Neurobiologia și genetica tulburărilor de control al impulsurilor: Relațiile cu dependențele de droguri (2008)

Du-te la:

Abstract

Introducere

ICD și dependență

S-a emis ipoteza că ICD se află de-a lungul unui spectru impulsiv-compulsiv [4], reprezentând tulburări ale spectrului obsesiv-compulsiv (OC) [5, 6]. Deși indivizii cu ICD se angajează în comportamente repetitive, adesea cu impulsuri puternice asociate, comportamentele sunt adesea legate de plăcere sau egosintonic, în timp ce comportamentele repetitive sau ritualurile în tulburarea OC (TOC) sunt în general egodistonice [7, 8]. Indivizii cu ICD au de obicei un scor ridicat la măsurile de impulsivitate și construcții conexe, cum ar fi căutarea senzațiilor, în timp ce persoanele cu TOC obțin un scor ridicat la măsurile de evitare a riscurilor [8-12]. Criteriile de diagnostic pentru ICD, cum ar fi PG, se suprapun cu cele pentru dependența de substanțe, cu criterii specifice legate de toleranță, retragere, încercări repetate nereușite de reducere sau renunțare și interferențe în domeniile majore ale funcționării vieții [1]. După cum se arată mai jos, există multiple asemănări neurobiologice și genetice între ICD și dependența de substanțe. Astfel, ICD pot fi considerate „dependențe comportamentale"[13-16].

Dependența: o prezentare generală

S-au efectuat cercetări ample în bazele neurobiologice ale dezvoltării și menținerii dependențelor (revizuite în [17-19]). Opiniile emergente ale dependenței implică un drog sau un comportament care capătă sensibilitate prin consolidare, cu tranziții ulterioare prin procese de învățare bazate pe recompense în niveluri obișnuite / compulsive de angajament [19].

Condiționarea apetitivă este un aspect important în primele etape ale procesului de dependență. Condiționarea apetitivă, definită ca „procesul prin care se învață noi recompense și își dobândesc evidența motivațională”, include stimuli de mediu condiționați, care sunt strâns asociați în timp cu procesele de dependență [20]. Câteva structuri neuroanatomice importante în acest proces de condiționare includ amigdala, care este importantă în atribuirea semnificației emoționale și a asociațiilor învățate între stimulii motivațional relevanți și altfel neutri [17, 21], cortexul orbitofrontal (OFC), care în studiile la animale a fost sugerat să codifice speranțele de rezultat și prin conexiunile sale anatomice puternice cu amigdala basolaterală (BLA) poate facilita învățarea asociativă în amigdala și cortexul cingulat anterior (ACC) care a fost implicat în învățarea discriminativă și controlul cognitiv [22]. Structurile suplimentare care sunt importante în acest proces includ hipocampul, care oferă memorie contextuală relevantă pentru stimulii motivaționali și nucleii hipotalamici și septali, care oferă informații relevante pentru comportamentele motivaționale primitive, cum ar fi pulsiunile sexuale și ingestia de nutrienți [23, 24]. Împreună, aceste structuri și conexe cuprind neurocircuitism care stă la baza implicării în comportamente motivate. Pe măsură ce comportamentele motivate devin din ce în ce mai subordonate celor legate de dependență în timpul progresului procesului de dependență, este probabil ca schimbările în structura și funcția acestor regiuni să contribuie la implicarea excesivă în comportamente care sunt esențiale pentru ICD.

De asemenea, important în condiționare și dependență este nucleul accumbens (NAcc), care este format dintr-o coajă și un miez. Coaja, prin inervație reciprocă cu zona tegmentală ventrală, este importantă în modularea evidenței motivaționale, în timp ce nucleul este mai implicat în exprimarea comportamentelor învățate ca răspuns la stimuli care prezic evenimente relevante motivațional / întărirea condiționată [17, 19]. Zona tegmentală ventrală (VTA), cu proiecțiile sale dopaminergice către amigdala, NAcc și cortexul prefrontal (PFC, care include OFC și ACC), facilitează asocierile învățate cu evenimente motivaționale, prin eliberarea dopaminei fazice (DA) [25, 26]. Neuronii dopaminergici sunt inhibați, probabil prin talamusul medial dorsal (habenula), atunci când nu apar recompense așteptate [27, 28]. S-a propus că în ultimele etape ale dependenței, influența predominantă asupra tranzițiilor comportamentale de la circuitele corticostriatale care implică striatul ventral la circuitele care implică striatul dorsal, care a fost implicat de mult timp în formarea obiceiurilor (vezi mai jos) [29, 30].

Folosind striatul ca focalizare, poate fi generat un model în care condiționarea apetitivă începe în coaja NAcc prin intrări de la hipocamp, VTA (care primește de asemenea intrare de la nucleul central al amigdalei) și PFC, „tranziții” la condiționat întărirea în nucleul NAcc prin intrări de la BLA și PFC și, în cele din urmă, evoluează spre formarea de obiceiuri în striatul dorsal prin intrarea de la corticile senzorimotorii și alte regiuni, cum ar fi hipotalamusul septal [19, 23]. Aceste tranziții implică regiuni limbice, asociative și senzorimotorii ale striatului, respectiv (vezi figura 1A). Striatul dorsal și globul palid (prin intrarea din nucleul NAcc) acționează asupra talamusului care apoi se alimentează înapoi la structurile corticale. În acest cadru anatomic, sunt revizuite genetica și neurobiologia ICD. În plus, deși există mult suprapunere în neurocircuitarea și implicarea neurotransmițătorului în diferite etape ale dependenței, aceste sisteme sunt prezentate într-o ordine paralelă cu formarea tranzitorie menționată mai sus a dependenței.

  

Figura 1

a: Circuite cerebrale implicate în dependență. PFC = cortex prefrontal, VTA = zona tegmentală ventrală, SN = substanță neagră, NAcc = nucleu accumbens, OFC = cortex orbitofrontal

Genetica populației dependenței și ICD

Genele oferă, în esență, prima contribuție la procesul de dependență, deoarece determină vulnerabilitățile fundamentale pentru ca procesele comportamentale normale să se strică. Studiile genetice ale ICD sugerează similitudini cu alte dependențe [31]. Studiile epidemiologice familiale și gemene au estimat că contribuțiile genetice reprezintă până la 60% din varianța riscului pentru dependența de substanțe [32, 33]. Contribuții genetice robuste în mod similar au fost găsite pentru PG. Utilizând datele din registrul Twin Vietnam Age (VET), factorii genetici au fost estimate pentru a reprezenta între 35% și 54% din răspunderea pentru simptomatologia DSM-III-R în PG [34]. Gradul de ereditare este similar cu cel al altor tulburări psihiatrice, inclusiv tulburări de consum de substanțe: în același eșantion, 34% din varianța riscului de dependență de droguri a fost atribuită factorilor genetici [35]. Un alt studiu al registrului VET a evaluat istoricul de viață al dependenței de PG și alcool prin interviu structurat și a cuantificat măsura în care riscul de mediu și genetic pentru PG a fost împărțit cu dependența de alcool. Autorii au descoperit că o proporție semnificativă a riscului pentru PG subclinic (12-20% din genetică și 3-8% din mediu) a fost explicată de riscul dependenței de alcool [36]. Într-un studiu ulterior al aceleiași populații, Slutske și colegii săi au găsit, de asemenea, o asociere semnificativă între PG și comportamentul antisocial, această asociație fiind explicată în principal de factori genetici [37]. Aceste studii sugerează că ICD, cum ar fi PG, sunt legate de dependența de alcool și de comportamentul antisocial și pot fi legate prin căi subiacente comune, cum ar fi impulsivitatea (vezi mai jos). Deși preliminare, aceste date sugerează că, la fel ca în cazul dependențelor de droguri, factorii genetici contribuie semnificativ la fiziopatologia ICD. Contribuțiile genetice specifice legate de neurotransmițători implicați în ICD sunt descrise mai jos.

Impulsivitate

Impulsivitatea are relevanță pentru multe tulburări psihiatrice, inclusiv ICD și dependența de substanțe [38]. În cadrul procesului de dependență, impulsivitatea contribuie la stadiile incipiente, cum ar fi experimentarea cu droguri. Impulsivitatea trăsăturii are mai multe componente; de exemplu, un studiu a identificat patru componente (urgență, lipsă de premeditare, lipsă de perseverență și căutare de senzații [39]) în timp ce alte măsuri structurate ale impulsivității factorează în trei elemente (scala de impulsivitate Barratt se fracționează în componente cognitive, motorii și de planificare și scara de impulsivitate Eysenck în domenii de aventură, impulsivitate și empatie [40, 41]). Moeller și colegii săi au definit impulsivitatea ca „o predispoziție către reacții rapide, neplanificate la stimuli interni sau externi [cu diminuare] în ceea ce privește consecințele negative ale acestor reacții la individul impulsiv sau la alții [42]. ” Împreună, aceste descoperiri sugerează că impulsivitatea este o construcție complexă, cu mai multe fațete. În mod consecvent, datele din studiile efectuate pe oameni și animale sugerează că mai multe regiuni ale creierului și sisteme de neurotransmițători contribuie la comportamente impulsive pe tot parcursul procesului de dependență [32, 43].

Dopamină, impulsivitate și ICD

După cum sa subliniat mai sus, dopamina este relevantă la începutul procesului de dependență, precum și în aspectele ulterioare. Sistemele dopaminergice au fost implicate în impulsivitate și ICD. Psihostimulanții precum amfetamina influențează dopamina și alte sisteme biogene și sunt terapii eficiente pentru tulburarea de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD), o tulburare care are ca caracteristică centrală impulsivitatea. Disregularea sistemului NAcc DA a fost implicată în ADHD [44]. Sistemele dopaminergice contribuie, de asemenea, la procesele de dependență. Disponibilitatea persistentă a receptorilor D2 a fost raportată și la persoanele care consumă cocaină la câteva luni după detoxifiere, iar această disponibilitate a fost asociată cu scăderea metabolismului în OFC printre alte regiuni ale creierului, cum ar fi girusul cingulat [18, 45]. Măsurile de bază scăzute ale disponibilității receptorului DA D2 striatal la subiecții nedependenți prezic plăcerea medicamentelor cu metilfenidat, susținând ipoteza că disponibilitatea redusă a receptorului D2 mediază vulnerabilitatea la dependență [46]. În sprijin, disponibilitatea redusă a receptorilor D2 (probabil din cauza numărului scăzut de receptori, mai degrabă decât a creșterii eliberării DA) a fost observată în striatul ventral al șobolanilor puternic impulsivi, iar această disponibilitate a prezis rate mari de autoadministrare intravenoasă a cocainei47]. Disponibilitatea redusă a receptorului D2 în striat a prezis, de asemenea, creșterea autoadministrării ulterioare a cocainei de către maimuțe [48]. Măsura în care aceste constatări legate de impulsivitate și ICD necesită examinare directă.

DA poate media aspecte satisfăcătoare sau întăritoare ale jocurilor de noroc, iar DA a fost implicat în PG [49]. Niveluri scăzute ale DA și niveluri crescute ale metaboliților acidului 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) și acid homovanilic (HVA) au fost găsite în LCR al jucătorilor patologici [50], deși aceste constatări nu au mai fost observate la corectarea debitului CSF [51]. Amfetamina, un medicament care mărește concentrațiile extracelulare de catecolamină și 5-HT prin epuizarea veziculară, inhibarea recaptării, îmbunătățirea sintezei DA și inhibarea monoaminooxidazei (MAO) [52], primele încrucișate pentru comportamentul la jocurile de noroc la jucătorii cu probleme, dar nu și pentru consumul de alcool la băutorii cu probleme [53]. Aceste descoperiri sugerează un rol pentru DA (și / sau alte căi aminergice) în fiziopatologia PG, deoarece medicamentele cu mecanisme de acțiune similare pot fi primordiale pentru reintegrarea altor medicamente din acea clasă (adică amfetamină pentru cocaină) [54, 55].

Mai multe rapoarte au legat utilizarea agonistului DA în boala Parkinson (PD) cu PG și alte comportamente ICD, cum ar fi în domeniile sexului și alimentației [56-60]. Un studiu recent efectuat pe 272 de pacienți cu PD care au fost examinați și evaluați pentru ICD au găsit asociații la fel de puternice între agoniștii DA cu PG și alte ICD [61]. Un istoric al unui ICD înainte de debutul PD a fost asociat cu un ICD curent. Dozele zilnice de echivalență levo-dopa au fost mai mari la pacienții cu ICD decât la cei fără. Un studiu prospectiv pe 297 de pacienți cu PD selectat pentru prevalența PG pe viață a găsit, de asemenea, o asociere între utilizarea agonistă DA și PG [62]. Deși nu s-a observat nicio asociere cu subtipul agonist, s-a observat o asociere cu administrarea concomitentă de levodopa, sugerând un efect al dozei totale sau efectul amorsant al levodopa [62]. Ca atare, datele existente sugerează că agoniștii DA, în special la persoanele cu risc de ICD, sunt asociați cu PG și alte ICD, legând în continuare sistemul DA cu ICD.

Studiile genetice au legat mai multe gene de impulsivitate și dependență, inclusiv gene care codifică receptorul DA D4 (DRD4) și transportor DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD este foarte ereditar, cu o contribuție genetică care reprezintă aproape 80% din riscul de tulburare, iar printre cele mai implicate variante genetice legate de ADHD sunt DRD4 și SLC6A3 variante [65]. Alte gene DA, cum ar fi DRD5, au fost legate și de ADHD [65]. Două studii au descoperit o asociere de polimorfisme ale DRD4 cu PG [66, 67]. În plus, D2A1 alela receptorului D2 a fost implicată în abuzul de droguri, consumul compulsiv și fumatul [63, 68], și a fost găsit la o frecvență de două ori mai mare la subiecții cu PG comparativ cu martorii [69]. Datele de mai sus sugerează, atât prin predispoziții genetice, cât și prin ieșirea funcțională, contribuții dopaminergice la componentele impulsive ale ICD și alte dependențe. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a reproduce și extinde aceste constatări, mai ales că studiile care investighează contribuțiile DA la măsurile de impulsivitate ale personalității sau constructe legate teoretic, cum ar fi căutarea de noutate, au arătat rezultate variate în relația lor cu variantele genei DA [70].

Reglare dopaminergică și ICD: roluri pentru acidul γ-aminobutiric (GABA) și glutamat

Acidul γ-aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor din creier. Este sintetizat în terminalele nervoase din glutamat de enzima glutamat decarboxilază. Există dovezi ale conectivității anatomice și funcționale între GABA și sistemele dopaminergice, precum și creșterea suportului pentru efectele modulației sistemelor GABAergic asupra tulburărilor consumului de substanțe [71]. De exemplu, tiagabina, un inhibitor al recaptării GABA utilizat în primul rând pentru tratarea convulsiilor, a demonstrat eficacitate preliminară în dependența de cocaină [72] și, într-un raport de caz, a arătat că ajută la controlul agresivității impulsive [73]. Glutamatul, un neurotransmițător excitator și precursor al GABA a fost, de asemenea, implicat în dependențe, precum și în DCI.

În studiile preclinice, nivelurile de glutamat din cadrul NAcc mediază comportamentul de căutare a recompensei [74]. Eliberarea de glutamat non-vezicular din antiportere de cisteină / glutamat sa dovedit a fi principala sursă de glutamat extracelular în NAcc; modulează eliberarea glutamatului vezicular și a dopaminei prin stimularea receptorilor de glutamat metabotropic din grupa glutamat 2/3 [75, 76]. N-acetilcisteina (NAC), un pro-medicament cisteină, crește nivelurile extracelulare de glutamat, probabil prin stimularea receptorilor inhibitori ai glutamatului metabotropic, reducând astfel eliberarea sinaptică a glutamatului. A demonstrat eficacitate preliminară atât în ​​dependența de cocaină [77] și PG [78]. Luate împreună, aceste date sugerează roluri posibile pentru sistemele glutamatergice și GABAergice în dependențe de substanță și comportamentale.

Serotonină, impulsivitate și ICD

La fel ca DA, GABA și glutamat, rolul serotoninei (5-HT) este susținut în impulsivitate, ICD și dependența de droguri. Proiectul neuronilor serotoninergici formează nucleul rafei dorsale din creier către regiuni incluzând hipocampul, cortexul frontal și amigdala. La modelele animale, s-a demonstrat că epuizarea 5-HT a creierului anterior duce la alegerea impulsivă, în timp ce fenfluramina agonistă 5-HT indirectă scade un astfel de comportament [79, 80]. În plus, leziunea rapei de șobolan duce la preferințe tranzitorii pentru recompense imediate [81]. S-a demonstrat că antagoniștii 5-HT relativ neselectivi promovează alegerea autocontrolată [82]. Un rol pentru componentele specifice ale sistemului serotoninei este susținut de constatările unei impulsivități motorii mai mari în 5-HT_1B șoareci knock-out [83]. Depleția de triptofan, care scade nivelurile de 5-HT (cu scăderi concomitente ale metaboliților 5-HT în lichidul cefalorahidian (LCR)), crește impulsivitatea motorie (teste de performanță continuă identice perechi), dar nu alegerea impulsivă (reducerea întârzierii) la om [84, 85]. La subiecții cu antecedente familiale de alcoolism, epuizarea triptofanului scade inhibiția comportamentală (Stop Task), dar nu a influențat întârzierea reducerii [84]. Niveluri scăzute ale metabolitului 5-HT acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) au fost găsite la persoanele cu caracteristici impulsive [86, 87] și alcoolismul cu debut precoce [64]. Nivelurile scăzute de LCR 5-HIAA au fost, de asemenea, asociate cu comportamente de asumare a riscurilor la primate; de exemplu, maimuțele care fac salturi mai lungi în junglă [88]. Luate împreună, mai multe linii de dovezi susțin un rol pentru 5-HT în medierea impulsivității, deși sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica componentele specifice ale sistemului 5-HT care contribuie la aspecte specifice ale impulsivității.

Sistemele 5-HT au fost implicate în ICD-uri. Deși bărbații cu PG versus cei fără nu prezintă diferențe semnificative în 5-HT sau 5-HIAA în probele de LCR [50, 89, 90], nivelurile de 5-HIAA s-au dovedit a fi mai mici la cei cu PG la controlul timpului de atingere (care a fost crescut în grupul PG) [51]. Metaclorofenilpiperazina (m-CPP), un metabolit al trazodonei acționează ca un agonist parțial și are o afinitate mare pentru receptorii 5-HT (în special 5-HT2c, care a fost implicată în medierea aspectelor stării de spirit, comportamentului anxietății și funcției neuroendocrine [91]). S-a raportat că administrarea m-CPP generează un comportament „ridicat” și crește nivelurile de prolactină (un proces considerat a fi mediat de postsinaptic 5-HT_{1A / 2A / 2C} receptori) la subiecții cu PG comparativ cu subiecții martor fără PG [92]. Acest răspuns subiectiv este similar cu cel raportat în alte tulburări în care comportamentele impulsive sau compulsive sunt proeminente, inclusiv tulburarea de personalitate antisocială [93], tulburare de personalitate limită [94], dependență de cocaină [95] și abuzul sau dependența de alcool [96].

În plus față de provocările farmacologice, studiile genetice au implicat sistemul 5-HT atât în ​​impulsivitate, cât și în ICD. A TPH1 (Triptofan hidroxilaza 1, care codifică enzima pentru etapa de limitare a vitezei în producția de 5-HT), sa constatat că varianta genei este asociată cu 5-HIAA redusă în LCR și comportament suicidar la infractorii criminali violenți impulsivi [97]. Alte gene serotoninergice au fost legate atât de impulsivitate, cât și de dependența de substanțe și includ SERT (SLC6A4) Şi MAOA [32]. Un polimorfism în regiunea promotor a genei transportoare serotoninei umane (SLC6A4) codificarea formelor scurte și lungi ale proteinei (cu varianta scurtă producând funcțional mai puține proteine) a fost asociată cu mai multe dimensiuni ale psihopatologiei, inclusiv nevrotism, anxietate și depresie [98-102], deși studii mai recente au ridicat întrebări cu privire la forța sau validitatea acestor asociații [103-105]. SLC6A4 variația poate contribui la ICD, deoarece o asociere a fost raportată între SLC6A4 alelă scurtă și PG la bărbați, dar nu la femei [106]. În cele din urmă, studiile care implică eșantioane mici de subiecți au raportat inconsecvent legături între serotonina și monoaminooxidaza genelor și ICD, cum ar fi PG, cumpărarea compulsivă și tricotilomania [107-109]. Studii suplimentare care utilizează eșantioane mai mari și evaluări atente (de exemplu, diagnostice) vor ajuta la investigarea geneticii familiei mai largi de DCI.

Studiile de tratament ale agenților serotoninergici au dat rezultate mixte în ceea ce privește eficacitatea în tratamentul ICD [110-113]. Studiile clinice randomizate (ECA) controlate cu placebo ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) au obținut rezultate mixte, unele ECE demonstrând eficacitate superioară față de placebo [114, 115] și altele nu [116, 117]. Majoritatea studiilor au arătat îmbunătățiri clinice la începutul tratamentului, atât în ​​grupurile tratate cu medicamente, cât și în cele tratate cu placebo. Aceste câștiguri sugerează mai degrabă un tratament sau un răspuns placebo decât câștiguri specifice medicamentului activ, deși diferențierea ulterioară între grupuri în unele studii sugerează efecte medicamentoase active. În mai multe studii de trichotilomanie, nu s-a observat nicio diferență semnificativă între tratamentele cu fluoxetină și placebo [111]. Într-un studiu randomizat al citalopramului vs.118]. Două studii controlate în paralel cu fluvoxamină în tratamentul cumpărării compulsive nu au arătat nicio diferență între medicamentul activ și placebo [119, 120], dar un studiu de șapte săptămâni de citalopram deschis, urmat de nouă săptămâni de randomizare a arătat o îmbunătățire a medicamentului activ comparativ cu placebo [121]. Un raport de caz a sugerat eficacitatea escitalopramului și a ISRS în tratamentul utilizării problematice a internetului, dar trebuie efectuate studii suplimentare cu privire la eficacitatea tratamentului (și diagnosticului) acestei tulburări [113]. Luate împreună, constatările sugerează că ISRS funcționează pentru unii indivizi cu ICD, dar nu pentru alții. Aceste constatări sugerează că anumite trăsături individuale (de exemplu, trăsături genetice sau tulburări care apar simultan, cum ar fi anxietatea sau depresia) ar putea ajuta la ghidarea selecției tratamentelor adecvate [122].

După cum s-a descris mai sus, impulsivitatea contribuie atât la ICD cât și la dependența de substanțe. Este probabil ca impulsivitatea să aibă contribuții unice la ICD-urile individuale și la dependența de substanțe, așa cum este cazul pentru aspectele funcționării cognitive [123]. În plus, la fel ca în cazul impulsivității, similitudini între ICD și dependența de substanțe există în alte domenii, cum ar fi luarea deciziilor și receptivitatea la stres, iar aceste domenii sunt considerate mai jos.

Evaluarea riscurilor, luarea deciziilor și cortexul prefrontal ventral (PFC)

Odată ce un comportament a depășit etapele inițiale ale învățării asociative, controlul executiv asupra executării sale devine din ce în ce mai important. Regiunile PFC contribuie la luarea deciziilor în tulburările de control al impulsurilor și dependență. OFC codifică valoarea relativă a stimulilor recompensei [124, 125], un proces mediat parțial de sistemul 5-HT. OFC facilitează flexibilitatea cognitivă prin promovarea actualizării codificării asociative în zonele creierului din aval, cum ar fi amigdala [126]. În plus, girusul frontal inferior / PFC dorsolateral este important în schimbarea atenției, ceea ce contribuie la capacitatea de a rezista informațiilor intruzive, cum ar fi gândirea la medicamente / comportamente [127]. OFC, inclusiv PFC ventromedial suprapus (vmPFC), contribuie la procesarea și predicția recompensei [128, 129]. Subiecții cu leziuni vmPFC prezintă deficite caracteristice în planificare, luând adesea în mod repetat decizii care duc la consecințe negative [130]. Mai mult, acești subiecți au, de asemenea, performanțe mai slabe decât subiecții de comparație de control din Iowa Gambling Task (IGT), o măsură care a fost dezvoltată pentru a investiga recompensa imediată mică și pedeapsa intermitentă asociată cu câștigul pe termen lung comparativ cu recompensa imediată mare și pedeapsa intermitentă asociată cu pierdere la termen [131].

Subiecții cu tulburări de consum de substanțe prezintă de obicei performanțe slabe la IGT [132], iar această performanță slabă a fost corelată cu scăderea fluxului sanguin către vmPFC și alte regiuni corticale [133-136]. Persoanele cu PG aleg, de asemenea, dezavantajos în comparație cu controalele de pe IGT [12, 137]. Persoanele cu PG aleg mai ușor recompense monetare mai mici promise imediat față de recompense monetare mai mari promise după intervale întârziate („reducere de întârziere”) comparativ cu subiecții de control [138]. Reducerea temporară a recompenselor s-a dovedit a fi mai rapidă la persoanele cu PG cu tulburări comorbide de consum de substanțe, în concordanță cu mecanismele care contribuie la fiecare tulburare în mod aditiv sau sinergic [138]. Disfuncția circuitelor vmPFC poate contribui la aceste diferențe de comportament între PG și subiecții de control, așa cum pare să fie cazul dependenței de droguri. Activarea scăzută a vmPFC a fost observată la subiecții PG în timpul prezentării indicilor de joc [9], performanța sarcinii de interferență Stroop Color-Word [139] și jocuri de noroc simulate [140]. În acest ultim studiu, activarea vmPFC s-a corelat invers cu severitatea jocurilor de noroc în rândul subiecților PG. Împreună, aceste date sugerează un rol important pentru vmPFC în PG. Studiile viitoare vor ajuta la elucidarea măsurii în care aceste descoperiri se extind și asupra altor ICD.

Persoanele dependente de substanțe prezintă anomalii în OFC. Similar cu persoanele cu leziuni ale OFC, subiecții cu dependență stimulantă prezintă luarea deciziilor sub-optime, cu deliberare mai lungă înainte de alegerea alegerii [141]. Activarea diminuată a OFC și a girusului cingulat a fost asociată cu consumul cronic de cocaină [142]. Performanța slabă a unei sarcini Stroop de droguri colorate se corelează cu hipoactivarea OFC la persoanele dependente de cocaină [142]. Luate împreună, aceste date sugerează că regiunile PFC sunt importante în luarea deciziilor.

Luarea deciziilor, impulsivitatea și amigdala

Funcția amigdală contribuie semnificativ la luarea deciziilor și impulsivitate. Amigdala primește aport serotoninergic și dopaminergic de la rafă și respectiv VTA, iar activarea sa este reglată de un echilibru între excitația indusă de glutamat și inhibarea mediată de GABA [143, 144]. Amigdala participă la procesarea și memoria reacțiilor emoționale. Conform ipotezei markerului somatic (care afirmă că luarea deciziilor se bazează pe substraturi neuronale care reglează homeostazia, sentimentul și emoția), răspunsurile afective la stimuli sunt evocate prin structuri motorii viscerale, cum ar fi hipotalamusul și alți nuclei autonomi ai trunchiului cerebral [127]. Amigdala funcționează împreună cu vmPFC / OFC în luarea deciziilor, fiecare regiune contribuind într-un mod distinct. La rozătoare, leziunile excitotoxice ale BLA promovează alegerea impulsivă într-o sarcină de întărire întârziată [145]. La om, subiecții cu daune vmPFC și subiecții cu daune amigdalare demonstrează ambele deficiențe în luarea deciziilor în IGT [146]. Cu toate acestea, răspunsurile autonome (măsurate prin răspunsul conductanței pielii) la câștiguri sau pierderi monetare mari sunt deficitare la indivizii cu leziuni bilaterale amigdalare; în schimb, aceste răspunsuri sunt intacte la pacienții cu leziuni ale vmPFC [146]. In orice caz, anticipat răspunsurile la conductanța pielii în timpul performanței IGT prezintă un model diferit: subiecții cu leziuni ale vmPFC prezintă deficiențe, în timp ce cei cu leziuni amigdalare prezintă răspunsuri normale. Împreună, aceste constatări că activitatea anormală a strigatului amigdalian-ventral poate influența impulsivitatea în procesele de dependență, posibil printr-un efect asupra atribuirii valorii de stimulare a indicațiilor [148]. La persoanele dependente de droguri, răspunsurile autonome exagerate sunt declanșate de indicii de droguri [149]. Activitatea amigdalară anormală poate fi influențată de variantele genetice ale genelor 5-HT [100]. Rolul amigdalei în DCI nu a fost investigat direct.

Formarea Obiceiurilor

Pe măsură ce un comportament trece de la învățarea activă la răspunsul obișnuit, controlul trece de la o rețea asociativă de ganglioni cortico-bazali care implică PFC și striatul ventral la striatul dorsomedial / caudat și apoi la o rețea mai senzorială a ganglionilor cortico-bazali care implică striatul dorsolateral / putamen ( vedea Figura 1b) [29]. Suprasolicitarea comportamentelor schimbă activarea de la PFC și caudat dorsolateral la putamen și cortexuri motorii [150, 151]. În dependență, autoadministrarea repetată de cocaină la maimuțe este legată de o progresie a activării striatului ventral la implicarea striatului dorsal [152]. Pe măsură ce comportamentul devine obișnuit, stimulii condiționați, componente importante ale procesului de dependență, tind să potențeze răspunsurile obișnuite, mai degrabă decât activitatea orientată spre scopuri [153]. Acest răspuns diferențial poate fi influențat indirect de NAcc prin proiecțiile sale către VTA / substantia nigra cu intrarea dopaminergică ulterioară de la acesta din urmă către rețeaua senzorimotoră [154]. Infuzia antagonistului mixt al receptorului DA alfa-flupentixol în striatul dorsal, dar nu în nucleul NAcc reduce căutarea de cocaină stabilită la modelele animale de dependență [155]. Reglarea descendentă a receptorilor D2 DA a fost observată mai întâi în striatul ventral și apoi dorsal la maimuțele care iau cocaină, în concordanță cu observațiile făcute la consumatorii de cocaină cronici umani [156, 157].

ICD-urile au fost descrise în termeni de formare a obiceiurilor [158]. Ca și în cazul dependențelor de droguri, dereglarea circuitelor striatale este implicată în aceste tulburări. De exemplu, într-un studiu al jocurilor de noroc simulate, persoanele cu PG au prezentat diferențe în activarea striatală în comparație cu subiecții de control, iar activarea a fost legată de severitatea jocurilor de noroc [140]. Datele preliminare implică în mod similar funcția striatală în impulsurile de jocuri de noroc în PG și în pofta de cocaină în dependența de cocaină [159]. Volumul putamenal relativ redus a fost observat la subiecții cu trichotilomanie în comparație cu subiecții martor, deși relevanța funcțională a acestei diferențe anatomice necesită o investigație suplimentară [160]. Din aceste date, se poate construi o ipoteză conform căreia acțiunile orientate către obiective tranzitează de la învățarea activă la un răspuns mai disfuncțional, bazat pe obișnuințe, în ICD, într-un mod similar cu cel observat la persoanele dependente de substanțe.

Sensibilitate la stres și ICD

Evenimentele stresante și suferința psihologică contribuie frecvent la recăderea consumului de droguri în rândul persoanelor cu dependență de opiacee și cocaină [161, 162]. Dovezile preclinice indică faptul că stresul acut duce la creșterea autoadministrării medicamentelor, cum ar fi amfetaminele [163], cocaina [164, 165] și alcool [166, 167]. Mecanismele legate de stres sunt critice în stabilirea dependențelor și propagarea lor ca tulburări cronice [168]. Expunerea la stres produce o stare de excitare crescută, asemănătoare drogurilor [169]. O serie de droguri de abuz, cum ar fi psihostimulanții [170-172] și alcool [173] activați circuitele de solicitare și axa HPA. La rozătoare, opioidele stimulează axa HPA, dar efectul opus se observă la primate, inclusiv la oameni (revizuit în [174]). În plus, s-a demonstrat că benzodiazepinele atenuează activarea HPA la om [175] Deoarece activarea axei HPA crește reciproc transmisia mesolimbică a dopaminei, expunerea la stres poate oferi un substrat neuronal comun prin care stresul sporește comportamentul de căutare a drogurilor [169]. Stimulii legați de stres, cum ar fi reținerea și șocul la picioare, cresc eliberarea NAcc DA [176, 177]. Paradigmele poftei induse de stres la persoanele dependente implicate în tratament activează striatul și scad activarea în cingulatul anterior. Aceste descoperiri sugerează un rol pentru stres în disfuncția prefrontală și implicarea concomitentă a circuitelor de obicei în dependență [178]. Măsura în care aceste schimbări sunt legate de impulsivitate și / sau de luare a deciziilor dezavantajoase necesită investigații suplimentare [179].

Studiile efectuate pe indivizi cu ICD au dat rezultate diferite în ceea ce privește implicarea căilor de stres în aceste tulburări [180]. De exemplu, nivelurile CSF ale hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) nu au diferit la subiecții cu PG comparativ cu martorii [89]. Creșteri tranzitorii ale cortizolului au fost observate în studiile de jocuri de noroc ale voluntarilor recrutați din cazinourile cu jucători cu probleme care arată o amplitudine similară a răspunsului la controale [181-183]. Evenimente de viață stresante, cum ar fi traumele timpurii, au fost implicate în PG, la fel ca și în cazul dependenței de droguri [177]. Împreună, aceste date sugerează că va fi important să examinăm în continuare mecanismele precise în care stresul și căile de stres contribuie la fiziopatologia ICD.

Opioide, stres și ICD

Opioidele modulează căile DA mezolimbice în VTA prin activarea receptorilor de opioide μ pe interneuronii secundari provocând hiperpolarizarea și inhibarea eliberării GABA pe neuronii primari (neuronii de ieșire dopaminergici), cu eliberarea DA crescută [184]. Cu toate acestea, activarea receptorilor κ opioizi pe neuronii primari determină inhibarea lor directă [185]. Recent s-a demonstrat că activarea receptorului opioid (κ vs. μ) inhibă diferențial neuronii mesolimbici în funcție de proiecțiile lor țintă (Nacc vs. BLA) [186]. Sistemul opioid endogen, prin intermediul receptorilor opioizi μ și inhib, inhibă tonic axa HPA, sugerând că receptivitatea atipică contribuie la dependență [32]. În sprijinul acestei ipoteze, șoarecii cărora le lipsește gena receptorului mu opioid (OPRM1) nu prezintă analgezie de morfină sau preferință de loc [187].

Polimorfisme în OPRM1 sunt asociate cu legarea diferențială la endorfine (de exemplu, varianta A118G codifică un receptor cu o legare de trei ori mai mare și activarea canalului său de potasiu cuplat la proteina G cuplat în interior [188]). Varianta A118G a fost asociată cu dependența de opioide [32], iar subiecții cu această variantă au prezentat răspunsuri mai favorabile la naltrexonă pentru tratamentul dependenței de alcool [64, 189]. Haplotipurile genei receptorului opioid kappa (OPRK1) și regiunea promotoră a precursorului său ligand endogen, prodinorfina, au fost, de asemenea, asociate cu dependența de opiacee și alte dependențe [33].

Jocurile de noroc sau comportamentele conexe au fost asociate cu niveluri sanguine crescute ale β-endorfinei opioide endogene [190]. Având în vedere mecanismul lor de acțiune [191] și eficacitatea în tratamentul dependenței de alcool și opiacee [192], antagoniștii receptorilor opioizi au fost examinați în tratamentul ICD. Naltrexona a demonstrat superioritate față de placebo într-un studiu cu un singur loc al PG [193], și nalmefenul, un antagonist opioid cu acțiune îndelungată, a demonstrat superioritatea față de placebo într-un studiu dublu orb, multi-centrat, la subiecții cu PG [194]. Naltrexona a demonstrat beneficii în studiile de caz privind comportamentul sexual compulsiv [195] și procese deschise cu etichetă pe adolescenți infractori sexuali [196]. Naltrexonă a demonstrat eficacitate preliminară în cumpărarea compulsivă [121]. Aceste date sugerează că sistemele de opiacee sunt importante atât în ​​dependențele chimice, cât și în cele comportamentale. Deoarece opioidele influențează mai multe rețele neuronale și căi legate de stres, studiile viitoare vor defini probabil mecanismele lor precise de acțiune în ICD.

Concluzii și direcții viitoare

Datele emergente privind neurobiologia impulsivității și ICD sugerează paralele cu dependența de droguri. Deși mai puține studii au investigat ICD decât au dependență de droguri (și majoritatea studiilor existente au investigat PG), datele genetice, comportamentale și de tratament implică mai multe sisteme de neurotransmițători și circuite neuronale în stabilirea și menținerea dependențelor comportamentale. În ciuda acestor progrese, rămâne controversa cu privire la nosologia și fiziopatologia de bază a ICD specifice.

Endofenotipurile oferă o perspectivă asupra etiologiei tulburărilor și astfel de informații pot informa categoriile tulburărilor. Se dezvoltă puncte de vedere endofenotipice ale tulburărilor psihiatrice precum depresia și schizofrenia [197, 198]. Endofenotipurile sunt „componente măsurabile nevăzute de ochiul liber” și pot fi de natură neuropsihologică, endocrinologică, cognitivă, neuroanatomică sau biochimică. Endofenotipurile informează înțelegerea factorilor genetici care stau la baza proceselor bolii, concentrându-se mai degrabă pe caracteristicile biologice specifice decât pe categoriile de diagnostic care în psihiatrie sunt de obicei eterogene în natură [198]. Pe măsură ce se cunoaște mai mult natura și caracterizarea ICD-urilor, pot apărea puncte de vedere endofenotipice ale componentelor lor de bază. De exemplu, impulsivitatea, răspunsurile endocrine diferențiale la stres sau componentele acestora pot reprezenta endofenotipuri importante pentru PG, alte ICD și dependențe de substanțe. Identificarea endofenotipurilor ar trebui să ajute la diferențierea subclaselor de tulburări (bazate genetic și altele), în cele din urmă caracterizând caracterizarea, diagnosticul și tratamentul optim. Modificările măsurilor endofenotipice similare ar putea fi de așteptat să însoțească îmbunătățirea simptomelor atât pentru ICD cât și pentru dependența de substanțe. Endofenotipii relevanți din punct de vedere clinic pot, de asemenea, să ghideze dezvoltarea modelelor animale ale acestor boli care, în cele din urmă, ne vor ajuta să înțelegem etiologia ICD și a dependenței de substanțe, să dezvoltăm strategii de prevenire mai eficiente și să optimizăm tratamentele comportamentale și farmacologice.

recunoasteri

Note de subsol

Referinte