Codificarea selectivă a cocainei față de recompensele naturale de către nucleul Nucleus Accumbens nu este legată de expunerea cronică la medicamente (2003)

COMENTARII: Studiul a examinat ce celule nervoase din centrul de recompensă sunt activate cu apă și cu cocaină. Studiul a constatat o mică suprapunere între cocaină și apă (și alimente într-un experiment anterior). Cu toate acestea - studii ulterioare vor descoperi că medicamentele activează aceiași neuroni ca și sexul.


Journal of Neuroscience,

23(35): 11214-11223;

Regina M. Carelli și

Joyce Wondolowski

+ Autoritățile afiliate

  1. Departamentul de Psihologie, Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina de Nord 27599-3270

Abstract

Am raportat anterior că subseturile de neuroni nucleu accumbens (Acb) codifică diferențial informațiile despre comportamentele orientate spre obiective pentru recompensele „naturale” (alimente și apă) față de recompensa de cocaină la animalele bine antrenate pentru autoadministrarea medicamentului (Carelli și colab., 2000). Aici, am examinat dacă expunerea repetată la cocaină este determinantul crucial al codificării selective a cocainei versus întărirea apei de către neuronii Acb.

Celulele Acb au fost înregistrate în timpul unui program multiplu de apă-cocaină din prima zi de expunere la cocaină, precum și în timpul sesiunilor repetate. Mai exact, animalele au fost inițial antrenate să apese o pârghie pentru apă și au fost apoi pregătite chirurgical pentru înregistrarea extracelulară în Acb. După o săptămână, celulele Acb au fost înregistrate în timpul achiziționării programului multiplu apă-cocaină.

Deoarece răspunsul comportamental pentru apă a fost deja stabilit, instruirea pe program multiplu a fost împărțită în trei componente corespunzătoare achiziției de autoadministrare: (1) „inițială” (ziua 1 de autoadministrare), (2) „fiabilă” (comportamentul de autoadministrare a fost prezent, dar neregulat) și (3) „stabil” (răspunsul la cocaină a fost stabil).

În timpul componentei inițiale, procentul de neuroni selectivi pentru apă a fost ridicat în comparație cu neuronii de cocaină. Cu toate acestea, acest lucru a devenit aproximativ egal cu experiența repetată de auto-administrare (adică în timpul componentei stabile). În mod remarcabil, procentul de neuroni care prezintă modele de tragere neuronală suprapuse (similare) în timpul expunerii inițiale la cocaină a fost scăzut (<8%) și a rămas scăzut în timpul componentelor fiabile și stabile.

Aceste descoperiri susțin opinia că circuitele neuronale separate din Acb codifică în mod diferit informațiile despre cocaină versus recompensă naturală și că această organizare funcțională nu este o consecință directă a expunerii cronice la medicamente.

Introducere

Nucleul accumbens (Acb) este esențial implicat în medierea proprietăților de întărire a recompenselor „naturale” și a substanțelor abuzate (Kelley, 1999; Koob și LeMoal, 2001; Înţelept, 1982, 1997, 1998). Înregistrările electrofiziologice la animalele care se comportă susțin acest punct de vedere, arătând că un subset de neuroni Acb prezintă patru tipuri de descărcări tipare în câteva secunde de răspunsul întărit pentru cocaină intravenoasă (Carelli și Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Trei dintre aceste patru tipuri de celule au fost de asemenea observate în timpul întăririi apei. Pentru a aborda dacă cocaina „intră” într-un circuit neuronal care procesează în mod normal informații despre întăritoarele naturale, am finalizat o serie de studii care au urmărit activitatea aceluiași neuroni Acb în timpul programărilor multiple, fie pentru două întăritori naturali (de exemplu, apă și alimente), sau unul dintre acei întăritori naturali și cocaină intravenoasă (Carelli și colab., 2000). Rezultatele au arătat că majoritatea neuronilor au prezentat modele similare de tragere neuronală suprapuse peste cele două condiții naturale de întărire. În schimb, doar 8% din celulele Acb au prezentat modele de ardere similare în raport cu răspunsul pentru apă (sau hrană) față de cocaină. Aceste constatări indică faptul că populații distincte de neuroni Acb prezintă activitate „selectiv de întărire” și procesează diferențial informații despre cocaină versus recompense naturale.

Cu toate acestea, studiul menționat anterior a fost finalizat la animale care au fost bine antrenate pentru autoadministrarea cocainei (adică după 2-3 săptămâni de antrenament). O serie de rapoarte indică faptul că administrarea repetată de cocaină are ca rezultat „neuroadaptări” celulare în Acb (Henry și White, 1991; White și colab., 1995; Xi și colab., 2002) care au fost generalizate pentru a se trezi cu animale care se comportă (Peoples și colab., 1999). Prin urmare, este posibil ca neuroadaptările din Acb, care sunt o consecință a autoadministrării repetate de cocaină (SA), să stea la baza descărcărilor cu model selectiv de întăritor Acb observate atât în ​​raportul nostru inițial, cât și anterior (Bowman și colab., 1996). De exemplu, expunerea repetată la cocaină poate modifica capacitatea de reacție a celulelor Acb la intrări corticale sau subcorticale care pot defini modul în care anumite subseturi de neuroni Acb codifică informații selective pentru întăritori la animalul care se comportă (Pennartz și colab., 1994; Carelli, 2002b). Prin urmare, poate fi cazul ca cocaina să intre inițial într-un circuit neuronal din Acb care procesează în mod normal informații despre recompensa naturală (de apă), dar că acest circuit este reorganizat prin expunerea cronică la medicamente pentru a codifica selectiv informații despre cocaină.

Pentru a examina această posibilitate, neuronii Acb au fost înregistrați aici în timpul unui program multiplu de apă-cocaină de la prima sesiune de expunere la cocaină, mai degrabă decât după un antrenament extins de autoadministrare. S-a emis ipoteza că, dacă arderea celulelor selective pentru întărire este dependentă de expunerea cronică la cocaină, celulele Acb ar trebui să prezinte modele de ardere similare în ambele condiții de întărire în timpul expunerii inițiale la medicament. În acest caz, descărcările modelate selective cu întărire documentate anterior ar trebui să se dezvolte progresiv pe parcursul zilei, cu experiență repetată de autoadministrare. Alternativ, dacă neuronii care codifică informații despre cocaină nu sunt aceleași celule care procesează informații despre recompensarea apei, indiferent de istoricul drogurilor, activitatea selectivă de întărire ar trebui să fie observată încă din sesiunea 1 a programului multiplu (adică în timpul expunerii inițiale la cocaină).

Materiale și metode

Antrenament pentru întărirea apei. Șobolani masculi Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), cu vârsta de aproximativ 90-120 d și cu o greutate de 275-350 g, au fost folosiți ca subiecți (n = 8). Animalele au fost adăpostite individual și menținute la ≥85% din greutatea lor preoperatorie prin reglarea aportului de apă. Mai exact, animalelor li s-au administrat 10-15 ml de apă pe zi (în plus față de 1.0-1.5 ml de apă consumată în timpul sesiunii) pe toată durata experimentului. Sesiunile experimentale au fost efectuate într-o cameră de plexiglas de 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) găzduită într-o cabină comercială atenuată de sunet (Fibrocrete, Crandall, GA). O parte a camerei conținea două pârghii retractabile (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) situate la o distanță de 17 cm, cu un recipient de apă între pârghii (7 cm de fiecare pârghie și 2.5 cm de fundul camerei).

Animalele au fost instruite inițial să apese o pârghie în cameră pentru armarea cu apă pe un program fix de raport de armare 1 (FR1). Fiecare depresiune a pârghiei a dus la livrarea de apă (0.05 ml) în recipientul semnalat prin retragerea pârghiei (20 sec) și apariția unui stimul de ton de clic (10 clicuri / sec; 80 db; 800 Hz; 20 sec).

Chirurgie. După 2-3 săptămâni de antrenament în apă, animalele au fost anesteziate cu clorhidrat de ketamină (100 mg / kg) și clorhidrat de xilazină (20 mg / kg) și au fost pregătite chirurgical pentru autoadministrare și înregistrare extracelulară în Acb în cadrul aceleiași intervenții chirurgicale, proceduri. Pentru autoadministrare, un cateter a fost implantat în vena jugulară și apoi dirijat subcutanat spre spate și atașat la un ansamblu de cuplare (Caine și colab., 1993; Carelli și Deadwyler, 1994). Animalele au fost, de asemenea, pregătite pentru înregistrarea extracelulară cronică în Acb, așa cum sa descris anterior (Carelli și Deadwyler, 1994). Electrozii au fost proiectați și achiziționați de la o sursă comercială (NB Labs, Denison, TX). Matricea a fost formată din opt microfile (diametru, 50 μm) dispuse într-un rând cu o separare a vârfului de 0.25 mm. Întreaga gamă se întindea pe o distanță rostral-caudală aproximativă de ± 2 mm. In unele cazuri (n = 4 șobolani), un al doilea tip de matrice descris anterior (Carelli și colab., 2000) a fost folosit. Această matrice a constat din „pachete” de opt microfile (diametru, 50 μm) dispuse pe trei rânduri. Primul rând conținea două fire cu o distanță de vârf de 0.25 mm. Al doilea și al treilea rând conțineau trei fire (separarea vârfurilor, ∼0.25 mm). Întreaga matrice se întindea pe o distanță de 0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) și 0.35-0.65 mm mediolateral (ML). Fiecare matrice conținea, de asemenea, un fir de împământare care a fost introdus de 3-4 mm în creierul ipsilateral la matrice și de ± 5 mm caudal la bregma. Matrice au fost implantate permanent bilateral în Acb (AP, +1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, relativ la bregma, craniu de nivel).

Program multiplu apă-cocaină. La o săptămână după implantarea cateterului și a electrodului, performanța comportamentală pre-chirurgicală a fost restabilită pentru întărirea apei. Activitatea neuronală a fost înregistrată în timpul tuturor sesiunilor comportamentale ulterioare care au încorporat un program multiplu de consolidare a apei și cocainei. Aceiași parametri utilizați pentru armarea cu apă descriși mai sus au fost folosiți în programul multiplu. În acest caz, totuși, animalele au avut acces la pârghia întărită cu apă timp de 8-10 minute, urmată de o perioadă de expirare de 20 sec (fără pârghie extinsă) și extinderea unei a doua pârghii distincte din punct de vedere spațial asociată cu întărirea cocainei (2 ore). Începutul porțiunii de autoadministrare a programului multiplu a fost semnalat de apariția unei lumini de poziționare poziționate la 6.5 ​​cm deasupra celei de-a doua pârghii și a extensiei pârghiei. Deprimarea pârghiei pe un program FR1 a dus la administrarea intravenoasă de cocaină (0.33 mg pe perfuzie; dizolvată în vehicul salin steril heparinizat) pe o perioadă de 6 secunde printr-o pompă de seringă controlată de computer (modelul PHM-100; Med Associates). Fiecare infuzie de medicament a fost semnalată imediat prin retragerea pârghiei (20 sec) și apariția unui stimul tonic (65 db; 2900 Hz) prezentat pe un interval de 20 sec (14 sec dincolo de durata pompei).

Înregistrări electrofiziologice. Procedurile electrofiziologice au fost descrise în detaliu anterior (Carelli și Deadwyler, 1994; Carelli și colab., 2000). Pe scurt, înainte de începerea fiecărei sesiuni, subiectul a fost conectat la un cablu flexibil de înregistrare atașat la un comutator (Med Associates), care a permis mișcarea practic neîngrădită în cameră. Etapa principală a fiecărui cablu de înregistrare conținea 16 tranzistoare miniaturale cu efect de câmp. Activitatea Acb a fost de obicei înregistrată diferențial între fiecare electrod activ și inactiv (de referință) de la microfilele implantate permanent. Electrodul inactiv a fost examinat înainte de începerea sesiunii pentru a verifica absența activității vârfurilor neuronale și a servit drept electrod diferențial pentru alți electrozi cu activitate celulară. Izolarea online și discriminarea activității neuronale au fost realizate utilizând un sistem neurofiziologic disponibil comercial (procesor de achiziție multicanal, sistem MAP; Plexon, Dallas, TX). Module multiple de discriminare a ferestrelor și procesare de semnal analog-digital de mare viteză împreună cu software-ul computerului au permis izolarea semnalelor neuronale pe baza analizei formelor de undă. Sistemul neurofiziologic a încorporat o serie de procesoare digitale de semnal (DSP) pentru recunoașterea continuă a vârfurilor. DSP-urile au furnizat o ieșire digitală paralelă continuă a evenimentelor de vârf neuronal către un computer. Un alt computer a controlat evenimentele comportamentale ale experimentului (Med Associates) și a trimis ieșiri digitale corespunzătoare fiecărui eveniment în caseta MAP pentru a fi marcate în timp împreună cu datele neuronale. Sistemul neurofiziologic are capacitatea de a înregistra până la patru neuroni pe microfil folosind discriminarea în timp real a potențialelor de acțiune neuronală. Cu toate acestea, în studiul de față, de obicei unul sau doi neuroni au fost înregistrați pe microfil (Chang et al., 1994; Nicolelis și colab., 1997). Criteriile pentru identificarea diferiților neuroni pe un singur fir au fost descrise în detaliu anterior (Chang et al., 1994; Nicolelis și colab., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli și colab., 2000). Pe scurt, discriminarea formelor de undă individuale corespunzătoare unei singure celule a fost realizată folosind proceduri de analiză șablon, cutii de timp-tensiune sau programul „sorter off-line” furnizat de sistemul software neurofiziologic (sistemul MAP; Plexon). Procedura de analiză a șablonului implică prelevarea unui „eșantion” al formei de undă și construirea unui șablon al formei de undă extracelulare. Potențialele de acțiune ulterioare care „se potrivesc” cu această formă de undă au fost incluse ca aceeași celulă. Atunci când se utilizează cutii de timp-tensiune, se ia o mostră a formei de undă și apoi experimentatorul suprapune două cutii pe ea (de obicei una pe membrul ascendent și cealaltă pe membrul descendent al formei de undă extracelulară). Neuronii eșantionați ulterior sunt acceptați ca valizi atunci când trec prin ambele cutii. Parametrii pentru izolarea și discriminarea activității cu o singură unitate au fost determinați și salvați utilizând software-ul neurofiziologic și modificați înainte de fiecare sesiune, după cum este necesar (de exemplu, pentru a discrimina „noii” neuroni care au apărut pe un anumit electrod de microfir sau pentru a schimba electrodul inactiv) . Programul de sortare off-line permite sortarea formelor de undă de vârf corespunzătoare activității neuronilor individuali după finalizarea experimentului. Acest program sofisticat folosește o varietate de metode pentru a izola formele de undă individuale, inclusiv selectarea manuală a clusterelor de forme de undă în spațiul tridimensional folosind proiecțiile componente principale (Plexon).

Analiza datelor. Răspunsul comportamental a fost caracterizat prin înregistrări de răspuns cumulativ care arată tiparele de răspuns ale apăsării pârghiei în timpul programului multiplu apă-cocaină. În timpul sesiunilor inițiale de autoadministrare, atunci când animalele nu au răspuns în mod regulat sau frecvent pentru medicament, activitatea neuronală a fost caracterizată prin diagrame care prezintă rate de tragere pentru neuroni individuali în timp. În alte cazuri, afișajele raster și histogramele peri-eveniment (PEH) au fost finalizate, arătând activitatea fiecărei celule pe un interval de timp de 20 sec care a fost între paranteze apăsarea cu pârghie întărită cu apă sau cocaină. Tipuri de descărcări tipizate [prerespuns (PR), excitație de întărire (RFe), inhibare de întărire (RFi) și PR + RF] au fost descrise în detaliu anterior și au fost caracterizate prin rate de tragere medii diferențiale în decurs de patru epoci în fiecare PEH (Carelli și Deadwyler, 1994; Carelli și colab., 2000). Cele patru epoci de timp din fiecare PEH au fost (1) linia de bază, definită ca perioada de timp (-10 până la -7.5 sec) înainte de inițierea răspunsului apăsat pe pârghia întărită, (2) răspuns, definit ca perioada de timp (-2.5 până la 0 sec) imediat înainte și în timpul executării răspunsului întărit, (3) întărire, definită ca perioada de timp (0-2.5 sec) imediat după răspuns și (4) recuperare, definită ca perioada de timp (7.5-10 sec) după răspunsul întărit.

Criteriile pentru clasificarea fiecărui neuron într-unul dintre cele patru tipuri de descărcări tipizate au fost descrise în detaliu anterior (Carelli și colab., 2000). Pe scurt, un neuron a fost clasificat ca tip PR dacă a arătat o creștere de ≥ 40% a ratei de tragere într-o perioadă de 1 sec de descărcare maximă numai în timpul perioadei de răspuns, comparativ cu activitatea sa de bază respectivă. Dacă un neuron a prezentat o creștere cu 40% a activității care a început în faza de răspuns și s-a extins fără întrerupere în faza de întărire, acesta a fost, de asemenea, clasificat ca neuron PR. Un neuron a fost clasificat ca RFe dacă a arătat o creștere de ≥ 40% a arderii celulare într-o perioadă de 1 sec de descărcare maximă numai în faza de armare (adică, celule RFe de scurtă durată) sau dacă a prezentat o creștere de 40% a arderii atât în ​​fazele de consolidare, cât și în cele de recuperare (celule RFe de lungă durată), comparativ cu activitatea sa de bază respectivă. Neuronii clasificați ca RFi au avut o scădere de ≥ 40% a ratei de tragere într-o perioadă de 1 secunde în timpul perioadelor de răspuns și de întărire, comparativ cu rata de tragere respectivă de bază. Un neuron a fost clasificat ca PR + RF dacă a afișat o creștere de ≥ 40% a activității într-o perioadă de 1 sec, atât în ​​epoca de răspuns, cât și de întărire (dar nu în faza de recuperare), comparativ cu rata sa inițială respectivă. În plus, neuronii clasificați ca PR + RF au trebuit să prezinte o reducere a activității la nivelurile de bază între cele două descărcări de vârf. Neuronii nefazici (NP) au prezentat rate de tragere similare pe parcursul celor patru epoci, fără modificările de 40% ale activității caracteristice celor patru tipuri de descărcări tipare descrise mai sus. Confirmarea statistică a clasificării tipului de celulă de mai sus a fost realizată folosind a t test pentru eșantioane dependente care au comparat vitezele medii de vârf (PR, RFe, PR + RF) sau cele mai mici (RFi) de tragere pentru toți neuronii de un anumit tip cu ratele lor de bază respective.

Histogramele populației de tragere a celulelor normalizate au fost generate pentru toți neuronii activi din punct de vedere fazic în intervalul de timp de 20 sec, care au inclus răspunsul întărit cu apă sau cocaină utilizând procedurile descrise anterior (Carelli și colab., 2000). Pe scurt, modelele de ardere neuronală ale tuturor celulelor PR, RFe, RFi și PR + RF înregistrate în timpul programului multiplu pentru întărirea apei și cocainei au fost prezentate ca PEH compozite însumate pe toate celulele de un anumit tip și normalizate în raport cu rata medie generală de ardere a fiecărui neuron. Normalizarea arderii celulare a permis examinarea modificărilor activității populațiilor de celule, indiferent de diferențele dintre ratele globale de ardere între neuroni individuali (Carelli și Deadwyler, 1994).

Histologie. După finalizarea ultimului experiment, animalele au fost anesteziate cu pentobarbital de sodiu (50 mg / kg) și un curent de 10 μA a trecut timp de 6 sec prin toți electrozii de înregistrare. Șobolanul a fost perfuzat cu paraformaldehidă 4%, iar creierul a fost îndepărtat, blocat și secționat (50 μm) pe toată întinderea rostral-caudală a Acb. Secțiunile au fost colorate pentru tionină și contracolorate cu albastru prusian pentru a dezvălui un produs de reacție cu punct albastru corespunzător locației vârfului marcat al electrodului (Verde, 1958; Carelli și Deadwyler, 1994). Procedura utilizată pentru reconstituirea plasamentelor electrodului a fost următoarea. Secțiunile seriale au fost examinate la microscopul cu lumină, iar locațiile vârfurilor marcate ale electrodului au fost reprezentate grafic pentru toți subiecții de pe secțiunile coronare preluate din atlasul stereotaxic din Paxinos și Watson (1997). Poziția în diferitele regiuni ale Acb (miez, coajă și polul rostral) și limitele dintre aceste regiuni au fost determinate prin examinarea locațiilor marcate ale vârfului electrodului în raport cu (1) marginile petei la nivelul polului rostral și regiunile caudale Acb, (2) „repere” precise în creier (de exemplu, comisura anterioară) și (3) aranjamentul anatomic al Acb așa cum este descris în atlasul stereotaxic din Paxinos și Watson (1997).

REZULTATE

Comportament

Animalele au fost inițial antrenate să apese o pârghie pentru întărirea apei și apoi au fost înregistrate trageri cu celule Acb în timpul achiziției de auto-administrare a cocainei într-un program multiplu apă-cocaină. Astfel, comportamentul pe program multiplu a fost împărțit în trei componente (inițiale, fiabile și stabile) pe baza modelelor de răspuns comportamental în timpul fazei de autoadministrare a fiecărei sesiuni. Rețineți că la animalele bine antrenate (Fig. 1, jos), comportamentul de auto-administrare este caracterizat printr-o „explozie” de răspuns la începutul sesiunii, urmată de un răspuns regulat cu intervale medii de interinfuzie (INT) de ∼5 min. Un exemplu de modele de răspuns comportamental în cele trei componente este prezentat pentru un animal reprezentativ în Figura 1.

 

Figura 1.   

Înregistrări cumulative care arată modelul de răspuns comportamental (apăsare pe pârghie) pentru un singur animal în timpul achiziției de auto-administrare într-un program multiplu apă-cocaină. În timpul primei sesiuni de expunere la cocaină (inițială), animalul a completat 28 de răspunsuri pentru apă cu un INT mediu de 22.19 sec. În timpul fazei de autoadministrare, apa a fost plasată pe maneta de cocaină de trei ori (indicată prin vârfuri de săgeți deschise), iar animalul a fost amorsat de mai multe ori (indicat prin vârfuri de săgeți închise). În prima sesiune de răspuns fiabil, apăsarea pârghiei pentru apă a rămas stabilă (16 apăsări; INT, 22.08), iar răspunsul pentru cocaină intravenoasă a fost prezent, dar neregulat. În timpul componentei stabile (ziua 7), răspunsul comportamental a fost stabil atât pentru apă (21 de răspunsuri; INT medie, 42.85 sec), cât și pentru cocaină (22 de răspunsuri; INT medie, 6.13 min).

Prima componentă (inițială) a inclus prima sesiune de programare multiplă. La toate animalele, răspunsul comportamental pentru întărirea apei a fost stabil (răspunsuri medii, 22.25 ± 1.3; INT mediu, 32.75 ± 5.77 sec). Cu toate acestea, în timpul fazei inițiale de autoadministrare, răspunsul comportamental la cocaina intravenoasă fie nu a apărut, fie a fost neregulat. În mod obișnuit, experimentatorul trebuia să primească animalele cu mai multe infuzii de cocaină. Pregătirea nu s-a limitat la începutul sesiunii, ci a fost dată des pe toată durata sesiunii. În unele cazuri, o picătură de apă a fost plasată pe pârghia de cocaină în mai multe procese pentru a iniția mișcarea către acea pârghie.

Următoarele 2-6 zile de antrenament pe program multiplu au fost clasificate drept componenta fiabilă, reflectând un comportament de autoadministrare mai puțin neregulat (dar încă nu stabil). În timpul primei sesiuni de încredere pentru toate animalele, răspunsul pentru întărirea apei a rămas stabil (răspunsuri medii, 22.38 ± 1.12; INT mediu, 24.92 ± 1.40 sec). În timpul fazei de autoadministrare, experimentatorul a mai avut nevoie să pregătească animalul cu cel mult trei infuzii de cocaină pentru a iniția răspunsul pentru drog (apa nu a fost niciodată pusă pe pârghia de cocaină). În unele cazuri, perfuziile de amorsare nu au fost necesare, dar comportamentul a fost încă neregulat. Spre deosebire de prima zi de expunere la cocaină, toate animalele au răspuns pentru droguri în acest stadiu de antrenament. La toate animalele, numărul mediu de răspunsuri la cocaină a fost de 20.50 ± 1.81, cu un INT mediu de 4.04 ± 1.07 min.

După 6-9 zile de antrenament, animalele au prezentat răspuns stabil în ambele faze ale programului multiplu. În mod specific, răspunsul întărit cu apă a fost caracterizat de 21.38 ± 1.21 răspunsuri, cu un INT mediu de 30.75 ± 3.57 sec. Răspunsul stabil la cocaina intravenoasă a constat în următoarele cerințe. În primul rând, primele de droguri nu au fost necesare pentru a iniția răspunsul. În al doilea rând, animalele au prezentat în mod obișnuit o explozie de răspuns la începutul fazei de autoadministrare (comportament de „încărcare”) urmată de un răspuns la distanță regulată. Peste toate animalele (n = 8), numărul mediu de răspunsuri la încărcare a fost de 2.75 ± 0.49, cu un INT mediu de 0.76 ± 0.15 min. După încărcare, animalele au prezentat la intervale regulate, răspunzând cu un număr mediu de răspunsuri de 18.87 ± 1.29 și un INT mediu de 6.42 ± 0.17 min.

Nucleul accumbens trage celule în timpul sesiunii inițiale (prima) a programului multiplu apă-cocaină

Au fost înregistrate 97 de neuroni (opt șobolani) în timpul primei sesiuni de programare multiplă (adică ziua 1 de expunere la cocaină). Dintre cele 97 de celule, 24 de neuroni (25%) au prezentat unul din cele trei tipuri de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă, așa cum a fost descris anterior (Carelli și colab., 2000). Pe scurt, un subset de neuroni a prezentat o creștere a ratei de tragere în câteva secunde, precedând răspunsul întărit și a fost clasificat ca celule PR (n = 5 celule; 21%). Alți neuroni au arătat o declanșare crescută imediat după răspuns, RFe (n = 15 celule; 62%), sau o inhibare a arderii celulare imediat înainte sau după răspuns, RFi (n = 4 celule; 17%). Exemple ale celor trei tipuri de modele de tragere neuronală sunt prezentate în Figura 2.

 

Figura 2.   

PEH-uri care prezintă trei tipuri de modele de tragere neuronală observate în câteva secunde de la răspunsul de apăsare a pârghiei (FR1) pentru întărirea apei. Sus, Exemplu de neuron Acb care prezintă rate crescute de tragere în câteva secunde înainte de răspunsul întărit (PR). Mijlociu, Un alt neuron care arată o declanșare crescută imediat după finalizarea răspunsului (RFe). În partea de jos, o a treia celulă Acb care afișează o inhibare marcată a ratelor de tragere în fundal în câteva secunde înainte și după răspuns (RFi). R, Răspunsuri întărite. Fiecare PEH conține 250 de coșuri aici și în figurile ulterioare.

După cum sa menționat mai sus, autoadministrarea cocainei a fost foarte neregulată în ziua 1 a programului multiplu și a inclus adesea primele de droguri pentru a iniția răspunsul. Cu toate acestea, în mai multe cazuri, în prima zi de antrenament, animalele au început să apese asupra cocainei intravenoase. În mod remarcabil, pentru aceste animale, descărcările cu model Acb în raport cu apăsarea pârghiei pentru cocaină „au apărut” în cadrul acestei prime sesiuni de expunere la cocaină. Un exemplu al unui astfel de neuron este prezentat în Figura 3. Sesiunea a început cu o fază de întărire a apei (23 de studii) în timpul căreia celula Acb nu a prezentat nicio modificare a ratei de tragere în raport cu răspunsul întărit cu apă (adică, clasificat ca NP; datele nu sunt prezentate). Activitatea aceleiași celule Acb în timpul fazei de autoadministrare este prezentată în diagrame în Figura 3. Modelul de răspuns comportamental în timpul fazei de autoadministrare este prezentat în înregistrarea cumulativă (fiecare deviere în sus indică un răspuns întărit cu cocaină). La începutul fazei SA, șobolanul a apăsat de opt ori pârghia într-o succesiune relativ rapidă (Prese cu pârghie: Startul SA). În această perioadă, celula Acb a continuat să prezinte o declanșare nonfazică (Fig. 3; diagramă în stânga sus) (patru din cele opt răspunsuri sunt indicate de săgeți). Ulterior, animalul a prezentat o pauză în răspuns și i s-au administrat un total de cinci infuzii de primă cocaină livrate de experimentator în următoarele 30 de minute. Așa cum era de așteptat, celula a prezentat declanșare nefazică în raport cu perfuziile de amorsare (PEH mijlociu superior; sunt prezentate două din cinci prime). La scurt timp după aceea, animalul a apăsat pârghia fără niciun prim și a completat 27 de răspunsuri suplimentare consolidate cu cocaină. La sfârșitul primei sesiuni de instruire pentru autoadministrare, animalul începea să prezinte un comportament sigur de apăsare a pârghiei și a apărut o descărcare cu model RFe. Mai exact, tragerea RFe a fost prezentă în timpul ultimelor șase probe din faza de autoadministrare de 2 ore. Această constatare este ilustrată pentru ultimele patru încercări ale sesiunii în diagrama din dreapta jos din Figura 3.

 

Figura 3.   

Apariția descărcării modelului Acb selectiv la cocaină în timpul expunerii inițiale la cocaină în programul multiplu apă-cocaină. Înregistrarea cumulativă arată modele de răspuns comportamental în timpul componentei de autoadministrare a cocainei în ziua 1 a programului multiplu. Rețineți că animalul a răspuns rapid la cocaină intravenoasă la începutul fazei, urmat de mai multe perfuzii de amorsare. Ulterior, a fost observat răspuns comportamental pentru cocaină, deși oarecum neregulat. Diagramele indică declanșarea celulei Acb în raport cu apăsarea pe pârghie, care răspunde la începutul componentei de autoadministrare (în partea stângă sus, indicată de săgeți) în timpul perfuzării de cocaină (centru sus, indicat prin săgeți) și în raport cu ultimele patru apăsări pe pârghie. răspunsuri în sesiune (dreapta jos, indicate prin săgeți). Rețineți debutul activității modelate RFe în timpul sfârșitului sesiunii. Același neuron a prezentat declanșarea NP în raport cu răspunsul întărit cu apă (datele nu sunt prezentate).

Un alt exemplu de ardere a celulelor selective a întăritorului în ziua 1 a programului multiplu este prezentat în Figura 4. În acest caz, animalul a apăsat pârghia de 28 de ori pentru întărirea apei (medie INT, 21.19 ± 0.28 sec). Așa cum se arată în topurile PEH-raster din Figura 4, celula Acb a prezentat activitate RFe relativ la presele cu pârghie întărite cu apă. La inițierea fazei de autoadministrare, animalul a început imediat să răspundă pe maneta de cocaină. Același neuron a continuat să prezinte declanșarea RFe în primele trei studii ale fazei de autoadministrare și apoi a trecut la activitatea nonfazică (indicată de săgeata din raster). După un total de opt apăsări, animalul a oprit apăsarea manetei și a fost apoi pregătit de cinci ori în plus cu cocaină intravenoasă asociată cu stimulul luminii tonului. Rețineți că celula Acb nu a fost activată de primele de cocaină (a se vedea secțiunea primelor marcate cu raster). Ulterior, animalul a completat alte șapte răspunsuri fără perfuzii suplimentare de amorsare. Deși răspunsul comportamental pentru cocaină a fost prezent la sfârșitul sesiunii, celula a continuat să prezinte activitate nonfazică.

 

Figura 4.   

Un exemplu de ardere a celulelor selective pentru apă în timpul sesiunii 1 a programului multiplu. În stânga, PEH arată că celula Acb a prezentat activitate RFe în raport cu răspunsul întărit cu apă (sus). Aceeași celulă Acb a prezentat activitate NP în raport cu răspunsul întărit cu cocaină (de jos). În dreapta, afișajul Raster arată activitatea aceluiași neuron prezentat în PEH în toate studiile sesiunii. Celula a prezentat activitate RFe în timpul fazei de întărire a apei și în primele trei studii de răspuns la cocaină. Aceasta a fost urmată de o trecere la activitatea nonfazică care a continuat în timpul perfuziilor de amorsare (indicate de primele în raster) și în restul fazei de autoadministrare.

Pentru a rezuma activitatea neuronilor Acb în timpul primei zile de expunere la cocaină, focul celular a fost analizat în raport cu răspunsul întărit pentru apă comparativ cu acele studii în care fiecare animal a răspuns singur (fără date primare) pentru cocaină intravenoasă. Deoarece animalele nu au fost bine antrenate, numărul răspunsurilor întărite la cocaină a fost relativ mic (medie, 1 ± 12.25 răspunsuri). Cu toate acestea, din această analiză a apărut un model clar de activitate. Dintre cele 3.92 de celule înregistrate în timpul primei sesiuni de programare multiplă, 97 de neuroni au prezentat descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă sau cocaină. Dintre cele 42 de celule, doar trei neuroni (42%) au prezentat tipuri similare de descărcări neuronale în raport cu răspunsul întărit pentru apă și cocaină. Restul de 7 de neuroni (39%) au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări tipizate (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul întărit cu apă (n = 24 celule) sau răspuns consolidat cu cocaină (n = 14) dar nu ambele. Neuronul rămas a prezentat descărcări modelate în ambele condiții de întărire, dar de diferite tipuri.

PEH-urile compozite din Figura 5 arată un rezumat al declanșării normalizate a neuronilor selectivi pentru cocaină în ambele condiții de întărire. Rețineți că această populație de neuroni Acb a prezentat activitate nonfazică în raport cu apăsarea pârghiei care răspunde la întărirea apei (PEH stâng). În schimb, deși descărcările modelate nu au fost foarte robuste, aceiași neuroni Acb au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări modelate (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul la apăsarea pârghiei pentru cocaină (PEH stâng). Deoarece primele de cocaină au fost deseori administrate în ziua 1 de instruire pentru autoadministrare (fig. 1, 3), activitatea acestor aceiași neuroni a fost, de asemenea, examinată în raport cu acele prime (infuzii de cocaină independente de răspuns asociate cu stimulul tonului luminii). Nu s-au observat diferențe semnificative în ratele medii de tragere cu 5 sec înainte față de 5 sec imediat după primele de cocaină pentru PR (rata medie înainte, 4.45 ± 2.18; rata medie după, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (rata medie înainte, 2.55 ± 0.68; rata medie după, 1.56 ± 0.60; p > 0.05), sau celule RFi (rata medie înainte, 1.75 ± 0.45; rata medie după, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

Figura 5.   

PEH compozite de ardere normalizată a tuturor neuronilor care prezintă descărcări modelate relativ numai la răspunsul întărit de cocaină în prima zi a programului multiplu. În stânga, PEH arată că populațiile de neuroni au prezentat activitate NP în raport cu răspunsul întărit pentru apă. Corect, aceleași celule au prezentat unul dintre cele trei tipuri bine definite de descărcări tipografice (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul întărit de cocaină.

După cum sa menționat mai sus, o a doua populație de neuroni Acb a prezentat un tipar opus de activitate în timpul programului multiplu pentru apă și cocaină. PEH-urile compozite din Figura 6 rezumați activitatea tuturor neuronilor care prezintă descărcări tipizate specifice răspunsului întărit cu apă. Spre deosebire de neuronii de cocaină prezentate în Figura 5, Neuroni Acb ilustrate în Figura 6 au prezentat modele de descărcare de gestiune mult mai robuste în raport cu comportamentul orientat spre obiective pentru apă, rezultat probabil din instruirea extinsă pentru apă, spre deosebire de cocaină. Foarte important, această populație de neuroni a arătat declanșare fazică în raport cu răspunsul consolidat pentru apă, dar activitate nonfazică în raport cu studiile în care animalele au răspuns la cocaină.

 

Figura 6.   

PEH compozite de ardere normalizată a tuturor neuronilor care prezintă descărcări modelate relativ numai la răspunsul întărit cu apă în prima zi a programului multiplu. În stânga, PEH arată că populațiile de neuroni au prezentat trei tipuri de descărcări modelate (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul întărit pentru apă. Corect, aceleași celule au prezentat activitate NP în raport cu răspunsul întărit cu cocaină.

Nucleul accumbens declanșarea celulelor în timpul auto-administrării fiabile, răspunzând în timpul programului multiplu de apă-cocaină

Arderea celulelor Acb a fost, de asemenea, examinată în timpul primei sesiuni în care fiecare animal a prezentat un comportament fiabil (deși încă oarecum neregulat) de auto-administrare în timpul programului multiplu. Dintre cele 89 de celule, 42 de neuroni au prezentat descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă sau cocaină. Cu toate acestea, din cei 42 de neuroni receptivi, doar cinci neuroni (12%) au prezentat tipuri similare de descărcări neuronale față de răspunsul întărit pentru apă și cocaină. Cei 37 de neuroni rămași au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări modelate (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul întărit cu apă (n = 24 celule) sau unul dintre cele patru tipuri de descărcări tipizate (PR, RFe, RFi, PR + RF) în timpul componentei de autoadministrare a cocainei din programul multiplu (n = 11) dar nu ambele. Cei doi neuroni rămași au prezentat descărcări modelate în ambele condiții de întărire, dar de tipuri diferite.

Dintre cei 42 de neuroni receptivi, 24 de celule (57%) au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Un exemplu de neuron selectiv pentru apă este prezentat în stânga Figura 7. Deși răspunsul comportamental a fost încă oarecum neregulat pentru cocaină, o a doua populație oarecum mai mică de neuroni a codificat selectiv informații despre răspunsul întărit de cocaină în timpul programului multiplu. În acest caz, opt celule au prezentat unul dintre cele trei tipuri de descărcări tipare descrise mai sus în raport cu răspunsul întărit la cocaină (PR, n = 2 celule; RFe, n = 3 celule; RFi, n = 3 celule). În plus, un al patrulea tip de model de tragere neuronală raportat anterior ca fiind unic pentru întărirea cocainei, PR + RF (Carelli și Deadwyler, 1994), a fost observată în prima zi de răspuns fiabil la cocaină (n = 3 celule). Neuronii PR + RF sunt caracterizați prin două vârfuri distincte în declanșarea celulelor, unul precedând imediat răspunsul întărit și terminând la finalizarea răspunsului (cum ar fi celulele PR) și un al doilea vârf imediat după răspuns (cum ar fi celulele RFe) cu o perioadă inhibitoare între cele două vârfuri (cum ar fi celulele RFi). Un exemplu al unui astfel de neuron este prezentat în dreapta în Figura 7.

 

Figura 7.   

PEH-uri care prezintă neuroni selectivi pentru apă (stânga) și selectivi pentru cocaină (dreapta) în timpul răspunsului de încredere în programul multiplu apă-cocaină. În stânga, PEH-urile prezintă un singur neuron Acb (celula 1) care prezintă o creștere a ratei de tragere imediat după răspunsul întărit pentru apă (RFe; sus) și tragere nefazică în raport cu răspunsul întărit pentru cocaină (jos). Drept, un alt neuron Acb (celula 2) înregistrat la un al doilea animal a prezentat focuri nonfazice în timpul fazei de întărire a apei și o trecere la activitatea PR + RF în timpul autoadministrării.

Nucleul accumbens declanșarea celulelor în timpul autoadministrării stabile, răspunzând în timpul programului multiplu apă-cocaină

Arderea celulelor Acb a fost, de asemenea, examinată în timpul primei sesiuni în care fiecare animal a prezentat un comportament stabil de auto-administrare în timpul programului multiplu (7-9 zile de antrenament). Dintre cele 102 celule înregistrate în timpul primei sesiuni stabile, 46 de celule au prezentat descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă sau cocaină. În concordanță cu constatările anterioare (Carelli și colab., 2000), din cei 46 de neuroni receptivi, doar patru neuroni (9%) au prezentat tipuri similare de descărcări neuronale față de răspunsul întărit pentru apă și cocaină. Restul de 42 de neuroni au prezentat unul din cele trei tipuri de descărcări modelate (PR, RFe, RFi) în raport cu răspunsul întărit cu apă (n = 22 celule) sau unul dintre cele patru tipuri de descărcări tipizate (PR, RFe, RFi, PR + RF) în timpul componentei de autoadministrare a cocainei din programul multiplu (n = 20 celule) dar nu și ambele. Ratele medii de tragere pentru neuronii selectivi pentru apă și neuroni selectivi pentru cocaină sunt prezentate în tabele 1 și 2, respectiv.

 

Vizualizați acest tabel:   

Tabelul 1.   

Media (SEM) a neuronilor Acb care prezintă declanșarea fazică a celulelor în raport cu apa - dar nu răspunsul întărit de cocaină în timpul unui comportament stabil de autoadministrare în programul multiplu

 

Vizualizați acest tabel:   

Tabelul 2.   

Media (SEM) a neuronilor Acb care prezintă declanșarea fazică a celulelor în raport cu cocaina - dar nu răspunsul întărit cu apă în timpul unui comportament stabil de autoadministrare în programul multiplu

Rezumatul arderii celulare selective împotriva cocainei selective în trei componente (inițiale, fiabile, stabile) a programului multiplu apă-cocaină

Figura 8 prezintă un rezumat al distribuției neuronilor selectivi de întărire în timpul celor trei componente ale antrenamentului de autoadministrare în timpul programului multiplu apă-cocaină. Procentul de neuroni activi fazic care au prezentat selectivitatea apei (Fig. 8, apă), selectiv pentru cocaină (Fig. 8, cocaină) sau modele de tragere similare în ambele condiții de întărire (Fig. 8, ambele) sunt reprezentate grafic în funcție de componenta de formare (inițială, fiabilă sau stabilă). Rețineți că, în prima zi de expunere la cocaină (inițială), majoritatea neuronilor activi din punct de vedere fazic (57%) au fost legați de răspunsul consolidat pentru apă, în timp ce un procent mai mic de neuroni (33%) au prezentat declanșare fazică numai în timpul autoadministrării fază. Cel mai important, doar un procent mic de neuroni (7%) au prezentat modele similare, suprapuse, de tragere neuronală în cele două condiții de întărire. În timpul celei de-a doua componente a antrenamentului de autoadministrare (de încredere), procentul de neuroni care prezintă descărcări tipizate specifice răspunsului întărit cu apă a fost similar cu cel din ziua 1 a programului multiplu (56%) și procentul de neuroni selectivi pentru cocaină a rămas relativ scăzut (26%). Din nou, procentul de neuroni care prezintă modele de tragere neuronale similare, suprapuse, în cele două condiții de întărire a rămas scăzut (12%). În cele din urmă, în concordanță cu descoperirile noastre anterioare, procentul neuronilor de apă (48%) versus neuronii selectivi pentru cocaină (43%) a fost aproximativ egal în timpul răspunsului stabil în cadrul programului multiplu, iar procentul de neuroni care prezintă modele de tragere neuronală suprapuse a rămas scăzut (9 %). În mod colectiv, aceste descoperiri arată că neuronii care prezintă descărcări modelate în raport cu răspunsul întărit cu apă nu se convertesc la unul dintre tiparele de tragere fazică observate în timpul autoadministrării cocainei, ci reprezintă în schimb o populație separată de neuroni Acb.

 

Figura 8.   

Distribuția neuronilor selectivi pentru apă versus neuroni selectivi pentru cocaină în timpul achiziției de autoadministrare în timpul programului multiplu de apă-cocaină. Procentul de celule fazice este reprezentat grafic în funcție de clasificarea tipului de celulă între cele trei componente (inițiale, fiabile, stabile) ale antrenamentului de auto-administrare în timpul programului multiplu. Wat, neuroni care au prezentat unul din cele trei tipuri de descărcări modelate relativ la răspunsul întărit cu apă; Coc, neuroni care au prezentat unul din cele patru tipuri de descărcări modelate relativ la răspunsul întărit cu cocaină; Ambii, neuronii care prezintă modele de tragere neuronală similare, suprapuse peste cele două condiții de întărire (apă și cocaină).

Histologie

Reconstrucția histologică a pozițiilor electrodului a arătat că neuronii înregistrați în timpul sesiunilor de testare se aflau în subregiunile polului rostral, nucleu și coajă ale Acb, așa cum au fost definite de Zahm și Brog (1992). Plasările de electrozi se întind pe o distanță rostral-caudală de 2 mm, variind de la 2.7 până la 0.7 mm rostral până la bregmă și de la 0.5 până la 2.5 mm lateral până la linia mediană. Cazurile în care firele nu au fost poziționate în Acb au fost excluse din analiza datelor.

Discuție

Am raportat anterior că populații distincte de neuroni Acb codifică selectiv informații despre comportamentele orientate spre scopuri pentru cocaină versus întărirea naturală (hrană și apă) (Carelli și colab., 2000), în concordanță cu rezultatele raportate pentru primate (Bowman și colab., 1996). Cu toate acestea, aceste rezultate au fost obținute la animale care au fost bine antrenate pentru autoadministrarea cocainei (adică după 1-3 săptămâni de antrenament). O serie de studii indică faptul că administrarea repetată de stimulente psihomotorii are ca rezultat neuroadaptări celulare în Acb (Henry și White, 1991; Alb și Kalivas, 1998; White și colab., 1998; Robinson și Kolb, 1999; Xi și colab., 2002) și în altă parte (Ungless și colab., 2001; Fagergren și colab., 2003; Saal și colab., 2003). Pentru a testa dacă experiența cronică a cocainei poate sta la baza activității selective a întăritorului observată în rapoartele anterioare, neuronii Acb au fost înregistrați aici în timpul unui program multiplu de apă-cocaină de la prima sesiune de expunere la cocaină, mai degrabă decât după un antrenament extins de autoadministrare. Am emis ipoteza că, dacă tragerea celulelor selective cu întăritor este dependentă de expunerea repetată la cocaină, majoritatea celulelor Acb ar trebui să prezinte modele de tragere neuronală similare, suprapuse peste apă, comparativ cu condițiile de consolidare a cocainei în timpul expunerii inițiale la medicament. Cu toate acestea, descoperirile prezente au arătat că neuronii Acb au prezentat activitate selectivă de întărire încă din sesiunea 1 a programului multiplu. Aceste descoperiri susțin opinia că circuitele neuronale separate din Acb codifică în mod diferit informațiile despre cocaină versus recompensă naturală și că această organizare funcțională nu este o consecință directă a expunerii cronice la medicamente.

Populații distincte de neuroni Acb codifică selectiv informații despre cocaină versus apă în timpul expunerii inițiale la cocaină

În prezentul studiu, tragerea cu celule Acb a fost înregistrată în timpul achiziției de auto-administrare a cocainei într-un program multiplu de apă-cocaină. În timpul antrenamentului, comportamentul de auto-administrare a fost inițial neregulat, dar sa stabilizat cu experiență repetată de auto-administrare. Cu toate acestea, populații distincte de neuroni Acb au fost înregistrate încă din ziua 1 de instruire pentru autoadministrare, care a codificat în mod diferit informații despre comportamentele orientate spre scopuri pentru cocaină versus întărirea apei. În mod remarcabil, descărcările tipare au apărut la sfârșitul fazei de autoadministrare a cocainei (Fig. 3) sau a dispărut (pentru neuronii selectivi pentru apă) în timpul autoadministrării (Fig. 4). Aceste constatări sunt în concordanță cu opinia că există circuite neuronale separate în Acb care codifică selectiv informații despre cocaină versus recompense naturale care nu depind de experiența cronică (peste o săptămână sau mai multe) de droguri.

Un alt aspect important al constatărilor prezente este distribuirea neuronilor selectivi pentru apă versus neuroni selectivi pentru cocaină în cadrul sesiunilor de antrenament. După cum este ilustrat în Figura 8, Majoritatea neuronilor activi treptat în timpul primei sesiuni au codificat informații despre comportamentele orientate spre obiectiv pentru apă, probabil deoarece animalele au fost inițial antrenate să răspundă pentru recompensa apei înainte de punerea în aplicare a programului multiplu. Cu toate acestea, procentul de neuroni selectivi pentru apă versus neuroni selectivi pentru cocaină a devenit aproximativ egal cu stabilirea unui comportament stabil de auto-administrare. Important, în toate componentele antrenamentului, au existat relativ puțini neuroni care au prezentat modele de tragere neuronală similare, suprapuse, în cele două condiții de întărire. În mod colectiv, aceste descoperiri ilustrează natura dinamică a arderii celulelor Acb la animalele care se comportă, într-o singură sesiune, au apărut descărcări tipice specifice consolidării cocainei și că, cu o pregătire suplimentară, au fost recrutați mai mulți neuroni în Acb pentru a codifica selectiv informații legate de cocaină .

Am raportat anterior că un al patrulea tip de model de tragere neuronală, specific cocainei sau PR + RF, este observat numai în timpul autoadministrării cocainei și nu al sesiunilor de întărire a apei (Carelli și Deadwyler, 1994; Carelli, 2002a). Interesant este că neuronii PR + RF nu au fost observați în timpul expunerii inițiale la medicament, ci au apărut după câteva zile de antrenament. Recent s-a raportat că neuroadaptările celulare din circuitul de recompensare a creierului rezultă din administrarea repetată de cocaină (Henry și White, 1991; White și colab., 1995; Alb și Kalivas, 1998; Xi și colab., 2002). Astfel, neuronii PR + RF pot reflecta o activare a unui subset discret de neuroni Acb care are loc numai cu expunerea repetată la cocaină. Cu toate acestea, este important de reținut că, la fel ca alte tipuri de celule, neuronii PR + RF prezintă activitate nonfazică în raport cu răspunsul întărit cu apă și, prin urmare, nu reflectă un subset de neuroni care codifică comportamente orientate spre obiective pentru apă.

Descoperirile prezente sunt, de asemenea, în concordanță cu rapoartele anterioare care arată că populații specifice de neuroni Acb sunt activate de stimuli asociați cu administrarea de cocaină (Carelli, 2000, 2002), precum și disponibilitatea cocainei (Ghitza și colab., 2003). De exemplu, am arătat că prezentările independente de răspuns ale stimulilor audiovizuali asociați anterior cu administrarea de cocaină în timpul sesiunilor de autoadministrare activează populații distincte de neuroni Acb. Mai exact, neuronii care se descarcă în câteva secunde după finalizarea răspunsului pentru cocaină intravenoasă (RFe, RFi și PR + RF) sunt activate în acest context. În studiul de față, arătăm că neuronii Acb nu sunt activați prin amorsarea perfuziilor de cocaină asociate cu același stimul atunci când sunt prezentate în timpul sesiunilor de antrenament inițiale (sesiunea 1). Această constatare este în concordanță cu opinia că activarea neuronilor Acb de către stimuli asociați cocainei documentată în studii anterioare (Carelli, 2000) reprezintă o asociere învățată între stimuli și administrarea cocainei la animale bine antrenate.

Implicații pentru organizarea funcțională a nucleului accumbens

Activarea selectivă a neuronilor Acb în timpul comportamentelor orientate spre obiectiv pentru consolidarea naturală versus cea a cocainei oferă o perspectivă importantă asupra organizării funcționale a acestei structuri. Studiile anatomice arată că Acb primește intrări sinaptice convergente dintr-o varietate de structuri corticale și subcorticale, inclusiv porțiuni din cortexul prefrontal, subiculul hipocampului, amigdala basolaterală și zona tegmentală ventrală (Groenewegen și colab., 1987,1991; Zahm și Brog, 1992; Brog și colab., 1993; Heimer și colab., 1995, 1997; Wright și colab., 1996). S-a propus că striatul face parte dintr-un sistem mai mare de circuite segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortex și că prelucrarea informațiilor în interiorul și între aceste circuite este în primul rând de natură paralelă (Alexander și colab., 1986; Alexandru și Crutcher, 1990; Groenewegen și colab., 1996). Mai mult, numeroase studii indică faptul că Acb este o componentă a unui circuit mai mare care furnizează procesări legate de întărire, inclusiv inițierea comportamentelor orientate spre obiectiv. (Înțelept, 1998; Pennartz și colab., 1994; Carelli, 2002b). Descoperirile prezente extind aceste puncte de vedere, arătând că în cadrul acestui sistem mai mare există un „microcircuit” separat (cel puțin la nivelul Acb) în care populațiile discrete de neuroni Acb codifică selectiv comportamentele orientate spre obiective pentru natură (hrană și apă) versus recompensa cocainei. Această activare selectivă este probabil o consecință a activării aferente (din structuri corticale și subcorticale) a subseturilor discrete de neuroni Acb. Mai mult, prezentul studiu arată că acest sistem pare a fi o caracteristică funcțională înnăscută a Acb și nu este o consecință directă a expunerii cronice la cocaină.

Descoperirile prezente sunt în concordanță cu o viziune teoretică a organizării funcționale a Acb propusă de Pennartz și colab. (1994). Acei autori au propus că Acb constă dintr-o colecție de „ansambluri” neuronale sau grupuri de celule cu proprietăți funcționale diferite. Activarea ansamblurilor neuronale specifice este modificabilă și depinde de procesele de învățare legate de recompensă. Aici și în studiile anterioare, animalele au completat același răspuns comportamental (apăsarea pârghiei) pentru recompensă de droguri sau naturale, totuși subseturile de neuroni Acb au reacționat numai în circumstanțe specifice de întărire. În plus, prezentele descoperiri arată că activarea unor populații specifice de neuroni are loc rapid și este observată în cadrul primei sesiuni de autoadministrare. Aceste descoperiri ilustrează natura dinamică a arderii celulelor Acb la animalele care se comportă și capacitatea neuronilor singuri Acb de a-și reorganiza activitatea legată de condițiile specifice întăritorului după experiența inițială cu recompensă.

Concluzie

Studiile electrofiziologice ale animalelor care se comportă susțin rolul critic al Acb în procesarea legată de întărire, arătând că neuronii Acb codifică trăsăturile importante ale comportamentelor orientate spre scopuri, atât pentru recompensa naturală, cât și pentru cea a medicamentelor (Carelli și Deadwyler, 1994; Chang et al., 1994, 1998; Popoarele și Occidentul, 1996; Peoples și colab., 1998; Carelli, 2000; Schultz, 2000). Am arătat anterior că subseturi discrete de neuroni din Acb codifică selectiv informații despre cocaină versus recompense naturale (alimente și apă). Aici, extindem aceste constatări arătând că această codificare selectivă a informațiilor specifice întăritorului nu este consecința directă a expunerii cronice la medicamente, ci apare încă din prima sesiune de autoadministrare. Cu toate acestea, factorii care stau la baza și controlul acestei activități rămân de determinat. De exemplu, nu se știe dacă cocaina intră într-un sistem neuronal mai generalizat implicat în procesare, de exemplu, factori motivaționali de stimulare asociați cu întărirea pozitivă (Stewart și colab., 1984; Robinson și Berridge, 2003). Alternativ, cocaina poate activa neuroni care procesează în mod normal informații despre comportamentele sexuale, deoarece Acb a fost legat funcțional de acest proces (Everitt, 1990; Wenkstern și colab., 1993; Hull și colab., 1999; Kippin și colab., 2003). De asemenea, este posibil ca cocaina să activeze o populație de neuroni care rămân „inactivă” până la expunerea la un stimul potențial plin de satisfacții în mediu (Grigson, 2002). Indiferent de originea sa funcțională, constatările prezente indică faptul că neuronii Acb sunt recrutați pentru a codifica comportamentele orientate spre scopuri pentru cocaină aproape imediat după expunerea inițială la medicament. O problemă importantă și legată clinic va fi aceea de a determina dacă această activare rămâne evidentă după abstinența de la consumul de droguri.

Note de subsol

  • A primit august 28, 2003.
  • Revizuirea a fost primită în octombrie 6, 2003.
  • Acceptat în octombrie 8, 2003.
  • Această cercetare a fost susținută de Institutul Național pentru Abuzul de Drogă Grant DA14339 către RMC Mulțumim Alison Crumling, Susan Brooks și Richard Roop pentru asistență tehnică, Mitch Roitman pentru comentariile asupra acestui manuscris și Sue Grigson pentru sugestia perspicace pentru acest experiment.

  • Corespondența trebuie adresată doctorului Regina M. Carelli, Departamentul de Psihologie, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-mail: [e-mail protejat].

  • Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • 15.00 $ / 0

Referinte

  1. Alexander GE, Crutcher MD (1990) Arhitectura funcțională a circuitelor ganglionare bazală: substraturi neuronale de procesare paralelă. Tendințe Neurosci 13: 266-271.
  2. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Organizarea paralelă a circuitelor segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortexul. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.
  3. Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Semnalele neuronale din striatul ventral al maimuțelor legate de motivația pentru recompense de suc și cocaină. J Neurophysiol 75: 1061-1073.
  4. Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) Modelele de inervație aferentă a miezului și a cochiliei în partea „accumbens” a striatului ventral: detectarea imunohistochimică a fluoro-aurului transportat retrograd. J Comp Neurol 338: 255-278.
  5. Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Tehnici de administrare intravenoasă a medicamentelor la animale. În: Neuroștiințe comportamentale: o abordare practică (Sahgal A., ed.), Pp. 117-143. Oxford: Oxford UP.
  6. Carelli RM (2000) Activarea declanșării celulelor accumbens prin stimuli asociați cu livrarea de cocaină în timpul autoadministrării. Sinapsa 35: 238-242.
  7. Carelli RM (2002a) Nucleul accumbens declanșarea celulelor în timpul comportamentelor îndreptate spre scopuri pentru cocaină vs. întărire „naturală”. Physiol Behav 76: 379-387.
  8. Carelli RM (2002b) Nucleul accumbens și recompensă: investigații neurofiziologice la animale care se comportă. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.
  9. Carelli RM, Deadwyler SA (1994) O comparație a modelelor de ardere neuronală a nucleului accumbens în timpul autoadministrării cocainei și a întăririi apei la șobolani. J Neurosci 14: 7735-7746.
  10. Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Dovezi că circuitele neuronale separate din nucleul accumbens codifică cocaina versus recompensa „naturală” (apă și mâncare). J Neurosci 20: 4255-4266.
  11. Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Dovezi electrofiziologice și farmacologice pentru rolul nucleului accumbens în autoadministrarea cocainei la șobolani în mișcare liberă. J Neurosci 14: 1224-1244.
  12. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Comparația răspunsurilor neuronale mezocorticolimbice în timpul administrării de cocaină și heroină la șobolani în mișcare liberă. J Neurosci 18: 3098-3115.
  13. Everitt BJ (1990) Motivația sexuală: o analiză neuronală și comportamentală a mecanismelor care stau la baza răspunsurilor apetitive și copulatorii ale șobolanilor masculi. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.
  14. Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Reglarea temporală a ARNm a prodinorfinei în striatul primatului după autoadministrarea cocainei. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.
  15. Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Activitate persistentă evocată de indicii neuronilor accumbens după abstinență prelungită de la cocaină autoadministrată. J Neurosci 23: 7239-7245.
  16. Green JD (1958) Un microelectrod simplu pentru înregistrarea din sistemul nervos central. Natura 182: 962.
  17. Grigson PS (2002) Ca drogurile pentru ciocolată: recompense separate modulate de mecanisme comune? Physiol Behav 76: 389-395.
  18. Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organizarea proiecțiilor de la subicul la striatul ventral la șobolan. Un studiu care utilizează transportul anterograd al leucoaglutininei Phaseolus vulgaris. Neuroștiința 23: 103-120.
  19. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Anatomia funcțională a striatului inervat ventral, sistem limbic. În: Sistemul de dopamină mezolimbică: de la motivație la acțiune. (Willner P, Scheel-Kruger J, eds), pp 19-59. New York: Wiley.
  20. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) Nucleul accumbens: poartă pentru structurile limbice pentru a ajunge la sistemul motor? Prog Brain Res 107: 485-511.
  21. Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Ganglionii bazali. În: Sistemul nervos al șobolanilor, Ed 2 (Paxinos G, ed.), Pp. 579-628. San Diego: Academic.
  22. Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) Accumbens: dincolo de dihotomia miez-coajă. J Neuropsihiatrie Clin Neurosci 9: 354-381.
  23. Henry DJ, White FJ (1991) Administrarea repetată de cocaină determină creșterea persistentă a sensibilității receptorului dopaminei D1 în nucleul accumbens al șobolanilor. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.
  24. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Interacțiuni hormon-neurotransmițător în controlul comportamentului sexual. Behav Brain Res 105: 105-116.
  25. Kelley AE (1999) Specificitatea funcțională a compartimentelor ventral striatale în comportamentele apetitive. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.
  26. Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Mirosurile estre și mirosurile neutre condiționate sexual activează căi neuronale separate la șobolanul mascul. Neuroștiințe 117: 971-979.
  27. Koob GF, LeMoal M (2001) Dependența de droguri, nereglementarea recompensei și alostaza. Neuropsihofarmacologie 24: 97-129.
  28. Nicolelis MAL (1999) Metode pentru înregistrările ansamblului neuronal. Boca Raton, FL: CRC.
  29. Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Reconstructing engram: simultane, multisite, many single neuron recording. Neuron 18: 529-537.
  30. Paxinos G, Watson C (1997) Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice, Ed 3. San Diego: Academic.
  31. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) Nucleul accumbens ca un complex de ansambluri neuronale funcțional distincte: o integrare a datelor comportamentale, electrofiziologice și anatomice. Prog Neurobiol 42: 719-761.
  32. Peoples LL, West MO (1996) Tragerea fazică a neuronilor singulari în nucleul accumbens de șobolan corelată cu momentul autoadministrării intravenoase a cocainei. J Neurosci 16: 3459-3473.
  33. Peoples LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Timp de tragere fazică blocat la auto-infuzie de cocaină și locomoție: modele de ardere disociabile ale unui singur nucleu accumbens neuroni la șobolan. J Neurosci 18: 7588-7598.
  34. Peoples LL, Uzwiak AJ, Gee F, West MO (1999) Arderea tonică a nucleului șobolanilor neuroni accumbens: modificări în primele 2 săptămâni de sesiuni zilnice de autoadministrare a cocainei. Brain Res 822: 231-236.
  35. Robinson TE, Berridge KC (2003) Dependență. Annu Rev Psychol 54: 25-53.
  36. Robinson TE, Kolb B (1999) Modificări ale morfologiei dendritelor și coloanelor dendritice din nucleul accumbens și cortexul prefrontal după pretratarea cu amfetamină sau cocaină. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
  37. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron 37: 577-582.
  38. Schultz W (2000) Semnale multiple de recompensă în creier. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
  39. Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Rolul efectelor medicamentelor necondiționate și condiționate în autoadministrarea de opiacee și stimulente. Psychol Rev 91: 251-268.
  40. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Expunere unică la cocaină in vivo induce potențarea pe termen lung a neuronilor dopaminergici. Nature 411: 583-587.
  41. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Transmiterea dopaminei crește în nucleul accumbens al șobolanilor masculi în timpul primei lor expuneri la șobolani feminini receptivi sexual. Brain Res 618: 41-46.
  42. White FJ, Kalivas PW (1998) Neuroadaptări implicate în dependența de amfetamină și cocaină. Drogul alcool depinde 51: 141-153.
  43. White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Administrarea repetată de cocaină sau amfetamină modifică răspunsurile neuronale la glutamat în sistemul dopamină mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
  44. White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptări în nucleul accumbens neuroni rezultate din administrarea repetată de cocaină. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
  45. Wise RA (1982) Baza neuronală comună pentru recompensa de stimulare a creierului, recompensa pentru medicamente și recompensa alimentară. În: Baza neuronală a hrănirii și recompensei (Hoebel BG, Novin D, eds), pp. 445-454. Brunswick, ME: Institutul Haer.
  46. Wise RA (1997) Autoadministrarea medicamentelor privită ca un comportament ingestiv. Apetitul 28: 1-5.
  47. Wise RA (1998) Activarea de către medicamente a căilor de recompensare a creierului. Drogul alcool depinde 51: 13-22.
  48. Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Complexul amigdaloid bazal aferent nucleului șobolan accumbens este organizat compartimental. J Neurosci 16: 1877-1893.
  49. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modularea receptorilor de glutamat metabotropic din grupa II de semnalizare prin cocaină cronică. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.
  50. Zahm DS, Brog JS (1992) Despre semnificația subteritoriilor în partea „accumbens” a striatului ventral al șobolanilor. Neuroștiința 50: 751-767.

articole care citeaza acest articol

  • Nucleul caudat dorsolateral diferențiază cocaina de indicii contextuali asociați recompensei naturale PNAS, 5 Martie 2013, 110 (10): 4093-4098
  • Hipotalamusul lateral este necesar pentru restabilirea contextuală a căutării recompensei stinse Journal of Neuroscience, 4 Februarie 2009, 29 (5): 1331-1342
  • Traficul dependent de fosforilare al receptorilor AMPA care conțin GluR2 în nucleul Accumbens joacă un rol critic în restabilirea căutării de cocaină Jurnalul de Neuroștiințe, 22 Octombrie 2008, 28 (43): 11061-11070
  • Ansamblurile neuronale din CA3 codifică tranzitoriu căile înainte ale animalului la un punct de decizie Journal of Neuroscience, 7 Noiembrie 2007, 27 (45): 12176-12189
  • Nucleus Accumbens și învățarea recompensării Pavlovian Neurologul, 1 aprilie 2007, 13 (2): 148-159
  • Neuroplasticitatea dinamică și automatizarea comportamentului motivat. Învățare și memorie, 1 septembrie 2006, 13 (5): 558-559
  • Codificarea gustului și a comportamentelor apetitive de către populațiile neuronale distincte din nucleul Accumbens Journal of Neuroscience, 2 Februarie 2005, 25 (5): 1193-1202
  • Efectele preferențiale ale agonistului receptorului glutamat 2/3 metabotropic LY379268 asupra reintegrării condiționate versus întăririi primare: comparație între cocaină și un puternic întăritor convențional Jurnalul de Neuroștiințe, 19 Mai 2004, 24 (20): 4723-4727