Probing comportamente compulsive și impulsive, de la modele animale la endofenotipuri: o analiză narativă (2010)

Abstract

INTRODUCERE

În timp ce actele cu trăsături impulsive sau compulsive pot contribui în mod specific la creativitate și rezistență și, în general, la comportamentul uman adaptativ, reglarea dezordonată a comportamentului impulsiv sau compulsiv poate fi asociată cu consecințe adverse și poate avea o funcție în dezvoltarea tulburării mintale. Impulsivitatea poate fi definită ca „o predispoziție către reacții rapide, neplanificate la stimuli interni sau externi, cu o atenție redusă la consecințele negative ale acestor reacții asupra individului impulsiv sau față de ceilalți”.Chamberlain și Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). În schimb, compulsivitatea reprezintă o tendință de a efectua acte neplăcute repetitive într-o manieră obișnuită sau stereotipată pentru a preveni consecințele negative percepute, care conduc la deficiențe funcționale (CINE, 1992; Hollander și Cohen, 1996; Şambelan et al, 2006b). Aceste două construcții pot fi privite ca fiind diametral opuse sau, alternativ, similare, în sensul că fiecare implică o disfuncție a controlului impulsului.ol (Stein și Hollander, 1995). Fiecare implică potențial modificarea într-o gamă largă de procese neuronale, inclusiv atenția, percepția și coordonarea răspunsurilor motorii sau cognitive.

Modelele neuroanatomice postulează existența unor circuite cortico-striatale separate, dar intercomunicante, „compulsive” și „impulsive”, modulate diferențial de neurotransmițători (Robbins, 2007; Brewer și Potenza, 2008). În circuitul compulsiv, o componentă striată (nucleul caudat) poate conduce la comportamente compulsive, iar o componentă prefrontală (cortexul orbitofrontal, OFC) poate exercita un control inhibitor asupra acestora.. În mod similar, în circuitul impulsiv, o componentă striată (striatul ventral/cochilia nucleului accumbens) poate conduce comportamente impulsive, iar o componentă prefrontală (cortexul prefrontal cingulat anterior/ventromedial, VMPFC) poate exercita un control inhibitor.

Astfel, în acest model, există cel puțin două circuite neuronale striate (unul compulsiv și unul impulsiv) care conduc aceste comportamente și două circuite prefrontale corespunzătoare care limitează aceste comportamente. Hiperactivitatea în cadrul componentelor striatale sau anomaliile (presumabil hipoactivitate) în componentele prefrontale pot duce astfel la o tendință automată crescută de a executa comportamente impulsive sau compulsive, în funcție de subcomponenta afectată. Alte posibile anomalii în circuitele cortico-striatale (de exemplu, legate de diminuarea activării striatale pentru recompense) pot contribui, de asemenea, la comportamente aparent impulsive sau compulsive în timpul angajării în comportamente legate de recompensă. Aceste patologii pot fi explorate folosind sarcini de performanță cognitivă care ating aceste funcții specifice și/sau prin studii de imagistică funcțională care măsoară activitatea în cadrul acestor sisteme neuronale. Suprapunerea acestor sisteme funcționale, astfel încât ceea ce începe ca o problemă în circuitul impulsiv poate ajunge ca o problemă în circuitul compulsiv și invers, poate contribui la modelul de diateză impulsiv-compulsiv propus de Hollander și Wong (1995) (Brewer și Potenza, 2008).

Există anumite tulburări mentale pentru care comportamentele impulsive și compulsive par, cel puțin din motive fenotipice, a fi ingredientul de bază și cel mai dăunător. Aceste tulburări adesea foarte ereditare, clasificate în prezent în mai multe categorii de diagnostic DSM-IV-TR (APA), includ tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), tulburarea dismorfică corporală, sindromul Tourette, tricotilomania, tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), jocurile de noroc patologice, și dependențe de substanțe (SA). De interes, autismul se caracterizează atât prin comportament compulsiv (ca unul dintre cele trei domenii principale ale simptomelor), cât și prin comportament impulsiv (ca unul dintre domeniile simptomelor asociate).

În mod tradițional, tulburările compulsive și impulsive au fost privite la capete opuse ale unei singure dimensiuni; primul condus de dorința de a evita răul, iar cel de-al doilea de un comportament de căutare a recompensei. Cu toate acestea, dovezi convergente din studiile translaționale sugerează că o tendință comună spre dezinhibarea comportamentală, probabil rezultată din eșecurile în controlul cortical „de sus în jos” al circuitelor fronto-striatale sau, alternativ, din hiperactivitatea în circuitele striatale, poate susține în mod crucial atât tulburările impulsive, cât și cele compulsive. . Astfel, mai degrabă decât opușii polari, compulsivitatea și impulsivitatea pot reprezenta factori ortogonali cheie care contribuie fiecare în grade diferite la aceste tulburări.

Multe dintre aceste tulburări tind să apară împreună, fie în cadrul aceluiași individ, fie grupându-se în cadrul familiilor, ceea ce implică posibilitatea unor mecanisme fiziopatologice comune (olandez et al, 2007b). Mai mult, există dovezi de suprapunere în răspunsul la tratament în unele tulburări. TOC răspunde de obicei la inhibitorii recaptării serotoninei (SRI; clomipramină și SRI selectivi, ISRS) și la ISRS combinați cu agenți antipsihotici (Fineberg et al, 2005). Antipsihoticele reprezintă tratamentul de primă linie pentru sindromul Tourette și, prin urmare, este interesant că combinația lor cu ISRS arată o eficacitate mai mare în TOC asociat cu ticuri (Bloch et al, 2006). Compulsiile asociate cu tulburările autiste pot răspunde, de asemenea, la doze mici de ISRS și la antipsihotice (Kolevzon et al, 2006). Trichotilomania poate răspunde la SRI și la antipsihotice, deși este necesară confirmarea în studii controlate (Şambelan et al, 2007d). ADHD, pe de altă parte, răspunde la inhibitorii recaptării noradrenergice, precum și la agenții dopaminergici (de exemplu, amfetamina), jocurile de noroc patologice și tulburările de abuz de substanțe pot împărtăși, de asemenea, un răspuns terapeutic la antagoniștii opiaceelor ​​(berar et al, 2008).

Atribuirea cauzei și efectului, folosind numai datele clinice, poate fi confundată de multitudinea de domenii simptomatice asociate care apar în cadrul tulburărilor mentale complexe. Într-adevăr, acest grup de tulburări se caracterizează printr-o eterogenitate fenotipică considerabilă și o suprapunere. De exemplu, unele cazuri cu autism nu prezintă simptome de ADHD sau comportament compulsiv, altele prezintă ADHD, altele TOC și totuși altele prezintă comportamente motorii repetitive care nu seamănă cu TOC. Cercetarea translațională investighează din perspectiva mecanismelor de bază și, astfel, poate fi capabilă să identifice contribuțiile neuronale care conduc aspecte specifice ale tulburării mintale. Endofenotipurile sunt trăsături măsurabile, ereditare, situate teoretic într-o poziție intermediară între fenotipul clinic și genotipul de susceptibilitate la boală. Se presupune că astfel de „fenotipuri intermediare” sunt mai direct legate de riscul genetic pentru tulburările mintale poligenice decât comportamentele exprimate clinic (Gottesman și Gould, 2003; Chamberlain și Menzies, 2009). Modelele endofenotipice ale bolii pot fi utile pentru clarificarea înțelegerii noastre a bazei genetice a tulburărilor cerebrale complexe și, astfel, pentru informarea clasificării diagnosticului. În prezent, tulburările impulsive și compulsive sunt clasificate în categorii disparate DSM-IV. Așa cum Asociația Americană de Psihiatrie ia în considerare reclasificarea TOC, a tulburărilor de anxietate și a tulburărilor de control al impulsurilor (ICD) pentru următoarea revizuire a DSM-V (Fineberg et al, 2007a), este oportun să revizuim mecanismele care stau la baza acestor tulburări.

În această revizuire narativă, luăm în considerare mecanismele neuronale și neuropsihologice asociate cu actele impulsive și compulsive și contribuția lor la exemplele de tulburări impulsive și compulsive. Adunăm constatări relevante dintr-o gamă largă de date complementare, cuprinzând studii translaționale publicate recent și încă nepublicate, cercetări endofenotipice umane și studii clinice de tratament, inclusiv lucrările în curs de la propriile noastre unități din Regatul Unit și Statele Unite. Analiza noastră se concentrează pe sondarea proiecțiilor neuronale cortico-striatale paralele, segregate funcțional, de la OFC la striatul medial (nucleul caudat), propus pentru a conduce activitatea compulsivă și de la cingulatul anterior/VMPFC la striatul ventral (coaja nucleului accumbens), propus. pentru a conduce activități impulsive și dialogul între ei (Robbins, 2007; Brewer și Potenza, 2008) (Figura 1).

 

Figura 1

Compulsivitate și impulsivitate: procese neuronale candidate care contribuie la tulburările mintale. Deși tulburările impulsive și compulsive pot fi considerate polari opuse, eșecurile în controlul cortical al circuitelor neuronale fronto-striatale pot sta la baza ambelor ...

Folosind aceste date, încercăm să abordăm întrebări cheie, inclusiv: (i) cât de mult contribuie compulsivitatea și impulsivitatea la aceste tulburări, (ii) în ce măsură depind ele de circuitele neuronale partajate sau separate, (iii) care sunt monoaminergicele mediatoare. mecanisme, (iv) componentele comportamentale impulsive sau compulsive au vreo valoare prognostică legată de tratamentul clinic și (v) există un model dimensional unificator care să găzduiască pe deplin aceste date? Atragem, de asemenea, atenția asupra perspectivelor cercetărilor viitoare despre care credem că ar putea avansa cel mai fructuos domeniul.

MODELE TRANSLAȚIONALE DE IMPULSIVITATE ȘI COMPULSIVITATE

Testele neurocognitive obiective au potențialul de a elucida mecanismele prin care agenții farmacologici își exercită efectele clinice benefice și de a prezice rezultatele clinice (Şambelan et al, 2007e; Brewer și Potenza, 2008). Folosind sarcini neurocognitive sensibile și specifice domeniului, impulsivitatea și compulsivitatea pot fi fracționate în domenii specifice neurobiologic separate și cuantificabile la ființe umane și animale de experiment, cu aspecte specifice care implică componente disociabile ale circuitelor fronto-striatale (Winstanley et al, 2006).

Datele indică faptul că impulsivitatea poate deriva din unul sau mai multe mecanisme neurocognitive distincte. Acestea includ o tendință de dezinhibare pre-potentă a motorului, măsurată prin sarcina de timp de reacție a semnalului de oprire (SSRT) (Aron și Poldrack, 2005), mediat la ființe umane prin activarea cortexului frontal inferior drept (RIF) și a conexiunilor sale subcorticale (Rubia et al, 2003) și modulată la șobolani și ființe umane de norepinefrină (Şambelan et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), dar nu și serotonina (Clark et al, 2005; Şambelan et al, 2006d). Un alt aspect implică dificultatea de a întârzia satisfacerea și de a alege mici recompense imediate, în ciuda consecințelor negative pe termen lung, măsurate prin luarea deciziilor sau sarcinile de jocuri de noroc, cum ar fi Cambridge Gambling Task (CANTAB), mediate prin circuitele orbitofrontale și corticale aferente, sub probabilă modulare serotoninergică (Rogers et al, 1999b), și circuite subcorticale sub control dopaminergic și serotoninergic articular (Winstanley et al, 2006). O a treia componentă cuprinde eșantionarea insuficientă a informațiilor înainte de a face o alegere, măsurată prin sarcini de eșantionare a informațiilor, cum ar fi sarcina de reflecție (Clark et al, 2006) și, eventual, sarcina de timp de reacție în serie cu 5 alegeri (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabelul 1).

 

Tabelul 1

Subdiviziunea impulsivității și compulsivității în funcție de domeniile neurocognitive: sarcini și corelații neurochimice/neurochimice

Compulsivitatea este, probabil, mai puțin înțeleasă. Eșecurile în (i) învățarea inversă (adică capacitatea de a adapta comportamentul după feedback negativ, măsurată prin sarcini specifice de învățare inversă) și (ii) schimbarea atențională extradimensională (ED) pot contribui fiecare la exprimarea acestuia (Zi et al, 1996; Clarke et al, 2005). Ambele deficite constituie măsuri ale inflexibilității cognitive, dar fiecare pare să fie supuse unor circuite neuronale separate.

Învățarea inversă este afectată de leziunile OFC (dar nu cortexul prefrontal dorsolateral, DLPFC) la nivelul speciilor (Zi et al, 1996; Berlin et al, 2004; Horňák et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). La oameni, OFC se activează selectiv în timpul învățării inversate (Hampshire și Owen, 2006). Spre deosebire de aceasta, leziunile la PFC lateral afectează deplasarea ED la primate (Zi et al, 1996), iar la ființele umane îndeplinirea sarcinii este asociată cu activarea selectivă a cortexului prefrontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire și Owen, 2006) (Tabelul 1).

Există acum dovezi considerabile care leagă învățarea inversă cu mecanismele 5-HT, inclusiv la rozătoare (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primate neumane (Clarke et al, 2004, 2005; Cadru pentru umblat et al, 2009), și ființele umane (Parc et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) bazat pe manipulări farmacologice, neurochimice și dietetice și dovezi ale polimorfismelor genetice la maimuțele rhesus (Izquierdo et al, 2007). În general, reducerea serotoninei din creier, în special în regiuni specifice, cum ar fi OFC (de ex Clarke et al, 2004), afectează învățarea inversă. Administrarea sistemică a unui antagonist al receptorului 5-HT-2A s-a dovedit, de asemenea, că afectează învățarea inversării spațiale (Boulougouris et al, 2008). S-a demonstrat, de asemenea, că un antagonist al receptorului 5-HT6 îmbunătățește atât învățarea inversă, cât și schimbarea atenției la șobolani (Hatcher et al, 2005). Cu toate acestea, au existat unele eșecuri în găsirea efectelor asupra învățării inversate, adesea după epuizarea triptofanului, la ființele umane (Talbot et al, 2006) și șobolani (van der Plasse și Feenstra, 2008), iar deficiența de transportor de serotonină la șobolani, de asemenea, nu pare să afecteze inversarea spațială simplă (Homberg et al, 2007).

SUBTIPURILE DE RECEPTOR 5-HT2 POT STABILEA COMPORTAMENTELE COMPULSIVE

Au fost identificate o multitudine de receptori 5-HT pentru care liganzi specifici sunt în curs de dezvoltare. Dovezile preliminare din studiile pe animale și pe oameni sugerează o funcție a receptorilor 5-HT2 în comportamentele compulsive. Șoarecii transgenici lipsiți de receptori 5-HT2C dezvoltă modele de comportament compulsive care constituie un model plauzibil pentru TOC (Chou-Green et al, 2003). Cu toate acestea, există o nepotrivire aparentă a datelor obținute din acest preparat genetic cu alte date, posibil din cauza proceselor compensatorii dezvoltate nespecificate în preparatul transgenic, deoarece datele farmacologice recente indică constatarea opusă că activarea receptorului 5-HT2C este asociată cu o compulsivitate crescută. Astfel, într-un model de șobolan alternant T-labirint recompensat de TOC, Tsaltas et al (2005) a constatat că administrarea de m-clorfenilpiperazina (mCPP), un agonist mixt al serotoninei cu efecte puternice de agonist 5-HT2C, a crescut persistența sau compulsivitatea răspunsului, în timp ce pretratamentul cronic cu un ISRS (fluoxetină), dar nu o benzodiazepină sau desipramină, a abolit efectele mCPP. Provocarea cu agonistul receptorului 5-HT1B naratriptan nu a avut niciun efect asupra compulsivității în cadrul acestui model, sugerând o funcție specifică pentru receptorul 5-HT2C, care poate fi reglată în jos prin tratamentul cronic cu ISRS. La pacienții cu TOC, provocarea farmacologică acută cu mCPP a exacerbat simptomatologia TOC (olandez et al, 1991b). Acest efect a fost de asemenea atenuat prin pretratamentul cu fluoxetină (olandez et al, 1991a) și clomipramină (Zohar et al, 1988). În plus, în concordanță cu aceste constatări, Boulougouris et al (2008) a constatat că un antagonist al receptorului 5-HT2C a îmbunătățit învățarea inversă. Pe de altă parte, activarea receptorilor prefrontali 5-HT2A a fost propusă pentru a susține efectul anticonpulsiv al ISRS (Westenberg et al, 2007). Antipsihoticele de a doua generație pot exacerba comportamentele compulsive la pacienții cu schizofrenie și s-a propus ca acest lucru să apară printr-un antagonism puternic 5-HT2A (Poyurovski et al, 2008), deși antagonismul receptorilor de dopamină (DA) reprezintă un alt mecanism posibil. Mai mult, antipsihoticele de a doua și prima generație arată eficacitate clinică atunci când sunt combinate cu ISRS în TOC (Fineberg și Gale, 2005), probabil prin creșterea activității DA în cortexul frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENȚIAREA FARMACOLOGICĂ A IMPULSIVITĂȚII ȘI COMPULSIVITĂȚII; LIGANDI RECEPTORI

La modelele animale, a fost observată o disociere interesantă între efectele antagoniștilor receptorilor 5-HT2A și 5-HT2C asupra măsurilor de impulsivitate și compulsivitate. Pe 5-CSRTT, administrarea sistemică a unui antagonist al receptorului 5-HT2C (SB24284) a exacerbat impulsivitatea crescută observată în mod normal după epuizarea globală a 5-HT produsă de administrarea intracerebroventriculară a 5,7-dihidroxitriptaminei; o îmbunătățire similară a impulsivității, legată de SB24284, a fost observată la șobolanii operați de simulare (Winstanley et al, 2004). Spre deosebire de aceasta, administrarea sistemică a unui antagonist selectiv al receptorului 5-HT2A (M100907) a avut acțiuni opuse, remediand impulsivitatea atât la șobolanii operați de simulare, cât și la șobolanii epuizați de 5-HT. Aceste influențe contrastante ale antagoniștilor receptorilor 5-HT2A și 5-HT2C au fost imitate prin perfuzii de medicamente în nucleul accumbens, dar nu și mPFC, la animalele intacte (Cottrell et al, 2008). Cu toate acestea, în variațiile 5-CSRTT, a fost posibil să se detecteze reduceri semnificative ale impulsivității după perfuzia intra-mPFC a antagonistului receptorului 5-HT2A. Ultimele constatări au fost în concordanță cu observațiile conform cărora, într-o populație de șobolani cu glugă Lister, în general, cele mai impulsive animale au avut cele mai mari concentrații de 5-HT în mPFC, indicând faptul că diferențele individuale și specificul regional sunt considerații importante în înțelegerea relația dintre 5-HT și dezinhibarea comportamentală.

Efectele manipulărilor centrale ale 5-HT asupra impulsivității sunt în oarecare contrast cu acțiunile lor asupra funcției atenționale în sine în 5-CSRTT. Mai multe lucrări au observat fie niciun efect, fie o îmbunătățire reală a acurateței atenționale atunci când comportamentul impulsiv este îmbunătățit (Harrison et al, 1997) sau după tratament cu antagonişti sistemici sau intra-PFC ai receptorilor 5-HT2A, cum ar fi ketanserina sau M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), precum și agonistul receptorului 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Aceste constatări sunt compatibile cu ipoteza că controlul inhibitor asupra comportamentului impulsiv și a funcției atenționale sunt doar slab cuplate în această situație de testare și sugerează că nu va exista o relație simplă între cele două în astfel de sindroame precum ADHD.

Un element suplimentar de complexitate este introdus atunci când se analizează influențele acestor medicamente asupra măsurilor de compulsivitate. Folosind un test simplu de inversare spațială în serie, care este sensibil la leziunile OFC (Boulougouris et al, 2007), s-a constatat că antagonismul receptorului 5-HT2C (produs prin administrare sistemică) facilitat învățarea inversă. M1000907 a avut efectul opus de a-l afecta (Tsaltas et al, 2005). Rețineți că în ceea ce privește remedierea, aceasta este opusă a ceea ce a fost găsit pentru măsurile de impulsivitate. Îmbunătățiri similare ale învățării inversării după tratamentul cu antagonistul 5-HT2C au fost, de asemenea, găsite după perfuzia în OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, rezultate nepublicate) (Tabelul 2).

 

Tabelul 2

Efecte diferențiate ale antagoniștilor receptorilor 5-HT2C și 5-HT2A asupra modelelor de impulsivitate și compulsivitate la șobolan

Indiferent de elucidarea precisă a mecanismului, aceste date disociază farmacologic aceste forme de impulsivitate și compulsivitate, sugerând că nu pot se bazează pe un proces comun de inhibiție comportamentală. Disocierea nu poate fi explicată cu ușurință în termeni de diferențe de specie, medicament sau doză de antagonist al receptorului utilizat sau forma de motivație utilizată; ele trebuie să fie dependente de sarcină – deoarece ambele sarcini necesită inhibarea răspunsului pentru o performanță eficientă. Astfel, concluzionăm că există un alt aspect al proceselor angajate de sarcină, care le diferențiază. Aceste rezultate implică, de asemenea, că impulsivitatea și compulsivitatea sunt separate funcțional și înjugate reciproc, dând sprijin modelului de diateză impulsiv-compulsivă (Hollander și Wong, 1995). Ei sugerează, de asemenea, că impulsivitatea și compulsivitatea pot fi disociate de liganzi selectivi ai receptorilor 5-HT2 și sugerează noi aplicații clinice pentru astfel de agenți. Cu toate acestea, va fi important să se rezolve modul în care aceste date se potrivesc cu constatarea consecventă că epuizarea 5-HT în OFC afectează învățarea inversării obiectelor vizuale la maimuțele marmoset (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). În plus, ar părea probabil ca aceste efecte aparent opuse să fie mediate prin căi neuronale separate: în cazul impulsivității, prin proiecții din VMPFC infralimbic (zona 25), o zonă bogat inervată de receptori 5-HT2A și puternic implicată în reglare, spre învelișul nucleului accumbens (Vertes, 2004) și, în cazul compulsivității, în conexiunile dintre OFC și nucleul caudat (sau striatul dorsomedial la șobolan) (Schilman et al, 2008).

DISOCIAREA TULBURĂRILOR IMPULSIVE ȘI COMPULSIVĂ FOLOSIND SARCINI NEUROPSIHOLOGICE

Tulburările impulsive și compulsive implică de obicei o capacitate relativ diminuată de a întârzia sau inhiba gândurile sau comportamentele repetitive. Astfel, problemele de suprimare sau inhibare a comportamentului inadecvat ar putea sta la baza simptomatologiei atât impulsive, cât și compulsive (Şambelan et al, 2005; pahar special de bere et al, 2006). ADHD este o tulburare cu debut precoce, caracterizată prin acțiuni impulsive prost concepute și o afectare puternică a inhibării motorii, măsurată în sarcini precum SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Administrarea de agenți de îmbunătățire a cunoașterii, cum ar fi atomoxetina și metilfenidatul, îmbunătățește simptomele și ameliorează deficitele SSRT la adulții cu ADHD, acționând probabil printr-o neurotransmisie noradrenergică (sau posibil dopaminergică) crescută (Şambelan et al, 2007a).

Studiile efectuate la pacienții cu TOC au evidențiat o afectare a SSRT și o performanță slabă la sarcinile de schimbare a ED (Şambelan et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), implicând atât contribuții impulsive cât și compulsive la tulburare. Rudele de gradul I neafectate ale probandilor TOC au o afectare similară la sarcinile SSRT și ED-shifting (Şambelan et al, 2007c) și, prin urmare, par să prezinte niveluri similare de impulsivitate motorie și inflexibilitate cognitivă, în ciuda lipsei simptomelor TOC. Spre deosebire de TOC, aplicarea unei baterii de teste neurocognitive similare la persoanele cu tricotilomanie a arătat o afectare mai focală și selectivă a inhibării motorii, în concordanță cu clasificarea sa DSM-IV ca ICD (Şambelan et al, 2006b, 2007b). RMN-ul întregului creier în tricotilomania nemedicată a identificat o densitate crescută a materiei cenușii în putamenul stâng și în mai multe regiuni corticale (Şambelan et al, 2008b). Creșterea substanței cenușii în regiunile striatale a fost, de asemenea, raportată în studiile despre sindromul Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) și TOC (Menzies et al, 2008a). Pe de altă parte, s-a constatat că pacienții cu sindrom Tourette împărtășesc inflexibilitatea cognitivă și sunt semnificativ mai afectați decât pacienții cu TOC în sarcinile de luare a deciziilor, dar mai puțin afectați la o sarcină de inhibare motorie (Watkins et al, 2005), deși un alt studiu care investighează adolescenții cu Tourette nu a găsit dovezi de învățare a recompenselor afectate în comparație cu controalele la o sarcină de jocuri de noroc (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) nu a reușit să prezinte deficite de performanță în comparație cu controalele pe SSRT la 30 de copii cu sindrom Tourette.

Suprapunerea răspunsului compulsiv și impulsiv în TOC ridică întrebarea dacă impulsivitatea conduce în mod normal compulsivitatea și, prin urmare, dacă este posibil să se arate compulsivitate patologică. fără impulsivitate motorie. Dacă da, ce tulburări ar putea prezenta o compulsivitate „pură”? Persoanele cu tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă comorbidă cu TOC au prezentat o afectare crescută în special în domeniul deplasării ED. Această constatare este în concordanță cu prezentarea clinică a tulburării de personalitate obsesiv-compulsivă, care se caracterizează prin inflexibilitate cognitivă și comportamentală excesivă, dar nu implică comportamente repetitive (adică obsesii sau compulsii). Astfel, tulburarea de personalitate obsesiv-compulsivă poate constitui o tulburare prototip-compulsivă (Fineberg et al, 2007b). Studiile de confirmare care utilizează indivizi cu OCPD non-comorbid ar fi binevenite.

ENDOFENOTIPURI NEUROCOGNITIVE, TOC ȘI DIN MULT

În timp ce sarcinile neurocognitive pot fi utilizate pentru a identifica domenii neuropsihologice destul de specifice, neuroimaginile complementare pot fi utilizate pentru a vizualiza substraturile anatomice și circuitele neuronale care stau la baza riscului genetic pentru o tulburare. Prin integrarea parametrilor RMN neurocognitivi și structurali, folosind o analiză multivariată a întregului creier (tehnica celor mai mici pătrate parțiale, McIntosh și Lobaugh, 2004) și un nou test de permutare, Menzies et al (2007a) au identificat efecte familiale asupra performanței la o sarcină de inhibare motorie (SSRT) care au fost asociate cu variații în mai multe locuri anatomice. Ambii pacienți cu TOC și rudele lor de gradul I neafectate a prezentat control inhibitor motor afectat, indexat de latența prelungită a SSRT și o latență mai lungă a fost asociată atât cu scăderea volumului de substanță cenușie în cortexul OFC și RIF (zone asociate în mod convențional cu activarea TOC și, respectiv, SSRT), cât și cu volumul crescut de substanță cenușie în zone ale cortexului striat, cingulat și parietal. Aceste rezultate pledează pentru primul risc familial și posibil genetic, care mediază endofenotipul RMN structural, pentru impulsivitate legată de TOC. Studiile viitoare ar putea testa în mod profitabil efectele genetice specifice asupra variabilității în astfel de fenotipuri intermediare, ca o alternativă la modelele de asociere clasice, pentru descoperirea alelelor de susceptibilitate.

Descoperirile cu SSRT, o sarcină relativ nespecifică a impulsivității motorii, ridică posibilitatea ca un astfel de endofenotip să nu fie limitat la TOC, dar se referă, în plus, la alte tulburări din interiorul și poate în afara tulburărilor impulsiv-compulsive. spectru. De exemplu, persoanele cu ADHD și rudele lor par afectate în sarcinile de inhibiție motorie (Crosbie și Schachar, 2001), dar nu este încă clar dacă corelațiile anatomice ale deficienței pentru cei cu risc familial de ADHD sunt aceleași sau diferă de persoanele cu risc familial de TOC.

Corelația în interiorul subiectului dintre scăderea volumelor de materie cenușie în zonele frontale ale cortexului și volumele crescute în striat rezonează cu modelele empirice TOC derivate din studiile imagistice funcționale timpurii (Baxter et al, 1987) și studii IRM structurale și funcționale ulterioare (pentru revizuire a se vedea, Menzies et al, 2008a). Constatări preliminare dintr-un studiu ulterior folosind imagistica cu tensori de difuzie în cadrul membrilor familiei TOC (Menzies et al, 2008b) au identificat dovezi ale unor anomalii ale substanței albe în zone complementare ale creierului, inclusiv zona frontală medială dreaptă (adiacent cortexului cingulat anterior, ACC) și zonele parietale inferioare drepte (adiacent cortexului parietal), compatibile cu rezultatele unui studiu anterior care a implicat pacienți cu TOC (Szeszko et al, 2005). Cu toate acestea, extinzând acest studiu pentru a include membrii familiei TOC neafectați, am propus aceste constatări ca posibile endofenotipuri de substanță albă pentru TOC (Menzies et al, 2008b).

Pe lângă anomaliile structurale ale creierului la pacienții cu TOC și rudele acestora, cercetările au început să verifice integritatea funcțională a circuitelor fronto-striatale folosind paradigme fMRI adaptate în acest scop. Folosind o paradigmă de flexibilitate cognitivă fMRI, s-a demonstrat că pacienții cu TOC și rudele lor de gradul I neafectate au prezentat o subactivare a OFC laterală bilaterală în timpul inversării răspunsurilor; de asemenea, au avut tendința de a subactiva aspectele laterale ale PFC în timpul schimbării ED la niveluri de tendință (Şambelan et al, 2008a).

Împreună, aceste descoperiri indică faptul că tehnicile de neuroimagistică pot oferi o sursă bogată de endofenotipuri candidate pentru TOC. Rezultatele sunt compatibile cu teoriile care implică eșecul inhibării corticale de sus în jos a comportamentelor mediate striat. Ei sugerează că rumegările obsesive idiosincratice și ritualurile compulsive care caracterizează TOC sunt însoțite de înclinații mai generale către un comportament rigid și dezinhibat, care sunt împărtășite între membrii familiei neafectați. Astfel, dificultățile în „inhibarea cognitivă și flexibilitatea” pot contribui cauzal la dezvoltarea simptomelor TOC. Lucrările viitoare ar trebui să examineze dacă această abordare poate fi generalizată cu succes la alte tulburări din spectrul impulsiv-compulsiv. Relevanța clinică a endofenotipurilor presupuse necesită investigații suplimentare pentru a determina dacă (și cum) rudele neafectate care împărtășesc markeri de trăsături cu probele TOC ar putea fi diferențiate de controalele care nu sunt legate de TOC. Este necesară o înțelegere îmbunătățită a mecanismelor prin care factorii de mediu ar putea provoca TOC la persoanele vulnerabile genetic și dacă sau cum tratamentele ar putea ajuta la modificarea debutului bolii.

ICDS ȘI MODELE DE RECOMPENSĂ

Spre deosebire de tulburările compulsive precum TOC, unele ICD, cum ar fi jocurile de noroc patologice, se caracterizează prin alegerea gratificării pe termen scurt, indiferent de consecințele negative pe termen lung. Berlin et al (2008) au comparat indivizi cu și fără jocuri de noroc patologice pe o baterie neuropsihologică selectată (Berlin et al, 2008). Persoanele cu jocuri de noroc patologice care au obținut un scor mai mare la măsurile auto-raportate ale impulsivității, cum ar fi Scala de impulsivitate Barratt, au avut în medie un sentiment subiectiv al timpului mai rapid (timp supraestimat) în comparație cu martorii și au prezentat deficite măsurate printr-un chestionar de comportament frontal considerat a reflecta prefrontal. -disfunctii corticale. Subiecții cu jocuri de noroc patologice au arătat, de asemenea, luarea deciziilor dezavantajoase cu privire la Sarcina de noroc din Iowa (Bechara et al, 1994) și deficite de planificare executivă (de exemplu, subtestele CANTAB privind planificarea spațială și ciorapii Cambridge), implicând circuite prefrontale, inclusiv regiunea OFC/VMPFC. Spre deosebire de TOC (Watkins et al, 2005; Şambelan et al, 2006b), schimbarea set-urilor nu a fost afectată în jocurile de noroc patologice. Cu toate acestea, alte studii indică faptul că indivizii cu jocuri de noroc patologice obțin un scor ridicat la măsurile specifice de compulsivitate sau evitarea răului și că măsurile de impulsivitate și compulsivitate se pot schimba în timp (de exemplu, în timpul tratamentului (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Aceste constatări sugerează că impulsivitatea și compulsivitatea nu sunt diametral opuse și împărtășesc o relație complexă, ortogonală, cu tulburări specifice arătând o predominanță a unui construct față de celălalt, care se poate schimba într-o manieră dinamică temporal.

olandez et al (2007a) au comparat trei grupuri de persoane de vârstă și sex, cuprinzând jocurile de noroc patologice (predominant impulsive) și tulburări de TOC și autism (predominant compulsive), folosind o baterie de sarcini de imagistică clinică, cognitivă și funcțională. În timpul executării sarcinilor de inhibare a răspunsului (go/no-go) care activează în mod normal circuitele fronto-striatale, toate cele trei grupuri de tulburări de spectru au prezentat o activare anormală a fMRI în regiunile dorsale (cognitive) și ventrale (emoționale) ale ACC în comparație cu controalele sănătoase. . Nu au existat diferențe semnificative de performanță între cele patru grupuri. Cu toate acestea, analizele între grupuri au arătat o scădere a activării ACC dorsale în toate cele trei grupuri de pacienți în raport cu martorii sănătoși. Astfel, în timpul inhibării răspunsului, atât tulburările compulsive, cât și cele impulsive au fost caracterizate de diminuarea activării ACC dorsale, ceea ce poate contribui la eșecul de a inhiba în mod corespunzător comportamentele motorii în aceste tulburări.

Când modelele individuale de activare ale ACC ventral au fost corelate cu măsurile de impulsivitate sau compulsivitate, au apărut diferențe între grupuri specifice tulburării. În cadrul grupului de jocuri de noroc patologice, creșterea ACC ventral/activarea striatumului ventral s-a corelat pozitiv cu măsurile clinice ale comportamentului impulsiv de căutare a recompensei (măsurată prin TCI Impulsiveness și Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation și Iowa Gambling Task). ). În plus, jucătorii cu activare crescută în ACC ventral (zona 25) au prezentat scoruri de compulsivitate mai scăzute la sarcinile de schimbare a seturilor cognitive (stadiile ID/ED finalizate). În schimb, în ​​grupul cu autism (compulsiv), creșterea activității ACC ventrale/striatum ventral s-a corelat cu severitatea crescută a obsesiv Obiceiuri de ameliorare (întărire) a suferinței și activare crescută în aceleași zone ale ACC ventral (zona 25) s-au corelat cu o compulsivitate crescută (erori totale de schimbare ID/ED ajustate) și impulsivitate scăzută la sarcina de estimare a timpului.

Această „dublă disociere” sugerează că, în jocurile de noroc patologice și autism, diferențele predominante în neuromodulație au un impact asupra căilor corticostriatale ventrale în timpul inhibării comportamentale, care în jocurile de noroc patologice pot conduce în primul rând impulsivității, iar în autism pot determina compulsivitate. De asemenea, amintește de datele de la șobolani descrise în altă parte aici care arată efecte opuse ale antagoniștilor receptorilor 5-HT2C și 5-HT2A asupra impulsivității în 5-CSRTT și compulsivității (învățare cu inversare în serie spațială) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007)—și, de asemenea, a constatărilor dublu disociabile ale lui Carli et al— că infuziile de agonist 5-HT1A în regiunea infralimbică au redus comportamentul perseverant (pe 5-CSRTT) fără a influența răspunsul impulsiv, un antagonist al receptorului 5-HT2A având efectul opus (Chambers et al, 2004). Împreună, aceste descoperiri sugerează că aceleași circuite neuronale pot conduce aspecte impulsive sau compulsive ale comportamentului uman și că subtipurile 5-HT din VMPFC (5-HT2A) și OFC (5-HT2C) și deficitele ACC dorsale pot avea o funcție în eșecul inhibării răspunsului în tulburările predominant impulsive (jocuri patologice) și compulsive (TOC, autism).

RECOMPENSA, ÎNȚĂRIRE ȘI DA

Căile DA din sistemul mezolimbic au o funcție importantă în recompensă și întărire (Înțelept, 2002). În tulburările de control al impulsurilor, creșterea activării ventrale a ACC în timpul inhibării răspunsului poate fi legată de un comportament crescut de căutare a recompensei. Rezultatele preliminare sugerează că jucătorii patologici sunt mai puțin sensibili la recompense din inventarul dependenței de recompense TCI decât martorii sănătoși și caută niveluri mai ridicate de stimulare (căutarea noutății) (Berlin et al, 2008). Cu toate acestea, alte studii asupra subiecților cu jocuri de noroc patologice au descoperit o activare relativ diminuată a ACC, în special în componenta ventrală, în timpul stărilor de apetit și al experimentelor de control cognitiv (Potenza et al, 2003a, 2003b). În ceea ce privește tulburările compulsive, corelația pozitivă dintre creșterea activării ventrale a ACC în timpul sarcinilor de inhibare a răspunsului și compulsivitate crescută în stadiile ID/ED și erorile totale ajustate poate reflecta o activitate dopaminergică crescută dintr-un deficit relativ, în conformitate cu un model DA mezolimbic al TOC. (Joel, 2006).

Ipotetic, stimularea intermitentă și repetată a căilor mezolimbice DA poate „sensibiliza” sistemul de recompensă și poate duce la escaladarea căutării recompensei (Robinson și Berridge, 1993), care, dacă este combinat cu un control inhibitor slab mediat de cortex prefrontal, poate facilita comportamentele legate de DA și aparent motivate de impuls. Eliberarea și stimularea excesivă de DA pot epuiza rezervele de DA și pot duce la anhedonie și depresie (Koob și Le Moal, 1997). Într-adevăr, la persoanele care abuzează de substanțe, scăderea activității sistemului DA mezolimbic/mezocortical, măsurată prin înregistrări electrofiziologice și in vivo microdializa, se intensifică după escaladarea aportului de medicamente. Acest lucru poate genera un impuls (constrângere) de a căuta recompense mai puternice pentru a „reumple” deficiența de DA. Demonstrarea scăderii receptorilor striatali de tip D2 la consumatorii cronici de cocaină, prin imagistica PET (Volkow et al, 1999), sugerează o reglare în jos ca răspuns la concentrațiile de DA postsinaptice persistente crescute, în concordanță cu ipoteza unui sistem DA dereglat după stimularea repetată a eliberării DA. Astfel, ceea ce începe ca o eliberare crescută de DA care duce la creșterea activității ACC ventrale și la creșterea căutării recompensei (Înțelept, 2002) se poate termina ca un impuls compulsiv către niveluri crescute de stimulare a recompensei pentru a restabili o deficiență de DA rezultată. Această unitate compulsivă poate fi exacerbată de controlul deficient al impulsurilor și de luarea deciziilor, legate de orbitofrontal, ventromedial prefrontal și ACC (Adinoff, 2004). Cu toate acestea, măsura în care această ipoteză se referă la ICD-uri specifice necesită o investigație directă.

MECANISME DE INTEGRAREA CONTROLULUI INHIBITORILOR, RECOMPENSĂ ŞI DA

Modelele de compulsivitate și impulsivitate prezintă un echilibru între activitatea receptorului 5-HT (2A, 2C) în regiunile VMPFC/OFC care reglează aspectele inhibării răspunsului și tonul DA în buclele ventrale care leagă ACC ventral cu striatul ventral/nucleul accumbens care reglează recompensa și întărirea comportament. Neurotransmisia DA, în special eliberarea fazică, în nucleul accumbens a fost asociată cu căutarea recompensei și întărirea (Schultz, 2002). Pedeapsa neașteptată (pierderea monetară) a fost propusă pentru a duce la o scădere a activității dopaminergice centrale, învățarea inversă și diminuarea căutării recompenselor (Sincer et al, 2007). Medicamentele pro-dopamanergice, inclusiv levo-dopa și pramipexolul (un agonist al receptorului DA asemănător D2), au fost asociate cu modificarea învățării inversate la pedepse neașteptate și ICD la pacienții cu boala Parkinson (Cools, 2006; raceste et al, 2006). Pramipexolul a fost, de asemenea, asociat cu dobândirea afectată a comportamentului legat de recompensă la participanții sănătoși, în concordanță cu datele care sugerează că semnalizarea fazică DA este relevantă pentru consolidarea acțiunilor care conduc la recompensă (Pizzagalli et al, 2008). Cu toate acestea, alte date indică faptul că pramipexolul, atunci când este administrat la adulți sănătoși, nu modifică impulsivitatea comportamentală, compulsivitatea sau constructele asociate, inclusiv reducerea întârzierii, asumarea riscurilor, inhibarea răspunsului sau perseverarea (Hamidovic et al, 2008). În plus, olanzapina, un medicament cu proprietăți antagoniste la familia receptorilor D2-like a receptorilor DA, nu a demonstrat superioritate față de placebo în două studii controlate care au implicat subiecți cu jocuri de noroc patologice (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), și un alt antagonist asemănător D2, haloperidolul, s-a dovedit a crește motivațiile și comportamentele legate de jocurile de noroc la persoanele cu jocuri de noroc patologice (Zack și Poulos, 2007). Studiile cu radioliganzi sunt importante pentru a clarifica funcțiile potențiale ale receptorilor D3 și D2 în patofiziologia jocurilor de noroc patologice, iar astfel de studii sunt complicate de faptul că acești receptori împărtășesc afinități pentru radioliganzii existenți.

Luând în considerare aceste constatări, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege mai bine relația dintre impulsivitate, compulsivitate și funcția DA, deoarece acestea se referă la tulburări psihiatrice specifice, cum ar fi jocurile de noroc patologice. Tulburările impulsive sau compulsive pot proveni dintr-o deficiență mezolimbică de DA. Cu toate acestea, antagoniștii de tip D2 au arătat un beneficiu terapeutic în unele (TOC), dar nu și în alte tulburări (jocuri patologice) caracterizate prin caracteristici impulsive și/sau compulsive. Sondarea circuitelor striatale ventrale și dorsale la subiecții umani cu tulburări impulsive și compulsive specifice folosind liganzi serotoninergici și dopaminergici specifici receptorului ar fi un următor pas important în înțelegerea acestor condiții. Poate fi de interes deosebit să se exploreze efectele antagoniștilor 5-HT2A și 2C asupra transmisiei DA în acest circuit. Aceste investigații ar putea oferi o perspectivă suplimentară asupra aspectelor cum ar fi diminuarea striatală ventrală și activarea VMPFC observată în studiile care implică tulburări care împărtășesc caracteristici impulsive și compulsive, cum ar fi jocurile de noroc patologice și SA.Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Definiția noastră anterioară a compulsivității (o tendință de a efectua acte repetitive într-o manieră obișnuită/stereotipată pentru a încerca să prevină consecințele adverse) și definiția actuală (atenuarea unei contingente aversive, cum ar fi retragerea) sunt legate conceptual. De exemplu, răspunsul obișnuit la indicii de droguri poate fi interpretat ca un mecanism de anticipare automată a unui sindrom de sevraj potențial aversiv și de a-l evita înainte ca acesta să se întâmple cu adevărat. Datele leagă aceste mecanisme obișnuite de învățare (sau compulsivitate) de părți ale striatului dorsal (caudat, de exemplu), așa cum am analizat mai devreme. Dovezi mai recente leagă acum striatul dorsal (partea sa posterioară) de învățarea motivațională aversivă (Seymour et al, 2007). Prin urmare, dintr-o perspectivă neuronală, dovezile susțin o suprapunere între aceste două concepte de compulsivitate.

IMPULSIVITATE ȘI DEPENDIȚII „COMPORTAMENTALE”.

Jocurile de noroc patologice și SA au multe caracteristici. Tulburările apar frecvent și prezintă asemănări în ceea ce privește profilurile simptomelor, diferențele de gen, istoriile naturale și înclinațiile familiale (Grant și Potenza, 2006). Jocurile de noroc patologice și SA prezintă niveluri ridicate de impulsivitate la sarcinile de reducere a recompenselor, care se corelează cu măsuri slabe de funcționare (Bechara, 2003) și un rezultat slab al tratamentului (Krishnan-Sarin et al, 2007) pentru persoanele cu SA și, prin urmare, pot avea valoare prognostică pentru jocurile de noroc patologice și alte ICD. Datele neurocognitive și fMRI sugerează că jocurile de noroc patologice și SA au un neurocircuit mediator similar, în care, în comparație cu subiecții de control, a fost observată o activare relativ diminuată a striatului ventral și a VMPFC în procesarea recompensei și în alte paradigme (Potenza et al, 2003a, 2003b). Activarea anormală a fMRI a striatului ventral în timpul procesării recompensei a fost identificată în familiile persoanelor cu SA și poate reprezenta un endofenotip funcțional candidat pentru tulburările de dependență, deși această ipoteză necesită o examinare directă la rudele neafectate ale probandilor patologic de jocuri de noroc.

De-a lungul timpului, răspunsul obișnuit impulsiv în jocurile de noroc patologice și SA se poate schimba către un model de comportament mai compulsiv și s-a emis ipoteza că recrutarea progresivă a buclelor cortico-striatale paralele și din ce în ce mai dorsale învecinate are loc într-o manieră spiralată (Brewer și Potenza, 2008) care amintește de circuitele striato-nigrostriatale cu spirală elaborată identificate la primate (Lynd-Balta și Haber, 1994) și rozătoare (Belin et al, 2008) modele de comportamente motivate care mapează procesele de tranziție de la striatul ventral la cel dorsal. Studiile prospective, longitudinale, după aceste schimbări la nivelul indivizilor de-a lungul timpului vor fi informative și relevante din punct de vedere clinic. Cercetări promițătoare din tratarea persoanelor cu jocuri de noroc patologice cu antagoniști opioizi (berar et al, 2008) nu doar discriminează jocurile de noroc patologice de TOC, în care antagoniştii opioizi precum naloxona s-a dovedit că agravează TOC (Insel și Pickar, 1983), dar sugerează și o funcție terapeutică pentru antagoniștii opioizi în alte ICD-uri înrudite (Grant et al, 2007).

NOI ȚINTE NEURALE

Pentru a înțelege pe deplin neurobiologia impulsivității și compulsivității și potențialul de a dezvolta noi tratamente, ar putea fi necesar să explorăm dincolo de circuitele neuronale discutate în acest articol pentru a include alte structuri neuronale, cum ar fi insula. Datele sugerează că insula este importantă în coordonarea îndemnurilor „conștiente”. Leziunile insulei, de exemplu după un accident vascular cerebral, au fost asociate cu renunțarea rapidă la fumat (Naqvi et al, 2007). Expunerea la indicii din mediul înconjurător sau stările homeostatice, cum ar fi retragerea, stresul sau anxietatea, pot evoca reprezentări „interoceptive” în insulă care se traduc în „impulsuri” percepute conștient. Insula este conectată anatomic și funcțional la sistemele neuronale menționate mai sus implicate în impulsivitate, compulsivitate și control inhibitor. În mod imaginabil, insula interacționează cu mecanisme de impulsivitate și compulsivitate prin transmiterea de semnale (din mediu sau din viscere) către 5-HT 2C vs Receptorii 5-HT 2A din cortexul prefrontal. Astfel, semnalele interoceptive mediate prin insulă pot, pe de o parte, să sensibilizeze circuitele neuronale care conduc impulsivitatea sau compulsivitatea. Pe de altă parte, activitatea insulei poate „deturna” mecanismele de control inhibitor ale cortexului prefrontal și poate submina atenția, raționamentul, planificarea și procesele de luare a deciziilor. departe de la prevederea consecințelor negative ale unei acțiuni date și spre formularea de planuri pentru a căuta și a procura stimuli recompensatori, cum ar fi medicamentele (Naqvi et al, 2007).

CONCLUZIE

Revenind, deci, la întrebările noastre motivante: (i) cât de mult contribuie compulsivitatea și impulsivitatea la aceste tulburări, (ii) în ce măsură depind ele de circuitele neuronale comune sau separate, (iii) care sunt mecanismele monoaminergice mediatoare, ( iv) Componentele comportamentale impulsive sau compulsive au vreo valoare prognostică legată de tratament și (v) există un model dimensional unificator care se potrivește cu datele? Conform dovezilor disponibile, impulsivitatea și compulsivitatea, fiecare par a fi multidimensionale și stau la baza cel puțin unele dintre tulburările impulsive și compulsive, deși tulburările prezintă profiluri suprapuse, dar și distincte. Astfel, eșecuri generale în cadrul aspectelor de reglare a neurocircuițelor cortico-striatale ale controlului inhibitor au fost observate în studiile cognitive și imagistice ale tuturor tulburărilor supuse analizei, deși pentru unele tulburări datele rămân apetisant de incomplete. Trichotilomania poate fi o tulburare a controlului impulsului motor și a disfuncției în cortexul RIF și conexiunile sale cortico-subcorticale, în timp ce jocurile de noroc patologice au fost asociate cu impulsivitate legată de luarea proastă a deciziilor și circuitele cortico-striatale ventrale anormale, în special implicând VMPFC. și striatul ventral, care îl identifică mai strâns cu SA. Nivelurile ridicate de impulsivitate legate de recompensă se corelează cu un rezultat slab al tratamentului pentru SA și poate avea semnificație prognostică pentru jocurile de noroc patologice și alte ICD. Comportamentele compulsive care apar cu autismul sunt asociate cu anomalii similare în circuitele de recompensă ventrale. TOC, pe de altă parte, arată impulsivitate și compulsivitate motorie, probabil mediate prin întreruperea circuitelor OFC-caudate, precum și a conexiunilor VLPFC, cortexului RIF, cingulate și parietale. Pentru aceste tulburări, proiecțiile inter-relative ale serotoninei, DA și noradrenalinei sunt probabil să aibă funcții de modulare importante, precum și alte sisteme încă incomplet caracterizate. În timp, impulsivitatea poate evolua în compulsivitate și invers.

Astfel, imaginea pare departe de a fi o simplă diateză liniară, cu impulsivitatea și compulsivitatea ocupând poli opuși, iar „modelul” implică probabil o interacțiune complicată de diateze multiple, înrudite ortogonal, exprimate variabil în aceste circuite și tulburări. Tulburările impulsive și compulsive sunt vădit eterogene, împărtășind aspecte ale impulsivității și compulsivității și devin și mai complexe și, prin urmare, mai dificil de dezlegat în timp. De exemplu, pentru tulburările impulsive și de dependență, se poate dezvolta toleranța la recompensă, iar comportamentele pot persista ca metodă de reducere a disconfortului (adică devin mai compulsive). Pentru tulburările compulsive, este posibil ca performanța comportamentelor repetitive în sine să devină întăritoare în timp, în ciuda consecințelor lor adverse pe termen lung (adică devin mai impulsiv conduse). Cartografierea acestor tulburări folosind o baterie convenită de markeri endofenotipici candidați poate clarifica și mai mult relația lor între ele, iar viitoarele întreprinderi de cercetare colaborativă din centrele cu expertiză complementară ar trebui încurajate. Pot fi necesare abordări noi pentru a investiga în mod adecvat prin abordări „triangulatoare”, cum ar fi interacțiunile complexe. În acest sens, tehnicile de identificare a sistemelor funcționale ale creierului în datele neuroimagistice, cum ar fi metoda celor mai mici pătrate parțiale (care permite, de asemenea, explorarea mai multor variabile comportamentale și imagistice), pot avea un potențial semnificativ ca proceduri pentru viitor în acest domeniu. De asemenea, putem face progrese suplimentare în disecția mecanismelor receptorilor implicate în controlul comportamentului compulsiv și impulsiv prin utilizarea preparatelor de șoareci transgenici în aceleași sarcini concepute ca și pentru șobolani (de exemplu, 5-CSRTT și învățarea inversă) și explorarea întregii game de 5- Receptorii HT utilizând noi liganzi farmacologici.

recunoasteri

Note de subsol

Referinte