încât o anumită proporție de neuroni a devenit mai puternic activată atât în ​​jurul intrării instrumentale cât și a intrării în alimentație. Nu există diferențe legate de vârstă în activitatea populației (Z = -0.16, P = 0.87) sau proporțiile categoriei de unitate [χ2(2, n = 349) = 0.22, P = 0.90] au fost găsite în 0.5-urile precedente de jocul instrumental. După bătaia instrumentală, adulții au înregistrat o activitate medie mai mare (Z = 4.09, P <0.01) și diferențele în proporțiile categoriei de unități [χ2(2, n = 349) = 7.23, P = 0.03] datorită unei proporții mai mari de neuroni activi adulți (Z = 2.53, P = 0.01; Fig. 3C, Centru și Tabelul 1). În mod similar, a fost observată o activitate medie mai mare a adulților în 0.5 înainte de intrarea în hrana animalelor (Z = 2.67, P <0.01) și, din nou, s-au observat diferite proporții de categorii de unități [χ2(2, n = 349) = 6.64, P = 0.04] datorită proporțiilor semnificativ mai mari ale unităților activate pentru adulți (Z = 2.32, P = 0.02; Fig. 3C, Dreapta și Tabelul 1). În timpul acestei perioade, activitatea neuronală în studiu a prezentat încă o anumită măsură de stabilitate, cu toate acestea mai puțin decât în ​​DS (Filmul S2). Nu a existat o diferență semnificativă în funcție de vârstă în activitatea populației în 0.5 s după intrarea în iazul de hrană (Z = -0.61, P = 0.54), deși au fost prezente diferențe de proporții unitare [χ2(2, n = 349) = 7.81, P = 0.02]. Aceasta reflectă o proporție semnificativ mai mare de unități adolescente inhibate în acest moment (Z = -2.81, P <0.01; Fig. 3C, Dreapta și Tabelul 1). Astfel, deși au existat unele diferențe între grupuri, modelul general al răspunsurilor neuronale (și activitatea pe unități) a fost mai similar în NAc decât în ​​DS.

Fig. 3.

Activitatea unității NAc. (A) Parcelele de căldură arată adolescent (n = 165; Superior) și adulți (n = 184; Coborâți) normalizată activitatea ratei de tragere a fiecărui neuron al sesiunilor 4-6, timp blocat la evenimentele de sarcină. (B) Rata normală medie a ritmului de tragere la toți adolescenții ...

Spectrogramele normale normale LFP au fost similare pentru adolescenți și adulți, atât în ​​NAc cât și în DS (Fig. 4). Înainte de intrarea în alimentație, în NAc, atât adolescenții, cât și adulții prezentau o putere scăzută în benzile β (13-30 Hz) și γ (> 30 Hz), cu reduceri mai extinse ale puterii γ la adulți. După intrarea în jgheabul alimentar, ambele grupuri au prezentat creșteri tranzitorii ale puterii β centrate în jurul valorii de 20 Hz. A existat o tendință pentru o putere LFP mai mare la adolescenți la frecvențe mai mici, cum ar fi θ (3-7 Hz) și α (8-12 Hz), cu diferențe semnificative legate de vârstă constatându-se la ms500 ms după intrarea în alimentația micăFig. 4 A și B). Modele asemănătoare au fost observate în DS, cu creșteri ușor mai mari ale adulților β-putere imediat după intrarea în iazul alimentar (Fig. 4 C și D). În ansamblu, hărțile de contrast statistice (Fig. 4 B și D) demonstrează similitudinea activității LFP a adolescenților și a adulților în ceea ce privește recompensarea pe mai multe frecvențe, cu câteva excepții notate.

Fig. 4.

Adulți vs. LFP adulți în jurul valorii de răsplată în NAc și DS. (A și C) Adolescent (Superior) și adulți (Coborâți) spectrograme care indică creșterea și scăderea puterii LFP normalizate în NAc (Stânga) și DS (Dreapta) timp blocat pentru a intra în jgheabul de alimente. ...

Discuție

Am descoperit o puternică activare a recompenselor în DS adolescent, dar nu adult, o structură asociată cu formarea obiceiurilor și controlul adaptiv al modelelor comportamentale (11-13, 22). NAC a răspuns similar în ambele grupe de vârstă; deși unele diferențe de activitate unitară au fost observate în NAc, aceste diferențe au fost mai mici și mai tranzitorii, iar cursul de timp al activității neuronale a fost foarte similar între grupurile din această regiune. Aceste constatări demonstrează o eterogenitate regională legată de prelucrarea recompenselor în maturitatea funcțională a structurilor de ganglioni bazali în timpul adolescenței și, cu DS, sugerează un locus de până acum păstrat de diferențe de prelucrare neuronală adolescentă care ar putea fi direct relevante pentru vulnerabilitățile legate de vârstă. De asemenea, am constatat că, deși au fost observate diferențe semnificative legate de vârstă la nivel de unitate, astfel de diferențe nu au fost ușor de observat în puterea oscilațiilor LFP, care sunt mai apropiate de semnalele regionale la scară largă ale fMRI și EEG23).

Datele privind activitatea neurală fazică au sugerat că rolul precis al DS în timpul anticipării recompensei sau influența stimulentelor recompensatoare asupra reprezentărilor sale neurale este diferit la adolescenți față de adulți. Ambele grupuri au unități care au fost activate la începutul studiilor, au fost inhibate pe scurt la răspunsul instrumental și apoi activate din nou. Dintre acestea, în concordanță cu alte studii, unitățile de adulți au fost reactivate mai devreme și au revenit la valoarea inițială înainte de recompensă (24, 25). Activitatea omologilor adolescenți, în schimb, a persistat tot timpul până la momentul recuperării recompenselor. Astfel, numai adolescenții aveau un grup considerabil de ceea ce ar putea fi descris ca neuroni de anticipare a recompensării în DS. Deși alții au observat anterior o activitate de predare în DS (24-26), punctul critic aici este că adolescenții și adulții au un echilibru diferit și un curs de timp în modelele lor de activitate. Se consideră că striatul joacă un rol direct în asociațiile de situație-acțiune (25) și poate servi ca actor într-un model "actor-critic" pentru comportamentul biasing față de acțiuni mai avantajoase (27). Striatul primește contribuția de dopamină din proiecțiile substanței nigra și glutamat din regiunile corticale; el trimite proiecțiile GABA la globus pallidus, care se proiectează în continuare la talamus, în final se învârte înapoi în cortex. Semnalele aferente de la un cortex prefrontal imatur sau regiuni bazale de ganglionare ar putea, în parte, să țină seama de modelele specifice vârstei observate în prezent în DS. Într-adevăr, am observat anterior inhibarea redusă și creșterea activării în porțiune în cortexul orbitofrontal adolescent (OFC) în timpul acestei sarcini (28), care proiectează direct în această regiune a DS (29).

În concordanță cu rapoartele anterioare privind creșterea oscilațiilor LFP θ și β în DS în timpul comportamentului voluntar (30, 31), atât adolescenții cât și adulții au prezentat aceste rezultate înainte și după introducerea alimentelor. În ciuda diferențelor substanțiale de activitate unică în DS, oscilațiile LFP au fost foarte asemănătoare între cele două grupe de vârstă atât în ​​DS, cât și în NAc. Această constatare este esențială deoarece studiile adolescente umane s-au concentrat asupra măsurilor funcționale la scară mai largă, cum ar fi fMRI și EEG. Arătăm că diferențele de activitate robuste legate de vârstă pot fi găsite chiar și atunci când oscilațiile regionale pe scară mai largă, care se corelează mai bine cu semnalele fMRI, sunt similare (23). Deși funcțiile oscilațiilor LFP ale ganglionilor bazali nu sunt cunoscute, ele sunt modulate de contextul comportamental (30, 31), care a fost aceeași pentru cele două grupe de vârstă.

În NAC, în afară de unele diferențe tranzitorii, proporțiile unităților recrutate activate și inhibate și timpul de răspuns al acestora au fost în general similare, așa cum se reflectă în activitatea de populație normalizată medie. Manipulările NAc afectează motivația, activitatea de bază a comportamentului și învățarea și executarea comportamentului instrumental (32-35). În studiul de față, diferențele de activitate a neuronilor adolescenți în NAc au fost modeste și tranzitorii comparativ cu cele din DS. Studiile fMRI la om au fost inconsecvente în compararea activității NAc legate de recompensă la adolescenți față de adulți. Unele studii au arătat semnale adolescente mai puternice pentru a recompensa (36, 37), iar altele au găsit cele mai slabe (38) sau modele complexe mai complexe (39). Acest studiu, care înregistrează activitatea unică subcorticală și activitatea LFP la adolescenții care se comportă treaz, pune în lumină această problemă: demonstrăm că astfel de diferențe legate de vârstă pot depinde de tipul de semnal măsurat. Constatările noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu dovezile anterioare că maturitatea funcțională este atinsă în NAc mai devreme decât alte regiuni precum OFC (37, 28). Cu toate acestea, constatând că activitatea unității DS a adolescenților diferă de cea a adultului, concluzionăm că aceasta nu este doar o distincție corticală vs. subcortică așa cum a fost propusă (40).

Este important să subliniem faptul că diferențele de activitate neurală din studiul prezent au fost observate în ciuda lipsei de diferențe comportamentale măsurate. Datorită rolului DS în executarea modelelor comportamentale, diferențele neurale se pot datora în parte diferenței comportamentale neevaluate. Deși astfel de diferențe sunt întotdeauna posibile, în studiul de față, acestea par foarte improbabile din câteva motive. Comparațiile neuronale s-au efectuat numai atunci când șobolanii au fost foarte competenți cu sarcina și s-au observat că sunt foarte concentrați asupra sarcinilor. Perioada celor mai mari diferențe neurale a fost timpul dintre răspunsul instrumental și intrarea în jgheabul alimentar, în timp ce latența medie a acestui comportament a fost în esență identică pentru cele două grupe de vârstă. În plus, diferențele neurale au fost observate în mod constant în anumite locuri (de exemplu, în timpul anticipării recompensării), dar nu și alții (de exemplu, răspunsul la tacul inițial al procesului) și, deși timpul de activare a neuronilor se deosebea adesea în mod substanțial, timpul de inhibiție neuronal a fost, în general, similară în ambele regiuni ale creierului fiecărui grup de vârstă. Împreună, aceste constatări sunt în concordanță cu interpretarea faptului că există diferențe fundamentale legate de vârstă legate de procesarea neurală, în special în DS, chiar și în cazul unor comportamente / contexte similare, care vorbește de diferențele dintre arhitectura neurală, eficiența procesării și / sau impactul fiziologic evenimente.

În concluzie, am constatat că evenimentele semnificative legate de recompense se încadrează puternic în DS adolescenților, dar nu adulți, ceea ce ar putea indica un nou locus în cadrul rețelelor responsabile de vulnerabilitățile comportamentale și psihiatrice legate de vârstă. Această structură a ganglionilor bazali joacă un rol central în învățarea și memoria normală, formarea obiceiurilor și alte aspecte ale comportamentului motivat, iar disfuncția sa este asociată cu probleme psihiatrice (41-43). Prin urmare, aflarea mai multă a modului în care se schimbă activitatea acestei regiuni prin dezvoltare, împreună cu interacțiunea cu alte regiuni ale creierului cheie, va fi critică pentru înțelegerea mecanismelor vulnerabilităților adolescenților și pentru proiectarea viitoare a intervențiilor clinice. Complexitatea vulnerabilității comportamentale și psihiatrice a adolescenților este probabil multifactorială, implicând multe regiuni ale creierului. Astfel, DS este doar una dintre numeroasele regiuni interacționate care, împreună (și nu în izolare) sunt probabil critice pentru vulnerabilitățile comportamentale și psihiatrice ale adolescenței. Sperăm că, prin tehnici cum ar fi înregistrarea electrofiziologică adolescentă și abordarea comportamentală a clemelor pentru studierea diferențelor de procesare neurală legate de vârstă în contextele comportamentale, putem începe să apreciem substraturile vulnerabilității adolescentului la nivelul rețelei.

Materiale și metode

Subiecte și Chirurgie.

Procedurile pe animale au fost aprobate de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor din cadrul Universității din Pittsburgh. Bărbați adulți (ziua postnatală 70-90, n = 12) și barajul gravid (ziua embrionară 16; n = 4) Șobolanii Sprague-Dawley (Harlan) au fost adăpostiți în vivaria cu climă controlată cu ciclu 12-h lumină / întuneric (luminile sunt aprinse la 7: 00 PM) și accesul ad libitum la băutură și apă. Vitezele au fost sacrificate la maximum șase pui de sex masculin, care au fost apoi înțărcați în ziua postnatală 21 (n = 16). Surgentele adulte au fost efectuate după un minim de 1 wk de adaptare la locuință. Operațiile la adolescenți au fost efectuate la ziua postnatală 28-30. Sisteme de microelectrozi cu opt fire au fost implantate în NAc sau DS (SI Materiale și metode). Înregistrările au fost făcute așa cum s-a descris anterior (28) în timp ce șobolanii au efectuat o activitate comportamentală. Unitățile unice au fost izolate utilizând funcția Offline Sorter (Plexon) printr-o combinație de tehnici de sortare manuală și semiautomată (44).

Comportament.

Procedurile de testare comportamentală s-au desfășurat așa cum s-a descris anterior (28, 45). Șobolanii au învățat să efectueze o lovitură instrumentală pentru recompensele peleților alimentari (Fig. 1A și SI Materiale și metode). La fiecare sesiune au fost evaluate numărul total de studii, latența medie de la începutul procesului până la răspunsul instrumental și latența de la răspunsul instrumental la recuperarea peletelor. Vârsta × sesiune repetată Măsurile repetate ANOVA s-au efectuat folosind software SPSS pentru toate aceste măsuri (α = 0.05), cu corecții df mai mici, în cazul în care presupunerea de sfericitate a fost încălcat.

Analiza electrofiziologică.

Datele electrofiziologice au fost analizate folosind scripturi Matlab (MathWorks) personalizate, împreună cu funcții din caseta de instrumente Chronux (http://chronux.org/). Analizele cu o singură unitate s-au bazat pe histograme ale rata de tragere a evenimentelor peri-eveniment în ferestre în jurul evenimentelor de activitate. Activitatea cu o singură unitate a fost Z-score normalizate pe baza ratelor de ardere medie și SD ale fiecărei unități în perioada de referință (o fereastră 2 care începe cu 3 s înainte de începerea procesului). Activitatea medie a unității populației a fost reprezentată în jurul evenimentelor de activitate. S-au efectuat comparații statistice ale activității unităților adolescente și adulților pe ferestre de interes a priori (ferestrele 0.5 după repetiție, înainte și după bătaia instrumentală și înainte și după intrarea în iazul alimentar) folosind testele sumă-sumă Wilcoxon prezentat ca Z-value), Bonferroni corectat pentru comparații multiple. Ipoteza nulă a fost respinsă în această analiză când P 0.01. Filme S1 și S2 reprezintã activitatea de rata medie de rãcire normatã (LOESS), estimatã la nivel local, în cinci încercãri care se deplaseazã în etapele de încercare unicã prin cadre video în timpul sesiunilor 4-6. Timpul video reprezintă evoluția activității prin încercările fiecărei sesiuni. Unitățile au fost, de asemenea, clasificate ca activate sau inhibate în anumite ferestre de timp dacă acestea conțin trei serii 50-ms consecutive cu Z ≥ 2 sau Z ≤ -2, respectiv. Aceste criterii au fost validate ca producând rate scăzute de clasificare falsă prin analize nonparametrice de bootstrap așa cum s-a descris anterior (39) (SI Materiale și metode). Odată ce unitățile au fost clasificate, χ2 analizele au fost efectuate pe ferestre a priori de interes pentru toate unitățile activate, inhibate și nesemnificative. Doar semnificative χ2 testele au fost urmate de post hoc Z- teste pentru două proporții pentru a determina diferențele semnificative de categorii subiacente. Ipoteza nulă a fost respinsă când P <0.05, indicat în Tabelul 1 cu caractere aldine. Pentru a vizualiza cursul de timp al recrutării unității (de exemplu, activat sau inhibat), s-au efectuat analize de categorii în ferestre mobile 500-ms (în pași 250-ms) în ferestre mai mari, care au fost închise temporar la evenimentele de sarcină.

După eliminarea încercărilor în care următoarea traiectorie de tensiune LFP conțineau artefacte sau valori de tăiere (± 3 SD de la tensiunea medie), s-au calculat spectrele de putere medii de încercare pentru fiecare subiect utilizând transformarea Fourier rapidăSI Materiale și metode). Spectrele de putere au fost medii pentru fiecare grupă de vârstă. T- hărți de contrast scor comparând puterea LFP normalizată a spectrogramelor adolescente și adulte pentru fiecare coș de frecvență x au fost reprezentate pentru a evidenția asemănările și diferențele legate de vârstă.

Material suplimentar

Informatii justificative:

recunoasteri

Sprijinul pentru această lucrare a fost furnizat de Institutul Național de Sănătate Mintală, Greenhouse din Pittsburgh Life Sciences și de o Federație Predoctorală a Fundației Andrew Mellon (către DAS).

Note de subsol

 

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Acest articol este o transmitere directă PNAS.

Acest articol conține informații de asistență online la www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1114137109/-/DCSupplemental.

Referinte

1. Spear LP. Creierul adolescent și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Cercetarea noutății crescute și sensibilizarea d-amfetaminică specifică la șoarecii periatolescenți comparativ cu șoarecii adulți. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
3. Stansfield KH, Kirstein CL. Efectele noutății asupra comportamentului la șobolan adolescent și adult. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
4. Stansfield KH, Philpot RM, Kirstein CL. Un model animal de senzație care caută: Șobolanul adolescent. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 453-458. [PubMed]
5. Steinberg L. O perspectivă a neuroștiințelor sociale asupra riscului adolescentului. Dev Rev. 2008;28: 78-106. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
6. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. De ce apar multe tulburări psihiatrice în timpul adolescenței? Nat Rev Neurosci. 2008;9: 947-957. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Pinul DS. Dezvoltarea creierului și apariția tulburărilor de dispoziție. Neuropsihiatria Semin Clin. 2002;7: 223-233. [PubMed]
8. Spear LP. Neuroștiința comportamentală a adolescenței. New York: Norton; 2010.
9. Salamone JD, Correa M. Vederi motivaționale ale armării: Implicații pentru înțelegerea funcțiilor comportamentale ale nucleului accumbens dopamină. Behav Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
10. Jog MS, Kubota Y, Connolly CI, Hillegaart V, Graybiel AM. Construirea reprezentărilor neuronale ale obiceiurilor. Știință. 1999;286: 1745-1749. [PubMed]
11. Graybiel AM. Ganglionii bazali: învățați noi trucuri și iubiți-le. Curr Opin Neurobiol. 2005;15: 638-644. [PubMed]
12. Packard MG, Knowlton BJ. Funcțiile de învățare și memorie ale ganglionilor bazali. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 563-593. [PubMed]
13. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Rata de învățare ghidată dincolo de dopamină în nucleul accumbens: Funcțiile integrative ale rețelelor de ganglioni cortico-bazali. Eur J Neurosci. 2008;28: 1437-1448. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Voorn P, Vanderschuren LJMJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CMA. Punerea spinului pe diviziunea dorsal-ventrală a striatumului. Tendințe Neurosci. 2004;27: 468-474. [PubMed]
15. Costa RM. Circuite plastice corticostriatale pentru învățarea acțiunii: Ce legătură are dopamina cu ea? Ann NY Acad Sci. 2007;1104: 172-191. [PubMed]
16. Kelley AE, Domesick VB, Nauta WJ. Proiecția amigdalostriatală la șobolan - un studiu anatomic prin metode de urmărire anterogradă și retrogradă. Neuroscience. 1982;7: 615-630. [PubMed]
17. Powell EW, Leman RB. Conexiuni ale nucleului accumbens. Brain Res. 1976;105: 389-403. [PubMed]
18. Moore RY, Koziell DA, Kiegler B. Proiecții mezocortice de dopamină: Inervația septală. Trans Am Neurol Conf. 1976;101: 20-23. [PubMed]
19. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. De la motivație la acțiune: Interfață funcțională între sistemul limbic și sistemul motor. Prog Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
20. Ernst M, Pine DS, Hardin M. Model triadic al neurobiologiei comportamentului motivat în adolescență. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
21. Casey BJ, Getz S, Galvan A. Creierul adolescent. Dev Rev. 2008;28: 62-77. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Graybiel AM. Obiceiuri, ritualuri și creierul evaluativ. Annu Rev Neurosci. 2008;31: 359-387. [PubMed]
23. Logothetis NK. Baza neurală a semnalului de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională dependentă de nivelul sanguin-oxigen. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2002;357: 1003-1037. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
24. Kimchi EY, Torregrossa MM, Taylor JR, Laubach M. Corelațiile neuronale ale învățării instrumentale în striatul dorsal. J Neurophysiol. 2009;102: 475-489. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. van der Meer MA, Johnson A, Schmitzer-Torbert NC, Redish AD. Disocierea triplă a procesării informațiilor în striat dorsal, striatum ventral și hipocampus pe o sarcină de decizie spațială învățată. Neuron. 2010;67: 25-32. [PubMed]
26. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Prelucrarea recompenselor în cortexul orbitofrontal primat și în ganglionii bazali. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
27. O'Doherty J, și colab. Roluri disociabile ale striatului ventral și dorsal în condiționarea instrumentală. Știință. 2004;304: 452-454. [PubMed]
28. Sturman DA, Moghaddam B. Reducerea inhibării neuronale și coordonarea cortexului prefrontal adolescent în timpul comportamentului motivat. J Neurosci. 2011;31: 1471-1478. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Cortexul orbital la șobolani se proiectează topografic în părțile centrale ale complexului caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-45. [PubMed]
30. Courtemanche R, Fujii N, Graybiel AM. Sincrone, oscilațiile cu bandă beta modulate focal caracterizează activitatea locală a potențialului de câmp în striatumul maimuțelor care se comportă treaz. J Neurosci. 2003;23: 11741-11752. [PubMed]
31. DeCoteau WE, et al. Oscilații ale potențialului local de câmp în striatul dorsal de șobolan în timpul comportamentelor spontane și instruite. J Neurophysiol. 2007;97: 3800-3805. [PubMed]
32. Ziua JJ, Jones JL, Carelli RM. Nucleul accumbens neuronilor codifică costurile de recompensă preconizate și în curs de desfășurare la șobolani. Eur J Neurosci. 2011;33: 308-321. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Corbit LH, Muir JL, Balleine BW. Rolul nucleului accumbens în condiționarea instrumentală: Dovada unei disociere funcțională între nucleul accumbens și coajă. J Neurosci. 2001;21: 3251-3260. [PubMed]
34. Sutherland RJ, Rodriguez AJ. Rolul fornix / fimbria și a unor structuri subcortice legate de învățare și memorie. Behav Brain Res. 1989;32: 265-277. [PubMed]
35. Ploeger GE, Spruijt BM, Cools AR. Localizarea spațială în labirintul de apă Morris la șobolani: Achiziția este afectată de injecțiile intra-accumbens ale antagonistului dopaminergic haloperidol. Behav Neurosci. 1994;108: 927-934. [PubMed]
36. Ernst M, și colab. Amygdala și nucleul accumbens în răspunsurile la primirea și omisiunea de câștiguri la adulți și adolescenți. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
37. Galvan A, și colab. Dezvoltarea anterioară a accumbens în raport cu cortexul orbitofrontal ar putea sta la baza comportamentului de asumare a riscului la adolescenți. J Neurosci. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
38. Bjork JM, și colab. Stimularea activării creierului la adolescenți: asemănări și diferențe față de adulții tineri. J Neurosci. 2004;24: 1793-1802. [PubMed]
39. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Imunități în procesarea recompenselor și influența lor asupra controlului inhibitor în adolescență. Cereb Cortex. 2010;20: 1613-1629. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
40. Somerville LH, Casey BJ. Dezvoltarea neurobiologiei controlului cognitiv și a sistemelor motivaționale. Curr Opin Neurobiol. 2010;20: 236-241. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
41. Krishnan V, Nestler EJ. Legarea moleculelor la dispoziție: o nouă perspectivă asupra biologiei depresiei. Am J Psychiatry. 2010;167: 1305-1320. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Fineberg NA, și colab. Sondarea comportamentelor compulsive și impulsive, de la modele animale la endofenotipuri: O analiză narativă. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 217-238. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
44. Homayoun H, Moghaddam B. Neuronii cortexului orbitofrontal ca o țintă comună pentru medicamentele antipsihotice clasice și glutamatergice. Proc Natl Acad Sci SUA. 2008;105: 18041-18046. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Adolescenții manifestă diferențe de comportament față de adulți în timpul învățării instrumentale și a dispariției. Behav Neurosci. 2010;124: 16-25. [Articol gratuit PMC] [PubMed]