December 18, 2012, doi: 10.1101/cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Presa de laborator a Spring Spring Harbor; toate drepturile rezervate
+ Autoritățile afiliate
- 1Departamentul de animale în știință și societate, Divizia de neuroștiință comportamentală, Facultatea de Medicină Veterinară, Universitatea din Utrecht, 3584 CG Utrecht, Țările de Jos
- 2Rudolf Magnus Institutul de Neurostiinte, Departamentul de Neurostiinte si Farmacologie, Centrul Medical Universitar Utrecht, 3584 CG Utrecht, Olanda
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Franța
- Corespondenţă: [e-mail protejat]
Abstract
Este din ce în ce mai recunoscut că studierea consumului de droguri la animale de laborator nu echivalează cu studierea dependenței reale, caracterizată prin pierderea controlului asupra consumului de droguri. Acest lucru a inspirat lucrări recente care vizează surprinderea unui comportament genuin de dependență la animale. În această lucrare, rezumăm dovezile empirice pentru apariția mai multor simptome de dependență asemănătoare DSM-IV la animale după consumul prelungit de droguri. Aceste simptome includ escaladarea consumului de droguri, deficite neurocognitive, rezistență la dispariție, motivație crescută pentru droguri, preferința pentru droguri față de recompensele non-drog și rezistența la pedepse. Faptul că un comportament asemănător dependenței poate apărea și poate fi studiat la animale ne oferă oportunitatea incitantă de a investiga fundalul neuronal și genetic al dependenței de droguri, ceea ce sperăm că va duce în cele din urmă la dezvoltarea unor tratamente mai eficiente pentru această tulburare devastatoare.
Dependența de droguri este o problemă medicală enormă, nu în ultimul rând din cauza stilului de viață nesănătos și a comorbidității cu alte tulburări neuropsihiatrice. Mai mult decât atât, datorită impactului său socioeconomic și juridic asupra societății, afectează mult mai mulți oameni decât dependenții înșiși. S-a calculat că dependența de droguri reprezintă mai mult de 40% din costul financiar pentru societate al tuturor tulburărilor neuropsihiatrice majore (Uhl și Grow 2004).
Dependența este o tulburare cronică recidivante caracterizată prin pierderea controlului asupra consumului de droguri. Pe parcursul procesului de dependență, consumul de droguri escaladează de la consumul ocazional la un consum inadecvat („abuz”), iar subiectul pierde în cele din urmă controlul asupra căutării și consumului de droguri, care se caracterizează, printre altele, prin apariția unor activități legate de droguri. în detrimentul activităților sociale și profesionale importante anterior și al consumului continuu de droguri, în ciuda conștientizării consecințelor sale adverse.
Deși în ultimii ani s-au înregistrat progrese în acest sens (O'Brien 2008; Koob și colab. 2009; van den Brink 2011; Pierce și colab. 2012), există încă o nevoie presantă de farmacoterapii mai eficiente pentru dependența de droguri, în special cele care vizează pierderea controlului asupra consumului de droguri care constituie nucleul tulburării. Pentru a facilita dezvoltarea unei astfel de terapii, elucidarea substraturilor neuronale ale consumului compulsiv de droguri este esențială. Cu toate acestea, factorii neurobiologici care disting consumul ocazional de consumul compulsiv de droguri nu sunt cunoscuți, nu în ultimul rând din cauza dificultăților de stabilire a pierderii controlului asupra consumului de droguri în studiile pe animale. În ultimele două decenii, câțiva cercetători au reușit să emuleze fenotipul de dependență la animalele de laborator și începem să înțelegem factorii neurobiologici care disting consumul ocazional de consumul compulsiv de droguri (de exemplu, Hollander și colab. 2010; Im și colab. 2010; Kasanetz şi colab. 2010; Zapata și colab. 2010).
În prezenta revizuire, vom descrie progresele recente care au fost realizate în studiul aspectelor comportamentului de dependență în studiile pe animale. În ultimele cinci decenii, studiile privind autoadministrarea medicamentelor, preferința de loc condiționat și autostimularea intracraniană au dus la un corp enorm de date privind substraturile neuronale ale recompensei și întăririi medicamentelor (de exemplu, Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor şi colab. 2011). Aceste cunoștințe au fost de neprețuit pentru a înțelege de ce oamenii încep să consume droguri și, într-o oarecare măsură, de ce consumul de droguri este continuat după expunerea inițială. Cu toate acestea, există o conștientizare din ce în ce mai mare că investigarea simplului consum de droguri la animale nu echivalează cu studierea dependenței reale, caracterizată prin pierderea controlului asupra consumului de droguri. Recunoașterea acestui fapt în domeniu a inspirat cercetări în ultimul deceniu sau două, în care cercetătorii au încercat (și, după cum dorim să argumentăm, au reușit într-o măsură considerabilă) să surprindă aspecte autentice ale comportamentului de dependență la animalele de laborator. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren și Everitt 2005; Kenny 2007). Mai jos, vom discuta dovezile pentru apariția fenotipurilor asemănătoare dependenței în studiile pe animale. Deoarece criteriile DSM-IV pentru dependență (Tabelul 1) (Asociația Americană de Psihiatrie 2000) sunt acceptate pe scară largă ca o piatră de încercare pentru a defini și caracteriza comportamentul asemănător dependenței, le vom folosi ca ghid pentru a descrie studiile pe animale. În special, identificăm mai multe moduri în care aceste criterii DSM-IV pot fi studiate într-un model animal (Tabelul 2) (Wolffgramm și Heyne 1995; Ahmed și Koob 1998; Deroche-Gamonet și colab. 2004; Vanderschuren și Everitt 2004; Ahmed 2012), și va descrie apoi dovezile că aceste fenomene pot fi observate la animalele de laborator după consumul repetat sau prelungit de droguri.
Vizualizați acest tabel:
Tabelul 1.
Criteriile DSM-IV pentru dependența de droguri
Vizualizați acest tabel:
Tabelul 2.
Apariția criteriilor DSM-IV în studiile pe animale ale dependenței de droguri
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
STUDII LA ANIMALE ALE COMPORTAMENTULUI DE DEPENSION
Escaladarea consumului de droguri
Creșterea consumului de droguri este o etapă caracteristică în tranziția către dependență (Ahmed 2012). În aproape toate cazurile de dependență, pierderea controlului asupra consumului de droguri este precedată sau însoțită de o creștere dramatică a consumului de droguri, care este probabil să inducă o serie de adaptări neuronale care facilitează coborârea în starea de dependență (Vanderschuren și Everitt 2005; Kalivas și O'Brien 2008). În mod tradițional, creșterea consumului de droguri de-a lungul timpului a fost atribuită apariției toleranței (adică scăderea efectelor subiective pozitive sau negative ale medicamentului) sau simptomelor de sevraj (prin care consumul de droguri servește nu numai la obținerea de efecte subiective pozitive, ci și la ameliorează starea negativă de retragere). Acești doi factori, care sunt primele două simptome ale dependenței în DSM-IV, pot contribui în mod clar la escaladarea consumului de droguri. Cu toate acestea, nu ar trebui să echivaleze escaladarea consumului de droguri cu toleranța, deoarece alți factori medicali, psihologici, societali și economici pot contribui, de asemenea, la escaladarea consumului de droguri (Ahmed 2011).
În studiile pe animale, creșterea consumului de droguri a fost investigată pe scară largă în mediile de auto-administrare a cocainei și a etanolului. În contextul autoadministrarii cocainei, un studiu de reper al Ahmed și Koob (1998) a arătat că șobolanii cu acces extins la auto-administrare de cocaină (adică, 6 ore/zi) și-au crescut treptat aportul de cocaină pe parcursul zilelor, în timp ce, cu acces mai limitat la droguri (adică, 1 oră/zi), acesta a rămas remarcabil de stabil, chiar și după câteva zile. luni de testare (Ahmed și Koob 1999). Creșterea consumului de cocaină cu acces extins la drogul auto-administrat a fost replicată independent de multe ori (de exemplu, Ben-Shahar și colab. 2008; Mantsch și colab. 2008; Oleson și Roberts 2009; Quadros și Miczek 2009; Hao și colab. 2010; Hollander și colab. 2010; Pacchioni și colab. 2011; pentru revizuire, a se vedea Ahmed 2011, 2012). De asemenea, s-a demonstrat că șobolanii cu antecedente de autoadministrare de cocaină prezintă alte caracteristici comportamentale ale comportamentului de dependență, cum ar fi o motivație crescută pentru drog (Paterson și Markou 2003; Lenoir și Ahmed 2008; Wee și colab. 2008; Orio şi colab. 2009; dar vezi Liu și colab. 2005a), o sensibilitate crescută pentru restabilirea cocainei care caută după dispariție (Mantsch și colab. 2004; Ahmed și Cador 2006; Kippin și colab. 2006; Knackstedt și Kalivas 2007), și sensibilitate redusă la pedepsirea căutării de cocaină (Vanderschuren și Everitt 2004; Ahmed 2012). Creșterea autoadministrarii după accesul extins la medicamentul autoadministrat a fost observată ulterior și pentru alte droguri de abuz, inclusiv metamfetamina (de exemplu, Kitamura și colab. 2006), heroină (Ahmed și colab. 2000), și metilfenidat (Marusich şi colab. 2010), dar, în mod remarcabil, nu pentru nicotină (Paterson și Markou 2004; Kenny și Markou 2005).
Într-un cadru oarecum diferit, s-a demonstrat în mod repetat că ingestia orală de etanol la șobolani și șoareci crește, de asemenea, în timp. Într-un studiu de pionierat, Înțelept (1973) au arătat că șobolanii care au primit acces intermitent la etanol (adică, la două zile) și-au crescut treptat aportul de alcool în timp. Ulterior, Wolffgramm și Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm și Heyne 1991, 1995) au arătat că, după câteva luni de aport de etanol relativ stabil, șobolanii își măresc nivelurile de băut de etanol, ceea ce a fost asociat cu alte semne de comportament asemănător dependenței (de exemplu, rezistența la pedeapsă, vezi mai jos). Interesant, ei au arătat o creștere comparabilă în timp a ingerării de droguri orale pentru alte medicamente, cum ar fi amfetamina (Heyne și Wolffgramm 1998), etonitazenul opiaceu (Wolffgramm și Heyne 1995, 1996), dar mai puțin pentru nicotină (Galli și Wolffgramm 2011). În concordanță cu aceste constatări, Spanagel și Hölter (Hölter și colab. 1998; Spanagel și Hölter 1999) au arătat că șobolanii cu acces la diferite concentrații de etanol în cuștile lor de acasă și-au crescut aportul după expunerea pe termen lung la etanol cu perioade repetate de retragere. În plus, aceste animale au dezvoltat o preferință de a bea concentrații mai mari de etanol și au prezentat, de asemenea, semne de sensibilitate redusă la pedepse. Într-un cadru operant, s-a dovedit, de asemenea, că privarea repetată de etanol crește răspunsul la etanol atât în cadrul programelor cu raport fix, cât și în cel progresiv, sugerând o creștere a motivației de a auto-administra etanol (Rodd şi colab. 2003). Extinderea acestor studii la o altă specie, Lesscher şi colab. (2009) au arătat că într-o paradigmă de alegere cu acces limitat, în care șoarecii au avut acces la etanol timp de 2 ore/zi, aceste animale și-au escaladat treptat aportul de etanol pe parcursul a 4 săptămâni de testare.
Controlul afectat asupra comportamentului: Deficiențe neurocognitive
Apariția deficitelor neurocognitive în dependența de droguri este bine documentată (Bechara 2005; Garavan și Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers și colab. 2009; Goldstein și colab. 2009). În general, deficitele cognitive în dependență sunt relativ ușoare și afectează o varietate de funcții, cum ar fi atenția, memoria de lucru, memoria, planificarea, controlul impulsurilor și luarea deciziilor. Aceste deficite contribuie la dependență în mai multe moduri. De exemplu, controlul afectat al impulsurilor, în sensul dificultății de a inhiba acțiunile prepotente ale consumului de droguri sau de a aștepta o mulțumire viitoare, adică de a cântări beneficiile întârziate ale unui stil de viață fără droguri cu o recompensă imediată pentru droguri, joacă probabil un rol critic. în menţinerea comportamentului de dependenţă. În plus, deficitele cognitive în domeniul atenției, al memoriei de lucru și al funcțiilor de memorie pot limita succesul programelor de reabilitare, dacă participanții au dificultăți în a participa sau a-și aminti ceea ce a fost învățat în timpul unei sesiuni de consiliere. Într-adevăr, s-a dovedit că luarea deciziilor afectate cu privire la o sarcină de jocuri de noroc prezice riscul de recidivă la alcoolici (Bowden-Jones și colab. 2005), iar lipsa controlului impulsurilor este asociată cu reținerea slabă a tratamentului la dependenții de cocaină (Moeller și colab. 2001) și recidive mai devreme la alcoolici (Charney et al. 2010).
În mod clar, este dificil de a discerne din studiile la oameni dacă aceste deficite neurocognitive sunt cauza sau consecința comportamentului de dependență, deși există unele dovezi care arată că deficitele de control al impulsurilor predispun adolescenții la fumat, alcoolism și abuz de substanțe (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern și colab. 2009). Interesant este că există un corp în curs de dezvoltare de studii pe animale pentru a investiga relația dintre comportamentul de dependență și funcția neurocognitivă. În general, aceste studii susțin atât noțiunile de cauză, cât și de consecință. Astfel, impulsivitatea ridicată la șobolani prezice vulnerabilitatea la consumul de alcool, autoadministrarea de nicotină, autoadministrarea de cocaină și semnele dependenței de cocaină (Poulos şi colab. 1995; Perry și colab. 2005; Dalley şi colab. 2007a; Belin și colab. 2008; Diergaarde et al. 2008), deși comportamentul impulsiv nu pare să prezică autoadministrarea heroinei (McNamara şi colab. 2010; Schippers et al. 2012). În schimb, s-a demonstrat că o perioadă de auto-administrare de cocaină, metamfetamină, MDMA sau heroină afectează o varietate de funcții cognitive la șobolani, inclusiv atenția, memoria de lucru, flexibilitatea cognitivă, memoria de recunoaștere a obiectelor și comportamentul impulsiv.Dalley și colab. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand și colab. 2008; Rogers și colab. 2008; Gipson și Bardo 2009; Winstanley și colab. 2009; Mendez şi colab. 2010; Parsegian și colab. 2011; Schenk și colab. 2011; Schippers et al. 2012). Interesant este că unele dintre aceste deficite au fost observate în mod specific (sau mai proeminent) la animalele cu antecedente de consum crescut de droguri (Briand și colab. 2008; George și colab. 2008; Rogers și colab. 2008; Gipson și Bardo 2009). Un studiu recent pe primate a arătat, de asemenea, inflexibilitate cognitivă și deficite de memorie de lucru după un istoric îndelungat de auto-administrare de cocaină (Porter şi colab. 2011). Interesant totuși, s-au raportat și constatări opuse, deoarece s-a demonstrat că o perioadă de autoadministrare a cocainei reduce impulsivitatea la șobolanii impulsivi și îmbunătățește învățarea și memoria într-un labirint de apă (Dalley și colab. 2007b; del Olmo et al. 2007), un efect paradoxal care poate explica anumite forme de automedicație medicamentoasă.
Rezistența la extincție
Dificultatea de a se abține de la medicamente poate fi studiată la animalele de laborator prin evaluarea căutării de droguri atunci când medicamentul nu mai este disponibil (adică, răspunzând la dispariție). Într-adevăr, s-a observat rezistență la dispariție la șobolani retrase de heroină cu un istoric de acces extins la autoadministrarea heroinei (Ahmed și colab. 2000; Lenoir și Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Cu toate acestea, escaladarea auto-administrarii nu pare a fi o condiție prealabilă pentru rezistența la dispariție, deoarece accesul extins la autoadministrarea cocaină sau metamfetamină nu are ca rezultat creșterea răspunsului la dispariție (de exemplu, Mantsch și colab. 2004; Sorge și Stewart 2005; Kippin și colab. 2006; Allen şi colab. 2007; Knackstedt și Kalivas 2007; Rogers și colab. 2008). Interesant, totuși, creșteri treptate ale răspunsului la cocaină în perioadele de indisponibilitate explicită a medicamentului au fost observate la subgrupuri de șobolani care prezintă și alte semne de comportament asemănător dependenței după experiența prelungită de autoadministrare a cocainei (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Belin și colab. 2009). Mai mult, s-a demonstrat recent că antrenamentul îndelungat pentru a răspunde pentru disponibilitatea cocainei într-un program de interval aleator (care promovează dezvoltarea unei structuri asociative a comportamentului în care răspunsul operant este mai puțin sensibil la valoarea rezultatului său;Dickinson 1985]) a dus la un răspuns persistent după dispariția răspunsului la consumul de cocaină (Zapata și colab. 2010). În acest studiu (vezi de asemenea Olmstead și colab. 2001), răspunsul pentru o oportunitate de a lua cocaină a fost sensibil la dispariție la animalele cu un istoric scurt de antrenament, în concordanță cu studiile descrise mai sus (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Belin și colab. 2009), care a arătat că răspunsul persistent la dispariție se dezvoltă odată cu creșterea experienței de autoadministrare a cocainei.
Un alt factor care pare să determine sensibilitatea la dispariție este durata retragerii din autoadministrare. Astfel, gradul de rezistență la dispariția căutării de cocaină și heroină a crescut odată cu durata retragerii de la autoadministrarea prelungită a drogurilor (Ferrario et al. 2005; Zhou şi colab. 2009). Această incubație a răspunsului la medicamente cu sevraj prelungit a fost studiată pe larg de Shaham și colegii (Grimm și colab. 2001; pentru comentarii, vezi Lu și colab. 2004; Pickens et al. 2011). Aceste studii au arătat că sensibilitatea la dispariție a răspunsului operant pentru droguri sau indicii asociate drogurilor este dependentă de timp. Cu sevraj prelungit, răspunsul în extincție crește, atinge vârfuri (în funcție de medicamentul autoadministrat) între 1 săptămână și 3 luni după sevraj și scade ulterior. Deși disiparea efectelor de suprimare a răspunsului ale retragerii acute de droguri poate explica unele dintre creșterile răspunsului în primele zile după retragere, profilurile temporale ale efectului de incubație și adaptările neuronale implicate - dintre care majoritatea probabil nu sunt asociate cu proprietățile de supresie a răspunsului sau anhedonice ale sevrajului de droguri (Lu și colab. 2004; Pickens et al. 2011) — sugerează că incubarea răspunsului la droguri implică și mecanisme comportamentale legate de motivația pentru drog sau controlul cognitiv asupra comportamentului.
Motivație crescută pentru droguri
Motivația de a consuma droguri la animale este studiată cel mai adesea folosind un program progresiv de întărire, în care animalele trebuie să dea un număr tot mai mare de răspunsuri pentru fiecare recompensă ulterioară (Hodos 1961; Richardson și Roberts 1996). Folosind acest orar, s-a raportat de multe ori că după o perioadă de autoadministrare a medicamentelor, motivația animalelor pentru medicamente poate crește. Astfel, s-a descoperit că animalele cu un istoric de consum crescut de cocaină au răspuns la niveluri mai ridicate decât animalele care aveau acces limitat la cocaină (Paterson și Markou 2003; Allen şi colab. 2007; Larson și colab. 2007; Wee și colab. 2008, 2009; Orio şi colab. 2009; Hao și colab. 2010, dar vezi Quadros și Miczek 2009). Acest efect a fost găsit ulterior și pentru alte droguri de abuz, inclusiv metamfetamina (Wee și colab. 2007) și heroină (Lenoir și Ahmed 2007). În mod remarcabil, Roberts și colegii au arătat, de asemenea, că o perioadă de auto-administrare a drogurilor (cocaină sau heroină) duce la creșterea punctelor de întrerupere sub un program progresiv de întărire (Liu și colab. 2005b, 2007; Morgan și colab. 2005, 2006; Ward și colab. 2006), dar această creștere a motivației pentru cocaină a părut a fi mai pronunțată la animalele cu experiență limitată de auto-administrare a drogurilor (Liu și colab. 2005b; Morgan și colab. 2006). Un studiu ulterior din acest laborator (Oleson și Roberts 2009) a arătat că creșterea consumului de cocaină a crescut motivația pentru cocaină la doze unitare mari, dar a redus rata de răspuns la o doză-prag de cocaină, sugerând că, după un istoric de consum crescut de cocaină, animalele iau mai mult medicament dacă sunt cantități mari. disponibile, dar nu sunt dispuși să plătească un preț mare pentru o cantitate mică de medicament (Oleson și Roberts 2009). În schimb, s-a demonstrat că escaladarea autoadministrarii heroinei crește valoarea drogului, deoarece prețul maxim pe care animalele erau dispuse să-l plătească pentru heroină a fost crescut (Lenoir și Ahmed 2008). S-au găsit creșteri ale motivației pentru cocaină și la un subgrup de șobolani cu experiență prelungită de autoadministrare a cocainei (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Belin și colab. 2009).
Dovezi suplimentare pentru motivarea crescută pentru cocaină după auto-administrare au fost obținute folosind procedura de pistă operantă. În această procedură, șobolanii cu consum prelungit de cocaină au alergat mai repede decât martorii pentru a atinge un obiectiv pentru a primi un bolus intravenos de cocaină (Ben-Shahar și colab. 2008). Oarecum în consonanță cu această observație, Deroche et al. (1999) a constatat anterior că proprietățile motivaționale ale medicamentului au fost sporite la animale cu cocaina îndelungată, deoarece aceste animale au avut mai puțin timp pentru a traversa o pistă pentru întărirea cocainei.
Preferința la medicamente față de recompensele non-medicament
După cum am menționat mai devreme, unul dintre simptomele comportamentale de bază ale dependenței de droguri este neglijarea progresivă a plăcerilor sau intereselor alternative în favoarea consumului continuu de droguri. Ca urmare a preferinței pentru droguri, se renunță la activități sociale, ocupaționale sau recreative importante, ceea ce duce la rândul său la costuri de oportunitate severe (de exemplu, educație slabă și consecințe negative pe termen lung asociate). Unul dintre cele mai dificile obstacole cu care se confruntă tratamentele pentru dependență este înlocuirea acestei preferințe dezadaptative pentru consumul de droguri cu activități sau comportamente alternative non-drog.
În studiile pe animale despre dependență, preferința la droguri poate fi studiată oferind acces la alte opțiuni comportamentale sau opțiuni în timpul accesului la droguri - o oportunitate care lipsește în setările experimentale standard (Ahmed 2005, 2010). Într-un experiment tipic de alegere, animalele se confruntă cu două opțiuni comportamentale: să răspundă pentru un medicament sau pentru o recompensă non-medicamentală, în general o bucată mică de hrană (Aigner și Balster 1978). Studiul de primă alegere – care a fost, de asemenea, primul studiu care a arătat autoadministrarea medicamentelor la animale non-umane – a fost efectuat la cimpanzei adulți (un mascul, o femelă) deveniți fizic dependenți de morfină prin administrarea pasivă de medicamente (Spragg 1940). Cimpanzeii au preferat morfina față de o bucată de fructe proaspete (portocale, banane) în timpul sevrajului de droguri, dar au preferat mâncarea (vezi și Negus 2006). Cercetările ulterioare au arătat că preferința pentru medicamente la animale a fost dependentă de doză (de exemplu, Nader și Woolverton 1991; Paronis și colab. 2002; Negus 2003) și depășită prin creșterea valorii întăritorului alternativ non-medicament (de exemplu, prin creșterea amplitudinii acestuia; Nader și Woolverton 1991). Doar un subgrup de animale a persistat în a prefera medicamentul, în ciuda oportunității de a face o alegere diferită (Nader și Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin şi colab. 2010; Kerstetter şi colab. 2010; Augier şi colab. 2011; Norman și colab. 2011; Perry și colab. 2011; pentru recenzii recente, Ahmed 2010, 2012).
De exemplu, într-o serie recentă de experimente, șobolanilor li s-a oferit posibilitatea de a alege între cocaină și o recompensă non-medicamentală (adică, apă îndulcită cu zaharină sau zaharoză). În fața acestei alegeri, șobolanii au preferat cocaina sau au fost indiferenți când valoarea așteptată a apei dulci era scăzută, dar și-au inversat preferința față de întăritorul alternativ atunci când valoarea acestuia era suficient de mare. Această schimbare de preferință a avut loc indiferent de doza de cocaină disponibilă și chiar după o istorie lungă de acces extins la auto-administrare de cocaină (Lenoir et al. 2007; Cantin şi colab. 2010). Aceste constatări sunt în general în concordanță cu cercetările anterioare (Carroll și colab. 1989; Carroll și Lac 1993) și cu studii recente de economie comportamentală care arată că cererea de alimente (sau zaharoză) a fost mai inelastică decât cererea de cocaină (Christensen şi colab. 2008; Koffarnus și Woods 2011; pentru revizuire, a se vedea Kearns et al. 2011). Ele sunt, de asemenea, congruente cu un studiu recent care arată că șoarecii au preferat să bea zaharoză decât optostimularea directă a neuronilor dopaminergici din creierul mediu (Domingos și colab. 2011). După accesul extins la autoadministrarea cocainei, totuși, un subgrup de șobolani (adică aproximativ 15%-20%) a continuat să prefere cocaina față de opțiunea alternativă - un comportament care nu putea fi atribuit unui simplu dezinteres sau aversiunea față de , apa dulce. Într-adevăr, când apa dulce era singura opțiune disponibilă, șobolanii care preferau cocaina au băut la fel de mult și la fel de repede ca șobolanii care nu preferau drogurile (Cantin şi colab. 2010). Cel mai important, acest subgrup de șobolani care preferă cocaină a continuat să ia cocaină chiar și atunci când era foame și a oferit zaharoză pentru a-și ușura nevoia de calorii (Cantin şi colab. 2010). Persistența preferinței pentru cocaină în ciuda costurilor sale de oportunitate sugerează cu tărie pierderea controlului și consumul compulsiv de cocaină la acești șobolani (vezi și mai jos). Subgrupul de șobolani care preferă cocaina poate reprezenta, astfel, etapa cea mai avansată și severă în tranziția către dependența de cocaină. Această concluzie a fost recent generalizată la alte recompense alimentare (Kerstetter şi colab. 2010; Perry și colab. 2011) și la alte droguri de abuz, inclusiv heroina (M Lenoir, L Cantin, F Serre și colab., nepublicat) și nicotină (Le Sage 2009; Norman și colab. 2011). În cele din urmă, este în concordanță cu alte abordări metodologice care au identificat, de asemenea, subgrupuri de șobolani rezistenți la efectele supresoare ale pedepsei asupra autoadministrarii cocainei, amfetaminei sau nicotinei (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Galli și Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin și colab. 2008).
Rezistența la pedeapsă
În ultimii ani, un număr considerabil de studii care au încercat să imite consumul de droguri au continuat, în ciuda cunoștințelor despre consecințele adverse într-un experiment pe animale. Aceste studii au în comun faptul că au folosit configurații de pedeapsă, în care căutarea sau consumul de droguri a fost asociată cu un stimul negativ. În studiile care au utilizat ingestia orală de medicamente (în cea mai mare parte etanol), aceasta a fost realizată prin alterarea soluției de medicament cu chinină cu gust amar. În plus, alte studii au pedepsit căutarea sau consumul de droguri cu boli post-ingestie folosind clorură de litiu sau folosind șocuri la picioare sau stimuli asociați cu șocuri (de exemplu, Grove și Schuster 1974; Bergman și Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Modelul chininei a fost publicat pentru prima dată de Wolffgramm și Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm și Heyne 1991). Acest studiu, precum și lucrările ulterioare, au arătat că, după o perioadă lungă de băut cu etanol, urmată de o perioadă de abstinență forțată, ingestia de etanol a devenit insensibilă la adăugarea de chinină. Adică, dacă s-a adăugat chinină la etanolul disponibil pentru șobolanii care au băut etanol timp de 6-9 luni înainte, aportul lor nu a fost, sau a fost doar într-o măsură limitată, redus de gustul amar al chininei. În schimb, șobolanii cu experiență limitată în etanol și-au redus considerabil aportul. Sa constatat ulterior o insensibilitate comparabilă la alterarea chininei după consumul prelungit de medicamente pentru etonitazenul opiaceu (Wolffgramm și Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamină (Heyne și Wolffgramm 1998; Galli și Wolffgramm 2004) și nicotină (Galli și Wolffgramm 2011). Interesant este că ultimele două studii (Galli și Wolffgramm 2004, 2011) au raportat că insensibilitatea la alterarea chininei s-a dezvoltat odată cu experiența îndelungată cu amfetamine și nicotină numai la un subgrup de șobolani.
Modelul de falsificare a chininei a fost urmărit recent în două studii separate (Hopf şi colab. 2010; Lesscher şi colab. 2010). Hopf şi colab. (2010) au arătat că șobolanii cărora li s-a permis să bea etanol intermitent (3 zile/săptămână) timp de 3-4 luni au fost insensibili la adăugarea de chinină la etanol atunci când a fost evaluată motivația lor de a auto-administra etanol într-un program de întărire progresiv. Interesant, sensibilitatea la chinină a fost găsită după o experiență mai scurtă cu etanol (1.5 luni). Într-un sistem de băut în cușcă de acasă, șobolanii cu experiență intermitentă cu etanol au fost mai puțin sensibili la chinină decât animalele care au avut acces continuu la etanol, ecou, de exemplu, descoperirile de la Înțelept (1973) că accesul intermitent la etanol duce la cantități mai mari de ingestie de etanol decât accesul continuu. Într-o paradigmă de alegere cu acces limitat, Lesscher şi colab. (2010) a arătat că șoarecii au devenit insensibili la falsificarea chininei după doar 2 săptămâni de experiență cu etanol. Astfel, în timp ce adăugarea de chinină a suprimat dobândirea consumului de etanol, adăugarea unei concentrații de chinine aversive la etanol nu a reușit să reducă consumul la șoareci cu 2 săptămâni de experiență cu etanol, când aceasta era singura lor sursă de etanol. În mod remarcabil, un alt semn de insensibilitate la chinină a apărut după încă 6 săptămâni de experiență cu etanol, în sensul că șoarecii cu un istoric de consum de etanol de 8 săptămâni au devenit indiferenți față de chinină, deoarece au băut cantități egale din sticle de etanol cu și fără chinină într-un mod aversiv. concentraţie.
Într-o serie de studii menite să evalueze aspectele obișnuite ale căutării de droguri, Dickinson și colegii (Dickinson și colab. 2002; Miles și colab. 2003) a testat dacă devalorizarea etanolului sau a cocainei ingerate pe cale orală, prin asocierea consumului acestuia cu boala indusă de clorură de litiu, a redus răspunsul la aceste medicamente. În timp ce operantul care răspundea pentru mâncare părea sensibil la devalorizare, răspunsul în extincție pentru etanol sau cocaină nu a fost. În mod remarcabil, atât în timpul condiționării aversiunii gustative cu litiu, cât și în timpul redobândirii răspunsului la medicament, răspunsul pentru și aportul de soluție medicamentoasă asociată cu starea de rău indusă de litiu a fost semnificativ scăzut (Dickinson și colab. 2002; Miles și colab. 2003). Acest lucru arată că consumul de droguri poate fi sensibil la devalorizare, în timp ce răspunsul pentru medicamentul aflat în dispariție nu este. Având în vedere că alte studii, rezumate mai sus (Wolffgramm 1991; Wolffgramm și Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli și Wolffgramm 2004, 2011; Hopf şi colab. 2010; Lesscher şi colab. 2010), arată în mod clar că consumul de droguri în sine poate deveni insensibil la pedeapsă după o experiență prelungită de droguri, este posibil ca dezvoltarea consumului inflexibil de droguri să aibă loc într-o manieră etapizată. Indiciile distale de droguri sau acțiunile legate de droguri devin insensibile la pedeapsă înainte de consumul de droguri în sine, reprezentând probabil o agravare treptată a sindromului de dependență odată cu creșterea experienței cu consumul de droguri.
În concordanță cu această noțiune, s-a demonstrat că răspunsul operant pentru droguri este inițial sensibil la pedeapsă, dar că această flexibilitate comportamentală se pierde treptat după o experiență prelungită cu droguri (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Vanderschuren și Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin și colab. 2009). În aceste studii, căutarea de cocaină la șobolani a fost pedepsită cu șoc la picior sau evaluată în prezența unui stimul condiționat (CS) asociat șocului piciorului. La animalele cu experiență limitată de auto-administrare a cocainei, CS aversiv a suprimat în mod semnificativ căutarea de cocaină. Spre deosebire de aceasta, CS asociată cu șocul la picioare nu a avut niciun efect asupra căutării de cocaină la șobolanii cu un istoric prelungit de auto-administrare a cocainei (Vanderschuren și Everitt 2004). În urma pedepsei prin șoc la picior (mai degrabă decât un CS asociat cu piciorul), șobolanii cu acces extins la cocaină au reluat auto-administrarea drogurilor mai rapid decât animalele cu acces limitat la cocaină (Ahmed 2012). De asemenea, pedeapsa căutării de cocaină cu șoc la picior a suprimat semnificativ răspunsul la cocaină la animalele cu experiență limitată la droguri, dar un subgrup de animale a manifestat ulterior insensibilitate la pedeapsă (Pelloux et al. 2007). În conformitate cu aceste rezultate, Deroche-Gamonet și colegii (Deroche-Gamonet și colab. 2004; Belin și colab. 2009) au observat că asocierea administrarii intravenoase de cocaină cu șocul la picioare a suprimat dramatic cocaina la animalele cu experiență limitată la droguri, dar că această sensibilitate la pedeapsă s-a pierdut la un subgrup de șobolani după o experiență îndelungată cu consumul de cocaină.
În sfârșit, într-o configurație bazată pe clasica „Cutie cu obstacole”, în care șobolanii trebuie să traverseze o rețea electrificată pentru a ajunge la o recompensă (Jenkins și colab. 1926), Cooper şi colab. (2007) a arătat că creșterea intensității șocului a rețelei a determinat șobolanii cu un istoric limitat de auto-administrare de cocaină să se abțină de la drog, deși intensitatea necesară pentru a realiza acest lucru a variat de la animale. În mod interesant, prezentarea indicațiilor asociate cocainei a evocat apoi restabilirea răspunsului pentru acele indicii, dar numai într-un subgrup de șobolani. Împreună, aceste date arată că, cu suficientă experiență în consumul de droguri, căutarea și consumul de droguri pot deveni insensibile la pedepse. Cu toate acestea, există diferențe marcante între indivizii experimentați cu medicamente în ceea ce privește dezvoltarea acestei rezistențe la consecințe adverse.
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
CONCLUZII FINALE
Aici am rezumat dovezile empirice pentru apariția simptomelor dependenței de droguri la animale. Pe baza criteriilor DSM-IV pentru dependența de droguri (Tabelul 1) (Asociația Americană de Psihiatrie 2000), s-a demonstrat că apar mai multe simptome ale comportamentului de dependență la animalele de laborator, adică escaladarea consumului de droguri, deficite neurocognitive, rezistență la dispariție, motivație crescută pentru droguri, preferință pentru droguri față de recompensele non-drog și rezistența la pedepse. Aceste date indică faptul că comportamentul de dependență poate apărea și poate fi studiat pe modele animale, arătând că mașina neuronală care sta la baza căutării și consumului de droguri este prezentă și poate deveni dereglată la animalele non-umane, așa cum se întâmplă la oameni. Acest lucru ne oferă oportunitatea interesantă de a studia fundalul neuronal și genetic al dependenței de droguri în studiile pe animale. În cazul creșterii consumului de cocaină, această cercetare este deja în curs de desfășurare și începe să dezvăluie perspective neurobiologice importante. De exemplu, a culminat recent cu descoperirea inovatoare a unor căi moleculare complet noi în striatul dorsal care controlează escaladarea autoadministrarii cocainei (Hollander și colab. 2010; Im și colab. 2010; pentru o recenzie recentă, vezi Ahmed și Kenny 2011). Sperăm că această cercetare va duce, în cele din urmă, la dezvoltarea unor tratamente mai eficiente pentru această tulburare devastatoare.
Rezumatul prezentat aici identifică, de asemenea, câteva întrebări restante care trebuie abordate în cercetările viitoare. În primul rând, trebuie recunoscut faptul că apariția unui simptom de dependență la un model animal nu echivalează cu un model de dependență de droguri. În mod clar, criteriile DSM-IV afirmă că trei sau mai multe dintre cele șapte criterii trebuie îndeplinite (Asociația Americană de Psihiatrie 2000). Prin urmare, o problemă importantă este de a determina dacă expresiile separate ale comportamentului de dependență discutate aici apar împreună la anumiți indivizi sau în anumite condiții. Există unele dovezi empirice care sugerează că diferite aspecte ale comportamentului care provoacă dependență chiar co-apar (de exemplu, Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet și colab. 2004). De exemplu, s-a demonstrat că creșterea consumului de cocaină are loc în același grup de indivizi cu motivație crescută, deficite neurocognitive, preferință la droguri sau rezistență la pedepse (pentru o revizuire recentă, vezi Ahmed 2012). O provocare majoră ulterioară pentru domeniu este elucidarea circumstanțelor care determină co-apariția diferitelor aspecte ale comportamentului de dependență și modificările neuronale relevante subiacente. O altă provocare asociată pentru cercetările viitoare va fi să se determine dacă toate simptomele dependenței pot apărea la animale sau dacă unele simptome sunt specifice oamenilor. Ultima posibilitate va ridica probleme interesante de evoluție a creierului. În plus, trebuie să rămânem conștienți de faptul că dependența de droguri, chiar și după expunerea prelungită la droguri, apare doar la un subgrup de indivizi. Prin urmare, este imperativ să se determine factorii genetici, neuronali și de mediu care fac un individ vulnerabil la dezvoltarea unui comportament care provoacă dependență. Acestea includ, dar cu siguranță nu se limitează la, trăsături temperamentale preexistente, cum ar fi impulsivitatea (Dalley şi colab. 2007b; Belin și colab. 2008), sex (Anker și Carroll 2011), și statutul social (de exemplu, Wolffgramm 1991; Morgan și colab. 2002). De exemplu, două studii independente recente la șobolani au arătat că preferința de cocaină față de alimentele gustoase a fost de aproximativ 2-3 ori mai frecventă la femele decât la bărbați, sugerând că femelele pot fi mai vulnerabile la dependența de cocaină (Kertstetter et al. 2009; Perry și colab. 2011). În sfârșit, drogurile care provoacă dependență provin din clase farmacologice variate, cum ar fi psihostimulanții (cocaină, amfetamina, metamfetamina), opiaceele (heroină), etanolul și nicotina. Chiar dacă se știe că fiecare dintre aceste medicamente este foarte dependentă, potențialul lor relativ de dependență variază, iar puterea lor de întărire depinde de factorii de mediu (de exemplu, Caprioli și colab. 2009; Solinas et al. 2011). Prin urmare, trebuie să identificăm măsura în care apariția comportamentului de dependență și factorii neuronali, genetici și de mediu subiacente sunt valabile pentru drogurile care creează dependență în general, sau dacă acestea sunt specifice drogurilor (Badiani și colab. 2011). De exemplu, s-a descoperit recent că escaladarea autoadministrarii de cocaină nu s-a generalizat la autoadministrarea heroinei și invers, sugerând că diferențele dintre droguri contează într-adevăr (Lenoir et al. 2011).
Chiar și având în vedere aceste probleme nerezolvate și întrebări restante, credem că ultimele cinci decenii de cercetări preclinice privind dependența au generat un corp excelent de informații și că interesul recent pentru studierea comportamentului genuin de dependență în experimente pe animale a dus la dezvoltarea a unei rampe de lansare pentru cercetări ulterioare interesante care ne vor ajuta să înțelegem mai bine natura sindromului de dependență.
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
MULȚUMIRI
LJMJV este susținut de ZonMw (Organizația Olandeză pentru Cercetare și Dezvoltare în Sănătate) Grant 91207006 (acordat LJMJV, P. Voorn și AB Smit), ZonMw (Organizația Olandeză pentru Cercetare și Dezvoltare în Sănătate)/Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (NIDA) ) Grant de colaborare 60-60600-97-211 (acordat LJMJV și RC Pierce). SHA este susținută de Consiliul Francez de Cercetare (CNRS), Agenția Națională de Cercetare (ANR), Universitatea Bordeaux-Segalen și Consiliul Regional d'Aquitaine (CRA).
Secțiunea precedentăSecțiunea următoare
Note de subsol
- Redactorii: R. Christopher Pierce și Paul J. Kenny
- Perspective suplimentare privind dependența disponibile la www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Presa de laborator a Spring Spring Harbor; toate drepturile rezervate
REFERINȚE
*Referința se află și în această colecție.
Ahmed SH. 2005. Dezechilibrul dintre disponibilitatea recompenselor de droguri și non-drog: un factor de risc major pentru dependență. Eur J Pharmacol 526: 9–20.
Ahmed SH. 2010. Criza de validare în modelele animale de dependență de droguri: Dincolo de consumul de droguri non-dezordonat spre dependența de droguri. Neurosci Biobehav Rev 35: 172–184.
Ahmed SH. 2011. Escaladarea consumului de droguri. Modele animale ale dependenței de droguri. Neuromethods 53: 267–292.
Ahmed SH. 2012. Știința producerii animalelor dependente de droguri. Neuroscience 211: 107–125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Disocierea sensibilizării psihomotorii din consumul compulsiv de cocaină. Neuropsychopharmacology 31: 563–571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Schimbarea codului molecular al dependenței de cocaină. Jurnalul ILAR 52: 309–320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Tranziția de la consumul moderat de droguri în exces: modificarea punctului de referință hedonic. Știința 282: 298–300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Creștere de lungă durată a punctului de referință pentru autoadministrarea cocainei după escaladare la șobolani. Psihofarmacologie 146: 303–312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Creșterea persistentă a motivației de a lua heroină la șobolanii cu antecedente de escaladare a drogurilor. Neuropsihofarmacologie 22: 413–421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Comportamentul de alegere la maimuțele rhesus: Cocaina versus mâncare. Știința 201: 534–535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Expunerea continuă la antagonistul competitiv al receptorului N-metil-D-aspartat, LY235959, facilitează escaladarea consumului de cocaină la șobolanii Sprague-Dawley. Psihofarmacologie 191: 341–351.
Asociația Americană de Psihiatrie. 2000. Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ed. IV-TR. Asociația Americană de Psihiatrie, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Femeile sunt mai vulnerabile la abuzul de droguri decât bărbații: Dovezi din studii preclinice și rolul hormonilor ovarieni. Curr Top Behav Neurosci 8: 73–96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsivitatea prezice escaladarea autoadministrarii de cocaina la sobolani. Pharmacol Biochem Behav 93: 343–348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Reducerea întârziată joacă un rol etiologic în fumat sau este o consecință a fumatului? Drug Alcohol Depend 103: 99–106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepamul promovează alegerea abstinenței la șobolanii auto-administrați de cocaină. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Dependența de opiacee versus psihostimulant: diferențele contează. Nat Rev Neurosci 12: 685–700.
Bechara A. 2005. Luarea deciziilor, controlul impulsurilor și pierderea puterii de rezistență la droguri: O perspectivă neurocognitivă. Nat Neurosci 8: 1458–1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul compulsiv de cocaină. Știința 320: 1352–1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Modelul de consum și pofta de droguri prezic dezvoltarea comportamentului de dependență de cocaină la șobolani. Biol Psychiatry 65: 863–868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Motivație crescută în căutarea de droguri în urma accesului zilnic extins la cocaină auto-administrată. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863–869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Efectele șocului electric asupra răspunsului menținut de cocaină la maimuțele rhesus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423–426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Asumarea riscurilor la testele sensibile la disfuncția cortexului prefrontal ventromedial în dependența de alcool: un studiu pilot. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417–420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Alterări persistente în funcția cognitivă și receptorii prefrontali de dopamină D2 în urma accesului extins, dar fără a se limita, la cocaină auto-administrată. Neuropsychopharmacology 33: 2969–2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Retragerea de la autoadministrarea cocainei produce deficite de lungă durată în învățarea inversă dependentă de orbitofrontal la șobolani. Învață Mem 14: 325–328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Cocaina este scăzută pe scara valorii a șobolanilor: Posibile dovezi pentru rezistența la dependență. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Ambianța și alegerea drogurilor: Consumul de cocaină și heroină în funcție de contextul de mediu la oameni și șobolani. Biol Psychiatry 65: 893–899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autoshaping iv auto-administrare de cocaină la șobolani: Efectele întăritorilor alternativi nondrog asupra achiziției. Psihofarmacologie 110: 5–12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Un întăritor non-drog disponibil concomitent previne dobândirea sau scade menținerea comportamentului întărit cu cocaină. Psihofarmacologie 97: 23–29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Perspective asupra bazei neuronale a inhibiției răspunsului din neuroștiința cognitivă și clinică. Neurosci Biobehav Rev 33: 631–646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Recuperarea timpurie din dependența de alcool: Factori care promovează sau împiedică abstinența. J Subst Abuse Treat 38: 42–50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Valoarea esențială a cocainei și a hranei la șobolani: Teste ale modelului exponențial al cererii. Psihofarmacologie 198: 221–229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Un model de șobolan de conflict de recădere indusă de indicii la căutarea cocainei. Psihofarmacologie 194: 117–125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Deficiențe atenționale și motivaționale la șobolani retrași de la autoadministrarea intravenoasă de cocaină sau heroină. Psihofarmacologie 182: 579–587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K și colab. 2007a. Receptorii nucleus accumbens D2/3 prezic impulsivitatea trăsăturii și întărirea cocainei. Știința 315: 1267–1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Deficiențe persistente în atenția vizuală susținută în timpul retragerii auto-administrarii intravenoase de metilendioximfetamină la șobolani: Rezultatele unui studiu comparativ cu d-amfetamina și metamfetamina. Neuropsihofarmacologie 32: 1195–1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Auto-administrarea cocainei îmbunătățește performanța într-o sarcină de labirint de apă extrem de solicitantă. Psihofarmacologie 195: 19–25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Autoadministrarea cocainei mărește proprietățile motivaționale stimulative ale drogului la șobolani. Eur J Neurosci 11: 2731–2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Dovezi pentru comportament asemănător dependenței la șobolan. Știința 305: 1014–1017.
Dickinson A. 1985. Acțiuni și obiceiuri: dezvoltarea autonomiei comportamentale. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67–78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Căutarea alcoolului de către șobolani: acțiune sau obicei? QJ Exp Psychol 55B: 331–348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Alegerea impulsivă și acțiunea impulsivă prezic vulnerabilitatea la etapele distincte ale căutării de nicotină la șobolani. Biol Psychiatry 63: 301–308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Aportul de morfină dependent de vârstă și restabilirea indusă de indicii, dar nu escaladarea aportului, de către șobolani masculi adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav 92: 164–172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptina reglează valoarea recompensă a nutrienților. Nat Neurosci 14: 1562–1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Plasticitate neuronală și comportamentală asociată cu tranziția de la consumul controlat de cocaină la consumul intensificat. Biol Psychiatry 58: 751–759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Consumul voluntar de D-amfetamină pe termen lung și predictorii comportamentali pentru dependența ulterioară de D-amfetamină la șobolani. Drug Alcohol Depend 73: 51–60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Dezvoltarea pe termen lung a consumului excesiv și inflexibil de nicotină de către șobolani, efectele unei abordări noi de tratament. Behav Brain Res 217: 261–270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Perspective neurocognitive asupra abuzului de substanțe. Trends Cogn Sci 9: 195–201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Accesul extins la auto-administrarea cocainei produce tulburări de memorie de lucru dependente de cortexul prefrontal de lungă durată. Neuropsychopharmacology 33: 2474–2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Accesul extins la auto-administrarea amfetaminei crește alegerea impulsivă într-o sarcină de reducere a întârzierii la șobolani. Psihofarmacologie 207: 391–400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Neurocircuitul deficienței înțelegerii în dependența de droguri. Trends Cogn Sci 13: 372–380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Incubarea poftei de cocaină după retragere. Natura 412: 141–142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Suprimarea autoadministrarii cocainei prin extincție și pedeapsă. Pharmacol Biochem Behav 2: 199–208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Dovezi comportamentale și funcționale ale receptorului metabotropic de glutamat 2/3 și dereglarea receptorului metabotropic de glutamat 5 la șobolanii cu cocaină escaladată: factor în tranziția la dependență. Biol Psychiatry 68: 240–248.
Heyne A. 1996. Dezvoltarea dependenței de opiacee la șobolan. Pharmacol Biochem Behav 53: 11–25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Dezvoltarea dependenței de d-amfetamina într-un model animal: Aceleași principii ca și pentru alcool și opiacee. Psihofarmacologie 140: 510–518.
Hodos W. 1961. Raportul progresiv ca măsură a puterii recompensei. Știința 134: 943–944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. MicroARN striat controlează consumul de cocaină prin semnalizarea CREB. Natura 466: 197–202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Autoadministrarea de etanol pe termen lung cu episoade repetate de privare de etanol modifică tiparul de consum de etanol și crește comportamentul legat de anxietate în timpul privării de etanol la șobolani. Behav Pharmacol 9: 41–48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motivația pentru alcool devine rezistentă la falsificarea chininei după 3 până la 4 luni de autoadministrare intermitentă de alcool. Alcohol Clin Exp Res 34: 1565–1573.
Sunt HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 controlează expresia BDNF și aportul de cocaină prin interacțiuni homeostatice cu microARN-212. Nat Neurosci 13: 1120–1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Aparat standard pentru studiul motivaţiei animalelor. J Comp Psychol 6: 361–382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape. Neuropsihofarmacologie 33: 166–180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Tranziția către dependență este asociată cu o afectare persistentă a plasticității sinaptice. Știința 328: 1709–1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Suprimarea condiționată a comportamentului menținut prin autoadministrarea cocainei. Drug Alcohol Depend 65: 253–261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. O revizuire a cercetării preclinice care demonstrează că întăritorii de droguri și non-medicament afectează în mod diferențial comportamentul. Curr Abuz de droguri Rev 4: 261–269.
Kenny PJ. 2007. Sisteme de recompensă a creierului și consumul compulsiv de droguri. Trends Pharmacol Sci 28: 135–141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Autoadministrarea nicotinei activează în mod acut sistemele de recompensă ale creierului și induce o creștere de lungă durată a sensibilității la recompensă. Neuropsihofarmacologie 31: 1203–1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Efectul sexului și dozei în alegerea dintre alimente și cocaină, Programul nr. 266.6. În Neuroscience Meeting Planner. Societatea pentru Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, Vezi RE. 2006. Contribuții ale expunerii prelungite la cocaină contingentă și necontingentă la restabilirea îmbunătățită a căutării de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie 187: 60–67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Escaladarea auto-administrarii metamfetaminei la șobolani: O funcție de efect de doză. Psihofarmacologie 186: 48–53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Accesul extins la auto-administrarea cocainei îmbunătățește restabilirea alimentată de droguri, dar nu și sensibilizarea comportamentală. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103–1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Diferențele individuale în rata de actualizare sunt asociate cu cererea de cocaină autoadministrată, dar nu și zaharoză. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Dezvoltarea de farmacoterapii pentru dependență: O abordare Rosetta Stone. Nat Rev Drug Disc 8: 500–515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Efectele estrogenului și progesteronului asupra creșterii auto-administrarii cocainei la femelele de șobolan în timpul accesului extins. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461–471.
Lesage MG. 2009. Către un model non-uman de management al contingenței: efectele întăririi abstinenței de la auto-administrarea nicotinei la șobolani cu un întăritor alternativ non-medicament. Psihofarmacologie 203: 13–22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Reintegrarea indusă de heroină este specifică consumului compulsiv de heroină și este disociabilă de recompensă și sensibilizare la heroină. Neuropsihofarmacologie 32: 616–624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Furnizarea unui substitut nondrog reduce consumul crescut de heroină. Neuropsychopharmacology 33: 2272–2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Dulceața intensă depășește recompensa pentru cocaină. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Specificitatea drogurilor în autoadministrarea cocainei și heroinei cu acces extins. Addict Bioldoi:10.1111/j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amigdala protein kinaza C epsilon controlează consumul de alcool. Genes Brain Behav 8: 493–499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Băut inflexibil și indiferent de etanol la șoareci. Alcohol Clin Exp Res 34: 1219–1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Efectele autoadministrarii cu acces extins și privarea asupra punctelor de întrerupere menținute de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie 179: 644–651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Sensibilizarea efectelor de întărire ale cocainei autoadministrate la șobolani: Efectele dozei și ale vitezei de injectare intravenoasă. Eur J Neurosci 22: 195–200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Sensibilizarea încrucișată a efectelor de întărire ale cocainei și amfetaminei la șobolani. Psihofarmacologie 195: 369–375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o revizuire a datelor preclinice. Neurofarmacologie 47 (Suppl 1): 214–226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Efectele accesului extins la doze mari versus scăzute de cocaină asupra autoadministrarii, restabilirii induse de cocaină și nivelurile de ARNm din creier la șobolani. Psihofarmacologie 175: 26–36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Restabilirea indusă de factorul de eliberare a stresorului și a corticotropinei și răspunsurile comportamentale active legate de stres sunt sporite după auto-administrarea de cocaină cu acces lung de către șobolani. Psihofarmacologie 195: 591–603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metilfenidatul ca întăritor la șobolani: livrarea contingentă și creșterea aportului. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257–266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Impulsivitatea asemănătoare trăsăturii nu prezice escaladarea autoadministrarii heroinei la șobolan. Psihofarmacologie 212: 453–464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Cocaina auto-administrată provoacă creșteri de lungă durată a alegerii impulsive într-o sarcină de reducere a întârzierii. Behav Neurosci 124: 470–477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Căutarea orală de cocaină de către șobolani: acțiune sau obicei? Behav Neurosci 117: 927–938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Impactul impulsivității asupra consumului de cocaină și a reținerii în tratament. J Subst Abuse Treat 21: 193–198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Dominanța socială la maimuțe: receptorii de dopamină D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci 5: 169–174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Auto-administrarea și privarea prin binge produce sensibilizare la efectele de întărire ale cocainei la șobolani. Psihofarmacologie 178: 309–316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Sensibilizare rapidă și persistentă la efectele de întărire ale cocainei. Neuropsihofarmacologie 31: 121–128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Efectele creșterii amplitudinii unui întăritor alternativ asupra alegerii medicamentelor într-o procedură de alegere a studiilor discrete. Psihofarmacologie 105: 169–174.
Negus SS. 2003. Evaluarea rapidă a alegerii dintre cocaină și alimente la maimuțele rhesus: Efectele manipulărilor de mediu și tratamentului cu d-amfetamina și flupentixol. Neuropsihofarmacologie 28: 919–931.
Negus SS. 2006. Alegerea între heroină și alimente la maimuțele Rhesus non-dependente și dependente de heroină: Efectele naloxonei, buprenorfinei și metadonei. J Pharmacol Exp Ther 317: 711–723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Inhibarea răspunsului slab ca un predictor al consumului de alcool și al consumului ilicit de droguri la adolescenții cu risc de alcoolism și alte tulburări de consum de substanțe. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468–475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Stabilirea procedurilor de alegere concomitentă cu nicotină și zaharoză intravenoasă la șobolani. La a 14-a întâlnire bienală EBPS. Amsterdam, Olanda.
O'Brien CP. 2008. Tratamente bazate pe dovezi pentru dependență. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277–3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Validitatea predictivă a modelului de autoadministrare a șobolanului pentru răspunderea pentru abuz. Neurosci Biobehav Rev 35: 912–938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Evaluarea economică comportamentală a prețului și a consumului de cocaină în urma istoriilor de auto-administrare care produc creșterea fie a raporturilor finale, fie a aportului. Neuropsychopharmacology 34: 796–804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Căutarea cocainei de către șobolani este o acțiune direcționată către un scop. Behav Neurosci 115: 394–402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Un rol pentru sistemul endocannabinoid în motivația crescută pentru cocaină în condiții de acces extins. J Neurosci 29: 4846–4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, Vezi RE. 2011. Medierea striatului dorsal a căutării de cocaină după retragerea de la auto-administrarea cocainei cu acces zilnic scurt sau lung la șobolani. Behav Brain Res 218: 396–400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Efectele cocainei în cadrul programelor concomitente de proporții fixe ale disponibilității alimentelor și medicamentelor IV: O procedură de alegere nouă la maimuțe. Psihofarmacologie 163: 283–291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Vezi RE. 2011. Autoadministrarea metamfetaminei produce deficite de schimbare a setului atențional și modifică neurofiziologia corticală prefrontală la șobolani. Biol Psychiatry 69: 253–259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Motivație crescută pentru cocaină auto-administrată după consumul crescut de cocaină. NeuroReport 14: 2229–2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Dependența prelungită de nicotină asociată cu acces extins la auto-administrarea de nicotină la șobolani. Psihofarmacologie 173: 64–72.
Paulus MP. 2007. Disfuncții decizionale în psihiatrie — procesare homeostatică alterată? Știința 318: 602–606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Căutarea compulsivă de droguri de către șobolani sub pedeapsă: Efectele istoriei consumului de droguri. Psihofarmacologie 194: 127–137.
Perry JL, Larson EB, German JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsivitatea (reducerea întârzierii) ca predictor al achiziției de autoadministrare IV de cocaină la femelele de șobolan. Psihofarmacologie 178: 193–201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Diferențele de sex în dezvoltarea preferințelor de cocaină și pierderea interesului pentru recompensele alimentare gustoase, Programul nr. 688.06. În Neuroscience Meeting Planner. Societatea pentru Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiology of the incubation of drug craving. Trends Neurosci 34: 411–420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Dezvoltarea rațională a farmacoterapiilor pentru dependență: succese, eșecuri și perspective. Cold Spring Harb Perspect Meddoi:10.1101/cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Auto-administrare cronică de cocaină la maimuțele rhesus: impact asupra învățării asociative, controlului cognitiv și memoriei de lucru. J Neurosci 31: 4926–4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsivitatea prezice susceptibilitatea individuală la niveluri ridicate de autoadministrare a alcoolului. Behav Pharmacol 6: 810–814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Două moduri de consum intens de cocaină: Persistență crescută după stresul înfrângerii sociale și rata crescută de aport din cauza condițiilor de acces extins la șobolani. Psihofarmacologie 206: 109–120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Programe de raport progresiv în studiile de auto-administrare a medicamentelor la șobolani: O metodă de evaluare a eficacității de întărire. J Neurosci Methods 66: 1–11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Dependența de droguri și sistemele de memorie ale creierului. Ann NY Acad Sci 1141: 1–21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Efectele deprivărilor repetate de alcool asupra auto-administrarii de etanol operant de către șobolanii preferători de alcool (P). Neuropsychopharmacology 28: 1614–1621.
Rogers JL, De Santis S, Vezi RE. 2008. Auto-administrarea extinsă a metamfetaminei îmbunătățește restabilirea căutării de droguri și afectează recunoașterea obiectelor noi la șobolani. Psihofarmacologie 199: 615–624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Memorie nouă de recunoaștere a obiectelor: probleme de măsurare și efecte ale autoadministrarii MDMA după intervale scurte între încercări. J Psychopharmacol 25: 1043–1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Relație unidirecțională între autoadministrarea heroinei și luarea de decizii impulsive la șobolani. Psihofarmacologie 219: 443–452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Prevenirea și tratamentul dependenței de droguri prin îmbogățirea mediului. Prog Neurobiol 92: 572–592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Contribuția istoricului drogurilor și a timpului de la încetarea consumului de droguri la căutarea de cocaină indusă de stres la șobolani. Psihofarmacologie 183: 210–217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Autoadministrarea pe termen lung a alcoolului cu faze repetate de privare de alcool: Un model animal de alcoolism? Alcool Alcool 34: 231–243.
Spragg SDS. 1940. Dependența de morfină la cimpanzei. Comp Psychol Monogr 15: 1–132.
Tzschentke TM. 2007. Măsurarea recompensei cu paradigma preferinței locului condiționat (CPP): Actualizare din ultimul deceniu. Addict Biol 12: 227–462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Povara geneticii complexe în tulburările cerebrale. Arch Gen Psychiatry 61: 223–229.
van den Brink W. 2011. Tratamentul farmacologic bazat pe dovezi al tulburărilor legate de consumul de substanțe și al jocurilor de noroc patologice. Curr Abuzul de droguri Rev 5: 3–31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Căutarea de droguri devine compulsivă după autoadministrarea prelungită de cocaină. Știința 305: 1017–1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Mecanisme comportamentale și neuronale ale căutării compulsive de droguri. Eur J Pharmacol 526: 77–88.
Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Auto-administrarea heroinei prin teste discrete produce sensibilizare la efectele de întărire ale cocainei la șobolani. Psihofarmacologie 185: 150–159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Efectul aripiprazolului, un agonist parțial al receptorului de dopamină D2, asupra ratei crescute de auto-administrare a metamfetaminei la șobolani cu o sesiune prelungită. Neuropsihofarmacologie 32: 2238–2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. Rolul sistemului α1-noradrenergic în motivația crescută pentru consumul de cocaină la șobolanii cu acces prelungit. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303–311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Inhibarea receptorilor opioizi kappa a atenuat consumul crescut de cocaină la șobolani cu acces extins la cocaină. Psihofarmacologie 205: 565–575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Impulsivitate crescută în timpul retragerii de la auto-administrarea cocainei: Rol pentru DFosB în cortexul orbitofrontal. Cereb Cortex 19: 435–444.
Înțelept RA. 1973. Aportul voluntar de etanol la șobolani în urma expunerii la etanol pe diverse programe. Psychopharmacologia 29: 203–210.
Înțelept RA. 1996. Droguri care creează dependență și recompensă pentru stimularea creierului. Annu Rev Neurosci 19: 319–340.
Wolffgramm J. 1991. O abordare etofarmacologică a dezvoltării dependenței de droguri. Neurosci Biobehav Rev 15: 515–519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Comportamentul social, dominanța și privarea socială a șobolanilor determină alegerea medicamentului. Pharmacol Biochem Behav 38: 389–399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. De la consumul controlat de droguri la pierderea controlului: dezvoltarea ireversibilă a dependenței de droguri la șobolan. Behav Brain Res 70: 77–94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Trecerea de la un obiectiv direcționat la căutarea obișnuită de cocaină după o experiență prelungită la șobolani. J Neurosci 30: 15457–15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Efectele antrenamentului și perioadelor de retragere asupra căutării de heroină induse de indiciu condiționat la un animal cu model de recădere. Psychopharmacology (Berl) 203: 677–684.
;
