Dovezi că circuitele neuronale separate din nucleul acumbbens codifică cocaina versus recompensa "naturală" (apă și hrană) (2000)

COMENTARII: Studiul a examinat ce celule nervoase din centrul de recompensă sunt activate cu apă și cu cocaină. Studiul a constatat o mică suprapunere între cocaină și apă (și alimente într-un experiment anterior). Cu toate acestea - studii ulterioare vor descoperi că medicamentele activează aceiași neuroni ca și sexul.


Journal of Neuroscience, 20(11): 4255-4266;

  1. Alison J. Crumling

+ Autoritățile afiliate

  1. 1 Departamentul de Psihologie, Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina de Nord 27599-3270

Abstract

Procedeele de înregistrare electrofiziologică au fost folosite pentru a examina arderea celulelor nucleului accumbens (Acb) la șobolani instruiți să apese o pârghie pe un program multiplu [raport fix (FR) 1, FR1] fie pentru doi întăritori „naturali” (alimente și apă), fie pentru un întăritor natural și autoadministrare intravenoasă de cocaină.

Din 180 de celule înregistrate în timpul întăririi apei și alimentelor (n = 13 șobolani), 77 de neuroni au fost clasificați ca activi treptat, prezentând unul dintre cele trei tipuri bine definite de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit (Carelli și Deadwyler, 1994). Dintre cele 77 de celule fazice, majoritatea (68%) au prezentat tipuri similare de descărcări modelate în cele două condiții naturale de întărire.

În schimb, din 127 de neuroni înregistrați în timpul consolidării cu apă și cocaină (n = 8 șobolani), doar 5 din 60 de celule active fazic (8%) au prezentat tipuri similare de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă și cocaină.

Trestul de 55 de celule fazice (92%) au prezentat descărcări tipare în raport cu răspunsul întărit cu cocaină (n = 26 celule), sau relativ la răspunsul întărit cu apă (n = 29 celule), dar nu ambele. Pentru unii șobolani (n = 3), alimentele au fost înlocuite cu apă în sarcină. Din nou, majoritatea neuronilor fazici (13 din 14 celule, 93%) au prezentat modele de ardere care nu se suprapun peste medicament și condiții naturale de întărire.

Aceste descoperiri indică faptul că la animalul bine antrenat, cocaina activează un circuit neuronal în Acb, care este în mare parte separat de circuitul care procesează informații despre recompensa alimentelor și a apei.

O problemă fundamentală în cercetarea abuzului de droguri se referă la modul în care substanțele abuzate, cum ar fi cocaina, au acces la circuitul „recompensează” creierul și duc la dependența de droguri. ConformÎnțelept (1982, 1983, 1997), este probabil ca creierul să nu fi evoluat pentru a procesa informații despre substanțele abuzate. În schimb, drogurile abuzive probabil „intră” într-un circuit neuronal existent care procesează în mod normal informații despre întăritori naturali, cum ar fi hrana, apa și comportamentele sexuale. În acest sens, nucleul accumbens (Acb) pare a fi un substrat neuronal cheie prin care armăturile naturale și substanțele abuzate își exercită acțiunile de întărire (Di Chiara, 1995;Koob și Nestler, 1997; Bardo, 1998; Koob, 1998).

O serie de studii susțin importanța Acb în medierea proprietăților satisfăcătoare ale întăritoarelor naturale (Hoebel, 1997; Salamone și colab., 1997; Stratford și Kelley, 1997; Înțelept, 1998). De exemplu, studiile de microdializă și voltametrie la șobolani care se comportă au relevat creșteri semnificative ale nivelurilor de dopamină în Acb în timpul hrănirii, băutului și comportamentelor sexuale (Pfaus și colab., 1990; Wenkstern și colab., 1993; Di Chiara, 1995; Wilson și colab., 1995; Richardson și Gratton, 1996; Taber și Fibiger, 1997). De asemenea, comportamentul de hrănire a fost indus la șobolani prin microinfuzie de antagoniști ai receptorilor glutamat non-NMDA sau agoniști GABA în regiunea învelișului Acb (Kelley și Swanson, 1997; Stratford și Kelley, 1997; Stratford și colab., 1998). Mai mult, studiile electrofiziologice la animale care se comportă au arătat activarea modelată a neuronilor Acb în raport cu operatorul care răspunde la întărirea sucului la maimuțe (Bowman și colab., 1996; Schultz și colab., 1997; Hollerman și colab., 1998; Schultz, 1998; Tremblay și colab., 1998) și întărirea apei la șobolani (Carelli și Deadwyler, 1994).

Studiile electrofiziologice la animale care se comportă susțin, de asemenea, rolul Acb în consolidarea cocainei (Carelli și Deadwyler, 1994, 1996,1997; Chang et al., 1994, 1998; Bowman și colab., 1996; Popoarele și Occidentul, 1996; Peoples și colab., 1998). Am raportat anterior că un subset de neuroni Acb prezintă patru tipuri de descărcări tipare în raport cu răspunsul întărit cu cocaină (Carelli și Deadwyler, 1994). Un tip de celulă neuronală este observat numai în timpul autoadministrării cocainei [tip PR + RF sau „specific cocainei” (CSp)]. Celelalte trei tipuri de celule sunt observate fie în timpul autoadministrării cocainei, fie în întărirea apei și sunt clasificate în funcție de celule care prezintă o creștere anticipată a ratei de tragere în câteva secunde înainte de răspunsul întărit (tip PR) și de celule care fie sunt excitate (tip RFe) sau inhibat (tip RFi) după finalizarea răspunsului. Asemănarea în tiparele de tragere în cele două condiții de întărire sugerează că cocaina activează un circuit neuronal în Acb care procesează în mod normal informații despre întăritori naturali. Cu toate acestea, în studiul menționat mai sus, s-au înregistrat diferiți neuroni Acb în timpul răspunsului comportamental pentru apă și cocaină. Prin urmare, nu s-a putut concluziona definitiv că cocaina activează aceleași celule (adică același circuit din Acb) care procesează în mod normal informații despre întărirea apei. Pentru a rezolva acest lucru, au fost finalizate două studii care au examinat activitatea aceloriași neuroni Acb la șobolani care răspund într-un program multiplu, fie pentru doi întăritori naturali distincti (apă și alimente), fie pentru un întăritor natural și auto-administrare intravenoasă de cocaină.

MATERIALE SI METODE

Consolidarea alimentelor și a apei. Șobolani masculi, Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), cu vârsta cuprinsă între 90 și 120 de d și cu o greutate de 275-350 gm au fost folosiți ca subiecți (n = 13). Opt din cele 13 animale utilizate aici au fost anterior implantate cu matrici de electrozi cu microfil și testate într-un program multiplu pentru întărirea apei și cocainei (vezi mai jos). Pentru acești subiecți, instruirea asupra programului multiplu de apă / hrană a început la aproximativ 7-10 zile după ultimul experiment de apă / cocaină. Deoarece a fost posibil ca expunerea anterioară la cocaină să modifice capacitatea de reacție a neuronilor Acb, restul de cinci animale au fost antrenate numai în programul multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor și nu au avut o expunere anterioară la cocaină. Rezultatele nu au indicat diferențe apreciabile în ceea ce privește tiparele de răspuns comportamental și tipurile de tipare de declanșare neuronală și, prin urmare, datele au fost reunite la toți subiecții. Animalele au fost adăpostite individual și menținute la <85% din greutatea lor preoperatorie prin reglarea aportului de alimente și apă. Mai exact, animalelor li s-au administrat 10 ml de apă pe zi (în plus față de 1.0-1.5 ml de apă consumată în timpul sesiunii) pe toată durata experimentului. Reglarea alimentelor consta din ∼9 gm de pelete de laborator Purina pe zi în timpul antrenamentului și aceasta a fost crescută treptat la 20 gm / zi (în plus față de 1.2-1.5 g de alimente consumate în timpul sesiunii), deoarece răspunsul comportamental a devenit stabil.

Sesiunile experimentale au fost efectuate într-o cameră de plexiglas de 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) găzduită într-o cabină comercială atenuată de sunet (Fibrocrete, Crandall, GA). O parte a camerei conținea două pârghii retractabile (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) situate la 17 cm distanță, cu un canal de apă între pârghii (7 cm de fiecare pârghie și 2.5 cm de partea inferioară a camerei). Distribuitorul de alimente a fost amplasat pe aceeași parte ca pârghiile și jgheabul de apă, la 1 cm în dreapta celei de-a doua pârghii (2.5 cm de la baza camerei). Rețineți că, deoarece există doar două pârghii în fiecare cameră, pârghia asociată alimentelor folosită aici a fost inițial asociată cu armarea cocainei pentru cele opt animale cu experiență anterioară în cocaină. Cu toate acestea, diferite indicii auditive au fost asociate cu răspunsul întărit cu apă, alimente și cocaină (vezi mai jos).

Șobolanii au fost instruiți inițial să apese o manetă pe un program de armare cu raport fix 1 (FR1) pentru 0.05 ml de apă livrată printr-un ansamblu de injecție de fluid (pompă seringă) într-un canal de băut. Livrarea de apă a fost semnalată prin retragerea pârghiei (20 sec) și apariția unui stimul de ton de clic (10 clicuri / sec: 80 dB, 800 Hz; 1 sec). Animalele au fost apoi antrenate să apese o a doua pârghie în cameră (FR1) pentru întărirea alimentelor (1 peletă de precizie alimentară Noyes per răspuns), semnalizată printr-un stimul de ton (72 dB, 800 Hz; 1 sec). Apoi, a fost implementat un program multiplu de întărire în care animalele aveau acces la pârghia întărită cu apă (10-15 min), urmată de o perioadă de timp de 20 sec (fără pârghie extinsă) și extinderea pârghiei întărite cu alimente ( 10-15 min). Iluminarea unei lămpi de poziționare poziționată la 6.5 ​​cm deasupra fiecărei pârghii a semnalizat faza (apă sau alimente) a programului multiplu. Observarea animalelor în timpul experimentelor a arătat că fiecare șobolan s-a întors spre dozatoare după finalizarea răspunsului operant fără locomotive în jurul camerei și a consumat întăritorul (de obicei în 0.5-1.0 secunde). Acest comportament a fost observat în mod obișnuit din primul studiu al fiecărei faze a programului multiplu. Ordinea disponibilității întăritorului (apă sau hrană) a fost variată între sesiuni, astfel încât același întăritor nu a fost întotdeauna dat primul în fiecare zi. Aceleași tipuri de tipare de tragere neuronală au fost observate indiferent de ordinea întăritorului. Cu toate acestea, datele incluse în analiză au fost echilibrate astfel încât jumătate din ședințe au început cu întărirea apei, iar cealaltă jumătate a ședințelor au început cu întărirea alimentelor.

Consolidarea apei și cocainei. Animale (n= 8) au fost adăpostite individual și menținute la <85% din greutatea corporală preoperatorie începând cu o săptămână după implantarea cateterului prin reglarea aportului de alimente și apă. Mai exact, animalelor li s-au administrat 1 ml de apă (în plus față de 10-1.0 ml de apă consumată în timpul sesiunii) și 1.5 g de pelete de laborator Purina în fiecare zi pe durata experimentului. Animalele au fost implantate chirurgical cu un cateter în vena jugulară și antrenate pentru autoadministrarea cocainei, așa cum s-a descris anterior (Carelli și Deadwyler, 1994). Pe scurt, subiecții au fost anesteziați cu clorhidrat de ketamină (100 mg / kg) și clorhidrat de xilazină (20 mg / kg) și implantați chirurgical cu un cateter în vena jugulară. Cateterul a fost apoi dirijat subcutanat spre spate și atașat la un ansamblu de cuplare. Ansamblul de injecție a fluidului (pompa seringii) a fost conectat la un sistem pivotant din camerele experimentale, care a permis infuzia intravenoasă de cocaină în timpul sesiunilor de autoadministrare.

La o săptămână după implantarea cateterului, șobolanii au fost instruiți să se autoadministreze cocaină în timpul sesiunilor experimentale de 2 ore. Începutul sesiunii a fost semnalat de apariția unei lumini de poziționare poziționate la 6.5 ​​cm deasupra pârghiei și de extensia unei pârghii retractabile. Deprimarea pârghiei pe un program FR1 a dus la administrarea intravenoasă de cocaină (0.33 mg / perfuzie, dizolvată în vehicul salin steril heparinizat) pe o perioadă de 6 secunde printr-o pompă de seringă controlată de computer (modelul PHM-100; Med Associates). Fiecare infuzie de medicament a fost semnalată imediat prin retragerea pârghiei (20 sec) și apariția unui stimul tonic (65 dB, 2900 Hz) prezentat pe un interval de 20 sec (14 sec dincolo de durata pompei). În intervalul de 20 sec post-răspuns, răspunsul apăsării pe pârghie nu a avut consecințe programate.

După apariția răspunsului stabil de auto-administrare (2-3 săptămâni), animalele au fost antrenate să apese o a doua pârghie în cameră pentru întărirea apei (0.05 ml / răspuns, FR1). Livrarea de apă a fost semnalată prin retragerea pârghiei (20 sec) și apariția unui stimul de ton de clic (10 clicuri / sec; 80 dB, 800 Hz; 20 sec). Apoi, a fost implementat un program multiplu de consolidare a apei și cocainei. Animalele au avut acces la pârghia întărită cu apă timp de 10-15 minute, urmată de o perioadă de timp de 20 sec (fără pârghie extinsă) și de extinderea pârghiei întărite cu cocaină (2 ore). Iluminarea unui bec de deasupra fiecărei pârghii a semnalizat faza (cocaină sau apă) a programului multiplu. Observarea animalelor a arătat că fiecare șobolan s-a întors de obicei spre distribuitorul de apă și a consumat imediat întăritorul de apă în timpul fazei de întărire a apei din programul multiplu. În timpul fazei de întărire a cocainei, animalele au finalizat în mod obișnuit o „explozie” de răspunsuri la începutul fazei (denumită comportament de „încărcare”), apoi au prezentat un comportament stereotip caracteristic auto-administrării cocainei la șobolani (Carelli și Deadwyler, 1994). Ordinea disponibilității armatorului (apă sau cocaină) a fost variată în funcție de sesiuni, așa cum sa menționat pentru experimentul 1. La fel, datele incluse în analiză au fost echilibrate astfel încât jumătate din sesiuni au început cu armare cu apă, iar cealaltă jumătate a sesiunilor au început cu cocaină armare, similar cu experimentul 1.

După finalizarea ultimului experiment, alimentarea a fost înlocuită cu întărirea apei în sarcina a trei animale. În mod specific, animalele au fost antrenate să răspundă pe o schemă multiplă (FR1, FR1) pentru întărirea alimentelor (1 peletă de precizie Noyes per răspuns) și auto-administrare a cocainei (0.33 mg / inf) utilizând aceiași parametri descriși pentru multiplul de apă / cocaină programa.

Înregistrări electrofiziologice. Când răspunsul comportamental a fost stabil, animalele au fost anesteziate cu clorhidrat de ketamină (100 mg / kg) și clorhidrat de xilazină (20 mg / kg) și pregătite pentru înregistrarea extracelulară cronică în Acb, așa cum s-a descris anterior (Carelli și Deadwyler, 1994). Electrozii au fost proiectați și achiziționați de la o sursă comercială (NB Labs, Denison, TX). Fiecare matrice consta din „pachete” de opt microfile (50 de diametre) dispuse pe trei rânduri. Primul rând conținea două fire cu o distanță de vârf de 0.25 mm. Al doilea și al treilea rând conțineau trei fire (separarea vârfurilor de 0.25 mm). Întreaga matrice se întindea pe o distanță aproximativă de 0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) și 0.35 - 0.65 mm mediolateral (ML). Fiecare matrice conținea, de asemenea, un fir de împământare care a fost introdus de 3-4 mm în creier, ipsilateral la matrice și ∼5 mm caudal la bregma. Matrice au fost implantate permanent bilateral în Acb [AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral (DV), 6.0-7.5 mm, relativ la bregma, craniu nivel].

După implantarea electrodului, performanța comportamentală pre-chirurgicală a fost restabilită (de obicei în decurs de 1 zi), iar activitatea neuronală a fost înregistrată în timpul tuturor sesiunilor comportamentale ulterioare. Procedurile electrofiziologice au fost descrise în detaliu anterior (Carelli și Deadwyler, 1994, 1996; Carelli și colab., 1999). Pe scurt, înainte de începerea fiecărei sesiuni, subiectul a fost conectat la un cablu flexibil de înregistrare atașat la un comutator (Med Associates), care a permis mișcarea practic neîngrădită în cameră. Etapa principală a fiecărui cablu de înregistrare conținea 16 tranzistoare miniaturale cu efect de câmp cu câștig de unitate (respingerea modului comun a fost de 35 dB la pinii căștilor la 1 kHz măsurată într-o configurație de testare). Activitatea Acb a fost de obicei înregistrată diferențial între fiecare electrod activ și inactiv (de referință) de la microfilele implantate permanent. Electrodul inactiv a fost examinat înainte de începerea sesiunii pentru a verifica absența activității vârfurilor neuronale și a servit drept electrod diferențial pentru alți electrozi cu activitate celulară. Izolarea online și discriminarea activității neuronale au fost realizate folosind un sistem neurofiziologic disponibil comercial (sistem MNAP; Plexon, Dallas, TX). Module multiple de discriminare a ferestrelor și procesare de semnal analog-digital de mare viteză împreună cu software-ul computerului au permis izolarea semnalelor neuronale pe baza analizei formelor de undă. Sistemul neurofiziologic a încorporat o serie de procesoare digitale de semnal (DSP) pentru recunoașterea continuă a vârfurilor. DSP-urile au furnizat o ieșire digitală paralelă continuă a evenimentelor de vârf neuronal către un computer Pentium. Un 486 computer a controlat evenimentele comportamentale ale experimentului (Med Associates) și a trimis ieșiri corespunzătoare fiecărui eveniment către caseta MNAP pentru a fi marcate în timp împreună cu datele neuronale. Sistemul neurofiziologic are capacitatea de a înregistra până la patru neuroni pe microfil folosind discriminarea în timp real a potențialelor de acțiune neuronală. Cu toate acestea, în prezentul studiu, în mod obișnuit s-au înregistrat unul sau doi neuroni pe microfil (Chang et al., 1994; Nicolelis și colab., 1997). Criteriile pentru identificarea diferiților neuroni pe un singur fir au fost descrise în detaliu în altă parte (Chang et al., 1994; Nicolelis și colab., 1997; Carelli și colab., 1999; Nicolelis, 1999). Pe scurt, discriminarea formelor de undă individuale corespunzătoare unei singure celule a fost realizată utilizând proceduri de analiză șablon sau cutii de timp-tensiune furnizate de sistemul software neurofiziologic (sistemul MNAP; Plexon). Procedura de analiză a șablonului implică prelevarea unui „eșantion” al formei de undă și construirea unui șablon al formei de undă extracelulare. Neuronii ulteriori care „se potrivesc” cu această formă de undă sunt incluși ca aceeași celulă. Atunci când se utilizează cutii de timp-tensiune, se ia un eșantion de formă de undă, apoi experimentatorul suprapune două cutii pe ea (de obicei una pe membrul ascendent și cealaltă pe membrul descendent al formei de undă extracelulară). Neuronii eșantionați ulterior sunt acceptați ca valizi atunci când trec prin ambele cutii. Neuronii incluși în analiză au fost înregistrați în timpul unei sesiuni de comportament pe animal, cu toate acestea, a fost raportat un caz în care aceeași celulă a fost înregistrată pe parcursul a 2 zile consecutive. Criteriile pentru identificarea aceluiași neuron de-a lungul zilelor au inclus: (1) celula a fost înregistrată din același microfil pe parcursul celor 2 zile, (2) neuronul a prezentat aceleași caracteristici ale formei de undă în ceea ce privește amplitudinea, durata, polaritatea etc. și (3) intervalul interspike a fost similar în 2 zile (Nicolelis și colab., 1997; Chang et al., 1998; Carelli și colab., 1999). Parametrii pentru izolarea și discriminarea activității cu o singură unitate au fost determinați și salvați utilizând software-ul neurofiziologic și modificați înainte de fiecare sesiune, după cum este necesar, de exemplu, pentru a discrimina „noii” neuroni care au apărut pe un anumit electrod de microfir sau pentru a schimba electrodul inactiv. .

Analiza datelor. Activitatea neuronală a fost caracterizată prin afișaje raster și histograme perievent (PEH) care arătau activitatea fiecărei celule pe un interval de timp de 20 sec care a fost între paranteze apăsarea cu pârghie întărită cu apă, alimente sau cocaină. Tipurile de descărcări tipizate (denumite PR, RFe, RFi și PR + RF) au fost descrise în detaliu anterior și au fost caracterizate prin rate de tragere medii diferențiale în decurs de patru epoci în fiecare PEH (Carelli și Deadwyler, 1994). Cele patru epoci de timp din cadrul fiecărui PEH au fost (1) „linia de bază”, definită ca perioada de timp (-10 până la -7.5 sec) înainte de inițierea răspunsului la apăsarea pârghiei întărite; (2) „răspuns”, definit ca perioada de timp (-2.5 până la 0 sec) imediat înainte și în timpul execuției răspunsului întărit; (3) „întărire”, definită ca perioada de timp (0 până la +2.5 sec) imediat după răspuns; și (4) „recuperare”, definită ca perioada de timp (+7.5 până la +10 sec) după răspunsul întărit.

Criteriile pentru clasificarea fiecărui neuron într-unul dintre cele patru tipuri de descărcări tipare au fost după cum urmează. Un neuron a fost clasificat ca tip PR dacă a arătat o creștere cu 40% sau mai mare a ratei de tragere într-o perioadă de 1 sec de descărcare maximă numai în epoca de răspuns, comparativ cu activitatea sa inițială respectivă. Dacă un neuron a prezentat o creștere cu 40% a activității care a început în faza de răspuns și s-a extins fără întrerupere în faza de întărire, acesta a fost, de asemenea, clasificat ca neuron de tip PR. Un neuron a fost clasificat ca tip RFe dacă a arătat o creștere cu 40% sau mai mare a arderii celulare într-o perioadă de 1 sec de descărcare maximă numai în faza de armare (adică, celule RFe de tip scurtă durată) sau dacă a prezentat o creștere de 40% la ardere atât în ​​timpul fazelor de întărire, cât și de recuperare (celule RFe de lungă durată), comparativ cu activitatea sa de bază respectivă. Neuronii clasificați ca tip RFi au avut o scădere cu 40% sau mai mare a ratei de tragere într-o perioadă de 1 sec în timpul perioadei de răspuns și / sau întărire, în comparație cu rata de tragere respectivă de bază. Un neuron a fost clasificat ca tip PR + RF dacă a afișat o creștere cu 40% sau mai mare a activității pe o perioadă de 1 sec, atât în ​​epoca de răspuns, cât și de întărire (dar nu în faza de recuperare), comparativ cu rata sa inițială respectivă. În plus, neuronii clasificați ca tip PR + RF au trebuit să prezinte o inhibare a activității la nivelurile inițiale dintre cele două descărcări de vârf. Neuronii „nefazici” au prezentat rate de tragere similare pe parcursul celor patru epoci, fără modificări de 40% în activitatea caracteristică a celor patru tipuri de descărcări tipare descrise mai sus.

Confirmarea statistică a clasificării tipului de celulă de mai sus a fost realizată utilizând măsuri repetate t test care a comparat vitezele medii de vârf (tipurile PR, RFe și PR + RF) sau cele mai mici (de tip RFi) de tragere pentru toți neuronii de un anumit tip, cu ratele lor de bază respective. În plus, o măsuri repetate t statistica a fost utilizată pentru a examina dacă toți neuronii unui anumit tip de celulă au prezentat modificări medii similare ale vârfului / depresiunii în activitatea relativă la răspunsul întărit cu apă versus alimente (experimentul 1).

Latența până la debutul descărcării neuronale pentru neuroni individuali a fost determinată după cum urmează. Ratele medii de ardere au fost examinate în perioade consecutive de 80 msec (coșuri) în timpul perioadei în care celula a prezentat modificările sale de vârf sau de activitate. Latența de debut a fost definită ca fiind primul din cele trei coșuri consecutive de 80 msec în care rata de tragere a crescut constant (pentru tipurile de celule PR, RFe) sau a scăzut (pentru celulele de tip RFi) cu 40% comparativ cu activitatea inițială respectivă a fiecărei celule.

Histogramele populației de tragere a celulelor normalizate au fost generate pentru toți neuronii activi din punct de vedere fazic în intervalul de timp de 20 de secunde care a fost între paranteze răspunsul întărit cu apă, alimente sau cocaină. În mod specific, modelele de ardere neuronală ale tuturor celulelor PR, RFe, RFi și PR + RF înregistrate în timpul programului multiplu pentru apă și alimente sau întărirea apei și cocainei au fost prezentate ca PEH compozite însumate pe toate celulele de un anumit tip și relativ normalizat la rata generală de ardere a fiecărui neuron. Normalizarea arderii celulare a permis examinarea modificărilor activității populațiilor de celule, indiferent de diferențele dintre ratele globale de ardere între neuroni individuali (Carelli și Deadwyler, 1994).

Histologie. După finalizarea ultimului experiment, animalele au fost anesteziate cu pentobarbital de sodiu (50 mg / kg) și un curent de 10 amp a trecut timp de 6 sec prin doi electrozi de înregistrare (pentru doi șobolani, trei electrozi de înregistrare) în matricea de pe fiecare parte a creierul. Microfilele alese pentru marcare au prezentat de obicei vârfuri izolate mari și modele de tragere bine caracterizate în timpul unei sesiuni comportamentale. Șobolanul a fost perfuzat cu 10% formalină, iar creierul a fost îndepărtat, blocat și secționat (40 μm) pe toată întinderea rostrocaudală a Acb. Secțiuni alternative au fost colorate fie pentru tionină, fie pentru tirozin hidroxilază. Toate secțiunile au fost contracolorate cu albastru prusian pentru a dezvălui un produs de reacție cu punct albastru corespunzător locației vârfului marcat al electrodului (Verde, 1958; Carelli și Deadwyler, 1994). Procedura utilizată pentru reconstituirea plasamentelor electrodului a fost următoarea. Secțiunile seriale au fost examinate la microscopul cu lumină, iar locațiile vârfurilor marcate ale electrodului au fost reprezentate grafic pentru toți subiecții de pe secțiuni coronare preluate din atlasul stereotaxic alPaxinos și Watson (1997). Având în vedere dispunerea matricei noastre de microelectrozi, firele nemarcate se aflau în imediata apropiere a firelor marcate și au fost determinate prin estimarea terminării pistelor de microfire în secțiuni seriale. Punctul în care pista electrodului nemarcat era în poziția cea mai ventrală a fost reprezentată ca plasare „estimată”. Poziția în diferitele regiuni ale Acb (miez, coajă și polul rostral) și limitele dintre aceste regiuni au fost determinate prin examinarea locațiilor marcate și nemarcate ale vârfului electrodului în raport cu: (1) marginile petei de tirozină hidroxilază la nivelul ale regiunilor polului rostral și caudal Acb, (2) „repere” precise în creier, de exemplu, comisura anterioară și (3) dispunerea anatomică a Acb așa cum este descrisă în atlasul stereotaxic al Paxinos și Watson (1997). Deși este dificil să se stabilească o limită clară între miez și porțiunile ventrale adiacente ale putamenului caudat (CPv) (Heimer și colab., 1995), plasările vârfului electrodului au fost considerate a fi în ultima regiune (CPv) dacă se aflau la ± 0.8 mm dorsal față de marginile miezului Acb prezentate în Paxinos și Watson (1997). Deși plasarea electrodului a fost verificată a fi în principal în Acb (a se vedea mai jos), a fost dificil să se determine cu o precizie de 100% corespondența unu-la-unu între marcarea vârfului electrodului și tipul de celulă, prin urmare această problemă nu a fost abordată aici.

REZULTATE

Consolidarea apei și a alimentelor: performanță comportamentală

Figura 1 arată modelul de răspuns comportamental (apăsare pe pârghie) pentru un singur animal bine antrenat în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor. Înregistrarea cumulativă din timpul 0-600 sec arată porțiunea de întărire a apei a sesiunii în care animalul a finalizat 25 de răspunsuri întărite cu un interval intertrial mediu (INT) de 22.73 ± 0.38 sec. Aceasta a fost urmată de o perioadă de expirare de 20 de secunde (indicată prin linie dublă la ora 600). Înregistrarea pentru restul sesiunii arată faza de întărire a alimentelor în care animalul a finalizat 29 de răspunsuri întărite cu un INT mediu de 20.84 ± 0.06 sec. Similitudinea în răspunsul comportamental în cele două condiții naturale de întărire a fost evidentă la toate animalele (n = 13) și a fost observat indiferent de ordinea întăritorului în sesiune. Pe scurt, numărul mediu de răspunsuri pentru toate animalele în timpul întăririi apei a fost de 28.20 ± 1.62 răspunsuri cu un INT mediu de 23.02 ± 1.06 sec. Numărul mediu de răspunsuri în timpul întăririi alimentelor a fost de 27.80 ± 1.56 răspunsuri cu un INT mediu de 24.80 ± 1.79 sec.

Fig. 1. 

Înregistrare cumulativă care arată modelul de răspuns comportamental (apăsare pe pârghie) pentru un singur animal în timpul programului multiplu pentru consolidarea apei și a alimentelor. Animalul a completat 25 de răspunsuri pentru apă (medie INT = 22.73 ± 0.38 sec) și 29 de răspunsuri pentru hrană (medie INT = 20.84 ± 0.06 sec). Fiecare deviere în sus indică un răspuns consolidat (FR1). y-axa este numărul de apăsări pe pârghie. Linie dublă la timp 600 sec indică perioada de expirare (20 sec).Resp, Răspunsuri.

Majoritatea neuronilor Acb prezintă modele de tragere neuronală similare, suprapuse, în timpul întăririi apei și a alimentelor

Au fost înregistrate un total de 180 de neuroni în timpul răspunsului comportamental pentru întărirea apei și a alimentelor. În general, celulele au tras la viteze similare în cele două condiții naturale de întărire (media generală pentru apă = 4.10 ± 0.53 Hz; media generală pentru alimente = 4.11 ± 0.43 Hz). Din 180 de neuroni, 77 de celule (43%) au fost clasificate ca active fazic, prezentând unul dintre cele trei tipuri de tipare de declanșare neuronală descrise în detaliu anterior (Carelli și Deadwyler, 1994). Pe scurt, o creștere a ratei de tragere imediat înainte de răspunsul de presă cu pârghie întărită a desemnat unii neuroni drept „prerespuns” sau celule PR. Alte tipuri de neuroni au prezentat excitație [tip „armare-excitație” (RFe)] sau inhibare [tip „armare-inhibare” (RFi)] în rata de tragere imediat după răspunsul întărit operant. Restul de 103 neuroni (57%) nu au prezentat nicio modificare a ratei de tragere (creștere sau scădere) în raport cu răspunsul întărit cu apă sau alimente [tip „nonfazic” (NP)].

Prima constatare majoră a acestui raport este că, din cei 77 de neuroni activi treptat, 52 de celule (68%) au prezentat tipuri similare de tipare de declanșare neuronală în cele două condiții naturale de întărire. Un exemplu al unui singur neuron Acb cu activitate de tip PR în cele două condiții de întărire este prezentat în figura2. PEH-urile (stânga) arată că celula Acb a prezentat creșteri anticipate ale ratei de ardere în raport atât cu răspunsul întărit cu apă, cât și cu cel alimentar, caracteristic celulelor de tip PR. Afișajul raster (dreapta) arată activitatea aceleiași celule Acb prezentate în PEH, în toate studiile sesiunii. În timpul fazei de întărire a apei (încercările 1-22), celula a prezentat o creștere robustă a ratei de tragere în decurs de 1 sec înainte de toate răspunsurile întărite cu apă, cu o scădere marcată a tragerii în decurs de 0.5 secunde după finalizarea răspunsului. În timpul fazei de întărire a alimentelor (studiile 23-44), celula Acb a continuat să afișeze activitate de tip PR, dar a arătat, de asemenea, o creștere globală a ratelor de ardere de bază de la 0.13 Hz (faza de întărire a apei) la 1.19 Hz (faza de întărire a alimentelor). Cu toate acestea, neuronul Acb a menținut un model de ardere anticipat de tip PR în timpul răspunsului întărit alimentar, similar ca amplitudine și durată cu cel observat în timpul fazei de întărire a apei.

Fig. 2. 

O singură celulă Acb care prezintă descărcări anticipate similare în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor. Stânga, PEH-urile arată că celula Acb a prezentat activitate de preresponse de tip (PR) relativă atât la apă (top)- si mancare (de jos) - răspuns întărit. Fiecare PEH conține 250 de coșuri aici și în figurile ulterioare. INT mediu pentru apă = 25.34 ± 1.50 sec; INT medie pentru alimente = 29.75 ± 2.90 sec. Rindică un răspuns consolidat aici și în figurile ulterioare.Dreapta, Raster care afișează activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile din programul multiplu. Fiecare rând reprezintă o încercare (numărul de încercare indicat la dreapta) aici și în figurile ulterioare. Încercări 1–22, Consolidarea apei; încercările 23-44, întărirea alimentelor.

Neuronii care prezintă creșteri ale ratei de tragere imediat după răspunsul întărit cu apă și alimente (celule RFe de tip) ar putea fi împărțiți în două grupuri. Primul grup (n = 11 celule) au arătat o creștere prelungită a ratei de ardere care a început cu 1.19 ± 0.16 sec după răspunsul pentru apă și alimente și a persistat cu 8.25 ± 0.25 sec. Al doilea grup (n = 7) a prezentat o creștere de scurtă durată a ratei de tragere care a început cu 0.62 ± 0.08 sec după răspunsul întărit și a continuat cu 1.06 ± 0.07 sec. Un exemplu de neuron Acb care afișează celule RFe de scurtă durată care trage în cele două condiții naturale de întărire este prezentat în Figura3. În timpul fazei de întărire a alimentelor (studiile 1-29), celula a prezentat o creștere robustă a ratei de ardere imediat după răspuns și durând sec1 sec, tipică activității de tip RFe. În timpul fazei de întărire a apei (studiile 30-57), celula a avut o creștere similară a post-răspunsului în ardere, urmată de o inhibare a activității care durează ± 7.0 sec. Cu toate acestea, celula Acb a menținut tiparul imediat de descărcare post-răspuns caracteristic activității de tip RFe, similar cu cel observat în timpul porțiunii de întărire a alimentelor din sesiune.

Fig. 3. 

O singură celulă Acb care prezintă o creștere pronunțată a ratei de tragere [tip armare-excitație (RFe)] imediat după răspunsul atât la apă, cât și la alimente. Stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat modele similare de descărcare RFe de-a lungul alimentelor (top) si apa (de jos) condiții de întărire. INT mediu pentru alimente = 21.87 ± 0.19 sec; INT medie pentru apă = 21.30 ± 0.13 sec. Dreapta,Afișarea raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile din programul multiplu. Procese 1–29, Alimente; încercări 30-57, apă.

Al treilea tip de tipar de ardere neuronală a fost caracterizat printr-o inhibare marcată a activității în raport cu ratele de tragere de fond imediat înainte și după răspunsul pentru apă sau alimente, caracteristic activității de tip RFi. Timpul mediu de debut al inhibării răspunsului celulelor RFi a fost de 0.02 ± 0.07 sec înainte de răspunsul întărit cu apă, cu o durată medie de 1.45 ± 0.10 sec. De asemenea, timpul mediu de debut al inhibării răspunsului celulelor RFi a fost de 0.07 ± 0.11 sec înainte de răspunsul întărit cu alimente, cu o durată medie de 1.70 ± 0.11 sec. Un exemplu al unui singur neuron Acb cu activitate RFi de tip similar în cele două condiții naturale de întărire este prezentat în Figura 4.

Fig. 4. 

O altă celulă Acb care prezintă o scădere a ratei de ardere [tip armare-inhibare (RFi)] imediat după răspunsul atât întărit cu apă, cât și cu alimente. Stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat modele similare de descărcare RFi de-a lungul alimentelor (top) si apa (de jos) condiții de întărire. INT mediu pentru alimente = 25.69 ± 2.39 sec; INT medie pentru apă = 21.18 ± 0.10 sec. Dreapta, Afișarea raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile din programul multiplu. Procese 1–23, Alimente; încercări 24-46, apă.

Ratele medii de ardere pentru toți neuronii (n = 52 de celule) care prezintă descărcări similare în timpul programului multiplu de întărire a apei și a alimentelor sunt prezentate în tabel1. Rezultatele indică faptul că populațiile de neuroni au prezentat modificări similare de vârf (tipuri PR, RFe) și minime (tip RFi) în rata de tragere în cele două condiții de întărire. Această constatare a fost verificată statistic prin faptul că nu s-au observat diferențe semnificative în ratele medii maxime de tragere pentru tipul PR (t= 0.04; p > 0.05) sau de tip RFe (t = 0.77; p > 0.05) neuroni în cele două condiții de întărire. De asemenea, nu s-au observat diferențe semnificative în ratele medii de tragere la celule de tip RFi (t = 0.95;p > 0.05) în raport cu răspunsul întărit cu apă versus alimente. Populația compusă PEH din Figura5 arată un rezumat al declanșării normalizate a tuturor neuronilor care prezintă tipuri similare de descărcări modelate în cele două condiții naturale de întărire. Creșteri anticipate distincte ale focului pot fi observate pentru celulele de tip PR care au fost similare în cele două condiții de întărire în ceea ce privește debutul, durata și amplitudinea relativă în tragerea celulelor. Creșterea relativă a celulelor RFe de tip în timpul fazei de întărire a apei din programul multiplu a fost ușor atenuată, dar foarte similară cu activitatea RFe prezentată de aceleași celule în timpul fazei de întărire a alimentelor. La fel, o a treia populație de neuroni clasificați ca tip RFi a prezentat inhibiții similare în arderea celulelor în raport cu răspunsul întărit cu apă și alimente. În mod colectiv, PEH-urile compozite arată similaritatea și natura complementară a arderii celulelor Acb în cele două condiții naturale de întărire.

Tabelul 1. 

Ratele medii ± SEM ale vârfului de Acb (PR și RFe) și ale ratei de tragere (RFi) pe patru epoci în raport cu răspunsul întărit cu apă sau alimente

Fig. 5.

PEH compozite de ardere normalizată a tuturor celulelor PR, RFe și RFi în timpul apei (stânga)- si mancare (dreapta) -răspuns întărit. Activitatea neuronală a fost normalizată în raport cu ratele medii generale de tragere respective ale fiecărei celule aici și în figuri 8 și 10. Prin urmare, aceste PEH reflectă creșterea relativă a arderii fiecărui tip de celulă, indiferent de rata absolută de ardere. Atât în ​​condiții de consolidare a apei, cât și a alimentelor, natura complementară a modelelor relative de ardere a fiecărui tip de celulă este evidentă și similară.

Dintre cei 77 de neuroni activi fazic înregistrați în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor, restul de 25 de celule active fazic (32%) au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări tipizate menționate mai sus în raport cu răspunsul întărit pentru apă și alimente, dar nu sub ambele. condiții. Adică, din cei 25 de neuroni, șapte celule au prezentat activitate de tip PR, RFe sau RFi în raport cu răspunsul întărit cu apă, dar aceiași neuroni au prezentat declanșare nefazică în raport cu răspunsul întărit cu alimente. În schimb, 12 din cele 25 de celule active treptat au prezentat ardere modelată în raport cu răspunsul întărit cu alimente și activitate nefazică în raport cu răspunsul întărit pentru apă. Celelalte șase celule au prezentat activitate de tip PR, RFe sau RFi în raport cu răspunsul întărit cu apă și alimente, dar nu același tip de model de ardere în cele două condiții naturale de întărire. Nu s-au observat neuroni de tip PR + RF în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor.

Consolidarea apei și cocainei: performanță comportamentală

Figura 6 arată modelul de răspuns al apăsării pârghiei pentru un animal bine antrenat care răspunde într-un program multiplu pentru întărirea apei și cocainei. Înregistrarea cumulativă din timpul 0-10 min arată porțiunea de întărire a apei a sesiunii în timpul căreia animalul a completat 23 de răspunsuri cu o INT medie de 25.40 ± 1.59 sec. Aceasta a fost urmată de o perioadă de expirare de 20 de secunde (indicată prin linie dublă în înregistrare). Înregistrarea rămasă arată porțiunea de autoadministrare a cocainei din sesiune. Animalul a finalizat o explozie inițială de patru răspunsuri (denumit comportament de încărcare), urmat de 14 răspunsuri distanțate în mod regulat, cu un INT mediu de 6.45 ± 0.51 min. Pentru toate animalele (n = 8), numărul mediu de răspunsuri pentru întărirea apei a fost de 23.87 ± 0.91 cu un INT mediu de 37.12 ± 5.73 sec. Numărul mediu de răspunsuri pentru întărirea cocainei la toate animalele a fost de 24 ± 1.80 cu un INT mediu de 4.78 ± 0.20 min. În sesiunile în care faza de autoadministrare a cocainei a precedat întărirea apei, animalele s-au oprit în mod obișnuit după faza de întrerupere timp de 12-20 min, iar răspunsul întărit cu apă a fost uneori mai neregulat în comparație cu sesiunile în care apa a precedat cocaina.

Fig. 6.

Înregistrare cumulativă care arată modelul de răspuns comportamental (apăsare pe pârghie) pentru un singur animal în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și autoadministrarea cocainei. Animalul a completat 23 de răspunsuri pentru apă (medie INT = 25.40 ± 1.59 sec), urmată de o perioadă de 20 de secunde (indicată delinie dublă în evidență). În timpul fazei de autoadministrare, animalul a completat patru răspunsuri în succesiune rapidă, urmate de alte 14 răspunsuri spațiate în mod regulat (INT medie, 6.45 ± 0.51 min). y-axa este numărul de apăsări pe pârghie. Fiecare deviere în sus indică un răspuns consolidat (FR1). Rețineți că diferența de pantă dintre acest grafic și Figura 1 este legat de diferențele în intervalele de timp (minute vs secunde).

Majoritatea neuronilor Acb prezintă modele de tragere diferențiale, care nu se suprapun în timpul întăririi apei și cocainei

O constatare majoră a prezentului studiu a fost lipsa unor modele de tragere neuronală suprapuse în raport cu operatorul care răspunde la apă și cocaină. Mai exact, un total de 127 de neuroni (n = 8 șobolani) au fost înregistrate în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și autoadministrarea intravenoasă a cocainei. În general, celulele au tras la rate mai mici în timpul răspunsului la cocaină (medie generală = 2.56 ± 0.36 Hz) comparativ cu apa (medie generală = 3.06 ± 0.33 Hz), în concordanță cu constatările anterioare (Carelli și Deadwyler, 1994). Din 127 de celule, 60 (47%) au prezentat descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă sau cocaină. Cu toate acestea, din cei 60 de neuroni receptivi, doar cinci celule (8%) au prezentat descărcări similare în raport cu răspunsul întărit pentru apă și cocaină. Restul de 55 de neuroni (92%) au prezentat unul din cele trei tipuri de descărcări modelate (tip PR, celule RFe sau celule RFi) în raport cu răspunsul întărit cu apă (n = 29 celule; Masa 2), sau unul dintre cele patru tipuri de modele de tragere fazică (tip PR, RFe, RFi sau celule PR + RF) în timpul componentei de autoadministrare a cocainei din programul multiplu (n = 26 celule; Masa 3), dar nu și ambele.

Tabelul 2.

Media ± SEM a neuronilor Acb care prezintă declanșarea fazică a celulelor în raport cu răspunsul întărit cu apă, dar nu cu cocaină

Tabelul 3.

Media ± SEM a neuronilor Acb care prezintă declanșarea fazică a celulelor în raport cu răspunsul cocaină, dar nu întărit cu apă

Arderea celulelor tiparite specifice armării cu apă

O populație de neuroni a prezentat descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă, în timp ce aceiași neuroni nu au prezentat nicio modificare a activității față de ratele inițiale de tragere în timpul porțiunii de autoadministrare a programului multiplu. Figura7 prezintă un exemplu al unei singure celule Acb care a afișat activitate diferențială în raport cu răspunsul întărit cu apă versus cocaină. În acest caz, aceeași celulă Acb a fost înregistrată pe parcursul a două sesiuni consecutive (zile) permițând astfel o examinare a capacității de reacție a acestui neuron atunci când ordinea de întărire a fost inversată. Primele două PEH-uri (etichetate „Sesiunea 1”) arată că neuronul Acb a prezentat activitate PR de tip relativ la răspunsul întărit cu apă și la tragerea celulelor nefazice în timpul autoadministrării cocainei. Rasterele corespunzătoare din dreapta arată activitatea aceluiași neuron în PEH, în toate studiile din sesiune. Rețineți că celula Acb a prezentat activitate modelată de tip PR în toate studiile de răspuns cu apă întărită (studiile 1-23), apoi și-a mutat activitatea de la tipul PR la activitatea nonfazică (tip NP) în timpul studiilor inițiale de răspuns întărit la cocaină. PEH-urile și rasterele suplimentare etichetate „Sesiunea 2” arată activitatea aceleiași celule în ziua următoare, când animalul a răspuns mai întâi la cocaină, apoi la întărirea apei în timpul programului multiplu. Rețineți că neuronul a continuat să prezinte foc de tip NP în timpul fazei de autoadministrare a cocainei, apoi a trecut la activitatea de tip PR pentru restul sesiunii corespunzătoare trecerii de la cocaină la întărirea apei.

Fig. 7.

Exemplu de un singur neuron Acb înregistrat în timpul a două sesiuni consecutive (zile) în care ordinea întăritorului a fost inversată. Stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat activitate de tip PR relativ la răspunsul întărit cu apă și nonfazic (NP) activitate relativă la răspunsul întărit de cocaină pe parcursul celor două sesiuni. Sesiunea 1, INT mediu pentru apă = 25.40 ± 1.59 sec; INT medie pentru cocaină = 6.86 ± 0.51 min. Sesiunea 2,INT mediu pentru apă = 56.42 ± 9.76 sec; INT medie pentru cocaină = 7.41 ± 0.5-1.0 sec. 1 min. Dreapta,Afișajele raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile. Rețineți că activitatea modelată specifică răspunsului întărit cu apă a fost observată indiferent de ordinea întăritorului în programul multiplu.

Tabel 2 rezumă ratele medii de tragere în cele patru epoci de analiză pentru toți neuronii (n = 29 celule) cu ardere celulară fazică în raport cu răspunsul întărit cu apă și activitate nonfazică în raport cu răspunsul pentru întărirea cocainei. Rețineți că populațiile de neuroni au prezentat modificări semnificative în arderea celulelor în raport cu ratele lor de bază respective numai în timpul fazei de întărire a apei din programul multiplu. Arderea celulelor nonfazice a fost observată pentru aceleași celule în timpul porțiunii de autoadministrare a cocainei din programul multiplu. Această constatare este ilustrată în PEH compozite din figura 8, care rezumă activitatea normalizată a tuturor neuronilor care prezintă ardere celulară fazică specifică răspunsului întărit cu apă în timpul programului multiplu. Neuronii au afișat unul dintre cele trei tipuri bine definite de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă (stânga). Cu toate acestea, aceeași populație de celule a prezentat activitate nonfazică în raport cu răspunsul întărit cu cocaină (dreapta).

Fig. 8.

PEH compozite de ardere normalizată a tuturor neuronilor care prezintă descărcări modelate relativ numai la răspunsul întărit cu apă. Stânga, PEH arată că populațiile de neuroni au prezentat unul dintre cele trei tipuri de activitate modelată în raport cu răspunsul întărit pentru apă. Dreapta, Aceleași celule au prezentat activitate de tip NP în raport cu răspunsul întărit pentru cocaină.

Tragerea celulară tipărită specifică întăririi cocainei

O a doua populație de neuroni a prezentat tiparul opus de activitate în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și a cocainei. Mai exact, această populație de celule a arătat tragere fazică în raport cu răspunsul întărit cu cocaină, dar activitate nonfazică (tip NP) în raport cu răspunsul întărit pentru apă. Un exemplu al unui neuron Acb care prezintă descărcări modelate specifice cocainei este prezentat în Figura 9. PEH-urile și afișajele raster corespunzătoare arată că celula Acb a prezentat activitate NP de tip relativ la răspunsul întărit cu apă (top) și tastați tragerea celulelor PR în timpul porțiunii de autoadministrare a cocainei din sesiune (de jos).

Fig. 9.

Exemplu de neuron Acb care a prezentat activitate modelată relativ la răspunsul întărit doar la cocaină.Stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat declanșare NP în raport cu răspunsul întărit cu apă (top). Aceeași celulă Acb a prezentat activitate PR de tip relativ la răspunsul întărit de cocaină (de jos). INT mediu pentru apă = 24.39 ± 1.13 sec; INT medie pentru cocaină = 4.43 ± 0.17 min. Dreapta, Afișarea raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile sesiunii. Celula a prezentat activitate NP în timpul fazei de întărire a apei, urmată de o tranziție la activitatea PR de tip în timpul studiilor inițiale de autoadministrare a cocainei.

Tabel 3 rezumă ratele medii de tragere în cele patru epoci de analiză pentru toți neuronii (n = 26 celule) care prezintă tragere de celule fazice specifice comportamentului de autoadministrare a cocainei. Această populație de neuroni a prezentat nu numai activitate de tip PR, RFe și RFi, dar a prezentat și un al patrulea tip de descărcare neuronală denumită anterior „PR + RF” (Carelli și Deadwyler, 1994). Neuronii PR + RF au două vârfuri distincte în declanșarea celulelor, unul precedând imediat răspunsul întărit și terminând la finalizarea răspunsului (cum ar fi celulele PR) și un al doilea vârf imediat după răspuns (cum ar fi celulele RFe) cu o perioadă inhibitoare între cele două vârfuri (cum ar fi celulele RFi). Dintre cele 60 de celule active fazic înregistrate, șase neuroni (10%) au prezentat activitate de tip PR + RF în raport cu răspunsul întărit cu cocaină. Cu toate acestea, aceiași neuroni au prezentat fie tipul PR (n = 1 celulă) sau rate generale de tragere crescute indicative ale activității nonfazice (n = 5 celule) relativ la răspunsul întărit cu apă în timpul programării multiple. PEH-urile compozite din figura 10 rezumați activitatea tuturor neuronilor care prezintă descărcări tipizate specifice răspunsului întărit la cocaină.

Fig. 10.

PEH compozite de ardere normalizată a tuturor neuronilor care prezintă descărcări modelate relativ numai la răspunsul întărit de cocaină în timpul programului multiplu.Stânga, PEH arată că populațiile de neuroni au prezentat activitate NP în raport cu răspunsul întărit pentru apă.Dreapta, Aceleași celule au prezentat unul dintre cele patru tipuri bine definite de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu cocaină.

Neuronii Acb prezintă modele de tragere diferențiale în timpul alimentării și al întăririi cocainei

Pentru unele animale (n = 3), alimentele au fost substituite pentru întărirea apei în programul multiplu. Din 37 de neuroni, 14 celule (38%) au fost clasificate ca unul dintre cele patru tipuri de descărcări tipare descrise mai sus. Din nou, majoritatea neuronilor activi treptat (13 celule, 93%) au prezentat modele de ardere diferențiale, care nu se suprapun, în cele două condiții de întărire. PEH-urile și rasterul din Figura 11 arată un exemplu de celulă Acb care a prezentat activitate diferențială în timpul programului multiplu pentru întărirea hranei și cocainei. Celula a afișat o creștere robustă a ratei de tragere începând cu ± 0.2 sec după răspunsul întărit cu alimente și cu o durată de ± 10 sec, caracteristică activității de tip RFe (studiile 1-29). Cu toate acestea, la începutul fazei de autoadministrare a programului multiplu, același neuron a prezentat o schimbare imediată a declanșării la o rată de bază relativ mică și activitate de tip NP care a fost menținută pe parcursul tuturor studiilor rămase ale sesiunii.

Fig. 11.

Activitatea unei singure celule Acb în timpul programului multiplu pentru întărirea hranei și cocainei. Stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat activitate RFe de tip relativ la răspunsul întărit alimentar (top). Aceeași celulă Acb a prezentat activitate NP în raport cu răspunsul întărit de cocaină (de jos). INT mediu pentru alimente = 20.81 ± 0.04 sec; INT medie pentru cocaină = 4.16 ± 0.14 min.Dreapta, Afișajul raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile (numărul indicat laextrema dreaptă) din programul multiplu. Trecerea la activitatea NP în timpul porțiunii de autoadministrare a programului multiplu a fost imediată și a fost menținută pe tot restul sesiunii.

Histologie

Inspecția detaliată a creierului tuturor celor 13 animale a arătat că rețelele de electrozi cu microfil au fost poziționate în principal în subregiunile polului rostral, nucleu și coajă ale Acb, așa cum este definit de Zahm și Brog (1992). Cu toate acestea, pentru două din cele treisprezece animale testate, microfilele dintr-o matrice per animal nu au fost coborâte la adâncimea ventrală adecvată pentru a fi situate în Acb și au fost plasate în CPv. Prin urmare, din cele 52 de celule care au prezentat tipuri similare de tipare de ardere neuronală în timpul programului multiplu pentru hrană și apă (experimentul 1), patru neuroni au fost înregistrați din microfile poziționate clar în CPv (n = 1 tip celulă PR șin = 3 neuroni RFi de tip; Masa 1). La fel, din cei 60 de neuroni activi fazic înregistrați în timpul programului multiplu pentru apă și cocaină (experimentul 2), șase celule active fazic au fost înregistrate din microfile poziționate clar în CPv. Dintre cei șase neuroni, două celule au fost clasificate ca tip PR în timpul porțiunii de apă a programului multiplu (Tabel 2), în timp ce neuronii rămași au prezentat declanșare fazică specifică răspunsului întărit de cocaină (n = 1 celulă PR; n = 1 celulă RFe;n = 2 celule RFi; Masa 3). Plasările bilaterale ale electrodului în Acb (nucleu, înveliș și polul rostral) și CPv au variat de la +1.00 la +2.70 mm anterior bregmei și de la 0.40 la 2.4 mm lateral față de linia mediană. Figura 12 arată distribuția plasamentelor de electrod marcate și estimate „nemarcate” între toate animalele (n = 13) pe secțiuni coronare ale atlasului stereotaxic al Paxinos și Watson (1997).

Fig. 12.

Diagramele coronale care arată plasarea vârfului electrodului a firelor marcate și estimate nemarcate la toate cele 13 animale.Cercuri umplute reprezintă locațiile electrodului care au fost marcate de prezența unui produs de reacție cu punct albastru (albastru prusian) corespunzător locației unui vârf de electrod. Deschide cercuri indicați poziția estimată a vârfurilor electrodului nemarcate. Numere la stânga indicați coordonatele AP (în milimetri) rostral către bregma. Diagramele au fost preluate din atlasul stereotaxic al Paxinos și Watson (1997). ACB, Nucleus accumbens: S, nucleu accumbens, coajă;C, nucleu accumbens, nucleu; Procesor, putamen caudat.

DISCUŢIE

Descoperirile prezente arată că la animalele bine antrenate cocaina activează o populație de neuroni din Acb care, în general, nu răspund în timpul comportamentelor operante pentru întărirea apei și a alimentelor. Acest lucru este în concordanță cu un studiu anterior efectuat pe maimuțe care a arătat o disociere între activitatea modelată Acb în timpul răspunsului la suc și cocaină (Bowman și colab., 1996). Cu toate acestea, prezentul studiu extinde acest raport, arătând că o astfel de separare în tragerea celulelor Acb nu există de obicei atunci când animalele răspund într-un program multiplu pentru întărirea apei și a alimentelor.

Aceste descoperiri oferă dovezi că circuitele neuronale separate în funcția Acb pentru a codifica informații despre recompensa de droguri (cocaină) versus recompensă naturală (hrană / apă). În plus, aceste rezultate sunt în concordanță cu studiile care arată că leziunile selective și / sau manipularea farmacologică a sistemului mezolimbic poate modifica autoadministrarea cocainei, dar lăsând operatorul să răspundă pentru întăritorii naturali (Caine și Koob, 1994; Glowa și Wojnicki, 1996; Weissenborn și colab., 1997; Mello și Negus, 1998;Tran-Nguyen și colab., 1999; Wojnicki și colab., 1999).

Tragerea celulelor Acb în timpul răspunsului pentru recompensă naturală (apă și alimente)

O serie de studii indică faptul că Acb este un substrat neuronal important care mediază comportamentele de hrănire și băutură (Hoebel, 1997;Salamone și colab., 1997; Stratford și Kelley, 1997; Rada și colab., 1998;Înțelept, 1998). De exemplu, comportamentul de hrănire la șobolani a fost indus prin microinfuzie de dopamină, antagoniști ai receptorilor glutamat non-NMDA sau agoniști GABA în regiunea învelișului Acb (Kelley și Swanson, 1997; Stratford și Kelley, 1997; Swanson și colab., 1997; Stratford și colab., 1998). În plus, studiile de microdializă și voltametrie au relevat creșteri semnificative ale nivelurilor de dopamină în Acb în timpul hrănirii și băutului la șobolani (Pfaus și colab., 1990; Wenkstern și colab., 1993; Di Chiara, 1995; Wilson și colab., 1995; Taber și Fibiger, 1997; dar veziSalamone și colab., 1997). O corespondență unu-la-unu între plasarea electrodului într-o anumită subregiune a Acb și modelul de ardere neuronală (tip de celulă) nu a fost determinată în prezentul studiu. Cu toate acestea, rezultatele raportate aici arată în mod clar că neuronii Acb prezintă activare modelată în raport cu comportamentele orientate spre obiective pentru întărirea apei și a alimentelor, în concordanță cu rolul acestei structuri în medierea comportamentelor întărite apetitive (nondrug).

Prezentul studiu arată, de asemenea, că majoritatea neuronilor Acb activi au prezentat tipuri similare de tipare de tragere neuronală în cele două condiții naturale de întărire. Cu toate acestea, este important de reținut că, în unele cazuri, s-au observat modificări subtile în declanșarea celulelor pentru neuroni individuali în timpul sesiunii comportamentale. De exemplu, neuronul prezentat în figura 2 a prezentat o creștere globală a ratelor de tragere de fundal în timpul celei de-a doua faze a programului multiplu, care poate reflecta diferențe în valoarea armatorului sau rata consumului de armator. La fel, acest tip de informații pot fi codificate de alți neuroni Acb înregistrate în prezentul studiu care nu au prezentat descărcări tipare suprapuse în cele două condiții naturale de întărire. Sunt necesare studii electrofiziologice suplimentare pentru a examina aceste aspecte și problemele conexes.

Tragerea celulelor Acb în timpul răspunsului la cocaină și recompensă naturală (apă și alimente)

Studiile electrofiziologice au arătat că celulele Acb codifică aspecte particulare ale răspunsurilor orientate spre obiective pentru apă, alimente și cocaină (Apicella și colab., 1991; Carelli și Deadwyler, 1994, 1997;Chang et al., 1994; Bowman și colab., 1996; Popoarele și Occidentul, 1996;Peoples și colab., 1998; Lee și colab., 1998). În studiul de față, activitatea aceluiași neuron Acb a fost examinată în timpul operatorului care răspundea la cocaină versus un întăritor natural (alimente / apă) și s-a observat un aspect important al arderii celulelor Acb. Mai exact, rezultatele au indicat faptul că o populație de neuroni Acb pare să codifice selectiv informații despre întărirea apei și a alimentelor, în timp ce un al doilea subgrup de celule Acb pare să proceseze informații despre întărirea cocainei.

O constatare în concordanță cu rapoartele anterioare a fost respectarea unui al patrulea model de tragere neuronală observat numai în timpul autoadministrării cocainei și nu a sesiunilor de întărire a apei (denumite PR + RF sau CSp). În studiul de față, neuronii PR + RF și-au schimbat activitatea fie la declanșarea nonfazică, fie la tipul PR în timpul răspunsului pentru un întăritor natural în programul multiplu. Aceste descoperiri susțin afirmația că activitatea PR + RF poate reprezenta o formă de ardere a celulelor Acb legate exclusiv de comportamentul întărit de cocaină. Cu toate acestea, studiile suplimentare trebuie finalizate pentru a examina alți factori care pot influența acest tip de activitate, inclusiv, de exemplu, modificări ale cerinței FR sau valoarea întăritorului (Schultz și colab., 1992; Carelli și Deadwyler, 1994, 1997).

Disocierea în declanșarea celulelor Acb în timpul comportamentelor orientate spre obiectiv pentru consolidarea naturală versus cea a medicamentului oferă o perspectivă crucială asupra organizării funcționale a Acb. Numeroase studii anatomice arată că Acb primește intrări sinaptice convergente dintr-o varietate de structuri corticale și subcorticale, inclusiv porțiuni din cortexul prefrontal, subicul, amigdala basolaterală și zona tegmentală ventrală (Groenewegen și colab., 1991; Zahm și Brog, 1992; Brog și colab., 1993;Heimer și colab., 1995; Heimer și colab., 1997). S-a propus că striatul face parte dintr-un sistem mai mare de circuite segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortex și că prelucrarea informațiilor în interiorul și între aceste circuite este în mare măsură de natură paralelă (Alexander și colab., 1986; Alexandru și Crutcher, 1990; Groenewegen și colab., 1996). Descoperirile prezente susțin această afirmație arătând că populațiile separate de neuroni Acb codifică diferențial informații despre întăritori naturali (alimente și apă) și cocaină.

De asemenea, diferite tipuri de substanțe abuzate (heroină și cocaină) par, de asemenea, să activeze circuite discrete, segregate funcțional în interiorul Acb și cortexului prefrontal medial (Chang et al., 1998). În acest studiu, activitatea neuronală a fost înregistrată la șobolani în timpul sesiunilor comportamentale care implică autoadministrarea consecutivă de cocaină și heroină. Rezultatele au indicat faptul că majoritatea neuronilor Acb au prezentat modele de tragere diferențiale în cele două condiții de întărire a medicamentului care nu au fost atribuite exclusiv diferențelor în comportamentul locomotor. În mod colectiv, aceste descoperiri oferă dovezi că Acb face parte dintr-un circuit neuronal complex care cuprinde rețele funcționale separate care procesează tipuri specifice de informații legate de întărire.

Acest lucru este în concordanță cu o altă analiză teoretică a organizării funcționale a Acb de către Pennartz și colab. (1994). Acei autori au propus că Acb cuprinde o colecție de „ansambluri” neuronale sau grupuri de celule cu proprietăți funcționale diferite. Activarea ansamblurilor neuronale specifice este modificabilă în funcție de procesele de învățare legate de recompensă. În studiul de față, animalele au îndeplinit aceeași cerință de răspuns comportamental pentru recompensa naturală și de droguri, totuși subseturile de neuroni Acb au fost receptive numai în condiții specifice de întărire. Aceste descoperiri ilustrează natura dinamică a arderii celulelor Acb și capacitatea neuronilor singuri Acb de a reorganiza activitatea legată de circumstanțele specifice întăritorului.

Concluzii finale

Descoperirile prezente arată că majoritatea neuronilor Acb testați au prezentat modele de tragere neuronală similare în timpul răspunsului la doi întăritori naturali (hrană și apă), dar activitate diferențiată în timpul operatorului care răspunde pentru un întăritor natural versus autoadministrarea cocainei. Aceste descoperiri oferă dovezi că există circuite neuronale separate în Acb care codifică informații legate de cocaină versus armare naturală (alimente / apă). Cu toate acestea, rămâne neclar exact ce circuit neuronal funcțional din Acb este activat de cocaină. O posibilitate este că cocaina activează populații de celule care procesează în mod normal informații despre proprietățile de întărire ale comportamentului sexualr (Everitt, 1990; Pfaus și colab., 1990; Wenkstern și colab., 1993; Childress și colab., 1998). Alternativ, cocaina poate să nu activeze un anumit tip de circuit legat de întăritor, ci poate să „folosească” un sistem neuronal mai generalizat care este implicat în procesarea, de exemplu, a factorilor motivaționali de stimulare asociați cu întărirea pozitivă (Stewart și colab., 1984).

Majoritatea neuronilor înregistrați în prezentul studiu provin din electrozi localizați în polul rostral, nucleul și învelișul Acb. Cu toate acestea, în unele cazuri, matricea de microelectrozi nu a fost în mod clar coborâtă la adâncimea ventrală adecvată și neuronii au fost înregistrați din CPv. Deși doar o mică parte din eșantionul total, neuronii CPv au prezentat tipuri similare de descărcări cu model ca cele observate pentru neuronii Acb. Aceste descoperiri pot reflecta caracteristici de ardere similare ale neuronilor din cadrul CPv și Acb, în ​​concordanță cu rapoartele care arată similarități în proiecțiile structurii limbice cu ambele regiuni (Heimer și colab., 1995; Wright și colab., 1996).

Câteva aspecte importante rămân de stabilit cu privire la natura și controlul activității Acb raportate aici. Deși este probabil ca disocierea în declanșarea celulelor să reflecte codificarea diferențială de către neuronii Acb a recompenselor medicamentoase și naturale, este de asemenea posibil ca alți factori care nu sunt testați în mod specific să poată contribui, de asemenea, la constatările actuale (de exemplu, diferențele în comportamentele consumative și / sau starea de privare a animalelor). De asemenea, va fi important să se examineze activitatea Acb după modificări ale valorii întăritorului natural (de exemplu, de la apă la zaharoză), modificări ale cerinței de programare, manipulări ale cerințelor „cost-beneficiu” și cu privire la subdiviziunile anatomice ale Acb (Cousins ​​și colab., 1996; Sokolowski și Salamone, 1998; Kelley, 1999; Bassareo și Di Chiara, 1999). Cu toate acestea, disocierea în declanșarea celulelor Acb în timpul răspunsului la cocaină versus întăritori naturali este în concordanță cu posibilitatea propusă de alții că pot fi dezvoltate farmacoterapii pentru dependența de cocaină care pot modifica comportamentul de consum de droguri, lăsând relativ intacte consumul de alimente și apă (Caine și Koob, 1994; Glowa și Fantegrossi, 1997; Mello și Negus, 1998; Wojnicki și colab., 1999).

Note de subsol

  • Primite ianuarie 7, 2000.
  • Revizuirea a primit 10 martie 2000.
  • A acceptat martie 16, 2000.
  • Această lucrare a fost susținută de Institutul Național pentru Grantul pentru Abuzul de Droguri DA10006 și Fundația Whitehall. Mulțumim doctorilor. Patricia Sue Grigson, Michael J. DeVito și Sam A. Deadwyler pentru comentariile lor utile.

    Corespondența trebuie adresată doctorului Regina M. Carelli, Departamentul de Psihologie, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, CB # 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-mail:[e-mail protejat].

REFERINȚE

    1. Alexander GE,
    2. Crutcher MD

    (1990) Arhitectura funcțională a circuitelor ganglionare bazale: substraturi neuronale de procesare paralelă. Tendințe Neurosci 13: 266-271.

    1. Alexander GE,
    2. DeLong MR,
    3. Strick PL

    (1986) Organizarea paralelă a circuitelor segregate funcțional care leagă ganglionii și cortexul bazal. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.

    1. Apicella P,
    2. Ljungberg T,
    3. Scarnati E,
    4. Schultz W.

    (1991) Răspunsuri la recompensă în striatum dorsal și ventral de maimuță. Exp Brain Res 85: 491-500.

    1. Bardo MT

    (1998) Mecanismele neurofarmacologice ale recompensei medicamentelor: dincolo de dopamină în nucleul accumbens. Crit Rev Neurobiol 12: 37-67.

    1. Bassareo V,
    2. Di Chiara G

    (1999) Răspunsul diferențial al transmiterii dopaminei la stimulii alimentari în compartimentele nucleului accumbens shell / core. Neuroştiinţe 89: 637-641.

    1. Bowman EM,
    2. Aigner TG,
    3. Richmond BJ

    (1996) Semnalele neurale în striatumul ventral al maimuței, legate de motivația pentru recompensele de suc și cocaină. J Neurophysiol 75: 1061-1073.

    1. Brog JS,
    2. Salyapongse A,
    3. Deutch AY,
    4. Zahm DS

    (1993) Modelele de inervație aferentă a miezului și a cochiliei în partea „accumbens” a striatului ventral de șobolan: detectarea imunohistochimică a fluor-aurului transportat retrograd. J. Comp. Neurol 338: 255-278.

    1. Caine SB,
    2. Koob GF

    (1994) Efectele epuizării mezolimbice a dopaminei asupra răspunsului menținut de cocaină și alimente. J Exp Anal Behav 61: 213-221.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1994) O comparație a modelelor de ardere neuronală a nucleului accumbens în timpul autoadministrării cocainei și consolidării apei la șobolani. J Neurosci 14: 7735-7746.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1996) Tranziții dependente de doză în arderea celulelor nucleului accumbens și răspunsul comportamental în timpul sesiunilor de autoadministrare a cocainei la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther 277: 385-393.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1997) Mecanisme celulare care stau la baza procesării legate de întărire în nucleul accumbens: studii electrofiziologice la animale care se comportă. Pharmacol Biochem Behav 57: 495-504.

    1. Carelli RM,
    2. Ijames S,
    3. Konstantopoulos J,
    4. Deadwyler SA

    (1999) Examinarea factorilor care mediază tranziția la tragerea celulelor accumbens corelate comportamental în timpul autoadministrării cocainei la șobolani. Behav Brain Res 104: 127-139.

    1. Chang JY,
    2. Sawyer SF,
    3. Lee RS,
    4. DJ Woodward

    (1994) Dovezi electrofiziologice și farmacologice pentru rolul nucleului accumbens în autoadministrarea cocainei la șobolani în mișcare liberă. J Neurosci 14: 1224-1244.

    1. Chang JY,
    2. Janak PH,
    3. DJ Woodward

    (1998) Comparația răspunsurilor neuronale mezocorticolimbice în timpul administrării de cocaină și heroină la șobolani în mișcare liberă. J Neurosci 18: 3098-3115.

    1. Childress AR,
    2. McElgin W,
    3. Mozley D,
    4. O'Brien CP

    (1998) Imagistica PET a stărilor induse de cue și fără pofte de droguri. Soc Neurosci Abstr 24: 1967.

    1. Cousins ​​MS,
    2. Atherton A,
    3. Turner L,
    4. Salamone JD

    (1996) Nucleus accumbens epuizarea dopaminei modifică alocarea relativă a răspunsului într-o sarcină cost / beneficiu a labirintului T. Behav Brain Res 74: 189-197.

    1. Di Chiara G

    (1995) Rolul dopaminei în abuzul de droguri privit din perspectiva rolului său în motivație. Alcoolul de droguri depinde 38: 95-137.

    1. Everitt BJ

    (1990) Motivația sexuală: o analiză neuronală și comportamentală a mecanismelor care stau la baza răspunsurilor apetitive și copulatorii la șobolanii masculi. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    1. Glowa JR,
    2. Fantegrossi WE

    (1997) Efectele medicamentelor dopaminergice asupra răspunsurilor menținute în alimentație și cocaină. IV. Infuzii continue de cocaină. Alcoolul de droguri depinde 45: 71-79.

    1. Glowa JR,
    2. Wojnicki FHE

    (1996) Efectele medicamentului asupra răspunsului menținut în alimentație și cocaină. III. Antagoniști dopaminergici. Psychopharmacology 128: 351-358.

    1. JD verde

    (1958) Un microelectrod simplu pentru înregistrarea din sistemul nervos central. Natură 182: 962.

    1. Groenewegen HJ,
    2. Berendse HW,
    3. Meredith GE,
    4. Haber SN,
    5. Voorn P,
    6. Walters JG,
    7. Lohman AHM

    (1991) Anatomia funcțională a striatului inervat ventral, limbic. în Sistemul dopaminei mezolimbice: de la motivație la acțiune, eds Willner P, Scheel-Kruger J (Wiley, New York), pp. 19-59.

    1. Groenewegen HJ,
    2. Wright CI,
    3. Beijer AV

    (1996) Nucleul accumbens: poartă pentru ca structurile limbice să ajungă la sistemul motor? Prog Brain Res 107: 485-511.

    1. Heimer L,
    2. Zahm DS,
    3. Alheid GF

    (1995) Ganglii bazali. în Sistemul nervos al șobolanilor, Ed 2, ed Paxinos G (Academic, San Diego), pp. 579–628.

    1. Heimer L,
    2. Alheid GF,
    3. de Olmos JS,
    4. Groenewegen HJ,
    5. Haber SN,
    6. Harlan RE,
    7. Zahm DS

    (1997) Accumbens: dincolo de dihotomia nucleu-coajă. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 354-381.

    1. Hoebel BG

    (1997) Neuroștiința și cercetarea comportamentului apetisant: 25 de ani. Apetit 29: 119-133.

    1. Hollerman JR,
    2. Tremblay L,
    3. Schultz W.

    (1998) Influența așteptării recompensei asupra activității neuronale legate de comportament în striatul primatelor. J Neurophysiol 80: 947-963.

    1. Kelley AE

    (1999) Specificitatea funcțională a compartimentelor ventral striatale în comportamentele apetitive. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.

    1. Kelley AE,
    2. Swanson CJ

    (1997) Hrănirea indusă de blocarea receptorilor AMPA și kainat în striatul ventral: un studiu de cartografiere a microinfuziei. Behav Brain Res 89: 107-113.

    1. Koob GF

    (1998) Circuite, droguri și dependență de droguri. Adv Pharmacol 42: 978-982.

    1. Koob GF,
    2. Nestler EJ

    (1997) Neurobiologia dependenței de droguri. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 482-497.

    1. Lee RS,
    2. Koob GF,
    3. Henriksen SJ

    (1998) Răspunsurile electrofiziologice ale nucleului accumbens neuroni la stimuli de noutate și comportament exploratoriu la șobolanul treaz, neîngrădit. Brain Res 799: 317-322.

    1. Mello NK,
    2. Negus SS

    (1998) Efectele agoniștilor opioizi kappa asupra răspunsurilor menținute de cocaină și alimente de către maimuțele rhesus. J. Pharmacol Exp Ther 286: 812-824.

    1. Nicolelis MAL

    (1999) Metode pentru înregistrări de ansamblu neuronal. (CRC, Boca Raton, FL).

    1. Nicolelis MAL,
    2. Ghazanfar AA,
    3. Faggin BM,
    4. Votaw S,
    5. Oliveira LMO

    (1997) Reconstructing engram: simultane, multisite, multiple single neuron recording. Neuron 18: 529-537.

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1997) Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice, ediția a treia compactă. (Academic, San Diego).

    1. Pennartz CM,
    2. Groenewegen HJ,
    3. Lopes da Silva FH

    (1994) Nucleul accumbens ca un complex de ansambluri neuronale funcțional distincte: o integrare a datelor comportamentale, electrofiziologice și anatomice. Prog Neurobiol 42: 719-761.

    1. Peoples LL,
    2. Vest MO

    (1996) Tragerea fazică a neuronilor individuali în nucleul accumbens al șobolanilor corelată cu momentul autoadministrării intravenoase a cocainei. J Neurosci 16: 3459-3473.

    1. Peoples LL,
    2. Gee F,
    3. Bibi R,
    4. Vest MO

    (1998) Timpul de tragere fazic blocat de auto-infuzie și locomoție de cocaină: modele de tragere disociabile ale neuronilor unici nucleu accumbens la șobolan. J Neurosci 18: 7588-7598.

    1. Pfaus JG,
    2. Damsma G,
    3. Nomikos GG,
    4. Wenkstern DG,
    5. Blaha CD,
    6. Phillips AG,
    7. Fibiger HC

    (1990) Comportamentul sexual îmbunătățește transmiterea centrală a dopaminei la șobolanii masculi. Brain Res 530: 345-348.

    1. Rada P,
    2. Mark GP,
    3. Hoebel BG

    (1998) Galanina din hipotalamus crește dopamina și scade eliberarea acetilcolinei în nucleul accumbens: un posibil mecanism pentru inițierea hipotalamică a comportamentului de hrănire. Brain Res 798: 1-6.

    1. Richardson NR,
    2. Gratton A

    (1996) Modificări relevante pentru comportament în transmiterea dopaminei nucleului accumbens provocată de întărirea alimentelor: un studiu electrochimic la șobolan. J Neurosci 16: 8160-8169.

    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    (1997) Funcțiile comportamentale ale nucleului accumbens dopamină: probleme empirice și conceptuale cu ipoteza anhedoniei. Neurosci Biobehav Rev 21: 341-359.

    1. Schultz W.

    (1998) Semnalul de recompensă predictiv al neuronilor dopaminergici. J Neurophysiol 80: 1-27.

    1. Schultz W,
    2. Apicella P,
    3. Scarnati E,
    4. Ljungberg T

    (1992) Activitatea neuronală în striatul ventral al maimuțelor legată de așteptarea recompensei. J Neurosci 12: 4595-4610.

    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Un substrat neural de predicție și recompensă. Ştiinţă 275: 1593-1599.

    1. Sokolowski JD,
    2. Salamone JD

    (1998) Rolul dopaminei accumbens în apăsarea pârghiei și alocarea răspunsului: efectele 6-OHDA injectate în miez și învelișul dorsomedial. Pharmacol Biochem Behav 59: 557-566.

    1. Stewart J,
    2. deWit H,
    3. Eikelboom R

    (1984) Rolul efectelor medicamentelor necondiționate și condiționate în autoadministrarea de opiacee și stimulente. Psychol Rev 91: 251-268.

    1. Stratford TR,
    2. Kelley AE

    (1997) GABA în nucleul accumbens coajă participă la reglarea centrală a comportamentului de hrănire. J Neurosci 17: 4434-4440.

    1. Stratford TR,
    2. Swanson CJ,
    3. Kelley A.

    (1998) Modificări specifice ale consumului de alimente provocate de blocarea sau activarea receptorilor de glutamat din coaja nucleului accumbens. Behav Brain Res 93: 43-50.

    1. Swanson CJ,
    2. Heath S,
    3. Stratford TR,
    4. Kelley AE

    (1997) Răspunsuri comportamentale diferențiale la stimularea dopaminergică a subregiunilor nucleului accumbens la șobolan. Pharmacol Biochem Behav 58: 933-945.

    1. Taber MT,
    2. Fibiger HC

    (1997) Eliberarea de dopamină evocată prin hrănire în nucleul accumbens: reglare prin mecanisme glutaminergice. Neuroştiinţe 76: 1105-1112.

    1. Tran-Nguyen LTL,
    2. Baker DA,
    3. Grote KA,
    4. Solano J,
    5. Neisewander JL

    (1999) Depleția serotoninei atenuează comportamentul de căutare a cocainei la șobolani. Psychopharmacology 146: 60-66.

    1. Tremblay L,
    2. Hollerman JR,
    3. Schultz W.

    (1998) Modificări ale activității neuronale legate de așteptarea recompensei în timpul învățării în striatul primatului. J Neurophysiol 80: 964-977.

    1. Weissenborn R,
    2. Robbins TW,
    3. Everitt BJ

    (1997) Efectele leziunilor cortexului cingulat prefrontal sau anterior medial asupra răspunsului la cocaină sub raport fix și programe de întărire de ordinul doi la șobolani. Psychopharmacology 134: 242-257.

    1. Wenkstern D,
    2. Pfaus JG,
    3. Fibiger HC

    (1993) Transmiterea de dopamină crește în nucleul accumbens al șobolanilor masculi în timpul primei expuneri la șobolani de sex feminin receptivi sexual. Brain Res 618: 41-46.

    1. Wilson C,
    2. Nomikos GG,
    3. Collu M,
    4. Fibiger HC

    (1995) Corelații dopaminergice ale comportamentului motivat: importanța impulsului. J Neurosci 15: 5169-5178.

    1. Wise RA

    (1982) Baza neuronală comună pentru recompensa de stimulare a creierului, recompensa de droguri și recompensa alimentară. în Baza neuronală a hrănirii și recompensei, eds Hoebel BG, Novin D (Institutul Haer, Brunswick, ME), pp. 445-454.

    1. Wise RA

    (1983) Sisteme neuronale cerebrale care mediază procesele de recompensare. în Neurobiologia proceselor de recompensare a opiaceelor, eds Smith JE, Lane JD (Elsevier, New York), pp 405–437.

    1. Wise RA

    (1997) Auto-administrarea medicamentelor privită ca un comportament ingestiv. Apetit 28: 1-5.

    1. Wise RA

    (1998) Activarea de droguri a căilor de recompensare a creierului. Alcoolul de droguri depinde 51: 13-22.

    1. Wojnicki FHE,
    2. Rothman RB,
    3. Rice KC,
    4. Glowa JR

    (1999) Efectele fenterminei asupra răspunsului menținute sub mai multe programe cu raport fix de prezentare a alimentelor și a cocainei la maimuța rhesus. J. Pharmacol Exp Ther 288: 550-560.

    1. Wright CI,
    2. Beijer VJ,
    3. Groenewegen HJ

    (1996) Complexul amigdaloid bazal aferent nucleului șobolan accumbens este organizat compartimentar. J Neurosci 16: 1877-1893.

    1. Zahm DS,
    2. Brog JS

    (1992) Comentariu: despre semnificația subteritoriilor în partea „accumbens” a striatului ventral al șobolanului. Neuroştiinţe 50: 751-767.

articole care citeaza acest articol

  • Diferite populații de neuroni subtalamici codifică recompensa cocaină vs. zaharoză și prezic erori viitoare Journal of Neurophysiology, 1 Octombrie 2013, 110 (7): 1497-1510
  • Stimularea cerebrală profundă a nucleului Accumbens Shell atenuează reintegrarea cocainei prin activare locală și antidromică Journal of Neuroscience, 4 septembrie 2013, 33 (36): 14446-14454
  • Modificările apetitive în timpul privării de sare sunt paralele cu adaptări neuronale pe scară largă în nucleul accumbens, hipotalamusul lateral și amigdala centrală Jurnalul de neurofiziologie, 15 august 2012, 108 (4): 1089-1105
  • Efectul blocării receptorilor CB1 asupra activității neuronale cu reacție consolidată a alimentelor și a nucleului asociat cu neuroni asociați la șobolani Jurnalul de Neuroștiințe, 15 August 2012, 32 (33): 11467-11477
  • Semnalizarea rapidă a dopaminei modifică diferențial microcircuitele distincte din nucleul accumbens în timpul comportamentului orientat spre zaharoză Journal of Neuroscience, 28 septembrie 2011, 31 (39): 13860-13869
  • Răspunsurile neuronice Hedonic și nucleus accumbens la o recompensă naturală sunt reglementate de condiționarea aversivă Învățare și memorie, 22 octombrie 2010, 17 (11): 539-546
  • Codificarea neuronală a activării psihomotorii în nucleul nucleului Accumbens, dar nu învelișul, necesită semnalizare a receptorilor canabinoizi Journal of Neuroscience, 7 aprilie 2010, 30 (14): 5102-5107
  • Este necesară o pauză în declanșarea neuronilor Nucleus Accumbens pentru inițierea și menținerea hrănirii Jurnalul de Neuroștiințe, 31 Martie 2010, 30 (13): 4746-4756
  • Reducerea dorinței de cocaină cu stimulare profundă a creierului din nucleul subtalamic PNAS, 19 ianuarie 2010, 107 (3): 1196-1200
  • Dincolo de calea recompensei: magnitudinea și eroarea recompenselor de codare în nucleul subtalamic al șobolanilor Journal of Neurophysiology, 1 Octombrie 2009, 102 (4): 2526-2537
  • Orexin A / Hypocretin-1 promovează selectiv motivația pentru armături pozitive Journal of Neuroscience, 9 septembrie 2009, 29 (36): 11215-11225
  • Reducerea temporară pe termen scurt a valorii recompensei în striatul ventral uman Jurnalul de neurofiziologie, 1 martie 2009, 101 (3): 1507-1523
  • Stimularea cerebrală profundă a nucleului Accumbens Shell atenuează reintroducerea indusă de amorsarea cocainei în căutarea drogurilor la șobolani Jurnalul de Neuroștiințe, 27 August 2008, 28 (35): 8735-8739
  • Ansamblurile neuronale din CA3 codifică tranzitoriu căile înainte ale animalului la un punct de decizie Journal of Neuroscience, 7 Noiembrie 2007, 27 (45): 12176-12189
  • Expunerea postnatală la cocaină la șobolani adăpostiți într-un mediu îmbogățit: efecte asupra interacțiunilor sociale Toxicologie umană și experimentală, 1 aprilie 2007, 26 (4): 303-309
  • Nucleus Accumbens și învățarea recompensării Pavlovian Neurologul, 1 aprilie 2007, 13 (2): 148-159
  • Stimulii asociați cocainei măresc căutarea cocainei și activează neuronii nucleului Accumbens după abstinență Jurnalul de Neuroștiințe, 28 Martie 2007, 27 (13): 3535-3539
  • Nucleul de șobolan Accumbens Neurons Codifică persistent locațiile asociate cu recompensa morfinei Jurnalul de neurofiziologie, 1 martie 2007, 97 (3): 2094-2106
  • {Delta} FosB: O poartă moleculară către procesele motivaționale din nucleul Accumbens? Journal of Neuroscience, 15 Noiembrie 2006, 26 (46): 11809-11810
  • Neuroștiința plăcerii. Concentrați-vă pe „Coduri de tragere ventrală Pallidum Recompensă hedonică: când un gust rău devine bun” Jurnalul de neurofiziologie, 1 noiembrie 2006, 96 (5): 2175-2176
  • Neuroplasticitatea dinamică și automatizarea comportamentului motivat. Învățare și memorie, 1 septembrie 2006, 13 (5): 558-559
  • Efectele opuse ale MK-801 asupra expresiei alimentelor și a preferinței de loc condiționate induse de morfină la șobolani Journal of Psychopharmacology, 1 ianuarie 2006, 20 (1): 40-46
  • Nucleul șobolanului Neuronii Accumbens răspund predominant la proprietățile legate de rezultate ale stimulilor condiționați, mai degrabă decât la proprietățile lor de schimbare a comportamentului Journal of Neurophysiology, 1 iulie 2005, 94 (1): 49-61
  • Codificarea gustului și a comportamentelor apetitive de către populațiile neuronale distincte din nucleul Accumbens Journal of Neuroscience, 2 Februarie 2005, 25 (5): 1193-1202
  • Diferențele dintre neuronii nucleului Accumbens și neuronii Shell care prezintă modele de tragere fazică legate de comportamentul de căutare a drogurilor în timpul unei sarcini de stimulare discriminatorie Journal of Neurophysiology, 1 septembrie 2004, 92 (3): 1608-1614
  • Efectele preferențiale ale agonistului receptorului glutamat 2/3 metabotropic LY379268 asupra reintegrării condiționate versus întăririi primare: comparație între cocaină și un puternic întăritor convențional Jurnalul de Neuroștiințe, 19 Mai 2004, 24 (20): 4723-4727
  • Tragerea evocată de indicii neuronilor nucleului Accumbens codifică semnificația motivațională în timpul unei sarcini de stimulare discriminatorie Jurnalul de neurofiziologie, 1 aprilie 2004, 91 (4): 1840-1865
  • Tragerea neuronilor nucleului Accumbens în faza consumativă a unei sarcini de stimulare discriminatorie depinde de recompensele anterioare indicii predictive Jurnalul de neurofiziologie, 1 aprilie 2004, 91 (4): 1866-1882
  • Reprezentarea palidă ventrală a indicilor și recompenselor pavloviene: codurile populației și rata Journal of Neuroscience, 4 Februarie 2004, 24 (5): 1058-1069
  • Răspunsuri neuronale acumulative în timpul inițierii și întreținerii autoadministrării intravenoase de cocaină Jurnalul de neurofiziologie, 1 ianuarie 2004, 91 (1): 314-323
  • Codificarea selectivă a cocainei versus recompensele naturale de către neuronii nucleului Accumbens nu este legată de expunerea cronică la medicamente Journal of Neuroscience, 3 decembrie 2003, 23 (35): 11214-11223
  • Neuronii amigdali bazolaterali codifică autoadministrarea cocainei și indicii asociate cocainei Journal of Neuroscience, 10 septembrie 2003, 23 (23): 8204-8211
  • Modificări diferențiale în declanșarea semnalului și în fundal a neuronilor acumulatori în timpul autoadministrării cocainei Jurnalul de neurofiziologie, 1 august 2003, 90 (2): 993-1010
  • Nucleul Accumbens și recompensă: investigații neurofiziologice la animale purtătoare Revizuiri asupra neuroștiinței comportamentale și cognitive, 1 decembrie 2002, 1 (4): 281-296
  • Cocaina este autoadministrată în coajă, dar nu nucleul nucleului Accumbens al șobolanilor Wistar Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală, 1 decembrie 2002, 303 (3): 1216-1226
  • Inducerea unei apetituri de sare modifică morfologia dendritică în Nucleus Accumbens și sensibilizează șobolanii la amfetamină Jurnalul de Neuroștiințe, 30 Mai 2002, 0 (2002): 20026416-225
  • Răspunsurile intens plăcute la muzică se corelează cu activitatea din regiunile creierului implicate în recompensă și emoție PNAS, 25 septembrie 2001, 98 (20): 11818-11823
  • Recenzie de carte: Semnalizarea recompensei de neuroni dopaminici Neuroștiinciosul, 1 August 2001, 7 (4): 293-302
  • Previzibilitatea modulează răspunsul creierului uman la recompensă Journal of Neuroscience, 15 aprilie 2001, 21 (8): 2793-2798
  • Comportamentul sexual Inducerea c-Fos în activitatea nucleului Accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină sunt sensibilizate de experiența sexuală anterioară la hamsterii sirieni femele Jurnalul de Neuroștiințe, 15 Martie 2001, 21 (6): 2123-2130
  • Rata de ardere a neuronilor nucleului Accumbens este dependentă de dopamină și reflectă momentul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani pe un raport progresiv program de întărire Journal of Neuroscience, 15 iulie 2000, 20 (14): 5526-5537