Medicamente glutamatergice pentru tratamentul dependenței de droguri și comportamentale (2013)

Abstract

Din punct de vedere istoric, cele mai multe abordări farmacologice pentru tratamentul tulburărilor de dependență au folosit fie metode bazate pe substituție (de exemplu, înlocuirea nicotinei sau întreținerea opioidelor), fie au sisteme de neurotransmițători opioidergici monoaminergici sau endogeni. Cu toate acestea, s-au acumulat dovezi substanțiale care indică faptul că liganzii care acționează asupra transmiterii glutamatergice sunt, de asemenea, de utilitate potențială în tratamentul dependenței de droguri, precum și diverse dependențe comportamentale, cum ar fi jocurile de noroc patologice. Scopul acestei revizuiri este de a rezuma mecanismele farmacologice de acțiune și eficacitatea clinică generală a medicamentelor glutamatergice care sunt aprobate în prezent sau sunt investigate pentru aprobare pentru tratamentul tulburărilor de dependență. Medicamentele cu efecte asupra transmiterii glutamatergice care vor fi discutate includ acamprosat, N-acetilcisteină, D-cicloserină, gabapentină, lamotrigină, memantină, modafinil și topiramat. Concluzionăm că manipularea neurotransmisiei glutamatergice este o cale relativ tânără, dar promițătoare, pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici îmbunătățiți pentru tratamentul dependențelor de droguri și comportamentale.

Cuvinte cheie: dependență de droguri, abuz de substanțe, dependență de comportament, jocuri de noroc patologice, terapie farmacologică, glutamat

1. Introducere

Dependența de droguri, definită de Asociația Americană de Psihiatrie ca dependența de substanță (Asociația Americană de Psihiatrie, 2002), are numeroase manifestări psihologice și comportamentale dezadaptative, inclusiv: pierderea controlului asupra consumului de droguri, consumul de droguri în cantități mai mari decât intenționat, încercări repetate nereușite de renunțare sau reducere a consumului de droguri, consumul continuat de droguri în ciuda consecințelor negative și apariția unor medicamente specifice simptome de toleranță și / sau sevraj. În plus față de numeroși factori umanistici intangibili, cum ar fi întreruperea familiilor și a relațiilor interpersonale, disfuncții sociale și pierderea vieții, povara socioeconomică pe care dependența de droguri o pune asupra societății este enormă (Cartwright, 2008; Gilson și Kreis, 2009; Malliarakis și Lucey, 2007; Rehm et al., 2009; Spanagel, 2009; Thavorncharoensap et al., 2009). În ultimii ani a devenit evident că substraturile neuronale care stau la baza dependenței de droguri de abuz se suprapun considerabil cu cele ale dependențelor „comportamentale” non-drogate (de exemplu, jocuri de noroc patologice, pornografie / dependență de internet etc.)) (Grant et al., 2010a).

Până în prezent, medicamentele care au fost dezvoltate pentru a ajuta la tratamentul tulburărilor de dependență au prezentat doar un succes moderat. Barierele cunoscute care compromit eficacitatea abordărilor bazate pe medicație pentru tratamentul tulburărilor de dependență includ respectarea slabă a medicamentelor, efecte secundare adverse, probleme de siguranță, răspunsuri variabile la medicamente în cadrul grupurilor de tratament, integrarea slabă a managementului medicamentelor în terapiile psihosociale sau cognitiv-comportamentale, inaccesibilitatea la medicamente sau asistență medicală adecvată și recidiva după întreruperea tratamentului terapeutic (Koob et al., 2009; Montoya și Vocci, 2008; O'Brien, 2008; Ross și Peselow, 2009; Zahm, 2010). În timp ce numeroase medicamente din diferite clase care au fost aprobate pentru alte afecțiuni medicale sunt în prezent cercetate ca potențiale ajutoare în tratamentul tulburărilor de dependență, singurele medicamente aprobate special pentru tratamentul de până acum în Statele Unite sunt vareniclina, bupropriunea și înlocuirea nicotinei. terapii pentru renunțarea la fumat, opioide cu acțiune îndelungată (de exemplu, metadonă sau buprenorfină) pentru dependența de opiacee și disulfiram, naltrexonă și acamprosat pentru dependența de alcool. Nu sunt aprobate în prezent medicamente care să ajute la tratamentul dependenței de cocaină, metamfetamină sau marijuana și nici nu sunt aprobate pentru tratamentul dependențelor comportamentale.

Scopul prezentei revizuiri este de a oferi un rezumat al mecanismelor farmacologice de acțiune și ale eficacității clinice generale a medicamentelor care acționează asupra transmiterii glutamatergice în tratamentul tulburărilor de dependență. Aceste medicamente includ acamprosat, N-acetilcisteină, D-cicloserină, gabapentină, lamotrigină, memantină, modafinil și topiramat. Trebuie remarcat faptul că multe dintre aceste medicamente au mecanisme de acțiune care includ mai multe sisteme de neurotransmițători și, probabil, cu excepția D-cicloserinei, niciunul nu este cunoscut pentru a viza în mod selectiv transmisia glutamatergică sau receptorii specifici de glutamat. Cu toate acestea, există un corp puternic de dovezi preclinice care rezultă din peste două decenii de studii pe animale, sugerând un rol critic pentru transmiterea glutamatului și receptorii glutamatului în recompensa, întărirea și recăderea medicamentelor (Bird and Lawrence, 2009; Bowers et al., 2010; Gass și Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Moussawi și Kalivas, 2010; Olive, 2009, 2010; Reissner și Kalivas, 2010; Tzschentke și Schmidt, 2003; Uys și LaLumiere, 2008). Pentru o prezentare generală a transmisiei glutamatergice și a receptorilor de glutamat, cititorul este trimis la recenzia de către Sanacora în numărul curent (editor - vă rugăm să introduceți aici numerele de pagină corecte). În plus, literatura de specialitate mică, dar în creștere, despre utilizarea acestor medicamente pentru tratarea dependențelor comportamentale, cum ar fi jocurile de noroc compulsive, și studiile pe această temă vor fi, de asemenea, revizuite.

2. Medicamente glutamatergice pentru tratamentul tulburărilor de consum de substanțe

2.1. acamprosate

2.1.1. Mecanism de acțiune

Acamprosatul (acetilhomotaurina de calciu) este derivat din homotaurina, un agonist nespecific al acidului γ-aminobutiric (GABA). Molecula este N-acetilată pentru a facilita penetrarea peste bariera hematoencefalică și este formulată ca o sare de calciu pentru a crește absorbția compusului din tractul gastrointestinal. În ciuda acestor modificări chimice, biodisponibilitatea sa generală rămâne slabă (adică <20%) și necesită doze cuprinse între 2-3 grame pe zi pentru a demonstra eficacitatea. Au fost propuse multe mecanisme farmacologice de acțiune ale acamprosatului, dar primele studii care sugerează că acamprosatul își exercită acțiunile prin mecanisme glutamatergice au fost raportate de Zeise și colegii săi (Zeise et al., 1990, 1993). Acești investigatori au arătat că acamprosatul a redus excitația de ardere neuronală evocată prin aplicarea iontoporetică de L-glutamat pe neuroni corticali in vivo și a inhibat potențialele postsinaptice de excitare (EPSP) evocate de glutamat și N-metil-D-aspartat (NMDA). Dovezi suplimentare pentru un mecanism de acțiune asemănător antagonistului NMDA al acamprosatului au provenit din studii care demonstrează că acest compus antagonizează curenții excitatori post-sinaptici (EPSC) evocați de NMDA în neuronii hipocampici (Rams et al., 2001) și reglează în sus expresia subunității receptorului NMDA într-un mod similar cu cel observat în urma tratamentului cu antagonistul NMDA necompetitiv MK-801 (Putzke et al., 1996; Rams et al., 2001). Cu toate acestea, unii investigatori nu au găsit niciun efect al acamprosatului asupra transmiterii sinaptice mediate de NMDA în regiunea CA1 a hipocampului (Popp și Lovinger, 2000), în timp ce alții au descoperit că acamprosatul potențează efectiv funcția receptorului NMDA în regiunea CA1 a hipocampului (Madamba et al., 1996) și în nucleul accumbens (Berton et al., 1998). În ciuda acestor constatări electrofiziologice inconsistente, studiile de legare au confirmat o interacțiune a acamprosatului cu locul de legare sensibil al spermidinei, glutamatului și / sau MK-801 al receptorului NMDA (al Qatari et al., 1998; Harris et al., 2002; Naassila et al., 1998), și ca atare acamprosat este adesea denumit nespecific drept „modulator NMDA” (Figura 1). Deși ținta (țările) moleculare precise ale acamprosatului nu sunt încă stabilite ferm (Kiefer și Mann, 2010; Reilly et al., 2008), majoritatea teoriilor actuale afirmă că acamprosatul restabilește dezechilibrele dintre neurotransmisia de aminoacizi excitativă și inhibitoare care rezultă din consumul cronic de alcool (De Witte et al., 2005; Kiefer și Mann, 2010; Spanagel et al., 2005; Umhau et al., 2010).

Figura 1 

Mecanisme putative de acțiune glutamatergice a 8 medicamente anti-dependență. Acamprosat - Ținta moleculară a acamprosatului este încă incertă, dar mai multe studii au indicat că modulează activitatea receptorilor NMDA și restabilește echilibrul între ...

2.1.2. Eficacitate clinică

Prima demonstrație a eficacității clinice a acamprosatului în reducerea incidenței recidivelor la alcoolici a fost publicată la mijlocul anilor 1980 (Lhuintre et al., 1985). De-a lungul anilor, acamprosatul a demonstrat dimensiuni ale efectului variind de la mic la moderat în reducerea consumului global de alcool, măsuri subiective ale poftei de alcool și promovarea abstinenței, așa cum este analizat în metaanalize recente (Kennedy et al., 2010; Kiefer și Mann, 2010; Kranzler și Gage, 2008; Mann et al., 2008; Mason și Heyser, 2010a, b; Rosner et al., 2010; Snyder și Bowers, 2008). Datorită biodisponibilității sale orale slabe, sunt necesare doze mari de acamprosat (de obicei în intervalul de 2-3 g pe zi) pentru a observa eficacitatea. Cu toate acestea, un studiu recent mare, multicentric, cu peste 1200 de pacienți dependenți de alcool (cunoscut sub numele de medicamente combinate și intervenții comportamentale sau studiu „COMBINE”) a constatat că acamprosatul nu a fost mai eficient decât placebo în reducerea incidenței recidivelor într-un mediu medical. setare gestionată (Anton et al., 2006). Alte studii recente au demonstrat, de asemenea, o lipsă de eficacitate a acamprosatului în reducerea consumului de alcool sau a poftei sau în promovarea abstinenței (Donovan et al., 2008; Laaksonen et al., 2008; Morley et al., 2006; Richardson et al., 2008). Motivele acestor constatări negative, în special în lumina numeroaselor descoperiri pozitive anterioare (rezumate în metaanalizele citate mai sus), sunt încă în dezbatere. Unii anchetatori au sugerat că un „efect placebo” semnificativ în studiul COMBINE ar fi putut masca orice efect benefic al acamprosatului (Alb et al., 2008) și că îmbunătățirile măsurilor de rezultate legate de consumul de băuturi, cum ar fi calitatea vieții, au fost de fapt superioare la pacienții tratați cu acamprosat versus placebo în studiul COMBINE (LoCastro et al., 2009). Alții au sugerat că inițierea tratamentului cu acamprosat după detoxifiere produce reduceri ale poftei de alcool, spre deosebire de atunci când este administrat în timpul consumului activ de alcool (Kampman et al., 2009), așa cum sa făcut în studiul COMBINE. Cerința pentru trei doze pe zi poate fi o barieră de conformitate pentru unii pacienți. Scăderea motivației pentru inițierea tratamentului în rândul persoanelor deprimate în comparație cu alcoolicii nedipresați afectează semnificativ respectarea tratamentului la pacienții tratați cu acamprosat (Lejoyeux și Lehert, 2011). În cele din urmă, alți factori motivaționali, cum ar fi obiectivul tratamentului de abstinență completă, spre deosebire de consumul moderat de alcool, par să aibă efecte benefice la pacienții tratați cu acamprosat în comparație cu placebo (Zidar et al., 2006; Mason și Lehert, 2010). Este probabil ca, la fel ca în cazul oricărui medicament psihotrop, subseturi specifice de pacienți să răspundă mai bine la acamprosat decât altele. Cercetări suplimentare sunt în mod clar necesare pentru a determina cu exactitate care sunt acești factori motivaționali, metodologici, de rezultat sau poate factori genetici pentru a identifica alcoolicii care sunt cel mai probabil să prezinte un răspuns pozitiv la acamprosat.

În ceea ce privește utilitatea acamprosatului în tratarea dependenței de alte droguri de abuz sau a dependențelor comportamentale, cum ar fi jocurile de noroc patologice, studiile la scară largă sunt inexistente, iar puținele studii publicate au raportat rezultate mixte. De exemplu, un raport de caz recent a susținut utilitatea potențială a acamprosatului în tratarea jocurilor de noroc patologice (Raj, 2010). Pe de altă parte, Kampman și colegii săi au raportat recent că într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo la 60 de pacienți dependenți de cocaină, acamprosatul nu a prezentat efecte benefice asupra consumului de cocaină, a dorinței sau a simptomelor de sevraj în comparație cu pacienții cărora li sa administrat placebo (Kampman et al., 2011). Aceste din urmă constatări sunt deosebit de dezamăgitoare, deoarece mai multe studii de rozătoare au arătat că acamprosatul atenuează efectele satisfăcătoare condiționate ale cocainei, precum și reintroducerea comportamentului de căutare a cocainei, bazată pe droguri și indicii.Bowers et al., 2007; Mcgeehan și Olive, 2003, 2006). Cu toate acestea, având în vedere dimensiunea redusă a eșantionului și rata ridicată a abandonului studiului realizat de Kampman și colegii săi, rămâne posibilitatea ca acamprosatul să fie benefic în tratamentul dependenței de cocaină într-un subset încă nedefinit de indivizi dependenți de cocaină.

2.2. N-acetilcisteină (NAC)

2.2.1. Mecanism de acțiune

NAC este un derivat N-acetilat al aminoacidului cisteină natural. Odată ajuns în organele interne majore, inclusiv creierul, NAC este deacetilat pentru a forma cisteină liberă, iar homodimerizarea a două molecule de cisteină printr-o legătură disulfură are ca rezultat formarea cistinei. Astfel, NAC este considerat un cistin pro-medicament care se leagă de schimbătorul de cistină-glutamat (adesea denumit sistemul xc-) și promovează sinteza glutationului (Brutar et al., 2002; McBean, 2002). Prin acest mecanism, NAC a dovedit eficacitatea clinică ca agent mucolitic și în tratamentul supradozajului cu acetaminofen. Cu toate acestea, pe lângă promovarea sintezei glutationului, sistemul xc- este o proteină antiporter care transportă cistina extracelulară în celulele gliale și glutamatul intracelular din interiorul gliei în mediul extracelular. Efectul rezultat al NAC este o creștere a nivelurilor de glutamat extracelular, care sunt reduse în timpul retragerii prelungite de cocaină (Brutar et al., 2002, 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Melendez et al., 2005; Moran et al., 2005). Această „normalizare” a nivelurilor de glutamat extracelular restabilește tonul glutamatergic pe receptorii de glutamat metabotropic de grup II de reglare a eliberării presinaptice (mGluR2 / 3, Moran et al., 2005; vedea Figura 1) și previne capacitatea unei provocări ulterioare de cocaină de a crește nivelurile de glutamat extracelular în nucleul accumbens. Rezultatul final este o inhibare a capacității expunerii acute la cocaină de a restabili comportamentul de căutare a cocainei (Amin et al., 2011; Brutar et al., 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Moran et al., 2005; Moussawi et al., 2009).

2.2.2. Eficacitate clinică

Pe baza acestor constatări din studii efectuate pe animale, au fost publicate recent mai multe studii privind eficacitatea NAC pentru a reduce consumul de cocaină, pofta, simptomele de sevraj și recăderea la toxicomanii umani. Într-un mic studiu de siguranță și tolerabilitate (n = 13 subiecți), s-a demonstrat că NAC (1200 mg / zi timp de două zile) a fost bine tolerat de dependenții de cocaină și a produs ușoare tendințe de reducere a auto-raportărilor privind consumul de cocaină, pofta și simptome de sevraj (LaRowe et al., 2006). Studii de urmărire mici (n = 15-23 subiecți) au confirmat că dozele similare de NAC sunt bine tolerate de dependenții de cocaină și, de fapt, produc reduceri semnificative ale consumului și dorinței de cocaină la persoanele dependente de cocaină în căutare de tratament (Amin et al., 2011; LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007). Important, însă, un studiu pilot recent a arătat că NAC nu reduce sentimentele subiective ale cocainei „ridicate” sau „grăbite” în urma expunerii la videoclipuri cu indicii asociate cocainei, dar atenuează pofta evocată de expunerea acută la cocaină IV (Amin et al., 2011). În timp ce aceste din urmă rezultate pot părea să fie în dezacord cu cele ale lui LaRowe, Mardikian și colegii săi, care au găsit efecte reductive ale NAC asupra poftei de cocaină evocate de tac, dimensiunea eșantionului extrem de mică a studiului de către Amen și colegi (n = 4 subiecți) ) poate limita interpretabilitatea acestuia. Indiferent, aceste rezultate preliminare oferă date încurajatoare că NAC ar putea fi de un potențial folos în tratamentul dependenței de cocaină și sunt necesare studii clinice suplimentare multicentrice pentru a confirma aceste rezultate pe o scară mai mare.

În ceea ce privește alte medicamente de abuz, un studiu clinic recent recent (n = 29 de subiecți) a investigat eficacitatea potențială a NAC în a ajuta la renunțarea la fumat (Knackstedt et al., 2009). Rezultatele acestui studiu au arătat că tratamentul cu NAC (2400 mg / zi) reduce numărul de țigări fumate față de numărul de țigări fumate de subiecții cărora li s-a administrat placebo, dar tratamentul cu NAC nu a redus nivelurile plasmatice de monoxid de carbon, simptomele de întrerupere a nicotinei sau nicotina pofta. Un alt studiu pilot mic (n = 24 de subiecți) a demonstrat că NAC a redus consumul și pofta de marijuana la adulții tineri dependenți de marijuana cu vârste cuprinse între 18 și 21 de ani comparativ cu placebo (Gri et al., 2010). În ceea ce privește dependențele non-medicamentoase, un mic studiu clinic (n = 23 de subiecți) a arătat că NAC (doza medie efectivă 1477 mg / zi) a scăzut scorurile la scara Yale Brown Obsesiv Compulsiv Modificat pentru Jocurile Patologice [PG-YBOCS] (Grant et al., 2007) și s-a dovedit a fi eficient în reducerea mușcăturii compulsive a unghiilor asociate cu tulburarea bipolară la trei pacienți (Berk et al., 2009). În cele din urmă, sa demonstrat că NAC suprimă tragerea părului într-un studiu dublu-orb pe 50 de pacienți cu tricotilomanie (Grant et al., 2009).

Deși toate studiile clinice menționate anterior sunt preliminare și utilizează dimensiuni de probă relativ mici, proprietățile aparent consistente anti-dependență ale NAC oferă dovezi convingătoare că acest medicament, precum și alți compuși care restabilesc homeostazia glutamatuluiKnackstedt et al., 2010; Sari et al., 2009), s-ar putea dovedi a fi eficiente ajutoare farmacoterapeutice în tratamentul dependențelor de droguri și comportamentale.

2.3. D-cicloserină (DCS)

2.3.1. Mecanism de acțiune

DCS (D-4-amino-3-isoxazolidona) este un derivat al aminoacidului serin natural. Acționează ca co-agonist la locul de legare la glicină de pe subunitatea NR1 a receptorului NMDA, care este prezent în toți receptorii NMDA din sistemul nervos central. DCS este insuficient pentru a activa receptorii NMDA pe cont propriu și necesită prezența legării glutamatului de receptor pentru a-și exercita efectele. Activarea situsului de legare a glicinei de către DCS îmbunătățește funcționarea NMDA prin creșterea influxului de calciu prin acești receptori fără a provoca neurotoxicitate (Sheinin et al., 2001; vedea Figura 1).

2.3.2. Eficacitate clinică

Ca urmare a capacității sale de a spori funcția receptorului NMDA, se crede că DCS facilitează plasticitatea sinaptică și anumite forme de învățare, inclusiv învățarea asociativă pavloviană și învățarea de extincție și, ca atare, sa raportat că facilitează cu succes extincția răspunsurilor de frică în anxietate. pacienți cu tulburări în timpul terapiei cu expunere la tac în numeroase studii clinice (revizuite în Davis et al., 2006; Myers et al., 2011; Myers și Davis, 2007). În ceea ce privește dependența, studiile pe animale au arătat că DCS facilitează dispariția preferinței de loc condiționat (CPP) indusă de cocaină (Botreau et al., 2006; Thanos et al., 2009), reduce redobândirea autoadministrării cocainei prin îmbunătățirea învățării cu privire la dispariție (Nic Dhonnchadha et al., 2010) și, de asemenea, atenuează reintegrarea căutării de cocaină într-un mod independent de context (Torregrossa et al., 2010). Cu toate acestea, până acum au fost efectuate doar câteva studii clinice cu privire la efectele DCS asupra comportamentelor dependente.

Santa Ana și colegii (Santa Ana et al., 2009) a raportat recent că la 12 fumători de țigări dependenți de nicotină supuși terapiei cu expunere la tac, administrarea de DCS (50 mg) a atenuat semnificativ răspunsurile fiziologice (adică, conductanța pielii), precum și evaluările subiective ale impulsului de a fuma ca răspuns la prezentarea fumatului- indicii asociate în comparație cu subiecții tratați cu placebo (n = 13). Subiecții tratați cu DCS au demonstrat, de asemenea, niveluri reduse de monoxid de carbon expirate la o evaluare ulterioară o săptămână mai târziu, deși nu s-au constatat efecte asupra comportamentului general la fumat. Aceste constatări preliminare sugerează că DCS poate fi benefic în creșterea efectelor terapiei de expunere la tac în timpul încercărilor de încetare a fumatului. Dimpotrivă, totuși, un alt studiu recent a arătat că aceeași doză de DCS a produs de fapt o tendință spre creșterea raportărilor subiective de pofta de cocaină la 5 indivizi dependenți de cocaină (Preț et al., 2009). Momentul administrării DCS la pacienții care caută tratament poate fi relevant pentru aceste constatări aparente discordante. Pe această linie, este demn de remarcat faptul că un studiu recent efectuat pe animale a arătat că infuziile de DCS în amigdala bazolaterală au potențat de fapt reconsolidarea amintirilor asociate cocainei la șobolanii care se autoadministrează (Sub vânt et al., 2009). Este clar că sunt necesare mai multe studii pentru a evalua posibilitatea ca DCS să îmbunătățească, mai degrabă decât să faciliteze dispariția, evidențierea stimulativă a indicilor asociați cocainei. În plus, trebuie efectuate studii pentru a determina dacă DCS îmbunătățește eficacitatea terapiei cu expunere la tac la omul dependent de droguri de abuz, altele decât cocaina sau nicotina, la fel ca și studiile privind efectele DCS asupra dependențelor non-drog.

2.4. Gabapentina

2.4.1. Mecanism de acțiune

Gabapentina este un medicament anticonvulsivant care are un efect inhibitor general asupra transmiterii neuronale prin inhibarea Na presinaptică cu tensiune+ și Ca2+ canale (Dickenson și Ghandehari, 2007; Reper, 2007; Rogawski și Loscher, 2004). Ca urmare, gabapentina inhibă eliberarea diferiților neurotransmițători, inclusiv glutamat, așa cum este ilustrat în Figura 1 (Coderre et al., 2007; Cunningham et al., 2004; Dooley et al., 2000; Fink et al., 2000; Maneuf et al., 2004; Maneuf și McKnight, 2001; Shimoyama et al., 2000).

2.4.2. Eficacitate clinică

Numeroase studii au arătat că gabapentina este eficientă în ameliorarea simptomelor somatice ale sevrajului la alcool (Bonetă et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Mariani et al., 2006; Martinez-Raga et al., 2004; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003), care prezintă adesea hiperexcitabilitate și convulsii ale SNC moderate până la severe. De asemenea, s-a demonstrat că gabapentina este superioară benzodiazepinei lorazepam în reducerea tulburărilor de somn asociate cu întreruperea alcoolului (Malcolm et al., 2007). Până în prezent, studiile clinice privind eficacitatea terapeutică a gabapentinei în reducerea consumului de droguri, a poftei sau a recăderii au dat rezultate mixte. Mai multe studii au demonstrat că gabapentina (cu doze cuprinse între 600 și 1200 mg / zi) nu reduce consumul de cocaină la persoanele dependente (Bisaga et al., 2006; Gonzalez et al., 2007), în timp ce alte studii au arătat că gabapentina scade într-adevăr consumul activ și pofta de cocaină (Berger et al., 2005; Myrick et al., 2001; Raby, 2000; Raby și Coomaraswamy, 2004), poate prin atenuarea efectelor discriminatorii de stimul ale cocainei (Haney et al., 2005). Studii recente au arătat că gabapentina (600-1500 mg / zi) reduce pofta și consumul de alcool (Furieri și Nakamura-Palacios, 2007; Zidar et al., 2009; Myrick et al., 2009) și prelungește abstinența de la consumul de alcool la subiecții dependenți de alcool (Brower et al., 2008). Cu toate acestea, alți anchetatori nu au arătat efecte ale unor doze similare de gabapentină asupra poftei de alcool (Bisaga și Evans, 2006; Myrick et al., 2007). În plus, s-a raportat că gabapentina nu reduce consumul de metamfetamină (Heinzerling et al., 2006), are efecte limitate asupra promovării abstinenței de la fumat (Alb et al., 2005) și nu ameliorează simptomele de sevraj subiective la subiecții dependenți de opiacee (Kheirabadi et al., 2008). Luate împreună, aceste date sugerează că gabapentina este eficientă pentru tratamentul simptomelor de sevraj la alcool și poate avea o anumită eficacitate pentru reducerea poftei de alcool sau cocaină (deși nu toate studiile susțin această noțiune), dar este puțin probabil ca acest medicament să aibă vreo eficacitate în reducerea dependenței de țigări, metamfetamină sau ameliorarea simptomelor de sevraj la opiacee. Din câte știm, gabapentina nu a fost testată pentru eficacitate în tratamentul dependențelor comportamentale.

2.5. Lamotrigină

2.5.1. Mecanism de acțiune

Similar cu gabapentina, lagotrimina este un anticonvulsivant care inhibă Na presinaptică cu tensiune+ și Ca2+ canale (Dickenson și Ghandehari, 2007; Reper, 2007; Rogawski și Loscher, 2004), inhibând astfel eliberarea diferiților neurotransmițători, inclusiv glutamat (vezi Figura 1; Ahmad et al., 2004; Cunningham și Jones, 2000; filtra et al., 1986; Lees și Leach, 1993; Lingamaneni și Hemmings, 1999; Sitges et al., 2007; Teoh et al., 1995; Waldmeier et al., 1995, 1996; Wang et al., 2001). Lamotrigina prezintă un risc mai puțin frecvent, dar grav, de a provoca o erupție cutanată severă, cunoscută sub numele de Sindrom Stevens-Johnson. Riscul apariției acestui efect secundar poate fi redus semnificativ prin titrarea treptată a dozei, de obicei începând cu o doză de 25 mg / zi și reducându-se săptămânal până la doze cuprinse între 200-300 mg / zi.

2.5.2. Eficacitate clinică

La fel ca gabapentina, lamotrigina inhibă semnele somatice ale sevrajului la alcool (Krupitsky et al., 2007b). Studii clinice recente arată că, de asemenea, lamotrigina pare să prezinte eficacitate în reducerea poftei și consumului de cocaină (Berger et al., 2005; Maro et al., 2003, 2006; Margolin et al., 1998; Pavlovic, 2011), deși pare să lase efectele subiective ale cocainei nealterate (Winther et al., 2000). Efecte reductive similare ale lamotriginei asupra poftei de alcool (Blond et al., 2006) și inhalanți abuzați (Shen, 2006) a fost raportat. Aceste descoperiri sugerează că lamotrigina poate avea un beneficiu clinic în tratamentul dependenței de cocaină, alcool sau inhalanți abuzați. Studiile privind eficacitatea potențială a lamotriginei în tratamentul dependențelor comportamentale sau a dependențelor de opiacee, nicotină sau psiho-stimulante precum metamfetamina lipsesc.

2.6. Memantina

2.6.1. Mecanism de acțiune

Memantina este un antagonist necompetitiv la receptorul NMDA (Figura 1) și este utilizat în principal pentru tratamentul declinului cognitiv al bolii Alzheimer. În plus față de acțiunile sale antagoniste la nivelul receptorilor NMDA, memantina blochează și receptorul serotoninei de tip 3 (5-HT3) precum și receptorii nicotinici ai acetilcolinei. Deși unele substanțe abuzive precum fenciclidina, ketamina, dextrometorfanul sau alcoolul au proprietăți antagoniste la nivelul receptorului NMDA, memantina este unul dintre puținii antagoniști ai receptorilor NMDA care este în general bine tolerată de oameni și nu pare să aibă un potențial de abuz (Vosburg et al., 2005).

2.6.2. Eficacitate clinică

Pe lângă faptul că este eficient în reducerea simptomelor de sevraj la alcoolicii detoxifianți (Krupitsky et al., 2007b) și dependenții de opiacee (Bisaga et al., 2001), memantina (dozele tipice în intervalul de 30-60 mg / zi) a fost raportată a fi superioară placebo în ceea ce privește atenuarea consumului continuu de băut și / sau pofta de alcool la subiecții alcoolici (Arias et al., 2007; Bisaga și Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Această ameliorare a poftei de alcool poate fi rezultatul efectelor subiective ale alcoolului memantinei (Bisaga și Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Cu toate acestea, un studiu mai amplu controlat cu placebo a indicat că memantina nu reduce comportamentul de băut continuu la pacienții dependenți de alcool (Evans et al., 2007). S-a raportat că Memantina scade efectele subiective ale fumatului de țigări (Jackson et al., 2009) și heroină intravenoasă (Comer și Sullivan, 2007); cu toate acestea, în special la doze mai mari, memantina poate crește efectele subiective și cardiovasculare ale cocainei (Collins et al., 1998, 2007). În mod colectiv, aceste date sugerează că memantina poate fi de folos potențial în detoxifierea pacienților dependenți de alcool sau de opiacee și poate ca un adjuvant farmacologic pentru tratamentul alcoolismului. Cu toate acestea, eficacitatea sa potențială pentru tratarea dependenței de alte droguri abuzive rămâne necunoscută și se pare că poate fi contraindicată pentru tratarea dependenței de cocaină. Cu toate acestea, un studiu pilot recent deschis a arătat că memantina a scăzut scorurile PG-YBOCS și timpul petrecut la jocuri de noroc la 29 de jucători patologici (Grant et al., 2010b), sugerând că memantina poate fi de un potențial folos în tratamentul dependențelor comportamentale, cum ar fi jocurile de noroc patologice.

2.7. Modafinil

2.7.1. Mecanism de acțiune

Modafinilul este un stimulent al SNC conceput inițial pentru a spori starea de veghe și vigilența în tratamentul narcolepsiei și a somnolenței excesive în timpul zilei cauzate de apneea de somn sau schimbul de lucru. Modafinil este uneori prescris ca tratament off-label pentru tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate. Deși mecanismele sale de acțiune neurofarmacologice nu sunt încă pe deplin înțelese, modafinilul nu pare să acționeze ca un eliberator de monoamină, așa cum este cazul stimulanților asemănători amfetaminei. Mai degrabă, modafinilul poate acționa stimulând α-adrenoceptorii, suprimând eliberarea GABA, inhibând slab transportorul de dopamină sau stimulând neuronii hipotalamici care conțin orexină (Ballon și Feifel, 2006; Martinez-Raga et al., 2008). Alte mecanisme de acțiune care au fost raportate includ reducerea radicalilor liberi circulanți și citotoxicitatea indusă de lipsa de somn (Gerrard și Malcolm, 2007). În timp ce majoritatea studiilor sugerează o bază dopaminergică pentru efectele sale de stimulare (Andersen et al., 2010; Volkow et al., 2009; Wisor și Eriksson, 2005), s-a demonstrat că modafinilul crește nivelurile extracelulare de glutamat în numeroase regiuni ale creierului, inclusiv striatul dorsal, hipocampul și diencefalul (vezi Figura 1) (Ferraro et al., 1997, 1998, 1999) fără a afecta sinteza glutamatului (Perez de la Mora et al., 1999). Se consideră că Modafinil are un potențial scăzut de abuz (Martinez-Raga et al., 2008), deși rapoartele privind potențialul de abuz la doze mari (Andersen et al., 2010) și utilizarea non-medicală este în creștere (Ballon și Feifel, 2006). Ca urmare, modafinilul este clasificat în prezent ca o substanță controlată conform programului IV de către Administrația de aplicare a drogurilor. Dozele eficiente din punct de vedere clinic de modafinil sunt de obicei în intervalul 200-400 mg / zi.

2.7.2. Eficacitate clinică

Numeroase rapoarte clinice au arătat că modafinilul demonstrează eficacitatea potențială în tratamentul dependenței de cocaină (Martinez-Raga et al., 2008). Într-un mic studiu de interacțiune controlat cu placebo efectuat de Dackis și colegii săi, s-a raportat că modafinil (200 mg / zi) a tocit efectele euforigenice ale cocainei intravenoase la dependenții de cocaină (Dackis et al., 2003), iar aceste descoperiri au fost ulterior reproduse independent (Malcolm et al., 2006). Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe pacienți ambulatori dependenți de cocaină care caută tratament, a arătat că modafinil (400 mg / zi) a redus semnificativ consumul zilnic de cocaină și abstinența prelungită (Dackis et al., 2005). Un studiu clinic multi-centru recent a constatat că modafinilul a scăzut consumul și dorința de cocaină la subiecții dependenți de cocaină fără dependență comorbidă de alcool (Anderson et al., 2009). Deși aceste date demonstrează că modafinilul ar putea fi util în tratamentul dependenței de cocaină, este posibil ca unele dintre efectele benefice să fie cauzate de scăderea concentrațiilor plasmatice maxime de cocaină în prezența modafinilului (Donovan et al., 2005). Modafinil a produs, de asemenea, tendințe nesemnificative către scăderea consumului activ de metamfetamină în rândul abuzatorilor de acest medicament (shearer et al., 2009) și reducerea comportamentelor de jocuri de noroc la jucătorii problematici impulsivi (Zack și Poulos, 2009). În ciuda acestor rezultate pozitive care indică un potențial pentru modafinil în tratarea dependenților psihostimulanți și a jucătorilor patologici, un studiu recent a indicat că modafinilul este ineficient în reducerea fumatului și, de fapt, produce mai multe semne de sevraj și afectare negativă decât la fumătorii tratați cu placeboSchnoll et al., 2008). Astfel, modafinilul nu pare a fi adecvat pentru utilizare în tratamentul renunțării la fumat.

Din punct de vedere neurochimic, este oarecum confuz cu privire la motivul pentru care un medicament precum modafinilul, care crește nivelurile de glutamat extracelular, are ca rezultat reducerea consumului de cocaină, în lumina numeroaselor studii efectuate pe animale, care au arătat că blocarea neurotransmisiei glutamatergice (adică prin administrarea de ionotrop antagoniști ai receptorilor de glutamat, antagoniști mGluR postsinaptici sau agoniști presinaptici mGluR2 / 3 care suprimă eliberarea glutamatului) reduce întărirea cocainei și / sau reintegrarea comportamentului de căutare a cocainei (Gass și Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Knackstedt și Kalivas, 2009; Olive, 2009; Tzschentke și Schmidt, 2003). O posibilă ipoteză pentru mecanismul de acțiune al modafinilului în reducerea poftei de cocaină este prin normalizarea reducerilor de glutamat extracelular care se observă în nucleul accumbens în timpul retragerii cocainei și atenuează capacitatea cocainei sau a indiciilor legate de cocaină de a evoca pofta (similar cu mecanismul de acțiune ipotezat pentru NAC - Figura 1). Sunt necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză.

2.8. Topiramatul

2.8.1. Mecanism de acțiune

Topiramatul, ca și alte anticonvulsivante, inclusiv gabapentina și lamotrigina, are multiple mecanisme de acțiune, inclusiv inhibarea Na presinaptică cu tensiune+ și Ca2+ canale (inhibând astfel eliberarea neurotransmițătorilor, inclusiv glutamatul) și activarea GABA de tip A (GABAA) receptori (Dickenson și Ghandehari, 2007; Reper, 2007; Rogawski și Loscher, 2004). În plus, s-a demonstrat recent că topiramatul este, de asemenea, un antagonist la receptorii acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionic (AMPA) care conțin subunitatea GluR5 (Figura 1) (Gryder și Rogawski, 2003; Kaminski et al., 2004). Aceste acțiuni asupra funcției receptorului AMPA prezintă un interes deosebit, deoarece acest subtip al receptorului glutamat a fost foarte indicat în modificările neuroadaptative produse de drogurile abuzive, precum și în medierea auto-administrării medicamentelor și comportamentelor asemănătoare recăderii (Bowers et al., 2010; Gass și Olive, 2008; Niehaus et al., 2009; Xi și Gardner, 2008). Dozele eficiente tipice de topiramat variază între 75-350 mg / zi.

2.8.2. Eficacitate clinică

În plus față de atenuarea simptomelor de sevraj alcoolice similare cu cele observate la gabapentină și lamotrigină (Krupitsky et al., 2007b), topiramatul poate ajuta, de asemenea, la ameliorarea simptomelor de întrerupere a benzodiazepinelor (Michopoulos et al., 2006). numeroase studii au fost publicate în ultimul deceniu, demonstrând eficacitatea topiramatului în atenuarea efectelor subiective ale alcoolului, a poftei de alcool și a consumului intens la pacienții cu alcool (Anderson și Oliver, 2003; Johnson et al., 2004; Kenna et al., 2009; Komanduri, 2003; Ma et al., 2006; Miranda et al., 2008; Blond et al., 2004). Capacitatea topiramatului de a reduce alcoolul compulsiv se poate datora capacității sale de a modula impulsivitatea și de a îmbunătăți inhibarea comportamentală (Blond et al., 2009). Un studiu a găsit chiar indicații că topiramatul este superior medicamentului anti-alcoolism „standard de aur” naltrexonă în prelungirea abstinenței și reducerea consumului continuu de alcool și recidive (Baltieri et al., 2008). Astfel, topiramatul pare a fi un medicament promițător pentru utilizare în tratamentul alcoolismului.

În ceea ce privește alte droguri de abuz, s-a demonstrat că topiramatul reduce consumul de cocaină și pofta la persoanele dependente de cocaină (Kampman et al., 2004; Reis et al., 2008), totuși dimensiunile mici ale eșantionului acestor două studii clinice sunt limitative (Minozzi et al., 2008). Un raport de caz a indicat faptul că topiramatul reduce utilizarea metilendioximetamfetaminei (MDMA, „Ecstasy”) (Akhondzadeh și Hampa, 2005). La fumătorii de țigări, unele studii mici au arătat efecte benefice ale topiramatului în promovarea abstinenței de la fumat sau reducerea comportamentului general la fumat (Arbaizar et al., 2008; Johnson et al., 2005; Khazaal et al., 2006). Capacitatea topiramatului de a prelungi abstinența de la fumat poate fi specifică sexului, cu răspunsuri excelente la bărbați (Anthenelli et al., 2008). Cu toate acestea, un studiu a constatat că, asemănător cu lamotrigina, topiramatul a crescut efectele subiective ale retragerii din fumat, precum și efectele satisfăcătoare ale unei țigări fumate și nu a afectat pofta indusă de tac (Reid et al., 2007), punând la îndoială utilizarea potențială a topiramatului ca ajutor în renunțarea la fumat. În mod similar, s-a demonstrat că topiramatul îmbunătățește sentimentele pozitive subiective produse de metamfetamină (Johnson et al., 2007). Astfel, topiramatul poate avea promisiuni pentru a ajuta la tratamentul dependenței de alcool și, eventual, de cocaină și nicotină, dar sunt necesare mai multe studii pentru a examina potențialul său ca terapeutic pentru tratarea dependenței de alte droguri de abuz.

În ceea ce privește dependențele comportamentale, o mână de studii mici și rapoarte de caz au fost publicate în ultimii ani, indicând că topiramatul poate fi, de asemenea, de potențial folos în tratamentul acestor tulburări. Până în prezent, s-au observat efecte pozitive ale topiramatului în reducerea recăderii la jocurile de noroc problematice (Dannon et al., 2007) și reducerea comportamentului alimentar compulsiv și sexualFong et al., 2005; Khazaal și Zullino, 2006; Tata și Kockler, 2006). Este clar că această cale de tratare a dependențelor non-droguri trebuie explorată în continuare.

3. Sumar si CONCLUZII

În ceea ce privește cele opt medicamente revizuite aici, care posedă un mecanism de acțiune glutamatergic (acamprosat, NAC, DCS, gabapentin, lamotrigină, memantină, modafinil și topiramat), concluzionăm că NAC, modafinil și topiramat au cele mai bine documentate și cel mai mare potențial de utilizare în tratamentul dependențelor de droguri și comportamentale. Cu siguranță, oricare dintre medicamentele examinate aici nu va fi un panaceu pentru toate dependențele, ci mai probabil un ajutor farmacologic eficient pentru abordările standard de psihoterapie individuală sau terapie cognitiv-comportamentală pentru tratarea dependenței de anumite droguri de abuz (în special cocaină și alcool), precum și dependențe non-drog (în special jocuri de noroc patologice). Combinată cu încercări standard retrospective sau bazate pe măsurarea rezultatelor de identificare a subtipurilor de dependenți individuali care pot răspunde mai favorabil la un medicament sau altul, cu cele mai puține efecte secundare adverse, era post-genomică de astăzi va permite, sperăm, cercetătorilor și clinicienilor să utilizeze farmacogenetica abordări pentru identificarea potențialilor respondenți și a celor care nu răspund la fiecare dintre aceste medicamente înainte de inițierea tratamentului. Cantitatea limitată de date disponibile pentru unii dintre acești compuși, cum ar fi DCS și lamotrigina, justifică studii multicentrale la scară mai mare. În plus, investigația sporită cu modele animale adecvate asupra mecanismelor glutamatergice precise care mediază diferite aspecte ale ciclului de dependență (de exemplu, consumul compulsiv de droguri, retragerea, pofta, comportamentul de căutare a drogurilor și recăderea) va duce, sperăm, la abordări farmacologice mai eficiente care poate fi folosit pentru a interveni în etape specifice dependenței.

Mulţumiri

Autorii vor să-i mulțumească lui Katie Ris-Vicari pentru asistență la generarea operei de artă. Această lucrare a fost susținută de granturile NIH DA024355, DA025606 și AA013852 (MFO).

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  • Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. Efectele tratamentului lamotriginic acut și cronic asupra aminoacizilor extracelulari bazali și stimulați în hipocampul șobolanilor care se mișcă liber. Brain Res. 2004;1029: 41-47. [PubMed]
  • Akhondzadeh S, Hampa AD. Topiramatul previne consumul de extaz: un raport de caz. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19: 601-602. [PubMed]
  • al Qatari M, Bouchenafa O, Littleton J. Mecanismul de acțiune al acamprosatului. Partea a II-a. Dependența de etanol modifică efectele acamprosatului asupra legării receptorilor NMDA în membranele din cortexul cerebral de șobolan. Alcool Clin Exp Res. 1998;22: 810-814. [PubMed]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC și colab. N-acetilcisteina repetată reduce căutarea cocainei la rozătoare și pofta la oamenii dependenți de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2011;36: 871-878. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Dopaminele legate de dopamină ale modafinilului la maimuțele rhesus. Psychopharmacology. 2010;210: 439-448. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A și colab. Modafinil pentru tratamentul dependenței de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2009;104: 133-139. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Anderson N, Oliver MN. Topiramat oral eficient pentru alcoolism. J Fam Pract. 2003;52: 682-683. 7. [PubMed]
  • Anthenelli RM, Blom TJ, McElroy SL, Keck PE., Jr. Dovezi preliminare pentru efectele specifice sexului ale topiramatului ca potențial ajutor pentru renunțarea la fumat. Dependenta. 2008;103: 687-694. [PubMed]
  • Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Donovan DM și colab. Farmacoterapii combinate și intervenții comportamentale pentru dependența de alcool - studiul COMBINE: un studiu controlat randomizat. JAMA. 2006;295: 2003-2017. [PubMed]
  • Arbaizar B, Gomez-Acebo I, Llorca J. Scăderea consumului de tutun după tratamentul cu topiramat și aripiprazol: un raport de caz. J Med Case Rep. 2008;2: 198. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Arias AJ, Feinn R, Covault J, Kranzler HR. Memantina pentru dependența de alcool: un studiu pilot deschis. Addict Disord Treat. 2007;6: 77-83.
  • Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. Ediția a IV-a. Washington DC: American Psychiatric Press; 4. Revizuirea textului. 2002, ediția revizuirii textului.
  • Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, și colab. Neuroadaptările în schimbul de cistină-glutamat se bazează pe recăderea cocainei. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
  • Baker DA, Xi ZX, Shen H, Swanson CJ, Kalivas PW. Originea și funcția neuronală a glutamatului nonsinaptic in vivo. J Neurosci. 2002;22: 9134-9141. [PubMed]
  • Ballon JS, Feifel D. O revizuire sistematică a modafinilului: utilizări clinice potențiale și mecanisme de acțiune. J Clin Psychiatry. 2006;67: 554-566. [PubMed]
  • Baltieri DA, Daro FR, Ribeiro PL, de Andrade AG. Compararea topiramatului cu naltrexonă în tratamentul dependenței de alcool. Dependenta. 2008;103: 2035-2044. [PubMed]
  • Berger SP, Winhusen TM, Somoza EC, Harrer JM, Mezinskis JP, Leiderman DB, și colab. O evaluare a testului de screening al medicamentelor privind farmacoterapia cu reserpină, gabapentină și lamotrigină a dependenței de cocaină. Dependenta. 2005;100 Suppl 1: 58-67. [PubMed]
  • Berk M, Jeavons S, Dean OM, Dodd S, Moss K, Gama CS și colab. Lucruri care mușcă unghiile? Efectul N-acetil cisteinei asupra mușcăturii unghiilor. CNS Spectr. 2009;14: 357-360. [PubMed]
  • Berton F, Francesconi WG, Madamba SG, Zieglgänsberger W, Siggins GR. Acamprosatul îmbunătățește neurotransmisia mediată de receptorul N-metil-D-apartat, dar inhibă GABA presinapticB receptorii din neuronii nucleului accumbens. Alcool Clin Exp Res. 1998;22: 183-191. [PubMed]
  • Bird MK, Lawrence AJ. Receptorii glutamat metabotrop de grupa I: implicare în căutarea de droguri și plasticitatea indusă de droguri. Curr Mol Pharmacol. 2009;2: 83-94. [PubMed]
  • Bisaga A, Aharonovich E, Garawi F, Levin FR, Rubin E, Raby WN și colab. Un studiu randomizat controlat cu placebo al gabapentinei pentru dependența de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2006;81: 267-274. [PubMed]
  • Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. Memantina antagonistă a NMDA atenuează expresia dependenței fizice opioide la oameni. Psychopharmacology. 2001;157: 1-10. [PubMed]
  • Bisaga A, Evans SM. Efectele acute ale memantinei în asociere cu alcoolul la băutorii moderate. Psychopharmacology. 2004;172: 16-24. [PubMed]
  • Bisaga A, Evans SM. Efectele acute ale gabapentinei în asociere cu alcoolul la băutorii în greutate. Alcoolul de droguri depinde. 2006;83: 25-32. [PubMed]
  • Bonnet U, Banger M, Leweke FM, Maschke M, Kowalski T, Gastpar M. Tratamentul sindromului de sevraj alcoolic cu gabapentina. Pharmacopsychiatry. 1999;32: 107-109. [PubMed]
  • Botreau F, Paolone G, Stewart J. d-Cycloserine facilitează dispariția preferinței de loc condiționat indusă de cocaină. Behav Brain Res. 2006;172: 173-178. [PubMed]
  • Bowers MS, Chen BT, Bonci A. Plasticitatea sinaptică a receptorului AMPA indusă de psihostimulanți: trecutul, prezentul și viitorul terapeutic. Neuron. 2010;67: 11-24. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bowers MS, Chen BT, Chou JK, Osborne MPH, Gass JT, Vezi RE, și colab. Acamprosatul atenuează cocaina și restabilirea indusă de tac a comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. Psychopharmacology. 2007;195: 397-406. [PubMed]
  • Bozikas V, Petrikis P, Gamvrula K, Savvidou I, Karavatos A. Tratamentul retragerii alcoolului cu gabapentina. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2002;26: 197-199. [PubMed]
  • Brower KJ, Myra Kim H, Strobbe S, Karam-Hage MA, Consens F, Zucker RA. Un studiu pilot dublu-orb randomizat al gabapentinei versus placebo pentru a trata dependența de alcool și insomnia comorbidă. Alcool Clin Exp Res. 2008;32: 1429-1438. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Brown ES, Nejtek VA, Perantie DC, Orsulak PJ, Bobadilla L. Lamotrigine la pacienții cu tulburare bipolară și dependență de cocaină. J Clin Psychiatry. 2003;64: 197-201. [PubMed]
  • Brown ES, Perantie DC, Dhanani N, Beard L, Orsulak P, Rush AJ. Lamotrigină pentru tulburarea bipolară și dependența de cocaină comorbidă: un studiu de replicare și extensie. J Affect Disord. 2006;93: 219-222. [PubMed]
  • Cartwright WS. Costurile economice ale abuzului de droguri: financiar, costul bolii și serviciile. J Subst Abuse Treat. 2008;34: 224-233. [PubMed]
  • Coderre TJ, Kumar N, CD Lefebvre, Yu JS. O comparație a inhibiției eliberării glutamatului și a efectelor antialodinice ale gabapentinei, lamotriginei și riluzolului într-un model de durere neuropatică. J Neurochem. 2007;100: 1289-1299. [PubMed]
  • Collins ED, Vosberg SK, Ward AS, Haney M, Foltin RW. Efectele pretratării acute cu doze mari de memantină asupra efectelor cardiovasculare și comportamentale ale cocainei la om. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 228-237. [PubMed]
  • Collins ED, Ward AS, McDowell DM, Foltin RW, Fischman MW. Efectele memantinei asupra efectelor subiective, întăritoare și cardiovasculare ale cocainei la om. Behav Pharmacol. 1998;9: 587-598. [PubMed]
  • Comer SD, Sullivan MA. Memantina produce reduceri modeste ale răspunsurilor subiective induse de heroină la voluntarii de cercetare umană. Psychopharmacology. 2007;193: 235-245. [PubMed]
  • Cunningham MO, Jones RS. Anticonvulsivantul, lamotrigina scade eliberarea spontană de glutamat, dar crește eliberarea spontană de GABA în cortexul entorhinal de șobolan in vitro. Neuropharmacology. 2000;39: 2139-2146. [PubMed]
  • Cunningham MO, Woodhall GL, Thompson SE, Dooley DJ, Jones RS. Efectele duble ale gabapentinei și pregabalinei asupra eliberării glutamatului la sinapsele entorinale ale șobolanilor in vitro. Eur J Neurosci. 2004;20: 1566-1576. [PubMed]
  • Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al modafinilului pentru dependența de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-211. [PubMed]
  • Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW și colab. Modafinil și cocaină: un studiu de interacțiune cu medicament dublu-orb, controlat cu placebo. Alcoolul de droguri depinde. 2003;70: 29-37. [PubMed]
  • Dannon PN, Lowengrub K, Musin E, Gonopolsky Y, Kotler M. Studiu de urmărire pe 12 luni a tratamentului medicamentos la jucătorii patologici: un studiu de rezultat primar. J Clin Psychopharmacol. 2007;27: 620-624. [PubMed]
  • Davis M, Ressler K, Rothbaum BO, Richardson R. Efectele D-cicloserinei asupra dispariției: traducerea de la activitatea preclinică la cea clinică. Biol Psihiatrie. 2006;60: 369-375. [PubMed]
  • De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Efectele neuroprotectoare și de promovare a abstinenței acamprosatului: elucidarea mecanismului de acțiune. Medicamentele CNS. 2005;19: 517-537. [PubMed]
  • Dickenson AH, Ghandehari J. Anti-convulsive și antidepresive. Handb Exp Pharmacol. 2007: 145-177. [PubMed]
  • Donovan DM, Anton RF, Miller WR, Longabaugh R, Hosking JD, Youngblood M. Farmacoterapii combinate și intervenții comportamentale pentru dependența de alcool (Studiul COMBINE): examinarea rezultatelor consumului de alcool post-tratament. J Droguri pentru alcool. 2008;69: 5-13. [PubMed]
  • Donovan JL, DeVane CL, Malcolm RJ, Mojsiak J, Chiang CN, Elkashef A și colab. Modafinil influențează farmacocinetica cocainei intravenoase la voluntarii sănătoși dependenți de cocaină. Clin Pharmacokinet. 2005;44: 753-765. [PubMed]
  • Dooley DJ, Mieske CA, Borosky SA. Inhibarea lui K+-eliberarea evocată de glutamat de la felii de șobolan neocortical și hipocampal de gabapentin. Neurosci Lett. 2000;280: 107-110. [PubMed]
  • Evans SM, Levin FR, Brooks DJ, Garawi F. Un studiu pilot dublu-orb de tratament cu memantină pentru dependența de alcool. Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 775-782. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Medicamentul antinarcoleptic modafinil crește eliberarea glutamatului în zonele talamice și hipocampus. NeuroReport. 1997;8: 2883-2887. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert FA, Fuxe K. Efectele modafinilului asupra eliberării de GABA striatală, palidă și nigrală și glutamat la șobolanul conștient: dovezi pentru o inhibare preferențială a transmiterii GABA striato-palidale . Neurosci Lett. 1998;253: 135-138. [PubMed]
  • Ferraro L, Antonelli T, Tanganelli S, O'Connor WT, Perez de la Mora M, Mendez-Franco J, și colab. Modafinilul care promovează vigilența crește nivelurile de glutamat extracelular în zona preoptică medială și hipotalamusul posterior al șobolanului conștient: prevenirea de către GABA localA blocada receptorilor. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 346-356. [PubMed]
  • Fink K, Meder W, Dooley DJ, Gothert M. Inhibarea Ca neuronală2+ afluxul de gabapentină și reducerea ulterioară a eliberării neurotransmițătorului din feliile neocorticale de șobolan. Br J Pharmacol. 2000;130: 900-906. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Fong TW, De La Garza R, 2, Newton TF. Un raport de caz de topiramat în tratamentul dependenței sexuale non parafilice. J Clin Psychopharmacol. 2005;25: 512-514. [PubMed]
  • Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentina reduce consumul de alcool și pofta: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Psychiatry. 2007;68: 1691-1700. [PubMed]
  • Gass JT, Olive MF. Substraturi glutamatergice ale dependenței de droguri și alcoolismului. Biochem Pharmacol. 2008;75: 218-265. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gerrard P, Malcolm R. Mecanisme ale modafinilului: o revizuire a cercetărilor actuale. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3: 349-364. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gilson AM, Kreis PG. Povara utilizării nemedicale a analgezicelor opioide prescrise. Durerea Med. 2009;10 Suppl 2: S89-S100. [PubMed]
  • Gonzalez G, Desai R, Sofuoglu M, Poling J, Oliveto A, Gonsai K, și colab. Eficacitatea clinică a gabapentinei versus tiagabina pentru reducerea consumului de cocaină la pacienții tratați cu metadonă dependenți de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2007;87: 1-9. [PubMed]
  • Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantina prezintă promisiuni în reducerea severității jocurilor de noroc și a inflexibilității cognitive în jocurile de noroc patologice: un studiu pilot. Psychopharmacology. 2010b;212: 603-612. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cisteină, un agent de modulare a glutamatului, în tratamentul jocurilor de noroc patologice: un studiu pilot. Biol Psihiatrie. 2007;62: 652-657. [PubMed]
  • Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcisteina, un modulator al glutamatului, în tratamentul tricotilomaniei: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 756-763. [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN, Weinstein A, Gorelick DA. Introducere în dependențele de comportament. Am J Abuz de alcool de droguri. 2010a;36: 233-241. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Grey KM, Watson NL, Carpenter MJ, Larowe SD. N-acetilcisteina (NAC) la consumatorii tineri de marijuana: un studiu pilot deschis. Am J Addict. 2010;19: 187-189. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Gryder DS, Rogawski MA. Antagonismul selectiv al curenților sinaptici mediați de receptorul kainat GluR5 de către topiramat în neuronii amigdali bazolaterali de șobolan. J Neurosci. 2003;23: 7069-7074. [PubMed]
  • Haney M, Hart C, Collins ED, Foltin RW. Discriminarea fumată de cocaină la om: efectele gabapentinei. Alcoolul de droguri depinde. 2005;80: 53-61. [PubMed]
  • Harris BR, Prendergast MA, Gibson DA, Rogers DT, Blanchard JA, Holley RC și colab. Acamprosatul inhibă legarea efectelor neurotoxice asupra trans-ACPD, sugerând un loc nou de acțiune la receptorii de glutamat metabotrop. Alcool Clin Exp Res. 2002;26: 1779-1793. [PubMed]
  • Heinzerling KG, Shoptaw S, Peck JA, Yang X, Liu J, Roll J, și colab. Studiu randomizat, controlat cu placebo, de baclofen și gabapentină pentru tratamentul dependenței de metamfetamină. Alcoolul de droguri depinde. 2006;85: 177-184. [PubMed]
  • Jackson A, Nesic J, Groombridge C, Clowry O, Rusted J, Duka T. Implicarea diferențiată a mecanismelor glutamatergice în efectele cognitive și subiective ale fumatului. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 257-265. [PubMed]
  • Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Javors MA. Utilizarea topiramatului oral pentru a promova abstinența fumatului în rândul fumătorilor dependenți de alcool: un studiu controlat randomizat. Arch Intern Med. 2005;165: 1600-1605. [PubMed]
  • Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Ma JZ. Topiramatul oral reduce consecințele consumului de alcool și îmbunătățește calitatea vieții persoanelor dependente de alcool: un studiu controlat randomizat. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 905-912. [PubMed]
  • Johnson BA, Roache JD, Ait-Daoud N, Wells LT, Wallace CL, Dawes MA și colab. Efectele dozării acute a topiramatului asupra dispoziției subiective induse de metamfetamină. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10: 85-98. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, Shen H. Transmiterea glutamatului în dependență. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl: 169-173. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kaminski RM, Banerjee M, Rogawski MA. Topiramatul protejează selectiv împotriva convulsiilor induse de ATPA, un agonist al receptorului kainatului GluR5. Neuropharmacology. 2004;46: 1097-1104. [PubMed]
  • Kampman KM, Dackis C, Pettinati HM, Lynch KG, Sparkman T, O'Brien CP. Un studiu pilot dublu-orb, controlat cu placebo, cu acamprosat pentru tratamentul dependenței de cocaină. Addict Behav. 2011;36: 217-221. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley C și colab. Un studiu pilot de topiramat pentru tratamentul dependenței de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2004;75: 233-240. [PubMed]
  • Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, Xie H, Dackis C, Oslin DW și colab. Inițierea acamprosatului în cadrul detoxificării versus post-detoxifierii în tratamentul dependenței de alcool. Addict Behav. 2009;34: 581-586. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, Grier MD, Abdulhameed O, Baker DA. Funcția antiporter de cistină-glutamat bont în nucleul accumbens promovează căutarea de droguri indusă de cocaină. Neuroscience. 2008;155: 530-537. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kenna GA, Lomastro TL, Schiesl A, Leggio L, Swift RM. Revizuirea topiramatului: un antiepileptic pentru tratamentul dependenței de alcool. Curr Abuz de droguri Rev. 2009;2: 135-142. [PubMed]
  • Kennedy WK, Leloux M, Kutscher EC, Price PL, Morstad AE, Carnahan RM. Acamprosat. Expert Opin Drug Drog Metab Toxicol. 2010;6: 363-380. [PubMed]
  • Khazaal Y, Cornuz J, Bilancioni R, Zullino DF. Topiramat pentru renunțarea la fumat. Psihiatrie Clin Neurosci. 2006;60: 384-388. [PubMed]
  • Khazaal Y, Zullino DF. Topiramat în tratamentul comportamentului sexual compulsiv: raport de caz. BMC Psihiatrie. 2006;6: 22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kheirabadi GR, Ranjkesh M, Maracy MR, Salehi M. Efectul gabapentinei suplimentare asupra simptomelor de sevraj la opiacee la pacienții dependenți de opium. Dependenta. 2008;103: 1495-1499. [PubMed]
  • Kiefer F, Mann K. Acamprosate: cum, unde și pentru cine funcționează? Mecanismul de acțiune, obiectivele tratamentului și terapia individualizată. Curr Pharm Des. 2010;16: 2098-2102. [PubMed]
  • Knackstedt LA, Kalivas PW. Glutamat și reintegrare. Curr Opin Pharmacol. 2009;9: 59-64. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Knackstedt LA, Larowe S, Mardikian P, Malcolm R, Upadhyaya H, Hedden S și colab. Rolul schimbului de cistină-glutamat în dependența de nicotină la șobolani și oameni. Biol Psihiatrie. 2009;65: 841-845. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW. Ceftriaxona restabilește homeostazia glutamatului și previne recăderea în căutarea cocainei. Biol Psihiatrie. 2010;67: 81-84. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Komanduri R. Două cazuri de poftă de alcool îngrădite de topiramat. J Clin Psychiatry. 2003;64: 612. [PubMed]
  • Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Dezvoltarea farmacoterapiilor pentru dependența de droguri: o abordare Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kranzler HR, Gage A. Eficacitatea acamprosatului la pacienții dependenți de alcool: rezumatul rezultatelor din trei studii pivot. Am J Addict. 2008;17: 70-76. [PubMed]
  • Krupitsky EM, Neznanova O, Masalov D, Burakov AM, Didenko T, Romanova T și colab. Efectul memantinei asupra poftei de alcool induse de tac la recuperarea pacienților dependenți de alcool. Am J Psychiatry. 2007a;164: 519-523. [PubMed]
  • Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, Slavina TY, Grinenko AA, Pittman B și colab. Strategii antiglutamatergice pentru detoxifierea etanolului: comparație cu placebo și diazepam. Alcool Clin Exp Res. 2007b;31: 604-611. [PubMed]
  • Laaksonen E, Koski-Jannes A, Salaspuro M, Ahtinen H, Alho H. Un studiu comparativ randomizat, multicentric, deschis, comparativ cu disulfiram, naltrexonă și acamprosat în tratamentul dependenței de alcool. Alcoolul alcoolic. 2008;43: 53-61. [PubMed]
  • Reper CJ. Ținte pentru medicamentele antiepileptice în sinapsă. Med Sci Monit. 2007;13: RA1 – RA7. [PubMed]
  • LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, Myrick H, Kalivas PW, McFarland K, și colab. Siguranța și tolerabilitatea N-acetilcisteinei la persoanele dependente de cocaină. Am J Addict. 2006;15: 105-110. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A și colab. Dorința de cocaină este redusă de N-acetilcisteină? Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
  • Leach MJ, Marden CM, Miller AA. Studii farmacologice asupra lamotriginei, un nou medicament antiepileptic potențial: II. Studii neurochimice asupra mecanismului de acțiune. Epilepsia. 1986;27: 490-497. [PubMed]
  • Lee JL, Gardner RJ, Butler VJ, Everitt BJ. D-cicloserina potențează reconsolidarea amintirilor asociate cocainei. Aflați Mem. 2009;16: 82-85. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Lees G, Leach MJ. Studii privind mecanismul de acțiune al lamotriginei anticonvulsivante noi (Lamictal) utilizând culturi neurologice primare din cortexul șobolanilor. Brain Res. 1993;612: 190-199. [PubMed]
  • Lejoyeux M, Lehert P. Tulburări de consum de alcool și depresie: rezultate din meta-analiza datelor individuale ale pacienților din studiile controlate cu acamprosat. Alcoolul alcoolic. 2011;46: 61-67. [PubMed]
  • Lhuintre JP, Daoust M, Moore ND, Chretien P, Saligaut C, Tran G și colab. Capacitatea bis-acetil homotaurinei de calciu, un agonist GABA, de a preveni recăderea la alcoolicii înțărcați. Lancet. 1985;1(8436): 1014-1016. [PubMed]
  • Lingamaneni R, Hemmings HC., Jr Efectele anticonvulsivantelor asupra eliberării glutamatului evocat de veratridină și KCl din sinaptozomii corticali de șobolan. Neurosci Lett. 1999;276: 127-130. [PubMed]
  • LoCastro JS, Youngblood M, Cisler RA, Mattson ME, Zweben A, Anton RF și colab. Efectele tratamentului alcoolului asupra rezultatelor secundare nedrinking și a calității vieții: studiul COMBINE. J Droguri pentru alcool. 2009;70: 186-196. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ma JZ, Ait-Daoud N, Johnson BA. Topiramatul reduce daunele consumului excesiv de alcool: implicații pentru sănătatea publică și îngrijirea primară. Dependenta. 2006;101: 1561-1568. [PubMed]
  • Madamba SG, Schweitzer P, Zieglgänsberger W, Siggins GR. Acamprosatul (acetilhomotaurinat de calciu) îmbunătățește componenta N-metil-D-aspartat a neurotransmisiei de excitare în neuronii CA1 ai hipocampului de șobolan in vitro. Alcool Clin Exp Res. 1996;20: 651-658. [PubMed]
  • Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, și colab. Administrarea repetată de N-acetilcisteină modifică efectele dependente de plasticitate ale cocainei. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Malcolm R, Myrick LH, Veatch LM, Boyle E, Randall PK. Somn auto-raportat, somnolență și retrageri repetate de alcool: o comparație randomizată, dublu orb, controlată a lorazepamului și gabapentina. J Clin Sleep Med. 2007;3: 24-32. [PubMed]
  • Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N și colab. Interacțiuni cu modafinil și cocaină. Am J Abuz de alcool de droguri. 2006;32: 577-587. [PubMed]
  • Malliarakis KD, Lucey P. Determinări sociale ale sănătății: concentrarea asupra consumului și abuzului de substanțe. Nurs Econ. 2007;25: 368-370. 75. [PubMed]
  • Maneuf YP, Blake R, Andrews NA, McKnight AT. Reducerea de gabapentina a K+-evocat eliberarea de [3H] -glutamat din nucleul trigeminal caudal al șobolanului tratat cu streptozotocină. Br J Pharmacol. 2004;141: 574-579. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Maneuf YP, McKnight AT. Blocarea de către gabapentina a facilitării eliberării glutamatului din nucleul trigemenului șobolanului după activarea protein kinazei C sau a adenilil ciclazei. Br J Pharmacol. 2001;134: 237-240. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Mann K, Kiefer F, Spanagel R, Littleton J. Acamprosate: descoperiri recente și direcții de cercetare viitoare. Alcool Clin Exp Res. 2008;32: 1105-1110. [PubMed]
  • PN Mardikian, Larowe SD, Hedden S, Kalivas PW, Malcolm RJ. Un studiu deschis al N-acetilcisteinei pentru tratamentul dependenței de cocaină: un studiu pilot. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007;31: 389-394. [PubMed]
  • Margolin A, Avants SK, DePhilippis D, Kosten TR. O investigație preliminară a lamotriginei pentru abuzul de cocaină la pacienții seropozitivi cu HIV. Am J Abuz de alcool de droguri. 1998;24: 85-101. [PubMed]
  • Mariani JJ, Rosenthal RN, Tross S, Singh P, Anand OP. Un studiu randomizat, deschis, controlat al gabapentinei și fenobarbitalului în tratamentul retragerii alcoolului. Am J Addict. 2006;15: 76-84. [PubMed]
  • Martinez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: un medicament util pentru dependența de cocaină? Revizuirea dovezilor din studii neurofarmacologice, experimentale și clinice. Curr Abuz de droguri Rev. 2008;1: 213-221. [PubMed]
  • Martinez-Raga J, Sabater A, Perez-Galvez B, Castellano M, Cervera G. Gabapentin suplimentar în tratamentul retragerii opiaceelor. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2004;28: 599-601. [PubMed]
  • Mason BJ, Goodman AM, Chabac S, Lehert P. Efectul acamprosatului oral asupra abstinenței la pacienții cu dependență de alcool într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo: rolul motivației pacientului. J Psychiatr Res. 2006;40: 383-393. [PubMed]
  • Mason BJ, Heyser CJ. Acamprosat: un neuromodulator prototip în tratamentul dependenței de alcool. SNC Neurol Disord Targets pentru consumul de stupefiante. 2010a;9: 23-32. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Mason BJ, Heyser CJ. Neurobiologia, eficacitatea clinică și siguranța acamprosatului în tratamentul dependenței de alcool. Expert Opin Drug Saf. 2010b;9: 177-188. [PubMed]
  • Mason BJ, Lehert P. Efectele simptomelor psihiatrice subsindromice actuale sau ale psihopatologiei anterioare asupra rezultatelor tratamentului de dependență de alcool și a eficacității acamprosatului. Am J Addict. 2010;19: 147-154. [PubMed]
  • Mason BJ, Light JM, Williams LD, Drobes DJ. Studiu de laborator uman pentru dovada conceptului pentru abstinența prelungită în dependența de alcool: efectele gabapentinei. Addict Biol. 2009;14: 73-83. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • McBean GJ. Captarea cistinei cerebrale: o poveste despre doi transportatori. Trends Pharmacol Sci. 2002;23: 299-302. [PubMed]
  • Mcgeehan AJ, Olive MF. Compusul anti-recidivă acamprosat inhibă dezvoltarea unei preferințe condiționate față de etanol și cocaină, dar nu și morfină. Br J Pharmacol. 2003;138: 9-12. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Mcgeehan AJ, Olive MF. Atenuarea reintegrării induse de cocaină a preferinței locului condiționată de cocaină de către acamprosat. Behav Pharmacol. 2006;17: 363-367. [PubMed]
  • Melendez RI, Vuthiganon J, Kalivas PW. Reglarea glutamatului extracelular în cortexul prefrontal: concentrarea asupra schimbătorului de glutamat de cistină și receptorii metabotropi de glutamat de grup I. J Pharmacol Exp Acolo. 2005;314: 139-147. [PubMed]
  • Michopoulos I, Douzenis A, Christodoulou C, Lykouras L. Utilizarea topiramatului în dependența de alprazolam. World J Biol Psihiatrie. 2006;7: 265-267. [PubMed]
  • Minozzi S, Amato L, Davoli M, Farrell M, Lima Reisser AA, Pani PP, și colab. Anticonvulsivante pentru dependența de cocaină. Cochrane Database Syst Rev. 2008 CD006754. [PubMed]
  • Miranda R, Jr, MacKillop J, Monti PM, Rohsenow DJ, Tidey J, Gwaltney C, și colab. Efectele topiramatului asupra dorinței de a bea și efectele subiective ale alcoolului: un studiu preliminar de laborator. Alcool Clin Exp Res. 2008;32: 489-497. [PubMed]
  • Montoya ID, Vocci F. Medicamente noi pentru tratarea tulburărilor de dependență. Pac Psihiatrie Rep 2008;10: 392-398. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Schimbul de cistină / glutamat reglează inhibarea presinaptică a receptorului metabotropicglutamat al transmiterii excitatorii și vulnerabilitatea la căutarea cocainei. J Neurosci. 2005;25: 6389-6393. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Morley KC, Teesson M, Reid SC, Sannibale C, Thomson C, Phung N și colab. Naltrexonă versus acamprosat în tratamentul dependenței de alcool: un studiu multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Dependenta. 2006;101: 1451-1462. [PubMed]
  • Moussawi K, Kalivas PW. Receptorii glutamat metabotrop de grupa II (mGlu2 / 3) în dependența de droguri. Eur J Pharmacol. 2010;639: 115-122. [PubMed]
  • Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A și colab. N-acetilcisteina inversează metaplasticitatea indusă de cocaină. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Myers KM, Carlezon WA, Jr, Davis M. Receptorii glutamatului în dispariția și terapiile bazate pe dispariție pentru boli psihiatrice. Neuropsychopharmacology. 2011;36: 274-293. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Myers KM, Davis M. Mecanisme de dispariție a fricii. Mol psihiatrie. 2007;12: 120-150. [PubMed]
  • Myrick H, Anton R, Voronin K, Wang W, Henderson S. O evaluare dublu-orbă a gabapentinei asupra efectelor alcoolului și a băutului într-o paradigmă de laborator clinic. Alcool Clin Exp Res. 2007;31: 221-227. [PubMed]
  • Myrick H, Henderson S, Brady KT, Malcolm R. Gabapentin în tratamentul dependenței de cocaină: o serie de cazuri. J Clin Psychiatry. 2001;62: 19-23. [PubMed]
  • Myrick H, Malcolm R, Brady KT. Tratamentul gabapentinei pentru retragerea alcoolului. Am J Psychiatry. 1998;155: 1632. [PubMed]
  • Myrick H, Malcolm R, Randall PK, Boyle E, Anton RF, Becker HC și colab. Un studiu dublu-orb al gabapentinei versus lorazepam în tratamentul retragerii alcoolului. Alcool Clin Exp Res. 2009;33: 1582-1588. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Naassila M, Hammoumi S, Legrand E, Durbin P, Daoust M. Mecanismul de acțiune al acamprosatului. Partea I. Caracterizarea situsului de legare a acamprosatului sensibil la spermidină în creierul șobolanului. Alcool Clin Exp Res. 1998;22: 802-809. [PubMed]
  • Nic Dhonnchadha BA, Szalay JJ, Achat-Mendes C, Platt DM, Otto MW, Spealman RD și colab. D-cicloserina descurajează reabilitarea autoadministrării cocainei prin creșterea învățării cu privire la dispariție. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 357-367. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Niehaus JL, Cruz-Bermudez ND, Kauer JA. Plasticitatea dependenței: un scurtcircuit de dopamină mezolimbică? Am J Addict. 2009;18: 259-271. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • O'Brien CP. Tratamente bazate pe dovezi ale dependenței. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3277-3286. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Olive MF. Liganzii receptorilor de glutamat metabotrop ca potențiale terapeutice pentru dependența de droguri. Curr Abuz de droguri Rev. 2009;2: 83-98. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Olive MF. Efectele cognitive ale liganzilor receptorilor de glutamat metabotropic din grupa I în contextul dependenței de droguri. Eur J Pharmacol. 2010;639: 47-58. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Pavlovic Z. Lamotrigina reduce pofta și simptomele depresive în dependența de cocaină. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011;23: E32. [PubMed]
  • Perez de la Mora M, Aguilar-Garcia A, Ramon-Frias T, Ramirez-Ramirez R, Mendez-Franco J, Rambert F și colab. Efectele vigilenței care promovează medicamentul modafinil asupra sintezei GABA și glutamatului în felii de hipotalamus de șobolan. Neurosci Lett. 1999;259: 181-185. [PubMed]
  • Popp RL, Lovinger DM. Interacțiunea acamprosatului cu etanol și spermină pe receptorii NMDA în neuronii de cultură primari. Eur J Pharmacol. 2000;394: 221-231. [PubMed]
  • Preț KL, McRae-Clark AL, Saladin ME, Maria MM, DeSantis SM, Back SE și colab. Reactivitatea D-cicloserină și cocaină: constatări preliminare. Am J Abuz de alcool de droguri. 2009;35: 434-438. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Putzke J, Spanagel R, Tolle TR, Zieglgansberger W. Acamprosatul de droguri anti-pofta modifică expresia ARNm variantelor de îmbinare a receptorului NMDA1 în creierul șobolanului. J Neural Transm. 1996;103: XLV – XLVI.
  • Raby WN. Terapia cu gabapentina pentru pofta de cocaină. Am J Psychiatry. 2000;157: 2058-2059. [PubMed]
  • Raby WN, Coomaraswamy S. Gabapentin reduce consumul de cocaină în rândul dependenților dintr-un eșantion de clinică comunitară. J Clin Psychiatry. 2004;65: 84-86. [PubMed]
  • Raj YP. Jocuri de noroc pe acamprosat: un raport de caz. J Clin Psychiatry. 2010;71: 1245-1246. [PubMed]
  • Rammes G, Mahal B, Putzke J, Parsons C, Spielmanns P, Pestel E și colab. Compusul anti-poftă acamprosat acționează ca un antagonist slab al receptorilor NMDA, dar modulează expresia subunității receptorului NMDA similară cu memantina și MK-801. Neuropharmacology. 2001;40: 749-760. [PubMed]
  • Rehm J, Mathers C, Popova S, Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Patra J. Sarcina globală a bolilor și a prejudiciului și a costurilor economice atribuite consumului de alcool și tulburărilor de consum de alcool. Lancet. 2009;373: 2223-2233. [PubMed]
  • Reid MS, Palamar J, Raghavan S, Flammino F. Efectele topiramatului asupra poftei de țigară induse de tac și răspunsul la o țigară afumată la fumătorii scurt abstinenți. Psychopharmacology. 2007;192: 147-158. [PubMed]
  • Reilly MT, Lobo IA, McCracken LM, Borghese CM, Gong D, Horishita T și colab. Efectele acamprosatului asupra receptorilor neuronali și canalelor ionice exprimate în ovocitele Xenopus. Alcool Clin Exp Res. 2008;32: 188-196. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Reis AD, Castro LA, Faria R, Laranjeira R. Pofta de scădere cu topiramat în tratamentul ambulatoriu pentru dependența de cocaină: un studiu deschis. Rev Bras Psiquiatr. 2008;30: 132-135. [PubMed]
  • Reissner KJ, Kalivas PW. Utilizarea homeostaziei glutamatului ca țintă pentru tratarea tulburărilor de dependență. Behav Pharmacol. 2010;21: 514-522. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Richardson K, Baillie A, Reid S, Morley K, Teesson M, Sannibale C, și colab. Acamprosatul sau naltrexona au un efect asupra consumului zilnic de alcool prin reducerea poftei de alcool? Dependenta. 2008;103: 953-959. [PubMed]
  • Rogawski MA, Loscher W. Neurobiologia medicamentelor antiepileptice. Nat Rev Neurosci. 2004;5: 553-564. [PubMed]
  • Rosner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Lehert P, Vecchi S, Soyka M. Acamprosate pentru dependența de alcool. Cochrane Database Syst Rev. 2010 CD004332. [PubMed]
  • Ross S, Peselow E. Farmacoterapia tulburărilor de dependență. Clin Neuropharmacol. 2009;32: 277-289. [PubMed]
  • Rubio G, Lopez-Munoz F, Alamo C. Efectele lamotriginei la pacienții cu tulburare bipolară și dependență de alcool. Bipolar Disord. 2006;8: 289-293. [PubMed]
  • Rubio G, Martinez-Gras I, Manzanares J. Modularea impulsivității prin topiramat: implicații pentru tratamentul dependenței de alcool. J Clin Psychopharmacol. 2009;29: 584-589. [PubMed]
  • Rubio G, Ponce G, Jimenez-Arriero MA, Palomo T, Manzanares J, Ferre F. Efectele topiramatului în tratamentul dependenței de alcool. Pharmacopsychiatry. 2004;37: 37-40. [PubMed]
  • Rustembegovic A, Sofic E, Tahirovic I, Kundurovic Z. Un studiu al gabapentinei în tratamentul convulsiilor tonico-clonice ale sindromului de sevraj alcoolic. Med Arh. 2004;58: 5-6. [PubMed]
  • Santa Ana EJ, Rounsaville BJ, Frankforter TL, Nich C, Babuscio T, Poling J, și colab. D-Cicloserina atenuează reactivitatea la indicii de fumat la fumătorii dependenți de nicotină: o investigație pilot. Alcoolul de droguri depinde. 2009;104: 220-227. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Sari Y, Smith KD, Ali PK, Rebec GV. Reglarea în sus a Glt1 atenuează reintegrarea indusă de tac de comportamentul de căutare a cocainei. J Neurosci. 2009;29: 9239-9243. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Schnoll RA, Wileyto EP, Pinto A, Leone F, Gariti P, Siegel S și colab. Un studiu controlat cu placebo al modafinilului pentru dependența de nicotină. Alcoolul de droguri depinde. 2008;98: 86-93. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Shearer J, Darke S, Rodgers C, Slade T, van Beek I, Lewis J și colab. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de modafinil (200 mg / zi) pentru dependența de metamfetamină. Dependenta. 2009;104: 224-233. [PubMed]
  • Sheinin A, Shavit S, Benveniste M. Specificitatea subunității și mecanismul de acțiune al agonistului parțial NMDA D-cicloserină. Neuropharmacology. 2001;41: 151-158. [PubMed]
  • Shen YC. Tratamentul dependenței de inhalant cu lamotrigină. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2006;31: 769-771. [PubMed]
  • Shimoyama M, Shimoyama N, Hori Y. Gabapentina afectează neurotransmisia excitativă glutamatergică în cornul dorsal al șobolanului. Durere. 2000;85: 405-414. [PubMed]
  • Sitges M, Chiu LM, Guarneros A, Nekrassov V. Efectele carbamazepinei, fenitoinei, lamotriginei, oxcarbazepinei, topiramatului și vinpocetinei asupra Na+ eliberare mediată de canal a [3H] glutamat în terminațiile nervoase ale hipocampului. Neuropharmacology. 2007;52: 598-605. [PubMed]
  • Snyder JL, Bowers TG. Eficacitatea acamprosatului și a naltrexonei în tratamentul dependenței de alcool: o analiză a beneficiilor relative a studiilor controlate randomizate. Am J Abuz de alcool de droguri. 2008;34: 449-461. [PubMed]
  • Spanagel R. Alcoolismul: o abordare sistemică de la fiziologia moleculară la comportamentul de dependență. Physiol Rev. 2009;89: 649-705. [PubMed]
  • Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T, Sanchis-Segura C, Magnone MC și colab. Gena ceasului Per2 influențează sistemul glutamatergic și modulează consumul de alcool. Nat Med. 2005;11: 35-42. [PubMed]
  • Tata AL, Kockler DR. Topiramat pentru tulburarea excesivă asociată cu obezitatea. Ann Pharmacother. 2006;40: 1993-1997. [PubMed]
  • Teoh H, Fowler LJ, Bowery NG. Efectul lamotriginei asupra eliberării evocate electric de aminoacizi endogeni din felii de corn dorsal al măduvei spinării de șobolan. Neuropharmacology. 1995;34: 1273-1278. [PubMed]
  • Thanos PK, Bermeo C, Wang GJ, Volkow ND. D-cicloserina accelerează dispariția preferinței de loc condiționat indusă de cocaină la șoarecii C57BL / c. Behav Brain Res. 2009;199: 345-349. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Thavorncharoensap M, Teerawattananon Y, Yothasamut J, Lertpitakpong C, Chaikledkaew U. Impactul economic al consumului de alcool: o revizuire sistematică. Politica anterioară privind tratarea abuzului de substanțe. 2009;4: 20. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Torregrossa MM, Sanchez H, Taylor JR. D-cicloserina reduce specificul contextului de dispariție pavloviană a indicilor de cocaină prin acțiuni în nucleul accumbens. J Neurosci. 2010;30: 10526-10533. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mecanisme glutamatergice în dependență. Mol psihiatrie. 2003;8: 373-382. [PubMed]
  • Umhau JC, Momenan R, Schwandt ML, Singley E, Lifshitz M, Doty L, și colab. Efectul acamprosatului asupra măsurilor de spectroscopie prin rezonanță magnetică a glutamatului central la indivizii dependenți de alcool detoxifiați: un studiu randomizat de medicină experimentală controlată. Arch Gen Psychiatry. 2010;67: 1069-1077. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Uys JD, LaLumiere RT. Glutamatul: noua frontieră în farmacoterapie pentru dependența de cocaină. SNC Neurol Disord Targets pentru consumul de stupefiante. 2008;7: 482-491. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F și colab. Efectele modafinilului asupra dopaminei și transportatorilor de dopamină din creierul uman masculin: implicații clinice. JAMA. 2009;301: 1148-1154. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Voris J, Smith NL, Rao SM, Thorne DL, Flowers QJ. Gabapentina pentru tratamentul retragerii etanolului. Subst Abus. 2003;24: 129-132. [PubMed]
  • Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Foltin RW. O evaluare a efectelor consolidante ale memantinei la oamenii dependenți de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2005;79: 257-260. [PubMed]
  • Waldmeier PC, Baumann PA, Wicki P, Feldtrauer JJ, Stierlin C, Schmutz M. Potență similară a carbamazepinei, oxcarbazepinei și lamotriginei în inhibarea eliberării glutamatului și a altor neurotransmițători. Neurologie. 1995;45: 1907-1913. [PubMed]
  • Waldmeier PC, Martin P, Stocklin K, Portet C, Schmutz M. Efectul carbamazepinei, oxcarbazepinei și lamotriginei asupra creșterii glutamatului extracelular provocat de veratridină în cortexul șobolanului și striatului. Naunyn Schmied Arch Pharmacol. 1996;354: 164-172. [PubMed]
  • Wang SJ, Sihra TS, Gean PW. Inhibarea lamotriginei a eliberării glutamatului din terminalele nervoase cerebrocorticale izolate (sinaptozomi) prin suprimarea activității canalului de calciu activat de tensiune Neuroreport. 2001;12: 2255-2258. [PubMed]
  • Weiss RD, O'Malley SS, Hosking JD, Locastro JS, Swift R. Pacienții cu dependență de alcool răspund la placebo? Rezultatele studiului COMBINE. J Droguri pentru alcool. 2008;69: 878-884. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • White WD, Crockford D, Patten S, El-Guebaly N. O comparație randomizată, pilot deschis, de gabapentină și bupropion SR pentru renunțarea la fumat. Nicotine Tob Res. 2005;7: 809-813. [PubMed]
  • Winther LC, Saleem R, McCance-Katz EF, Rosen MI, Hameedi FA, Pearsall HR și colab. Efectele lamotriginei asupra răspunsurilor comportamentale și cardiovasculare la cocaină la subiecți umani. Am J Abuz de alcool de droguri. 2000;26: 47-59. [PubMed]
  • Wisor JP, Eriksson KS. Interacțiunile dopaminergice-adrenergice în mecanismul de promovare a trezirii modafinilului. Neuroscience. 2005;132: 1027-1034. [PubMed]
  • Xi ZX, Gardner EL. Descoperirea medicamentelor bazate pe ipoteză pentru tratamentul dependenței psihostimulante. Curr Abuz de droguri Rev. 2008;1: 303-327. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Zack M, Poulos CX. Efectele stimulentului atipic modafinil asupra unui scurt episod de jocuri de noroc la jucătorii patologici cu impulsivitate ridicată vs. J Psychopharmacol. 2009;23: 660-671. [PubMed]
  • Zahm DS. Abordarea farmacoterapeutică a tratamentului dependenței: provocări persistente. Mol Med. 2010;107: 276-280. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Zeise ML, Kasparov S, Capogna M, Zieglgänsberger W. Acamprosate (calciumacetylhomotaurinate) scade potențialul postsinaptic în neocortexul șobolanului: posibilă implicare a receptorilor de aminoacizi excitatori Eur J Pharmacol. 1993;231: 47-52. [PubMed]
  • Zeise ML, Kasparow S, Capogna M, Zieglgänsberger W. Diacetilhomotaurinat de calciu (CA-AOTA) scade acțiunea aminoacizilor excitatori în neocortexul șobolanului in vitro. Prog Clin Biol Res. 1990;351: 237-242. [PubMed]