Probing comportamente compulsive și impulsive, de la modele animale la endofenotipuri: o analiză narativă (2010)

OBSERVAȚII: Face o distincție clară între comportamente compulsive cum ar fi TOC și comportamente impulsive, cum ar fi dependența de jocuri de noroc. Deniții dependențelor comportamentale spun adesea că cei cu dependență pornografică au pur și simplu un comportament compulsiv, mai degrabă decât o dependență. Acest lucru respinge această afirmație falsă.


Neuropsychopharmacology. 2010 februarie; 35(3): 591-604.

Publicat online 2009 Noiembrie 25. doi:  10.1038 / npp.2009.185
PMCID: PMC3055606

Abstract

Eșecurile în controlul cortical al circuitelor neuronale fronto-striatale pot susține actele impulsive și compulsive. În această revizuire narativă, explorăm aceste comportamente din perspectiva proceselor neuronale și luăm în considerare modul în care aceste comportamente și procese neurale contribuie la tulburările psihice, cum ar fi tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), tulburarea de personalitate obsesiv-compulsivă și tulburările de control al impulsului, trichotillomania și jocurile de noroc patologice. Prezentăm concluziile dintr-o gamă largă de date, cuprinzând cercetări privind endofenotipurile translaționale și umane și studiile clinice, concentrându-se pe proiecțiile neuronale paralele, segregate funcțional, cortico-striatal, de la cortexul orbitofrontal (OFC) la striatul medial (nucleul caudat) pentru a conduce activitatea compulsivă și de la cortexul prefrontal cingulat / ventromedial anterior până la striatum ventral (nucleu accumbens shell), propusă pentru a conduce activitatea impulsivă și interacțiunea dintre acestea. W

e sugerează că impulsivitatea și compulsivitatea par a fi multidimensionale. Impulsive sau compulsive comportamente sunt mediate de suprapunerea, precum și substraturi neuronale distincte. Trichotilomania se poate deosebi ca o tulburare a controlului impulsului motor, în timp ce jocurile de noroc patologice implică circuite anormale de recompensă ventrală care o identifică mai îndeaproape cu dependența de substanțe. TOC indică impulsivitatea motorului și compulsivitatea, probabil mediată prin întreruperea circuitelor OFC-caudate, precum și a altor conexiuni frontale, cingulate și parietale. Serotonina și dopamina interacționează între aceste circuite pentru a modula aspecte atât ale sistemului impulsiv, cât și al compulsivului care răspunde și care încă nu sunt identificate pe baza creierului pot avea, de asemenea, funcții importante. Aplicarea vizată a sarcinilor neurocognitive, a probelor neurochimice specifice receptorilor și a tehnicilor neuroimagistice ale sistemelor cerebrale au potențial pentru cercetări viitoare în acest domeniu.

Cuvinte cheie: impulsiv, compulsiv, endofenotipuri, serotonină, dopamină

INTRODUCERE

În timp ce actele cu caracteristici impulsive sau compulsive pot contribui în mod specific la creativitate și rezistență și, în general, la comportamentul uman adaptativ, reglarea dezordonată a comportamentului impulsiv sau compulsiv poate fi asociată cu consecințe adverse și poate avea o funcție în dezvoltarea tulburării mentale. Impulsivitatea poate fi definită ca „o predispoziție către reacții rapide, neplanificate, la stimuli interni sau externi, cu o atenție redusă la consecințele negative ale acestor reacții la individul impulsiv sau la alții” (Chamberlain și Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). În contrast, compulsivitatea reprezintă o tendință de a efectua acte repetitive neplăcute într-un mod obișnuit sau stereotip pentru a preveni consecințele negative percepute, ducând la afectarea funcțională (CINE, 1992; Hollander și Cohen, 1996; Şambelan et al, 2006b). Aceste două construcții pot fi privite ca diametral opuse, sau alternativ, ca fiind similare, prin aceea că fiecare implică o disfuncție a impulsului control (Stein și Hollander, 1995). Fiecare implică alterarea într-o gamă largă de procese neuronale, inclusiv atenția, percepția și coordonarea răspunsurilor motorii sau cognitive.

Modelele neuroanatomice afirmă existența unor circuite cortico-striatale „compulsive” și „impulsive” separate, dar intercomunicate, modulate diferențial de neurotransmițători (Robbins, 2007; Brewer și Potenza, 2008). În circuitul compulsiv, o componentă striatală (nucleul caudat) poate conduce comportamente compulsive și o componentă prefrontală (cortexul orbitofrontal, OFC) poate exercita un control inhibitor asupra lor. În mod similar, în circuitul impulsiv, o componentă striatală (cochilie ventrală / nucleu accumbens shell) poate conduce comportamente impulsive și o componentă prefrontală (cortexul prefrontal anterior cingulat / ventromedial, VMPFC) poate exercita un control inhibitor.

Astfel, în acest model există cel puțin două circuite neuronale striate (una compulsivă și una impulsivă) care conduc aceste comportamente și două circuite prefrontale corespunzătoare care împiedică aceste comportamente. Hiperactivitatea în componentele striatale sau anomaliile (probabil hipoactivitate) în componentele prefrontale poate avea ca rezultat o tendință automată crescută de a efectua comportamente impulsive sau compulsive, în funcție de subcomponenta afectată. Alte anomalii posibile în cadrul circuitelor cortico-striatale (de exemplu, legate de activarea striatală diminuată la recompense) pot, de asemenea, să contribuie la comportamente aparent impulsive sau compulsive în timpul angajării în comportamente legate de recompensă. Aceste patologii pot fi explorate folosind sarcini de performanță cognitivă care utilizează aceste funcții specifice și / sau prin studii funcționale de imagistică care măsoară activitatea în cadrul acestor sisteme neuronale. Suprapunerea între aceste sisteme funcționale, astfel încât ceea ce începe ca o problemă în circuitul impulsiv poate deveni o problemă în circuitul compulsiv și invers, poate contribui la modelul diatezei impulsiv-compulsive propus de Hollander și Wong (1995) (Brewer și Potenza, 2008).

Există anumite tulburări mentale pentru care comportamentele impulsive și compulsive par, cel puțin din motive fenotipice, să fie elementul de bază și cel mai dăunător. Aceste tulburări adesea foarte ereditare, clasificate în prezent în mai multe categorii de diagnostic DSM-IV-TR (APA), includ tulburare obsesiv-compulsivă (TOC), tulburare dismorfă a corpului, sindrom Tourette, tricotilomanie, tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), jocuri de noroc patologice, și dependențe de substanțe (SA). De interes, autismul este caracterizat atât de comportament compulsiv (ca unul dintre cele trei domenii de simptome de bază), cât și de comportament impulsiv (ca unul dintre domeniile de simptome asociate).

În mod tradițional, tulburările compulsive și impulsive au fost privite la capetele opuse ale unei singure dimensiuni; primul condus de dorința de a evita răul și cel de-al doilea de un comportament în căutare de recompense. Cu toate acestea, dovezile convergente din studiile translaționale sugerează că o tendință comună spre dezinhibare a comportamentului, rezultată probabil din eșecurile controlului cortical „de sus în jos” al circuitelor fronto-striatale sau, alternativ, din supraactivitatea circuitelor striatale, poate susține în mod crucial atât tulburările impulsive, cât și cele compulsive. . Astfel, mai degrabă decât contrariile polare, compulsivitatea și impulsivitatea pot reprezenta factori ortogonali cheie care contribuie fiecare la diferite grade în aceste tulburări.

Multe dintre aceste tulburări au tendința să apară împreună, fie în cadrul aceluiași individ sau grupare în cadrul familiilor, ceea ce implică posibilitatea mecanismelor patofiziologice comune (olandez et al, 2007b). În plus, există dovezi de suprapunere a răspunsului la tratament în cazul anumitor tulburări. TOC răspunde în mod obișnuit inhibitorilor de recaptare a serotoninei (SRI, clomipramină și SRI selectivi, ISRS) și SSRI combinate cu agenți antipsihotici (Fineberg et al, 2005). Antipsihoticele reprezintă tratamentul de primă linie pentru sindromul Tourette și, prin urmare, este interesant faptul că combinația lor cu ISRS arată o eficacitate mai mare în TOC legat de tic (Bloch et al, 2006). Compulsiile asociate tulburărilor autiști pot, de asemenea, să răspundă la administrarea de doze mici de SSRI și la antipsihotice (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania poate răspunde la SRI și la antipsihotice, deși este necesară confirmarea în studii controlate (Şambelan et al, 2007d). ADHD, pe de altă parte, răspunde la inhibitorii de recaptare noradrenergică, precum și la agenții dopaminergici (de exemplu, amfetamina), jocurile de noroc patologice și tulburările de abuz de substanțe pot împărți un răspuns terapeutic la antagoniștii de opiaceeberar et al, 2008).

Atribuirea cauzei și efectului, folosind numai datele clinice, poate fi confundată de multiplicitatea domeniilor asociate simptomelor care apar în tulburările mentale complexe. Într-adevăr, acest grup de tulburări se caracterizează printr-o eterogenitate fenotipică considerabilă și o suprapunere. De exemplu, unele cazuri cu autism nu prezintă simptome de ADHD sau comportament compulsiv, altele prezintă ADHD, altele TOC și, totuși, altele prezintă comportamente motorii repetitive care nu seamănă cu TOC. Cercetările translaționale investighează din perspectiva mecanismelor subiacente și pot fi astfel capabile să identifice contribuțiile neuronale care conduc aspecte specifice ale tulburării mentale. Endofenotipurile sunt trăsături măsurabile, ereditare, situate teoretic într-o poziție intermediară între fenotipul clinic și genotipul susceptibilității la boală. Se presupune că astfel de „fenotipuri intermediare” sunt mai direct legate de riscul genetic pentru tulburări mentale poligenice decât de comportamentele exprimate clinic (Gottesman și Gould, 2003; Chamberlain și Menzies, 2009). Modelele endofenotipice ale bolii pot fi utile pentru a clarifica înțelegerea noastră a bazei genetice a tulburărilor cerebrale complexe și, astfel, pentru informarea clasificării diagnostice. În prezent, tulburările impulsive și compulsive sunt clasificate în categoriile disparate DSM-IV. Asa cum Asociatia Americana de Psihiatrie considera re-clasificarea TOC, tulburari de anxietate si tulburari de control impuls (ICDs) pentru revizuirea DSM-V viitoare (Fineberg et al, 2007a), este oportun să revizuiască mecanismele de sprijin ale acestor tulburări.

În această revizuire narativă, luăm în considerare mecanismele neuronale și neuropsihologice asociate actelor impulsive și compulsive și contribuția lor la exemple de tulburări impulsive și compulsive. Reunim constatări relevante dintr-o gamă largă de date complementare, cuprinzând studii translaționale recent publicate și încă nepublicate, studii endofenotipice umane și studii clinice de tratament, inclusiv lucrări în curs de desfășurare din propriile noastre unități din Regatul Unit și Statele Unite. Analiza noastră se concentrează pe analizarea proiecțiilor neuronale cortico-striatale, din punct de vedere funcțional segregate din punct de vedere funcțional, de la OFC la striatum medial (nucleul caudat), propuse pentru a conduce activitatea compulsivă, și de la cingulatul anterior / VMPFC la striatum ventral (nucleul accumbens shell) pentru a conduce o activitate impulsivă și pentru a discuta între ei (Robbins, 2007; Brewer și Potenza, 2008) (Figura 1).

Figura 1 

Compulsivitate și impulsivitate: procesele neuronale candidate care contribuie la tulburările mintale. Deși tulburările impulsive și compulsive pot fi considerate ca opuse polar, eșecurile în controlul cortical al circuitelor neuronale fronto-striatale pot susține atât ...

Folosind aceste date, încercăm să abordăm întrebări cheie care includ: (i) cât de mult compulsivitatea și impulsivitatea contribuie la aceste tulburări, (ii) în ce măsură depind de circuitele neuronale partajate sau separate (iii) care sunt mediile monoaminergice (iv) comportamentul compulsiv sau impulsiv are o valoare prognostică legată de tratamentul clinic și (v) există un model unificator-dimensional care acceptă pe deplin aceste date? De asemenea, atragem atenția asupra perspectivelor cercetării viitoare, despre care credem că ar putea avansa cel mai bine pe teren.

MODELE TRANSLATIONALE DE IMPULSIVITATE ȘI COMPULSIVITATE

Testele neurocognitive obiective au un potențial de elucidare a mecanismelor prin care agenții farmacologici exercită efectele clinice benefice și pentru a prezice rezultatele clinice (Şambelan et al, 2007e; Brewer și Potenza, 2008). Folosind sarcinile neurocognitive sensibile și specifice domeniului, impulsivitatea și compulsivitatea pot fi fracționate în domenii specifice neurobiologic separate și cuantificabile la ființe umane și animale experimentale, cu aspecte specifice care implică componente disociabile ale circuitelor fronto-striatale (Winstanley et al, 2006).

Datele indică faptul că impulsivitatea poate deriva din unul sau mai multe mecanisme neurocognitive distincte. Acestea includ o tendință de disinhibire a motorului pre-potențială, măsurată prin sarcina timpului de reacție a semnalului de oprire (SSRT) (Aron și Poldrack, 2005), mediată în ființele umane prin activarea cortexului frontal inferior inferior (RIF) și a conexiunilor subcortice (Rubia et al, 2003) și modulat la șobolani și ființe umane de norepinefrină (Şambelan et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), dar nu și serotonină (Clark et al, 2005; Şambelan et al, 2006d). Un alt aspect implică dificultăți în întârzierea satisfacției și alegerea recompenselor minime imediate, în ciuda consecințelor negative pe termen lung, măsurate prin sarcini de luare a deciziilor sau jocuri de noroc, cum ar fi sarcinile de jocuri de noroc Cambridge (CANTAB) mediate prin circuite corticale orbitofrontale și corlabile conexe sub modulație serotonergică probabilăRogers et al, 1999b) și circuite subcortice sub control articular dopaminergic și serotoninergic (Winstanley et al, 2006). O a treia componentă cuprinde eșantionarea insuficientă a informațiilor înainte de a face o alegere, măsurată prin sarcini de eșantionare a informației, cum ar fi sarcina de reflecție (Clark et al, 2006) și, eventual, activitatea 5-Choice Task Time Reaction Serial (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabelul 1).

Tabelul 1 

Împărțirea impulsivității și compulsivității în funcție de domeniile neurocognitive: sarcinile și corelațiile neurale / neurochimice

Compulsivitatea este, poate, mai puțin înțeleasă. Eșecurile din (i) învățarea inversă (adică capacitatea de adaptare a comportamentului după feedback negativ, măsurată prin sarcini specifice inversării învățării) și (ii) schimbarea set-out atentă extra-dimensională (ED)Zi et al, 1996; Clarke et al, 2005). Ambele deficite constituie măsuri de inflexibilitate cognitivă, dar fiecare pare a fi subservată de circuite neuronale separate.

Învățarea inversă este afectată de leziuni la OFC (dar nu cortexul prefrontal dorsolateral, DLPFC) între specii (Zi et al, 1996; Berlin et al, 2004; Horňák et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). În ființele umane, OFC activează selectiv în timpul inversării învățării (Hampshire și Owen, 2006). Spre deosebire de acestea, leziunile la PFC laterală afectează deplasarea ED în primate (Zi et al, 1996), iar în cazul ființelor umane performanța sarcinii este asociată cu activarea selectivă a cortexului prefrontal ventrallateral bilateral (VLPFC) (Hampshire și Owen, 2006) (Tabelul 1).

Există acum dovezi considerabile care leagă învățarea inversă cu mecanismele 5-HT, inclusiv la rozătoare (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primate neumane (Clarke et al, 2004, 2005; Cadru pentru umblat et al, 2009) și ființele umane (Parc et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) pe baza manipulărilor farmacologice, neurochimice și dietetice și a evidenței polimorfismelor genetice la maimuțele rhesus (Izquierdo et al, 2007). În general, reducerea serotoninei cerebrale, în special în regiunile specifice, cum ar fi OFC (de ex Clarke et al, 2004), împiedică inversarea învățării. Administrarea sistemică a unui antagonist al receptorului 5-HT-2A a demonstrat, de asemenea, că afectează învățarea inversă spațială (Boulougouris et al, 2008). Un antagonist al receptorului 5-HT6 sa dovedit, de asemenea, că îmbunătățește atât învățarea inversă, cât și schimbarea atentă la șobolani (Hatcher et al, 2005). Cu toate acestea, au existat unele eșecuri în găsirea efectelor asupra inversării învățării, adesea după epuizarea cu triptofan, la oameni (Talbot et al, 2006) și șobolani (van der Plasse și Feenstra, 2008) și deficiența de transporter de serotonină la șobolani, de asemenea, nu pare să afecteze inversarea spațială simplă (Homberg et al, 2007).

SUBTIPLE RECEPTORULUI 5-HT2 POATE SĂ ÎNDEPLINI COMPORTAMENTUL COMPULSIV

A fost identificată o multitudine de receptori 5-HT pentru care sunt în curs de dezvoltare liganzi specifici. Dovezi preliminare din studii pe animale și umane sugerează o funcție pentru receptorii 5-HT2 în comportamente compulsive. Șoarecii transgenici care nu au receptori 5-HT2C dezvoltă modele comportamentale compulsive care constituie un model plauzibil pentru TOC (Chou-verde et al, 2003). Cu toate acestea, există o nepotrivire aparentă a datelor obținute din acest preparat genetic cu alte date, posibil datorită proceselor compensatorii dezvoltate nespecificate în preparatul transgenic, deoarece datele farmacologice recente indică constatarea opusă că activarea receptorului 5-HT2C este asociată cu o compulsivitate crescută. Astfel, într-un model recompensat de la șobolani T la labirintul TCD, Tsaltas et al (2005) a constatat că administrarea de m-clorfenilpiperazină (mCPP), un agonist mixt de serotonină cu efecte agoniste puternice 5-HT2C, a crescut persistența sau compulsivitatea răspunsului, în timp ce pretratarea cronică cu un SSRI (fluoxetină), dar nu o benzodiazepină sau desipramină, a eliminat efectele mCPP. Provocarea cu agonistul receptorului 5-HT1B naratriptan nu a avut niciun efect asupra compulsivității în acest model, sugerând o funcție specifică pentru receptorul 5-HT2C, care poate fi reglat în jos prin tratamentul cronic cu SSRI. La pacienții cu TOC, provocarea farmacologică acută cu mCPP a exacerbat simptomatologia TOC (olandez et al, 1991b). Acest efect a fost, de asemenea, atenuat prin pretratarea cu fluoxetină (olandez et al, 1991a) și clomipramina (Zohar et al, 1988). În plus, în concordanță cu aceste constatări, Boulougouris et al (2008) a constatat că un antagonist al receptorului 5-HT2C a îmbunătățit învățarea inversă. Pe de altă parte, activarea receptorilor prefrontali 5-HT2A a fost propusă pentru a susține efectul anticompulsiv al SSRI (WESTENBERG et al, 2007). A doua generație de antipsihotice pot exacerba comportamentele compulsive la pacienții cu schizofrenie și sa propus că acest lucru să aibă loc prin intermediul antagonismului puternic cu 5-HT2APoyurovsky et al, 2008), deși antagonismul receptorilor dopaminici (DA) reprezintă un alt mecanism posibil. Mai mult, antipsihotice din a doua și de prima generație prezintă eficacitate clinică atunci când sunt combinate cu SSRI în TOC (Fineberg și Gale, 2005), poate prin creșterea activității DA în cortexul frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENȚIA FARMACOLOGICĂ A IMPULSIVITĂȚII ȘI COMPULSIVITĂȚII; RECUPTOR LIGANDS

La modelele animale, a fost observată o disociere intriganță între efectele antagoniștilor receptorilor 5-HT2A și 5-HT2C asupra măsurilor de impulsivitate și compulsivitate. La 5-CSRTT, administrarea sistemică a unui antagonist al receptorului 5-HT2C (SB24284) a exacerbat impulsivitatea crescută observată în mod normal după epuizarea globală a 5-HT produsă prin administrarea intracerebroventriculară a 5,7-dihidroxitriptaminei; o creștere similară a impulsivității asociată cu SB24284 a fost observată la șobolanii cu operație simulată (Winstanley et al, 2004). Spre deosebire de aceasta, administrarea sistemică a unui antagonist selectiv al receptorului 5-HT2A (M100907) a avut acțiuni opuse, ameliorând impulsivitatea atât la șobolanii operați în mod fals, cât și la șobolanii cu deficit de 5-HT. Aceste influențe contrastante ale antagoniștilor receptorilor 5-HT2A și 5-HT2C au fost mimate prin infuzări de medicamente în nucleul accumbens, dar nu și în mPFC, la animale intacte (Cottrell et al, 2008). Totuși, în variantele 5-CSRTT, a fost posibilă detectarea unor reduceri semnificative ale impulsivității după perfuzia intra-mPFC a antagonistului receptorului 5-HT2A. Constatările ulterioare au fost în concordanță cu observațiile conform cărora într-o populație de șobolani cu capișon Lister au fost, în general, cele mai impulsive animale care aveau cele mai mari concentrații de 5-HT în mPFC, indicând că diferențele individuale și specificitatea regională sunt considerate importante în înțelegerea relația dintre 5-HT și dezinhibirea comportamentală.

Efectele manipulărilor centrale 5-HT asupra impulsivității stau într-un contrast cu acțiunile lor asupra funcției atenționale în sine în 5-CSRTT. Mai multe lucrări au constatat fie că nu există efecte, nici creșterea efectivă a preciziei atenționale atunci când comportamentul impulsiv este îmbunătățit (Harrison et al, 1997) sau după tratamentul cu antagoniști receptori sistemici sau intra-PFC 5-HT2A cum ar fi ketanserina sau M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), precum și agonistul receptorului 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Aceste constatări sunt compatibile cu ipoteza conform căreia controlul inhibitor asupra comportamentului impulsiv și a funcției atenționale este cuplat numai în această situație de testare și sugerează că nu va exista o relație simplă între cele două în astfel de sindroame ca ADHD.

Un element suplimentar de complexitate este introdus atunci când se iau în considerare influențele acelorași medicamente asupra măsurilor de compulsivitate. Folosind un simplu test de inversare spațială serială care este sensibil la leziunile OFC (Boulougouris et al, 2007), sa constatat că antagonismul receptorului 5-HT2C (produs prin administrare sistemică) facilitat inversarea învățării. M1000907 a avut efectul opus al deprecierii (Tsaltas et al, 2005). Rețineți că, în ceea ce privește remedierea, acest lucru este opus celui care a fost găsit pentru măsurile de impulsivitate. Îmbunătățiri similare ale învățării inverse după tratamentul cu antagonistul 5-HT2C s-au găsit, de asemenea, după perfuzarea în OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, rezultate nepublicate) (Tabelul 2).

Tabelul 2 

Efectele diferențiale ale antagoniștilor 5-HT2C și 5-HT2A asupra modelelor de șobolan de impulsivitate și compulsivitate

Indiferent de elucidarea precisă a mecanismului, aceste date disociază farmacologic aceste forme de impulsivitate și compulsivitate, sugerând că nu pot se bazează pe un proces comun de inhibare a comportamentului. Disocierea nu poate fi explicată cu ușurință în ceea ce privește diferențele dintre speciile, medicamentele sau dozele de antagoniști ai receptorilor utilizați sau forma de motivație utilizată; acestea trebuie să fie dependente de sarcini - ambele sarcini necesită inhibarea răspunsului pentru o performanță eficientă. Astfel, concluzionăm că există un alt aspect al proceselor angajate de sarcină, care le diferențiază. Aceste rezultate implică, de asemenea, că impulsivitatea și compulsivitatea sunt separate separat funcțional și reciproc îndoite, sprijinind modelul diatezei impulsiv-compulsive (Hollander și Wong, 1995). Ei sugerează, de asemenea, că impulsivitatea și compulsivitatea pot fi disociate prin liganzi selectivi ai receptorilor 5-HT2 și pot sugera noi aplicații clinice pentru astfel de agenți. Cu toate acestea, va fi important să se rezolve modul în care aceste date se potrivesc cu constatarea consistentă că depleția 5-HT în OFC afectează învățarea inversă a obiectului vizual în maimuțele marmosetClarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). În plus, se pare că aceste efecte aparent opuse sunt mediate prin căi neuronale separate: în cazul impulsivității, prin proiecții din VMPFC infralimbic (zona 25), o zonă bogată inervată de receptorii 5-HT2A și puternic implicată în afectiv reglementare, spre coaja nucleului accumbens (Vertes, 2004) și, în cazul compulsivității, în legăturile dintre OFC și nucleul caudat (sau striatum dorsomedial la șobolan) (Schilman et al, 2008).

DISABILITAREA TULBURĂRILOR IMPULSIVE ȘI COMPULSIVE CU UTILIZAREA SARCINILOR NEUROPSYCHOLOGICE

Tulburările impulsive și compulsive implică, de obicei, o capacitate relativ diminuată de întârziere sau inhibare a gândurilor sau comportamentelor repetitive. Astfel, problemele care suprimă sau inhibă comportamentul inadecvat ar putea susține simptomatologia impulsivă și compulsivă (Şambelan et al, 2005; pahar special de bere et al, 2006). ADHD este o tulburare de debut precoce, caracterizată prin acțiuni impulsive concepute, impulsive și afectări puternice în inhibarea motorie măsurată pe sarcini precum SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Administrarea de agenți de creștere a cunoașterii cum ar fi atomoxetină și metilfenidat îmbunătățește simptomele și ameliorează deficiențele SSRT la adulții cu ADHD, probabil acționând prin creșterea neurotransmisiei noradrenergice (sau posibil dopaminergice) (Şambelan et al, 2007a).

Studiile efectuate la pacienții cu TOC au scos la iveală afectarea SSRT și performanța slabă a sarcinilor de schimbare a ED (Şambelan et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), implicând atât contribuții impulsive cât și compulsive la tulburare. Rudele necoffective de gradul întâi ale probanzilor TOC partajează o deteriorare similară a sarcinilor de schimbare a SSRT și ED (Şambelan et al, 2007c) și, astfel, par a prezenta niveluri similare de impulsivitate motorie și inflexibilitate cognitivă, în ciuda lipsei simptomelor TOC. Spre deosebire de TOC, aplicarea unei baterii de testare neurocognitive similare la persoanele cu trichotilomanie a prezentat o deteriorare mai focală și selectivă a inhibiției motorii, în conformitate cu clasificarea DSM-IV ca ICDŞambelan et al, 2006b, 2007b). Întregul IRM cerebral în trichotilomania nemedicată a determinat creșterea densității de materie cenușie în putamenul stâng și în regiunile corticale multiple (Şambelan et al, 2008b). Creșterea substanței cenușii în regiunile striatale a fost de asemenea raportată în studiile privind sindromul Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) și TOC (Menzies et al, 2008a). Pe de altă parte, s-a constatat că pacienții cu sindrom Tourette împărtășesc inflexibilitatea cognitivă și sunt semnificativ mai afectați decât pacienții cu TOC în sarcinile de luare a deciziilor, dar mai puțin afectați cu privire la o sarcină de inhibare motorie (Watkins et al, 2005), deși un alt studiu care a investigat adolescenții cu Tourette nu a găsit dovezi ale învățării cu recompense afectate în comparație cu controalele unei sarcini de joc (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) nu a reușit să prezinte deficite de performanță în comparație cu controalele SSRT la 30 de copii cu sindrom Tourette.

Suprapunerea răspunsului compulsiv și impulsiv în cadrul OCD ridică întrebarea dacă impulsivitatea conduce în mod obișnuit compulsivitatea și, prin urmare, dacă este posibil să se manifeste compulsivitate patologică fără impulsivitatea motorie. Dacă da, care tulburări ar putea arăta compulsivitate „pură”? Persoanele cu tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă comorbidă cu TOC au prezentat o afectare crescută în mod specific în domeniul schimbării ED. Această constatare este în concordanță cu prezentarea clinică a tulburării de personalitate obsesiv-compulsivă, care se caracterizează prin inflexibilitate cognitivă și comportamentală excesivă, dar nu implică comportamente repetitive (adică obsesii sau compulsii). Astfel, tulburarea de personalitate obsesiv-compulsivă poate constitui o tulburare prototip-compulsivă (Fineberg et al, 2007b). Studiile de confirmare care utilizează persoane cu OCPD non-comorbid ar fi binevenite.

ENDOPENETIPE NEUROCOGNITIVE, TOC, ȘI DEVÂNT

Deși sarcinile neurocognitive pot fi folosite pentru a identifica domenii neuropsihologice destul de specifice, neuroimagistica complementară poate fi utilizată pentru a vizualiza substraturile anatomice și circuitele neuronale care stau la baza riscului genetic pentru o tulburare. Prin integrarea parametrilor RMN neurocognitivi și structurali, folosind o analiză multivariată întreaga creier (tehnica parțială parțială, McIntosh și Lobaugh, 2004) și un nou test de permutare, Menzies et al (2007a) au identificat efectele familiale asupra performanței pe o sarcină de inhibare a motorului (SSRT) asociate cu variații în mai multe situsuri anatomice. Ambii pacienți cu TOC și rudele lor neafectate de gradul întâi a prezentat un control inhibitor al motorului afectat, indexat prin latența prelungită a SSRT și o latență mai lungă a fost asociată atât cu scăderea volumului de materie cenușie în cortexul OFC, cât și în cortexul RIF (zone asociate în mod convențional cu activarea TOC și activarea SSRT) zone de striatum, cingulate și cortex parietal. Aceste rezultate argumenteaza pentru primul endofenotipul RMN structural care mediaza riscul familial, si eventual genetic, al impulsivitatii legate de TOC. Studiile viitoare ar putea testa în mod profitabil efectele genetice specifice asupra variabilității unor astfel de fenotipuri intermediare, ca o alternativă la desenele clasice de asociere, pentru descoperirea alelelor de susceptibilitate.

Constatările cu SSRT, o sarcină relativ non-specifică de boală a impulsivității motorului, ridică posibilitatea ca un astfel de endofenotip să nu se limiteze la TOC, dar în plus să se raporteze la alte tulburări din interiorul, și poate în afara, tulburărilor impulsiv-compulsive spectru. De exemplu, persoanele cu ADHD și rudele acestora par a fi afectate de sarcinile de inhibare a motorului (Crosbie și Schachar, 2001), dar nu este încă clar dacă corelațiile anatomice ale deficienței pentru cei cu risc familial pentru ADHD sunt aceleași sau diferă de persoanele cu risc familial pentru TOC.

Corelația în interiorul subiectului dintre volumul scăzut de materie cenușie din zonele frontale ale cortexului și volumele crescute în striatum rezonează cu modele empirice ale TOC derivate din studiile de imagistică timpurie (Baxter et al, 1987) și mai târziu studii structurale și funcționale RMN (pentru revizuire a se vedea, Menzies et al, 2008a). Constatările preliminare dintr-un studiu ulterior care utilizează imagistica tensorului de difuzie în cadrul membrilor familiei OCD (Menzies et al, 2008b) au identificat dovezi ale anomaliilor legate de materia albă în zonele complementare ale creierului, inclusiv mediul frontal drept (adiacent la cortexul cingular anterior, ACC) și zonele parietale inferioare (adiacente cortexului parietal), compatibile cu rezultatele unui studiu anterior care implica pacienți cu TOCSzeszko et al, 2005). Cu toate acestea, prin extinderea acestui studiu pentru a include membrii familiei TOC neafectate, am propus aceste constatări ca posibile endofenotipuri de materie albă pentru TOC (Menzies et al, 2008b).

În plus față de anomaliile structurale ale creierului la pacienții cu TOC și rudele acestora, cercetarea a început să investigheze integritatea funcțională a circuitelor fronto-striatale folosind paradigme fMRI adaptate în acest scop. Folosind o paradigmă de flexibilitate cognitivă a fMRI, sa arătat că pacienții cu TOC și rudele lor neafectate de gradul întâi au prezentat o sub-activare a OFC laterală bilaterală în timpul inversării răspunsurilor; au avut de asemenea tendința de a dezactiva aspectele laterale ale PFC în timpul schimbării ED la niveluri de tendință (Şambelan et al, 2008a).

Împreună, aceste descoperiri indică faptul că tehnicile de neuroimagistică pot furniza o sursă bogată de endofenotipuri candidate pentru TOC. Rezultatele sunt compatibile cu teoriile care implică eșecul inhibării corticale de sus în jos a comportamentelor mediate striat. Ei sugerează că ruminațiile obsesive idiosincrazice și ritualurile compulsive care caracterizează TOC sunt însoțite de înclinații mai generale către un comportament rigid și dezinhibat, care sunt împărțite între membrii familiei ne-afectați. Astfel, dificultățile în „inhibarea și flexibilitatea cognitivă” pot contribui în mod cauzal la dezvoltarea simptomelor TOC. Lucrările viitoare ar trebui să examineze dacă această abordare poate fi generalizată cu succes la alte tulburări din spectrul impulsiv-compulsiv. Relevanța clinică a endofenotipilor putativi necesită investigații suplimentare pentru a determina dacă (și cum) rudele neafectate care împărtășesc markeri de trăsături cu probanții TOC ar putea fi diferențiați de controalele care nu sunt legate de TOC. Este necesară o înțelegere îmbunătățită a mecanismelor prin care factorii de mediu ar putea provoca TOC la indivizii genetic vulnerabili și dacă sau cum tratamentele ar putea ajuta la modificarea debutului bolii.

ICDS și modelele de retur

Spre deosebire de tulburările compulsive precum TOC, unele ICD, cum ar fi jocurile de noroc patologice, se caracterizează prin alegerea satisfacției pe termen scurt indiferent de consecințele negative pe termen lung. Berlin et al (2008) comparativ cu indivizi cu și fără jocuri de noroc patologice pe o baterie neuropsihologică selectată (Berlin et al, 2008). Persoanele cu jocuri de noroc patologice care au înregistrat mai multe valori ale măsurătorilor de impulsivitate, cum ar fi Scala de Impulsivitate Barratt, au avut în medie un timp subiectiv mai rapid (timp supraestimat) comparativ cu controalele și au prezentat deficite măsurate printr-un chestionar de comportament frontal considerat a reflecta prefrontal - disfuncție corticală. Subiecții cu jocuri de noroc patologice au arătat, de asemenea, luarea unor decizii dezavantajoase în cadrul misiunii Iowa Gamble TaskBechara et al, 1994) și a deficitelor de planificare executivă (de exemplu privind planificarea spațială și ciorapi ale substraturilor Cambridge de la Cambridge), implicând circuite prefrontale, inclusiv regiunea OFC / VMPFC. Spre deosebire de TOC (Watkins et al, 2005; Şambelan et al, 2006b), setarea-schimbare a fost neimparat în jocurile de noroc patologice. Cu toate acestea, alte studii indică faptul că indivizii cu jocuri de noroc patologice marchează foarte mult asupra măsurilor specifice de compulsivitate sau de evitare a vătămărilor și că măsurile de impulsivitate și compulsivitate se pot schimba în timp (de exemplu, în cursul tratamentului)Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Aceste constatări sugerează că impulsivitatea și compulsivitatea nu sunt diametral opuse și au o relație complexă, ortogonală, cu tulburări specifice care arată o predominanță a unui construct față de celălalt, care se poate schimba într-o manieră temporală dinamică.

olandez et al (2007a) au comparat trei grupuri de indivizi care corespund vârstei și sexului, cuprinzând tulburări patologice (predominant impulsive) și tulburări OCD și autism (predominant compulsive), utilizând o serie de sarcini de imagistică clinică, cognitivă și funcțională. În timpul executării sarcinilor de inhibare a răspunsului (go / no-go) care activează în mod normal circuitele fronto-striatale, toate cele trei grupuri de tulburări de spectru au prezentat activarea anormală a fMRI în regiunile dorsale (cognitive) și ventrale (emoționale) . Nu au existat diferențe semnificative de performanță între cele patru grupuri. Cu toate acestea, analizele între grupuri au arătat o scădere a activării ACC dorsale în toate cele trei grupuri de pacienți comparativ cu controalele sănătoase. Astfel, în timpul inhibării răspunsului, atît tulburările compulsive, cît și cele impulsive s-au caracterizat prin activarea ACC dorsală diminuată, care poate contribui la eșecul de a inhiba în mod corespunzător comportamentele motorii în aceste tulburări.

Atunci când modelele individuale de activare ale ACC ventral au fost corelate cu măsuri de impulsivitate sau compulsivitate, au apărut diferențe între grupuri specifice tulburărilor. În cadrul grupului patologic de jocuri de noroc, creșterea activării ventralului ACC / ventral striat a corelat pozitiv cu mărimile clinice ale comportamentului impulsiv de căutare a recompensei (măsurat prin impulsivitatea TCI și totalul evitării riscurilor, Extraversia NEO-FFI, Estimarea totală a timpului și activitatea de jocuri de noroc din Iowa ). În plus, jucătorii cu activare crescută în zona ventrală ACC (zona 25) au prezentat scoruri mai mici de compulsivitate pentru sarcinile de deplasare cognitivă a setului (etapele ID / ED completate). În contrast, în grupul cu autism (compulsiv), creșterea ventrală a ACC / ventrală a striatului corelată cu creșterea severității obsesiv distrugerea (întărirea) obiceiurilor și creșterea activării în aceleași zone ale zonei ventrale ACC (zona 25) corelată cu creșterea compulsivității (erorile totale de modificare a ID / ED modificate) și scăderea impulsivității în sarcina Estimării Timpului.

Această „dublă disociere” sugerează că în jocurile de noroc patologice și în autism, diferențele predominante în neuromodulare influențează căile corticostriatale ventrale în timpul inhibiției comportamentale, care în jocurile de noroc patologice pot conduce în primul rând la impulsivitate și la autism conduc la compulsivitate. Este, de asemenea, o reminiscență a datelor de la șobolani descrise în altă parte aici, care arată efectele opuse ale antagoniștilor receptorilor 5-HT2C și 5-HT2A asupra impulsivității în 5-CSRTT și a compulsivității (învățarea inversării seriale spațiale) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - și, de asemenea, a constatărilor dublu disociabile ale lui Carli et al- faptul că perfuziile de agonist 5-HT1A în regiunea infralimbică au redus comportamentul perseverent (pe 5-CSRTT) fără a influența răspunsul impulsiv, cu un antagonist al receptorului 5-HT2A având efectul opus (Chambers et al, 2004). Împreună, aceste constatări sugerează că aceleași circuite neuronale pot conduce la aspecte impulsive sau compulsive ale comportamentului uman și că subtipurile 5-HT în VMPFC (5-HT2A) și OFC (5-HT2C) și deficitele ACC dorsale pot avea o funcție în eșecul inhibării răspunsului în tulburările predominant impulsive (jocuri de noroc patologice) și compulsive (OCD, autism).

REWARD, REINFORCEMENT și DA

DA în sistemul mezolimbic au o funcție importantă în recompensă și în armare (Înțelept, 2002). În tulburările de control al impulsurilor, creșterea activării ACC ventrale în timpul inhibării răspunsului poate fi legată de creșterea comportamentului de răscumpărare. Rezultatele preliminare sugerează că jucătorii patologici sunt mai puțin sensibili să recompenseze inventarul de dependență de recompensă TCI decât controalele sănătoase și caută un nivel mai ridicat de stimulare (căutarea de noutăți) (Berlin et al, 2008). Cu toate acestea, alte studii ale subiecților cu jocuri de noroc patologice au constatat o activare relativ scăzută a ACC, în special în componenta sa ventrală, în timpul stărilor de apetit și a experimentelor de control cognitiv (Potenza et al, 2003a, 2003b). În ceea ce privește tulburările compulsive, corelația pozitivă dintre creșterea activării ACC ventrale în timpul sarcinilor de inhibare a răspunsului și creșterea compulsivității în stadiile ID / ED și erorile totale ajustate poate reflecta creșterea activității dopaminergice de la un deficit relativ, în linie cu un model DA mezolimbic al OCD (Joel, 2006).

Stimularea hipotetică, intermitentă și repetată a căilor DA mesolimbice poate „sensibiliza” sistemul de recompensă și poate duce la escaladarea căutării recompensei (Robinson și Berridge, 1993), care, dacă sunt combinate cu un control inhibitor mediată de cortexul prefrontal, pot facilita comportamente motivate de DA și aparent impulsiv. Eliberarea și stimularea DA excesive pot să diminueze stocurile DA și să conducă la anhedonie și depresie (Koob și Le Moal, 1997). Într-adevăr, în cazul abuzatorilor de substanțe, activitatea scăzută a sistemului DA mezolimbic / mezocortic, măsurată prin înregistrări electrofiziologice și in vivo microdializă, se intensifică după escaladarea consumului de droguri. Acest lucru poate genera un impuls (constrângere) de a căuta recompense mai puternice pentru a „completa” deficiența DA. Demonstrarea scăderii receptorilor striatali de tip D2 la consumatorii cronici de cocaină, prin imagistica PET (Volkow et al, 1999), sugerează o reglare în jos ca răspuns la concentrațiile DA postsynaptice persistente, în concordanță cu ipoteza unui sistem DA neregulat după stimularea repetată a eliberării DA. Astfel, ceea ce începe ca o eliberare crescută a DA conducând la o activitate ventriculară crescută a ACC și o creștere a dorinței de recompensă (Înțelept, 2002) se poate termina ca o forță compulsivă spre niveluri crescute de stimulare a recompensei pentru a restabili un deficit de DA rezultat. Această forță compulsivă poate fi exacerbată de controlul impulsurilor deficitare și de luarea deciziilor, legate de orbitofrontal, ventromedial prefrontal și ACC (Adinoff, 2004). Cu toate acestea, măsura în care această ipoteză se referă la ICD specifice necesită investigații directe.

INTEGRAREA MECANISMELOR DE CONTROL INHIBITOR, REWARD ȘI DA

Modelele de compulsivitate și impulsivitate reprezintă un echilibru între activitatea receptorului 5-HT (2A, 2C) în regiunile VMPFC / OFC care reglementează aspectele de inhibare a răspunsului și tonul DA în bucle ventrale care leagă ACC ventral cu striatum / nucleus accumbens ventral care reglează recompensa și armarea comportament. DA neurotransmisia, în special eliberarea fazică, în nucleul accumbens a fost asociată cu căutarea de recompense și întărirea (Schultz, 2002). Pedeapsa neașteptată (pierderea monetară) a fost propusă pentru a duce la o scădere a activității dopaminergice centrale, inversarea învățării și scăderea dorinței de recompensă (Sincer et al, 2007). Medicamentele pro-dopamanergice, inclusiv levo-dopa și pramipexolul (un agonist al receptorului DA asemănător D2), au fost asociate cu modificarea învățării inversării la pedepse neașteptate și ICD la pacienții cu boala Parkinson (Cools, 2006; raceste et al, 2006). Pramipexolul a fost, de asemenea, asociat cu afectarea achiziției comportamentului de recompensă la participanții sănătoși, în concordanță cu datele care sugerează că semnalizarea fazică DA este relevantă pentru a întări acțiunile care duc la recompensă (Pizzagalli et al, 2008). Cu toate acestea, alte date indică faptul că pramipexolul, atunci când este administrat la adulți sănătoși, nu modifică impulsivitatea comportamentală, compulsivitatea sau construcțiile conexe, inclusiv reducerea întârzierii, riscul, inhibarea răspunsului sau perseverarea (Hamidovic et al, 2008). Mai mult, olanzapina, un medicament cu proprietăți antagoniste la familia de receptori DA de tip D2, nu a prezentat superioritate față de placebo în două studii controlate care au implicat subiecți cu jocuri de noroc patologiceFong et al, 2008; McElroy et al, 2008) și un alt antagonist asemănător cu D2, haloperidol, a fost constatat că sporește motivațiile și comportamentele legate de jocurile de noroc la persoanele cu jocuri de noroc patologice (Zack și Poulos, 2007). Studiile cu radioligand sunt importante pentru a clarifica funcțiile posibile pentru receptorii D3 și D2 în patofiziologia jocurilor de noroc patologice și astfel de studii sunt complicate de acești receptori care împărtășesc afinități pentru radioliganzii existenți.

Luând în considerare aceste constatări, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege mai bine relația dintre impulsivitate, compulsivitate și funcția DA, deoarece acestea se referă la tulburări psihiatrice specifice, cum ar fi jocurile de noroc patologice. Tulburările impulsive sau compulsive pot proveni din deficiența DA mesolimbică. Cu toate acestea, antagoniștii tip D2 au demonstrat un beneficiu terapeutic în unele (OCD), dar nu și în alte afecțiuni (jocuri de noroc patologice) caracterizate prin caracteristici impulsive și / sau compulsive. Cercetarea circuitelor striatale ventrale și dorsale la subiecții umani cu tulburări impulsive și compulsive specifice care utilizează liganzi serotoninergici și dopaminergici specifici receptorului ar fi un pas important următor în înțelegerea acestor condiții. Poate fi deosebit de interesant să se exploreze efectele antagoniștilor 5-HT2A și 2C asupra transmiterii DA în acest circuit. Aceste investigații ar putea oferi o perspectivă suplimentară asupra aspectelor cum ar fi diminuarea activării striatale ventrale și VMPFC observate în cadrul studiilor care implică tulburări care împărtășesc trăsături impulsive și compulsive cum ar fi jocurile de noroc patologice și SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Definiția noastră anterioară de compulsivitate (tendința de a efectua acte repetitive într-o manieră obișnuită / stereotipată pentru a încerca să prevină consecințele negative) și definiția actuală (atenuarea unei contingente aversive cum ar fi retragerea) sunt legate în mod conceptual. De exemplu, reacția obișnuită la indicii de droguri poate fi interpretată ca un mecanism de anticipare automată a unui sindrom de abstinență potențial aversiv și de evitare a acesteia înainte de a se întâmpla de fapt. Datele leagă aceste mecanisme de învățare obișnuite (sau compulsivitate) față de părți ale striatului dorsal (de exemplu, caudatul), așa cum a fost examinat mai devreme. Dovezi mai recente leagă acum striatumul dorsal (partea posterioară) de învățarea motivațională aversiunilor (Seymour et al, 2007). Prin urmare, dintr-o perspectivă neurală, dovezile susțin o suprapunere între aceste două concepte de compulsivitate.

IMPULSIVITATE ȘI ADICȚII „COMPORTAMENTALE”

Jocurile de noroc patologice și SA au multe caracteristici. Tulburările apar frecvent și prezintă asemănări în ceea ce privește profilurile simptomelor, diferențele de gen, istoricul natural și tendințele familiale (Grant și Potenza, 2006). Jocurile de noroc patologice și SA prezintă niveluri ridicate de impulsivitate în ceea ce privește sarcinile de răscumpărare-discont, care se corelează cu măsuri de funcționare necorespunzătoare (Bechara, 2003) și rezultatul slab al tratamentului (Krishnan-Sarin et al, 2007) pentru persoanele cu SA și, prin urmare, poate avea o valoare prognostică pentru jocurile de noroc patologice și alte ICD-uri. Datele neurocognitive și fMRI sugerează că jocurile de noroc patologice și SA partajează neurocircuitul mediator similar, în care, comparativ cu subiecții de control, sa observat o relativ diminuată activare a striatumului ventral și a VMPFC în procesele de răsplată și alte paradigmePotenza et al, 2003a, 2003b). Activarea anormală a fMRI a striatumului ventral în timpul procesării recompenselor a fost identificată în familiile persoanelor cu SA și poate reprezenta un endofenotip funcțional candidat pentru tulburări de dependență, deși această ipoteză necesită examinarea directă în rudele neafectate ale probandelor patologice de jocuri de noroc.

De-a lungul timpului, reacția impulsivă obișnuită în jocurile de noroc patologice și SA se poate schimba spre un model mai compulsiv de comportament și sa presupus că recrutarea progresivă a buclelor paralele și din ce în ce mai dorsale, cortico-striatale, are loc într-o manieră spirală (Brewer și Potenza, 2008), care amintește de circuitele spirala scara-nigrostriatala spirala identificate in primate (Lynd-Balta și Haber, 1994) și rozătoare (Belin et al, 2008) modele de comportamente motivate care cartografiază procesele de tranziție de la striat ventral la dorsal. Studiile prospective, longitudinale după aceste schimbări în cadrul persoanelor în timp vor fi informative și relevante din punct de vedere clinic. Cercetări promițătoare din tratarea persoanelor cu jocuri de noroc patologice cu antagoniști ai opioidului (berar et al, 2008) nu numai că discriminează jocurile de noroc patologice de la TOC, în care sa demonstrat că antagoniștii opioizi, cum ar fi naloxona, fac din TOC mai rău (Insel și Pickar, 1983), dar sugerează, de asemenea, o funcție terapeutică pentru antagoniștii opioizi în alte ICD (Grant et al, 2007).

NOI ȚINTE NEURALE

Pentru a înțelege pe deplin neurobiologia impulsivității și compulsivității și potențialul de a dezvolta noi tratamente, este posibil să fie nevoie să explorăm dincolo de circuitele neuronale discutate în acest articol pentru a include alte structuri neuronale, cum ar fi insula. Datele sugerează că insula este importantă în coordonarea impulsurilor „conștiente”. Leziunile insulei, de exemplu după accident vascular cerebral, au fost asociate cu renunțarea rapidă la fumat (Naqvi et al, 2007). Expunerea la indicii din mediu sau stări homeostatice, cum ar fi retragerea, stresul sau anxietatea, poate evoca reprezentări „interoceptive” în insulă care se traduc în „îndemnuri” percepute în mod conștient. Insula este conectată anatomic și funcțional la sistemele neuronale menționate mai sus implicate în impulsivitate, compulsivitate și control inhibitor. Concepibil, insula interacționează cu mecanismele de impulsivitate și compulsivitate prin transmiterea semnalelor (din mediu sau viscere) la 5-HT 2C vs Receptorii 5-HT 2A din cortexul prefrontal. Astfel, semnalele interoceptive mediate prin insulă pot, pe de o parte, sensibiliza circuitele neuronale care conduc impulsivitatea sau compulsivitatea. Pe de altă parte, activitatea insulei poate „deturna” mecanismele de control inhibitoriu ale cortexului prefrontal și subminează atenția, raționamentul, planificarea și procesele de luare a deciziilor. departe de a prevedea consecințele negative ale unei acțiuni date și spre formularea unor planuri de căutare și procurare a unor stimulente recompensatoare, cum ar fi drogurile (Naqvi et al, 2007).

CONCLUZIE

Revenind la întrebările noastre motivante: (i) cât de mult compulsivitatea și impulsivitatea contribuie la aceste tulburări, (ii) în ce măsură depind de circuitele neuronale împărțite sau separate (iii) care sunt mecanismele de mediere monoaminergice ( iv) componentele comportamentale impulsive sau compulsive au o valoare prognostică legată de tratament și (v) există un model unificator dimensional care se potrivește cu datele? Conform dovezilor disponibile, impulsivitatea și compulsivitatea, fiecare pare să fie multidimensională și să susțină cel puțin unele dintre tulburările impulsive și compulsive, deși tulburările arată suprapuneri, dar și profile distincte. Astfel, în studiile cognitive și imagistice ale tuturor afecțiunilor analizate, s-au observat eșecuri generale în cadrul neurochirurgiei cortico-striatale care reglează aspectele controlului inhibitor, deși pentru unele tulburări datele rămân incomplete. Trichotilomania se poate separa ca o tulburare a controlului impulsului motor și a disfuncției în cortexul RIF și conexiunile cortico-subcortice ale acestuia, în timp ce jocurile de noroc patologice au fost asociate cu impulsivitatea legată de procesul de luare a deciziilor și de circuitele anormale cortico-striatale ventrale, și striatum ventral, care îl identifică mai strâns cu SA. Nivelurile ridicate ale impulsivității legate de recompensă se corelează cu un rezultat scăzut al tratamentului pentru SA și pot avea semnificație prognostică pentru jocurile de noroc patologice și alte ICD-uri. Comportamentele compulsive care apar la autism sunt asociate cu anomalii similare în circuitele de recompensă ventrală. OCD, pe de altă parte, prezintă impulsivitatea motorului și compulsivitatea, probabil mediată prin întreruperea circuitelor OFC-caudate, precum și conexiunile VLPFC, cortexul RIF, cingulat și parietal. Pentru aceste tulburări, proiecțiile inter-relaționate ale serotoninei, DA și noradrenalinei pot avea funcții modulare importante, precum și alte sisteme caracterizate încă incomplet. În timp, impulsivitatea poate evolua în compulsivitate și invers.

Astfel, imaginea pare departe de o simplă diateză liniară cu impulsivitate și compulsivitate care ocupă poli opuși, iar „modelul” implică probabil o interacțiune complicată de diateze multiple, legate ortogonal, exprimate variabil în aceste circuite și tulburări. Tulburările impulsive și compulsive sunt în mod evident eterogene, împărtășind aspecte ale impulsivității și compulsivității și devin și mai complexe și, prin urmare, mai greu de desfăcut în timp. De exemplu, pentru tulburările impulsive și dependente, se poate dezvolta toleranță la recompensă și comportamentele pot persista ca metodă de reducere a disconfortului (adică devin mai compulsive). Pentru tulburările compulsive, este posibil ca performanța comportamentelor repetitive în sine să devină întăritoare în timp, în ciuda consecințelor lor negative pe termen lung (adică devin mai impulsive). Cartografierea acestor tulburări folosind o baterie convenită de markeri endofenotipici pot clarifica în continuare relația lor între ei și ar trebui încurajate viitoarele întreprinderi de cercetare colaborativă din centre cu expertiză complementară. Ar putea fi necesare noi abordări pentru a investiga în mod adecvat prin abordări „triangulare”, cum ar fi interacțiunile complexe. În acest sens, tehnicile de identificare a sistemelor funcționale ale creierului în datele de neuroimagistică, cum ar fi metoda pătratelor minime parțiale (care permite, de asemenea, explorarea variabilelor comportamentale și imagistice multiple), pot avea un potențial semnificativ ca proceduri pentru viitor în acest domeniu. De asemenea, putem face progrese suplimentare în disecarea mecanismelor receptorilor implicate în controlul comportamentului compulsiv și impulsiv prin utilizarea preparatelor transgenice de șoarece în aceleași sarcini concepute ca pentru șobolani (de exemplu, 5-CSRTT și învățarea inversă) și explorarea întregii game de 5- Receptorii HT care utilizează noi liganzi farmacologici.

recunoasteri

Dr. Fineberg a consultat pentru Lundbeck, Glaxo-Smith Kline, Servier și Bristol Myers Squibb; a primit sprijin de cercetare de la Lundbeck, Glaxo-SmithKline, Astra Zeneca, Wellcome; a primit onorariu și sprijin pentru prelegerea la ședințele științifice de la Janssen, Jazz, Lundbeck, Servier, Astra Zeneca, Wyeth. Dr. Potenza consultă și l-a sfătuit pe Boehringer Ingelheim; a consultat și are interese financiare în Somaxon; a primit sprijin de cercetare de la Institutele Naționale de Sănătate, Administrația Veteranilor, Mohegan Sun Casino, Centrul Național pentru Jocuri Responsabile și Institutul de Cercetare a Tulburărilor Jocurilor de Noroc și Glaxo-SmithKline, Forest Laboratories, Ortho-McNeil și Oy-Control / Biotie produse farmaceutice; a participat la sondaje, corespondențe sau consultații telefonice legate de dependența de droguri, ICD sau alte subiecte de sănătate; s-a consultat pentru birourile de avocatură și biroul apărătorului public federal în probleme legate de ICD și dependența de droguri; a efectuat revizuiri de subvenții pentru Institutele Naționale de Sănătate și alte agenții; a susținut prelegeri academice în runde mari, evenimente CME și alte locuri clinice sau științifice; are secțiuni de reviste editate de oaspeți; a generat cărți sau capitole de carte pentru editorii de texte de sănătate mintală; și oferă îngrijiri clinice în cadrul Departamentului de sănătate mintală și servicii de dependență din Connecticut, Programul de servicii pentru jocuri de noroc. Dr Chamberlain consultă pentru Cambridge Cognition, Shire și P1Vital. Dr. Menzies a primit o compensație financiară care rezultă din transferul unei tehnologii care nu are legătură cu obiectul acestui articol între Cambridge Enterprise Limited, Universitatea din Cambridge, Cambridge, Marea Britanie și Cypress Bioscience, Inc, San Diego. Dr. Bechara primește redevențe de la PAR, Inc. Dr Sahakian deține acțiuni la CeNeS; a consultat pentru Cambridge Cognition, Novartis, Shire, GlaxoSmithKline și Lilly; si a primit onorariu pentru marile runde in psihiatrie la Spitalul General Massachusetts (credite CME) si pentru a vorbi la Conferinta Internationala privind Disfunctia cognitiva in Schizofrenie si tulburari de dispozitie (2007). Dr Robbins consultă pentru Cambridge Cognition, E. Lilly, GlaxoSmithKline și Allon Therapeutics. Dr. Bullmore este angajat al GlaxoSmithKline (50%) și al Universității din Cambridge (50%) și acționar al GlaxoSmithKline. Dr. Bullmore a beneficiat de o compensație financiară care rezultă din transferul unei tehnologii care nu se referă la obiectul acestui articol între Cambridge Enterprise Limited, Universitatea din Cambridge, Cambridge, Marea Britanie și Cypress Bioscience, Inc, San Diego. Dr. Hollander a consultat cu Somaxon, Neuropharm, Transcept și Nastech. Dr. Hollander a consultat birourile de avocatură și a depus mărturie în cauza Mirapex Product Liability. El a primit sprijin de cercetare de la Institutul National de Sanatate, Divizia Produselor orfane din cadrul Administratiei Alimentare si Medicamentului, Alianta Nationala pentru Cercetare in Schizofrenie si Afectiuni Afectiuni, Autism Speaks, Fundatia Seaver, Solvay, Oy Contral si Somaxon. Această lucrare a fost susținută în parte de către un program Wellcome Trust Grant (076274 / Z / 04 / Z) către Dr. Robbins, Dr. Sahakian, BJ Everitt și AC Roberts. Institutul de Comportament și Clinic de Neuroștiințe este susținut de un premiu comun de la Consiliul de Cercetare Medicală (MRC) și Wellcome Trust (G001354). Sprijinit de Alianta Nationala pentru Cercetare in Schizofrenie si Depresie (RG37920 Distinguished Investigator Award pentru Dr. Bullmore), Fondul Harnett si Fondul James Baird (Universitatea din Cambridge) si Universitatea din Cambridge Scoala de Medicina Clinica, (MB / PhD student la Dr Menzies) și Consiliul Medical pentru Cercetare (MB / doctorand la Dr Chamberlain). Dr. Bechara primește sprijinul de la Institutul Național pentru Sănătate (NIDA R01 DA023051, DA11779, DA12487 și DA1670), (NINDS P01 NS019632) și Fundația Națională pentru Științe (NSF IIS 04-42586). s DA019039, DA020908, DA015757, DA020709; R37 DA15969; RL1 AA017539; P50s DA09241, AA12870, AA015632), VA (VISN1 MIRECC și REAP) și cercetarea sănătății femeilor la Yale. Dr. Robbins se consultă pentru pfizer, dr. Menzies a primit onorarii pentru prezentarea la cea de-a 8-a conferință anuală de cercetare a psihopatologiei și pentru lucrările la proiectul guvernului britanic de previziune privind capitalul mental și bunăstarea.

Note de subsol

DEZVĂLUIRE

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referinte

  • Adinoff B. Procese neurobiologice în recompensa și dependența de droguri. Harv Rev Psychiatrie. 2004;12: 305-320. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Aron AR, Dowson JH, Sahakian BJ, Robbins TW. Metilfenidatul îmbunătățește inhibarea răspunsului la adulți cu tulburare de atenție / hiperactivitate. Biol Psihiatrie. 2003;54: 1465-1468. [PubMed]
  • Aron AR, Poldrack RA. Neuroștiința cognitivă a inhibării răspunsului: relevanță pentru cercetarea genetică în tulburarea de atenție / hiperactivitate. Biol Psihiatrie. 2005;57: 1285-1292. [PubMed]
  • Baxter LR, Jr, Phelps ME, Mazziotta JC, Guze BH, Schwartz JM, Selin CE. Rata metabolică a glucozei cerebrale locale în tulburarea obsesiv-compulsivă. O comparație cu ratele în depresia unipolară și în controalele normale. Arch Gen Psychiatry. 1987;44: 211-218. [PubMed]
  • Bechara A. Afaceri riscante: emoție, luare de decizii și dependență. J Gambl Stud. 2003;19: 23-51. [PubMed]
  • Bechara A, Damasio AR, Damasio H, Anderson SW. Insensibilitatea față de consecințele viitoare după deteriorarea cortexului prefrontal uman. Cognition. 1994;50: 7-15. [PubMed]
  • Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul de cocaină compulsiv. Știință. 2008;320: 1352-1355. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Berlin HA, Hamilton H, Hollander E. Neurocognirea și temperamentul în jocurile de noroc patologice. Asociația Americană de Psihiatrie, poster de conferință: Washington DC; 2008.
  • Berlin HA, Rolls ET, Kischka U. Impulsivitate, percepție de timp, emoție și sensibilitate la armare la pacienții cu leziuni cortexul orbitofrontal. Creier. 2004;127 (Pt 5: 1108-1126. [PubMed]
  • Blanco C, Potenza MN, Kim SW, Ibanez A, Zaninelli R, Saiz-Ruiz J, și colab. Un studiu pilot de impulsivitate și compulsivitate în jocurile de noroc patologice. Psychiatry Res. 2009;167: 161-168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, Coric V, Bracken MB, Leckman JF. O revizuire sistematică: augmentarea antipsihotică cu tulburare obsesiv-compulsivă refractară. Mol psihiatrie. 2006;11: 622-632. [PubMed]
  • Bohlhalter S, Goldfine A, Matteson S, Garraux G, Hanakawa T, Kansaku K, și colab. Corelațiile neurale ale generării tic în sindromul Tourette: un studiu privind funcționalitatea RMN funcțional. Creier. 2006;129 (Pt 8: 2029-2037. [PubMed]
  • Boulougouris V, Dalley JW, Robbins TW. Efectele leziunilor corticale orbitofrontale, infralimbice și prelimbiene asupra învățării inverse spațiale în serie la șobolan. Behav Brain Res. 2007;179: 219-228. [PubMed]
  • Boulougouris V, Glennon JC, Robbins TW. Efectele disociabile ale antagoniștilor selectivi ai 5-HT2A și 5-HT2C asupra învățării inverse spațiale în serie la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2007-2019. [PubMed]
  • Brewer JA, Grant JE, Potenza MN. Tratamentul jocurilor de noroc patologice. Addict Disord Treat. 2008;7: 1-14.
  • Brewer JA, Potenza MN. Neurobiologia și genetica tulburărilor de control al impulsului: relațiile cu dependențele de droguri. Biochem Pharmacol. 2008;75: 63-75. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. Neuropsihologia tulburării obsesive compulsive: importanța eșecurilor în inhibiția cognitivă și comportamentală ca markeri endofenotipici candidați. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 399-419. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA, Robbins TW, Sahakian BJ. Implementarea strategiei în tulburarea obsesiv-compulsivă și trichotilomania. Psychol Med. 2006a;36: 91-97. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Del Campo N, Dowson J, Muller U, Clark L, Robbins TW, și colab. Atomoxetina a îmbunătățit inhibarea răspunsului la adulți cu deficit de atenție / hiperactivitate. Biol Psihiatrie. 2007a;62: 977-984. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Blackwell AD, Clark L, Robbins TW, Sahakian BJ. O comparație neuropsihologică a tulburării obsesiv-compulsive și a trichotilomaniei. Neuropsychologia. 2007b;45: 654-662. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Blackwell AD, Robbins TW, Sahakian BJ. Inhibarea motorului și flexibilitatea cognitivă în tulburarea obsesiv-compulsivă și trichotilomania. Am J Psychiatry. 2006b;163: 1282-1284. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Fineberg NA, Menzies LA, Blackwell AD, Bullmore ET, Robbins TW, și colab. A afectat flexibilitatea cognitivă și inhibarea motorii în rudele neafectate de gradul întâi ale pacienților cu tulburare obsesiv-compulsivă. Am J Psychiatry. 2007c;164: 335-338. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L. Endofenotipuri de tulburare obsesiv-compulsivă: rațiune, dovezi și potențial viitor. Expert Rev Neurother. 2009;9: 1133-1146. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L, Hampshire A, Suckling J, Fineberg NA, del Campo N, și colab. Disfuncție orbitofrontală la pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă și rudele lor neafectate. Știință. 2008a;321: 421-422. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies L, Sahakian BJ, Fineberg NA. Ridicarea vălului pe trichotillomania. Am J Psychiatry. 2007d;164: 568-574. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Menzies LA, Fineberg NA, Del Campo N, Suckling J, Craig K, și colab. Anomalii de substanță gri în trichotillomania: studiu de imagistică prin rezonanță magnetică morfometrică. Br J Psychiatrie. 2008b;193: 216-221. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Muller U, Blackwell AD, Clark L, Robbins TW, Sahakian BJ. Modularea neurochimică a inhibării răspunsului și a învățării probabilistice la om. Știință. 2006c;311: 861-863. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Chamberlain SR, Muller U, Deakin JB, Corlett PR, Dowson J, Cardinal R, și colab. Lipsa efectelor dăunătoare ale buspironului asupra cunoașterii la voluntari sănătoși de sex masculin. J Psychopharmacol. 2006d;21: 210-215. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Robbins TW, Sahakian BJ. Neurobiologia tulburării de atenție / hiperactivitate. Biol Psihiatrie. 2007e;61: 1317-1319. [PubMed]
  • Chamberlain SR, Sahakian BJ. Neuropsihiatria impulsivității. Curr Opin Psychiatry. 2007;20: 255-261. [PubMed]
  • Chambers MS, Atack JR, Carling RW, Collinson N, Cook SM, Dawson GR și colab. Un agent biodisponibil oral, selectiv din punct de vedere funcțional, la situsul benzodiazepin al receptorilor GABAA alpha5 cu proprietăți de îmbunătățire a cunoașterii. J. Med. Chem. 2004;47: 5829-5832. [PubMed]
  • Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF. Comportament compulsiv în mouse-ul knock-out receptorului 5-HT2C. Physiol Behav. 2003;78: 641-649. [PubMed]
  • Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexia impulsivității în cazul utilizatorilor de substanțe curenți și din trecut. Biol Psihiatrie. 2006;60: 515-522. [PubMed]
  • Clark L, Roiser JP, Cools R, Rubinsztein DC, Sahakian BJ, Robbins TW. Întreruperea inhibării răspunsului semnalului nu este modulată prin depleția triptofanului sau polimorfismul transportorului de serotonină la voluntari sănătoși: implicații pentru teoria impulsivității 5-HT. Psihofarmacologie (Berl) 2005;182: 570-578. [PubMed]
  • Clarke HF, Dalley JW, Crofts HS, Robbins TW, Roberts AC. Inflexibilitatea cognitivă după epuizarea serotoninei prefrontale. Știință. 2004;304: 878-880. [PubMed]
  • Clarke HF, Walker SC, Crofts HS, Dalley JW, Robbins TW, Roberts AC. Depleția serotoninei prefrontală afectează învățarea inversă, dar nu schimbarea atențională a seturilor. J Neurosci. 2005;25: 532-538. [PubMed]
  • Clarke HF, Walker SC, Dalley JW, Robbins TW, Roberts AC. Inflexibilitatea cognitivă după depleția serotoninei prefrontale este specifică comportamental și neurochimic. Cereb Cortex. 2007;17: 18-27. [PubMed]
  • Cools R. Modulația dopaminergică a funcției cognitive - implicații pentru tratamentul L-DOPA în boala Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Învățarea inversă în boala Parkinson depinde de starea medicației și de valența rezultatului. Neuropsychologia. 2006;44: 1663-1673. [PubMed]
  • Cottrell S, Tilden D, Robinson P, Bae J, Arellano J, Edgell E, și colab. O evaluare economică modelată care compară atomoxetina cu terapia stimulantă în tratamentul copiilor cu tulburare de atenție / hiperactivitate în Regatul Unit. Valoare Sănătate. 2008;11: 376-388. [PubMed]
  • Crawford S, Channon S, Robertson MM. Sindromul Tourette: performanță la testele de inhibare a comportamentului, memoria de lucru și jocurile de noroc. J Psihiatrie psihologică pentru copii. 2005;46: 1327-1336. [PubMed]
  • Crosbie J, Schachar R. Inhibarea deficitară ca marker pentru ADHD familial. Am J Psychiatry. 2001;158: 1884-1890. [PubMed]
  • Denys D, Zohar J, Westenberg HG. Rolul dopaminei în tulburarea obsesiv-compulsivă: dovezi preclinice și clinice. J Clin Psychiatry. 2004;65 (Suppl 14: 11-17. [PubMed]
  • Dias R, Robbins TW, Roberts AC. Disocierea în cortexul prefrontal a schimbărilor afective și atentate. Natura. 1996;380: 69-72. [PubMed]
  • Evers EA, Cools R, Clark L, van der Veen FM, Jolles J, Sahakian BJ și colab. Modularea serotoninergică a cortexului prefrontal în timpul feedback-ului negativ în învățarea probabilistică de inversare. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1138-1147. [PubMed]
  • Fineberg NA, Gale TM. Dovezi bazate pe farmacoterapia tulburării obsesiv-compulsive. Int J Neuropsychopharmacol. 2005;8: 107-129. [PubMed]
  • Fineberg NA, Saxena S, Zohar J, Craig KJ. 2007a. Tulburarea obsesiv-compulsivă: probleme limită CNS Spectr 12359-364.364367-375. [PubMed]
  • Fineberg NA, Sharma P, Sivakumaran T, Sahakian B, Chamberlain SR. Tulburarea de personalitate obsesiv-compulsivă aparține spectrului obsesiv-compulsiv. CNS Spectr. 2007b;12: 467-482. [PubMed]
  • Fineberg NA, Sivakumaran T, Roberts A, Gale T. Adăugarea quetiapinei la SRI în tulburarea obsesiv-compulsivă rezistentă la tratament: un studiu de tratament controlat randomizat. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20: 223-226. [PubMed]
  • Fong T, Kalechstein A, Bernhard B, Rosenthal R, Rugle L. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo cu olanzapină, pentru tratamentul jucătorilor patologici video de poker. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 298-303. [PubMed]
  • Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE. Disocierea triplă genetică relevă roluri multiple pentru dopamină în procesul de învățare a armăturilor. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007;104: 16311-16316. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Garraux G, Goldfine A, Bohlhalter S, Lerner A, Hanakawa T, Hallett M. Creșterea substanței cenușii midbrain în sindromul Tourette. Ann Neurol. 2006;59: 381-385. [PubMed]
  • Gottesman II, Gould TD. Conceptul endophenotype în psihiatrie: etimologie și intenții strategice. Am J Psychiatry. 2003;160: 636-645. [PubMed]
  • Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Dependent la tragerea părului? Cum un model alternativ de trichotillomanie poate îmbunătăți rezultatul tratamentului. Harv Rev Psychiatrie. 2007;15: 80-85. [PubMed]
  • Grant JE, Potenza MN. Aspecte compulsive ale tulburărilor de control al impulsurilor. Psychiatr Clin North Am. 2006;29: 539-551. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectele dozelor acute de pramipexol scăzute până la moderate asupra impulsivității și cunoașterii la voluntari sănătoși. J Clin Psychopharmacol. 2008;28: 45-51. [PubMed]
  • Hampshire A, Owen AM. Fracționarea controlului atențional folosind fMRI asociat evenimentului. Cereb Cortex. 2006;16: 1679-1689. [PubMed]
  • Harrison AA, Everitt BJ, Robbins TW. Deficiența centrală 5-HT îmbunătățește răspunsul impulsiv fără a afecta acuratețea performanței atenționale: interacțiunile cu mecanismele dopaminergice. Psihofarmacologie (Berl) 1997;133: 329-342. [PubMed]
  • Hatcher PD, Brown VJ, Tait DS, Bate S, Overend P, Hagan JJ, și colab. Antagoniștii receptorilor 5-HT6 îmbunătățesc performanțele într-o sarcină atenuată a setului de șobolani la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005;181: 253-259. [PubMed]
  • Hollander E, Berlin HA, Bartz J, Anagnostou E, Pallanti S, Simeon D, și colab. 2007a. Spectrul impulsiv-compulsiv: rezultatele neurocognitive, imagistice funcționale și tratamentul informează fenotipul Prezentare ACNPSinteze științifice ACNP 2007 Annual Meeting, p50.
  • Hollander E, Cohen LJ. Impulsivitate și compulsivitate. American Psychiatric Press Inc, Washington DC; 1996.
  • Hollander E, DeCaria C, Gully R, Nitescu A, Suckow RF, Gorman JM, și colab. Efectele tratamentului cronologic cu fluoxetină asupra răspunsurilor comportamentale și neuroendocrine la meta-clorfenilpiperazina în tulburarea obsesiv-compulsivă. Psychiatry Res. 1991a;36: 1-17. [PubMed]
  • Hollander E, DeCaria C, Nitescu A, Cooper T, Stover B, Gully R și colab. Funcția noradrenergică în tulburarea obsesiv-compulsivă: răspunsurile comportamentale și neuroendocrine la clonidină și compararea cu controalele sănătoase. Psychiatry Res. 1991b;37: 161-177. [PubMed]
  • Hollander E, Kim S, Khanna S, Pallanti S. Tulburarea obsesiv-compulsiva si tulburarile spectrului obsesiv-compulsiv: probleme de diagnostic si dimensiuni. CNS Spectr. 2007b;12 (2 Suppl 3: 5-13. [PubMed]
  • Hollander E, Wong CM. 1995. Tulburări de spectru obsesiv-compulsive J Clin Psychiatry 56(Suppl 43-6.6discusiune 53-5. [PubMed]
  • Homberg JR, Pattij T, Janssen MC, Ronken E, De Boer SF, Schoffelmeer AN, și colab. Deficitul de transport serotonin la șobolani îmbunătățește controlul inhibitor, dar nu și flexibilitatea comportamentală. Eur J Neurosci. 2007;26: 2066-2073. [PubMed]
  • Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR și colab. Învățarea inversării legate de recompense după excizii chirurgicale în cortexul prefrontal orbito-frontal sau dorsolateral la om. J Cogn Neurosci. 2004;16: 463-478. [PubMed]
  • Insel TR, Pickar D. Administrarea naloxonei în tulburarea obsesiv-compulsivă: raportul a două cazuri. Am J Psychiatry. 1983;140: 1219-1220. [PubMed]
  • Izquierdo A, Newman TK, Higley JD, Murray EA. Modularea genetică a flexibilității cognitive și a comportamentului socioemoțional la maimuțele rhesus. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007;104: 14128-14133. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Joel D. Modele de animale actuale de tulburare obsesiv-compulsiva: o revizuire critica. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2006;30: 374-388. [PubMed]
  • Kolevzon A, Mathewson KA, Hollander E. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei la autism: o analiză a eficacității și a tolerabilității. J Clin Psychiatry. 2006;67: 407-414. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Știință. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Krishnan-Sarin S, Reynolds B, Duhig AM, Smith A, Liss T, McFetridge A, și colab. Impulsivitatea comportamentală prezice rezultatul tratamentului într-un program de renunțare la fumat pentru fumători adolescenți. Alcoolul de droguri depinde. 2007;88: 79-82. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Lapiz-Bluhm, Soto-Pina AE, Hensler JG, Morilak DA. Stresul rece intermitent la rece și epuizarea serotoninei determină deficiențe ale învățării inverse într-un test atenuator set-shift la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2009;202: 329-341. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Li CS, Chang HL, Hsu YP, Wang HS, Ko NC. Inhibarea răspunsului motor la copiii cu tulburare Tourette. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18: 417-419. [PubMed]
  • Lijffijt M, Kenemans JL, Verbaten MN, van Engeland H. O revizuire meta-analitică a performanței de oprire în tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate: controlul motorului inhibitor deficient. J Abnorm Psychol. 2005;114: 216-222. [PubMed]
  • Lynd-Balta E, Haber SN. Organizarea proiecțiilor mediane la striatum ventral la primat. Neuroscience. 1994;59: 609-623. [PubMed]
  • Masaki D, Yokoyama C, Kinoshita S, Tsuchida H, Nakatomi Y, Yoshimoto K, și colab. Relația dintre neurotransmisia limbică și cortică 5-HT și achiziția și învățarea inversă într-o sarcină go / no-go la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2006;189: 249-258. [PubMed]
  • McLlroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L, Keck PE., Jr Olanzapină în tratamentul jocurilor de noroc patologice: un studiu randomizat, controlat cu placebo, controlat. J Clin Psychiatry. 2008;69: 433-440. [PubMed]
  • McIntosh AR, Lobaugh NJ. Analiza parțială a celor mai mici pătrate a datelor neuroimagistice: aplicații și avansuri. Neuroimage. 2004;23 (Suppl 1: S250-S263. [PubMed]
  • Menzies L, Achard S, Chamberlain SR, Fineberg N, Chen CH, del Campo N, și colab. Neurocognitive endofenotipuri de tulburare obsesiv-compulsiva. Creier. 2007a;130 (Pt 12: 3223-3236. [PubMed]
  • Menzies L, Chamberlain SR, Laird AR, Thelen SM, Sahakian BJ, Bullmore ET. Integrarea dovezilor din studiile neuroimagistice și neuropsihologice ale tulburării obsesiv-compulsive: modelul orbitofronto-striatal revizuit. Neurosci Biobehav Rev. 2008a;32: 525-549. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Menzies L, Williams GB, Chamberlain SR, Ooi C, Fineberg N, Suckling J, și colab. Tulburări de substanță albă la pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă și rudele de gradul întâi. Am J Psychiatry. 2008b;165: 1308-1315. [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Deteriorarea insulei perturbă dependența de fumat. Știință. 2007;315: 531-534. [PubMed]
  • Park SB, Coull JT, McShane RH, Young AH, Sahakian BJ, Robbins TW, și colab. Depleția de triptofan la voluntari normali produce deficiențe selective în învățare și memorie. Neuropharmacology. 1994;33: 575-588. [PubMed]
  • Passetti F, Dalley JW, Robbins TW. Disocierea dublă a mecanismelor serotoninergice și dopaminergice asupra performanței atenționale utilizând o sarcină de reacție cu cinci alegeri pentru rozătoare. Psihofarmacologie (Berl) 2003;165: 136-145. [PubMed]
  • Pizzagalli DA, Evins AE, Schetter EC, Frank MJ, Pajtas PE, Santesso DL, și colab. Doza unică a unui agonist al dopaminei afectează învățarea de întărire la om: dovezi comportamentale dintr-o măsură bazată pe laborator a răspunsului la răsplată. Psihofarmacologie (Berl) 2008;196: 221-232. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Potenza MN. Impulsivitate și compulsivitate în jocurile de noroc patologice și tulburarea obsesiv-compulsivă. Rev Bras Psiquiatr. 2007a;29: 105-106. [PubMed]
  • Potenza MN. Pentru a face sau a nu face? Complexitatea dependenței, a motivației, a autocontrolului și a impulsivității. Am J Psychiatry. 2007b;164: 4-6. [PubMed]
  • Potenza MN, Leung HC, Blumberg HP, Peterson BS, Fulbright RK, Lacadie CM, și colab. Un studiu de sarcină FMRI Stroop privind funcția cortexului ventromedial prefrontal la jucătorii patologici. Am J Psychiatry. 2003a;160: 1990-1994. [PubMed]
  • Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, Fulbright RK, Lacadie CM, Wilber MK și colab. Jocurile de noroc necesită jocuri de noroc patologice: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională. Arch Gen Psychiatry. 2003b;60: 828-836. [PubMed]
  • Poyurovsky M, Faragian S, Shabeta A, Kosov A. Compararea caracteristicilor clinice, co-morbidității și farmacoterapiei la pacienții cu schizofrenie adolescentă cu și fără tulburare obsesiv-compulsivă. Psychiatry Res. 2008;159: 133-139. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Jocurile de noroc patologice sunt legate de activarea redusă a sistemului mesolimbic de recompense. Nat Neurosci. 2005;8: 147-148. [PubMed]
  • Robbins TW. 5 - alegerea timpului de reacție serios de timp: farmacologie comportamentală și neurochimie funcțională. Psihofarmacologie (Berl) 2002;163: 362-380. [PubMed]
  • Robbins TW. Schimbarea și stoparea: substraturile fronto-striatale, modularea neurochimică și implicațiile clinice. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2007;362: 917-932. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
  • Rogers RD, Blackshaw AJ, Middleton HC, Matthews K, Hawtin K, Crowley C, și colab. Reducerea tripotanului împiedică învățarea prin stimulare-recompensă, în timp ce metilfenidatul distruge controlul atențional la adulții tineri sănătoși: implicații pentru baza monoaminergică a comportamentului impulsiv. Psihofarmacologie (Berl) 1999a;146: 482-491. [PubMed]
  • Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, și colab. Diferențe disociabile în cogniția decizională a abuzatorilor cronici de amfetamină, a abuzatorilor de opiacee, a pacienților cu afectare focală a cortexului prefrontal și a voluntarilor normali cu deficit de triptofan: dovezi ale mecanismelor monoaminergice. Neuropsychopharmacology. 1999b;20: 322-339. [PubMed]
  • Rubia K, Smith AB, Brammer MJ, Taylor E. Cortexul prefrontal inferior dreapta mediază inhibiția răspunsului, în timp ce cortexul prefrontal mesial este responsabil pentru detectarea erorilor. Neuroimage. 2003;20: 351-358. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Cortexul orbital la șobolani se proiectează topografic în părțile centrale ale complexului caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-45. [PubMed]
  • Schultz W. Obtinerea formalei cu dopamina si recompensa. Neuron. 2002;36: 241-263. [PubMed]
  • Seymour B, Daw N, Dayan P, Singer T, Dolan R. Codificarea diferențială a pierderilor și câștigurilor în striatum uman. J Neurosci. 2007;27: 4826-4831. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Stein DJ, Chamberlain SR, Fineberg N. Un model ABC de tulburări ale obiceiurilor: trăgând părul, alegerea pielii și alte condiții stereotipice. CNS Spectr. 2006;11: 824-827. [PubMed]
  • Stein DJ, Hollander E. Tulburări de spectru obsesiv-compulsiv. J Clin Psychiatry. 1995;56: 265-266. [PubMed]
  • Szeszko PR, Ardekani BA, Ashtari M, Malhotra AK, Robinson DG, Bilder RM, et al. Anomalii ale substanței albe în tulburarea obsesiv-compulsivă: un studiu de difuzie a imaginii tensorului. Arch Gen Psychiatry. 2005;62: 782-790. [PubMed]
  • Talbot PS, Watson DR, Barrett SL, Cooper SJ. Depleția rapidă a triptofanului îmbunătățește cunoașterea deciziilor la oamenii sănătoși, fără a afecta învățarea inversă sau a schimba setările. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1519-1525. [PubMed]
  • Tsaltas E, Kontis D, Chrysikakou S, Giannou H, Biba A, Pallidi S, și colab. Sporirea spațiului alternativ ca model animal de tulburare obsesiv-compulsivă (OCD): investigarea implicării receptorilor 5-HT2C și 5-HT1D în fiziopatologia TOC. Biol Psihiatrie. 2005;57: 1176-1185. [PubMed]
  • van der Plasse G, Feenstra MG. Învățarea inversă inversă și epuizarea acută a triptofanului. Behav Brain Res. 2008;186: 23-31. [PubMed]
  • Vertes RP. Proiecții diferențiale ale cortexului infralimbic și prelimbic la șobolan. Synapse. 2004;51: 32-58. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Studii imagistice privind rolul dopaminei în întărirea și dependența de cocaină la om. J Psychopharmacol. 1999;13: 337-345. [PubMed]
  • Walker SC, Robbins TW, Roberts AC. Contribuții diferențiate ale dopaminei și serotoninei la funcția de cortex orbitofrontal în marmoset. Cereb Cortex. 2009;19: 889-898. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Watkins LH, Sahakian BJ, Robertson MM, Veale DM, Rogers RD, Pickard KM și colab. Funcția executivă în sindromul Tourette și tulburarea obsesiv-compulsivă. Psychol Med. 2005;35: 571-582. [PubMed]
  • Westenberg HG, Fineberg NA, Denys D. Neurobiologia tulburării obsesiv-compulsive: serotonină și dincolo. CNS Spectr. 2007;12 (2 Suppl 3: 14-27. [PubMed]
  • Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Intra-prefrontal 8-OH-DPAT și M100907 îmbunătățește atenția visuospatială și diminuează impulsivitatea asupra sarcinii de reacție serioasă cu cinci alegeri la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2003;167: 304-314. [PubMed]
  • Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Modele comportamentale de impulsivitate în legătură cu ADHD: traducerea între studiile clinice și cele preclinice. Clin Psychol Rev. 2006;26: 379-395. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Glennon JC, Robbins TW. Antagoniștii receptorilor 5-HT2A și 5-HT2C au efecte opuse asupra unei măsuri de impulsivitate: interacțiunile cu depleția globală a 5-HT. Psihofarmacologie (Berl) 2004;176: 376-385. [PubMed]
  • Wise RA. Recipientele de recompensare a creierului: intuiții de la stimulentele necuvenite. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Organizaţia Mondială a Sănătăţii Clasificarea internațională a bolilor, ediția 10 (ICD-10) Organizația Mondială a Sănătății, Geneva; 1992.
  • Yucel M, Harrison BJ, Wood SJ, Fornito A, Wellard RM, Pujol J, și colab. Modificări funcționale și biochimice ale cortexului frontal medial în tulburarea obsesiv-compulsivă. Arch Gen Psychiatry. 2007;64: 946-955. [PubMed]
  • Zack M, Poulos CX. Un antagonist D2 îmbunătățește efectele de recompensare și primare ale unui episod de jocuri de noroc la jucătorii patologi. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 1678-1686. [PubMed]
  • Zohar J, Insel TR, Zohar-Kadouch RC, Hill JL, Murphy DL. Răspunsul serotoninergic la tulburarea obsesiv-compulsivă. Efectele tratamentului cu clomipramina cronica. Arch Gen Psychiatry. 1988;45: 167-172. [PubMed]