OBSERVAȚII: ΔFosB este o substanță chimică necesară pentru apariția dependențelor. Atât dependența de droguri, cât și cea comportamentală se corelează cu acumularea de Delta FosB. Block Delta FosB și dependența încetează. Aici se arată că experiența sexuală crește Delta FosB și conduce la o sensibilizare a centrului de recompense. Sensibilizarea determină o eliberare mai mare de dopamină care face ca activitatea sau medicamentul să fie mai atrăgătoare. În esență, sexul este un proces de dependență. Acest studiu a creat, de asemenea, din punct de vedere genetic, Delta FosB, care a crescut aspectele pline de satisfacție ale sexului peste și peste limitele normale. Ar putea folosi pornografia de pe Internet să provoace o creștere a Delta FosB peste și peste limitele normale? Ar duce acest lucru la dependenta si reluarea cailor neuronale? Pare rezonabil.
STUDIU FULL: Supraexpresia ΔFosB în Nucleus Accumbens îmbunătățește recompensa sexuală la femelele de Syrian Hamsters
Genele Brain Behav. 2009 iunie; 8 (4): 442-449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.
VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 și RL Meisel1
Abstract
Activarea repetată a sistemului mezolimbic de dopamină are ca rezultat modificări comportamentale persistente însoțite de un model de plasticitate neuronală în nucleul accumbens (NAc). Deoarece acumularea factorului de transcripție ΔFosB poate fi o componentă importantă a acestei plasticități, întrebarea adresată în cercetarea noastră este dacă ΔFosB este reglementată de experiența sexuală la femei. Am arătat că hamsterii de sex feminin sirieni care au prezentat experiență sexuală prezintă mai multe modificări comportamentale, inclusiv creșterea eficienței sexuale cu hamsteri naivi masculi, recompensa sexuală și răspunsul sporit la stimulentele psihomotorii (de exemplu, amfetamina).
Recent, am demonstrat că experiența sexuală a crescut nivelele ΔFosB în NAc a hamsterilor sirieni femele. Scopul acestui studiu a fost de a explora consecințele funcționale ale acestei inducții prin determinarea dacă supraexprimarea constitutivă a ΔFosB prin vectorii veno-adeno-asociați (AAV) din NAc ar putea imita efectele comportamentale ale experienței sexuale.
Animalele cu supraexprimare mediată de AAV a ΔFosB în NAc au prezentat dovezi de recompensă sexuală într-o preferință a locului condiționat paradigma în condiții în care animalele de control care au primit o injecție de proteină fluorescentă verde AAV (GFP) în NAc nu au făcut-o. Testele de comportament sexual au arătat că bărbații perechi cu femele AAV-ΔFosB au avut o eficiență crescută de copulație, măsurată prin proporția de momeli care au inclus intromisie în comparație cu bărbații cuplați cu femelele AAV-GFP. Aceste rezultate susțin un rol pentru ΔFosB în medierea comportamentelor motivaționale naturale, în acest caz comportamentul sexual al femeilor, și oferă o nouă perspectivă asupra posibilelor acțiuni endogene ale ΔFosB.
Introducere
Experiența cu droguri de abuz, comportamente motivate, comportament pe roți sau învățare instrumentală determină activarea sistemului dopaminic mezolimbic și alterări persistente în nucleul accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel și Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Lup et al., 2004). Schimbările structurale, în special formarea coloanei dendritice, constituie o componentă importantă a acestei plasticități bazate pe experiență (Allen et al., 2006, Sub vânt et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel și Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson și Kolb, 2004), care rămâne mult timp după ce experiența comportamentală sau administrarea medicamentului au încetat (McClung & Nestler, 2008, Meisel și Mullins, 2006, Lup et al., 2004).
Factorul de transcripție ΔFosB are proprietăți moleculare care îl fac un bun candidat pentru a media modificările structurale și comportamentale de durată, ca urmare a experiențelor comportamentale sau de droguri (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Speranţă et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB este un produs alternativ de îmbinare a genei imediate FOSB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) și, spre deosebire de proteina FosB de lungime întreagă, ΔFosB trunchiat are o stabilitate neobișnuită care duce la acumularea proteinei după stimularea repetată (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Speranţă et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Deși mecanismul prin care FOSB este alternativ ramas necunoscut, trunchierea proteinei impreuna cu fosforilarea protejeaza proteina de degradarea proteazomala rapida producand un nivel mai mare de activitate transcriptie comparativ cu mai multi membri de familie FosB trvanti cu tranzitie (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Postulatul este că acumularea de proteine ΔFosB produce modele de expresie genetică care pot sta la baza efectelor experienței asupra plasticității comportamentale și celulare pe termen lung (McClung & Nestler, 2008).
Am folosit comportamentul sexual feminin în hamsterii sirieni ca pe un model de plasticitate bazată pe experiență în creier (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley și Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel și Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel și Mullins, 2006). Un avantaj pentru a lucra cu comportamentul sexual este capacitatea de a controla nivelul experienței unui animal prin faptul că are fie animale complet naivi sexual, fie prin expunerea diferită a animalelor la diferite nivele de experiență sexuală. Am arătat anterior că experiența sexuală repetată are ca rezultat sensibilizarea sistemului dopaminic mezolimbic, similar cu cel al medicamentelor de abuz (Bradley et al., 2005b, Bradley și Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Speranţă et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce și Kalivas, 1995, Pierce și Kalivas, 1997a, Pierce și Kalivas, 1997b, Robinson și Kolb, 1999a). De exemplu, ca și efectele medicamentelor, experiența sexuală repetată crește spinele dendritice în neuronii spinoși medii ai NAc (Sub vânt et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel și Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson și Kolb, 1997, Robinson și Kolb, 1999a, Robinson și Kolb, 1999b, Robinson și Kolb, 2004). Mai mult, am constatat că colorarea ΔFosB / FosB este persistent ridicată în NAc în urma experienței sexuale repetate (Meisel și Mullins, 2006).
Dat fiind faptul că experiența sexuală poate produce o expresie pe termen lung a membrilor familiei FosB, scopul acestui studiu a fost de a manipula expresia ΔFosB pentru a imita consecințele comportamentale ale experienței sexuale repetate. După o supraexprimare mediată de virusul ΔFosB în NAc, hamsterii de sex feminin sirieni au fost testați pentru o preferință sporită a locului condiționat și, de asemenea, au sporit eficiența copulatorie cu hamsteri masculi naivi, două puncte finale care anterior au fost dovedite a fi afectate de experiența sexuală repetatăBradley et al., 2005b, Meisel și Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel și Mullins, 2006). Wraportezi aici că, prin persistența supraexprimării ΔFosB în NAc a hamsterilor de sex feminin care primesc experiență sexuală minimală, suntem capabili să producem schimbări comportamentale similare cu cele ale femeilor cu experiențe sexuale mai extinse.
Materiale și metode
Subiecte experimentale
Bărbații și hamsterii sirieni masculi și femele au fost livrați la aproximativ 60 de zile de la Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Femelele au fost adăpostite individual în cuști de plastic (50.8 cm lungime × 40.6 cm lățime × 20.3 cm înălțime), în timp ce animalele de stimulare masculină au fost adăpostite în grupuri în cuști identice, în număr de trei sau patru. Sala de animale a fost menținută la o temperatură controlată de 22 ° C cu un program 14: 10 hr lumină-întuneric (luminează între 1: 30 și 11: 30 pm). Alimentele și apa erau disponibile animalelor ad libitum.
Toate procedurile utilizate în acest experiment au fost în conformitate cu Institutul Național de Sănătate Ghid pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor Purdue.
Intervenție Chirurgicală
Hamsterii de sex feminin au fost ovariectomizați bilateral sub anestezie de pentobarbital de sodiu (Nembutal; 8.5 mg per greutate corporală xNUMX gm, ip), au primit anestezic suplimentar și au suferit o intervenție chirurgicală stereotaxică bilaterală pentru furnizarea de vectori virali. În timpul intervenției chirurgicale stereotaxice, capul a fost ras, iar pielea și mușchiul au fost retrase. O mică gaură a fost forată în craniu și o seringă 100 μL Hamilton a fost coborâtă la nivelul NAc dintr-un unghi lateral 5 ° pentru a asigura clearance-ul ventriculelor cerebrale laterale. Seringa a fost menținută în loc pentru 2 min înainte de injecții și apoi a fost administrat virusul adeno-asociat (AAV) -GFP sau AAV-ΔFosB (5 μL) în NAc peste 0.7 min, cu seringa apoi menținută în loc pentru o min. suplimentar 7. Această procedură a fost repetată pentru partea contralaterală a creierului.
Vectorii vireni
AAV se caracterizează prin capacitatea sa de a transfecționa eficient neuronii, precum și de a menține expresia transgenei specifice pentru perioade lungi de timp (Chamberlin et al., 1998). Vectorii AAV există în serotipuri diferite pe baza caracterizării stratului de proteină capsid. Acest experiment a utilizat un AAV2 (serotip 2) de la Stratagene cu un titru de peste 108/ μl care exprimă proteina fluorescentă verde (AAV-GFP), precum și un vector AAV care a avut construcții atât pentru ΔFosB, cât și pentru GFP (AAV-ΔFosB-GFP). Vectorii virali au fost injectați în NAc cu cel puțin 3 săptămâni înainte de testarea comportamentală pentru a permite dezvoltarea supraexprimării ΔFosB. Acești vectori AAV mediază expresia transgene la șobolani și șoareci care devine maximă în 10 zile de injectare și apoi persistă la acest nivel timp de cel puțin 6 luni (Winstanley și colab., 2007, Zachariou și colab., 2006). Este important faptul că vectorii infectează numai neuronii și nu produc nici o toxicitate mai mare decât perfuziile vehiculului în monoterapie. Detalii privind producția și utilizarea acestor vectori sunt furnizate în publicațiile anterioare (Winstanley și colab., 2007, Zachariou și colab., 2006).
Experiența sexuală
Toți hamsterii femele ovarectomizați au fost pregătiți pentru experiență sexuală o dată pe săptămână prin administrarea a două injecții subcutanate zilnic de benzoat de estradiol (10 pg în 0.1 ml de ulei de semințe de bumbac) aproximativ 48 hr și 24 hr înainte de testul de comportament sexual urmat de o injecție subcutanată de progesteron (500 μg în 0.1 ml de ulei din semințe de bumbac) 4-6 hr înainte de testul de comportament sexual. Femelele care au beneficiat de experiență sexuală au prezentat un hamster de sex masculin cu experiență sexuală pentru o sesiune 10 min 4-6 hr după injectarea de progesteron. Fiecare bărbat și femeie au fost împerecheați o singură dată pe parcursul testelor de experiență sexuală.
Preferință pentru locația preferată
În acest experiment a fost utilizată o paradigmă preferată de preferință a locului condiționat (Tzschentke, 1998). Aparatul nostru preferat de preferință pentru locație (Meisel și Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) constă dintr-un compartiment alb și un compartiment gri (60 × 45 × 38 cm) conectat printr-un compartiment central clar (37 × 22 × 38). Compartimentele principale au fost diferențiate suplimentar prin așternutul aspen (Harlan Laboratories, IN) în compartimentul cenușiu și așternutul de corncob (Harlan Laboratories, IN) în compartimentul alb. Hamsterii de sex feminin ovariectomizați au fost primii hormonali înainte de sesiunile de pre-testare, condiționarea sexuală și post-test. În timpul pretestării, animalul a fost plasat în camera centrală clară și a fost liber să părăsească diferitele compartimente pentru 10 min pentru a stabili o preferință inițială pentru fiecare compartiment. Deoarece toate animalele au arătat o preferință inițială pentru camera albă, condiționarea a fost efectuată în camera gri. Amorsarea hormonului a fost repetată în timpul săptămânilor 2 (Grupuri 2-5) sau 5 (Grupa 1) de condiționare. În timpul condiționării, femelele au primit experiență sexuală cu un bărbat în compartimentul gri pentru 10 min, cu parametrii copulativi feminini măsurați (latența lordozității și durata totală a lordozei). La o oră în urma testului de experiență sexuală, femela a fost plasată singură în camera albă pentru 10 min. Un grup de control al femelelor care nu au beneficiat de experiență sexuală au fost primate hormonal, dar plasate singure în fiecare cameră pentru 10 min. După săptămânile de condiționare 2 sau 5, animalele au primit un test post-test în care au fost din nou liberi să se deplaseze în camerele pentru min. 10. Indiferent de grup, toate posttestările au fost efectuate după șapte săptămâni post-stereotaxice și, prin urmare, toate animalele au fost sacrificate cu același nivel de exprimare virală. În acest experiment au existat grupuri de animale 5: un grup de control pozitiv de animale a primit AAV-GFP bilateral și a dat perechi de comportamente sexuale săptămânal 5 cu un bărbat (grupul 1, n = 8). Două grupuri de control negative nu au primit nici o condiție sexuală pentru săptămânile 2 și au primit fie AAV-ΔFosB (grupul 2, n = 5), fie AAV-GFP (grupul 3, n = 4). În cele din urmă, au existat animale care au primit 2 săptămâni de cupluri de comportament sexual cu un bărbat cu o injecție bilaterală de AAV-ΔFosB (grupul 4, n = 7) sau AAV-GFP (grupul 5, n = 7).
Experimentul masculin naiv
Studiile anterioare au arătat că hamsterii de sex feminin cu experiență sexuală pot îmbunătăți eficiența copulatorie a interacțiunilor cu partenerii lor naivi sexuali naivi (Bradley et al., 2005b). Acest test a fost dat la aproximativ o săptămână de la postarea testului preferat la locul preferat la cele două grupe de animale care au primit 2 săptămâni de condiționare sexuală (Grupuri 4 și 5). Femelele au fost pregătite hormonale pentru experiența sexuală descrisă. În timpul testului 10 min, un hamster masculin naiv sexual a fost introdus în cutia de origine a femeii și sesiunea de testare a fost înregistrată video pentru o analiză ulterioară. Numărul de suporturi și intromisiuni (inclusiv ejacularea) de către bărbați, precum și proporția totală de suporturi care includau intromisia (rata de succes) au fost determinate din caseta video.
imunohistochimie
Imunofilizarea a fost efectuată pe toate animalele pentru a verifica atât localizarea injecției cu virus cât și extinderea anatomică a expresiei proteinei. Femeilor li s-a administrat o supradoză de tip Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) și perfuzată intracardială cu soluție salină tamponată cu fosfat 25 (PBS) pentru 2 min (aproximativ 50 ml) urmată de 4% paraformaldehidă în 25 mM PBS pentru 20 min (aproximativ 500 ml). Creierul a fost îndepărtat și post-fixat pentru 2 hr în paraformaldehidă 4%, apoi plasat într-o soluție de zaharoză 10% în PBS peste noapte la 4 ° C. Animalele care au primit doar AAV-GFP bilaterale au avut secțiuni coronale seriale (40 μm) tăiate din țesut înghețat în 25 mM PBS plus 0.1% albumină serică bovină (BSA) (tampon de spălare) apoi montate direct pe diapozitive și învelite în timp ce sunt încă ude cu 5% n-propil galat în glicerină. Animalele care au primit AAV-ΔFosB bilaterale au avut secțiuni coronale seriale (40 μm) tăiate din țesutul înghețat și apoi s-au clătit 3 ori pentru 10 min în tampon de spălare. Animalele AAV-ΔFosB au fost analizate numai pentru exprimarea ΔFosB și prin urmare au fost incubate în anticorp primar ΔFosB / FosB (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) în tampon de spălare plus 0.3% Triton-X 100 la temperatura camerei pentru 24 hr și apoi deplasată la 4 ° C pentru 24 hr. Această concentrație de anticorp primar a fost aleasă, deoarece produce doar o colorare endogenă endoscopică ΔFosB / FosB. După incubare în anticorpul primar secțiunile au fost spălate timp de 3 pentru 10 min în tampon de spălare și apoi incubate în anticorp secundar biotinilat pentru 45 min la temperatura camerei (1: 200, Vector, Burlingame, CA). Secțiunile au fost apoi spălate timp de 3 timp de 10 min în tampon de spălare înainte de a fi incubate în conjugatul streptavidin Alexa Fluor 594 (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). După această incubare, secțiunile au fost spălate timp de 3 timp de 10 min în tampon de spălare, apoi au fost montate pe diapozitive și acoperite în timp ce erau încă ude cu 5% n-propil galat în glicerină.
Analiza microscopică
Diapozitivele au fost analizate printr-un microscop Leica DM4000B cu capacitate fluorescentă cuplat la o cameră digitală Leica DFC500. Imaginile digitale ale locurilor de injectare din dreapta și din stânga ale fiecărei secțiuni au fost analizate în serie prin microscopie fluorescentă pentru a localiza plasarea de injecție în NAc. Secțiunile din fiecare animal au fost analizate pentru a se găsi răspândirea caudală a expresiei virale și, de asemenea, locația anatomică a celui mai mare diametru de exprimare. Mai mult, în aceste secțiuni numerele de celule colorate FosB au fost numărate în ImageJ din imaginile digitale salvate. Dat fiind că scopul nostru a fost pur și simplu de a obține numărul aproximativ de celule, nu s-au folosit metode stereologice.
REZULTATE
Timpul de supraexprimare mediată viral a ΔFosB în NAc a hamsterilor sirieni femele
Un grup separat de animale a fost utilizat inițial pentru a găsi un curs de timp al supraexprimării ΔFosB mediate virale la hamsterul feminin. Analiza expresiei ΔFosB la 3 (n = 5), 6 (n = 6) și 9 (n = 2) săptămâni a indicat că 3 săptămâni după operația stereotaxică a produs un nivel de supraexprimare ΔFosB care a fost menținut prin 6 și 9 săptămâni după operația stereotaxică. Expresia virală a fost cea mai mare parte nucleară, dar a fost găsită și în citoplasmă și chiar în dendritele unor celule supraexprimate. Din cele treisprezece animale care au cuprins experimentul în timp, patru animale au avut injecții virală de bază, NAc, dintre care una sa răspândit în nucleul patului stria terminalis (BNST). Celelalte 9 animale au avut plasări caudale, șapte în miezul caudal și două în cochila caudală a NAc. Doar una dintre injecțiile cu coajă caudală a traversat caudal în BNST, în timp ce șase din injecțiile din nucleul caudal au traversat caudal în BNST. Diametrele medii cele mai mari ale expresiei virale pentru fiecare punct de timp s-au dovedit a fi 0.9 mm, 1.2 mm și 1.0 mm pentru săptămânile 3, 6 și 9. Aceste diametre medii au fost supuse unei analize a varianței și nu s-au constatat că sunt semnificativ diferite. Prin urmare, în următoarele experimente comportamentale, testarea comportamentală a început în jurul 3 săptămâni după operația stereotaxică și animalele au fost sacrificate în jurul 9 săptămâni după operația stereotaxică pentru a se asigura că expresia virală a fost menținută la un nivel consistent.
Analiza imunohistologică a injecțiilor virale AAV-ΔFosB și AAV-GFP
Secțiunile de creier din fiecare animal utilizat în experimentele comportamentale au fost analizate serial într-un plan coronal pentru localizarea anatomică a injectării virale. Un total de animale 12 au fost analizate pentru exprimarea lor bilaterală ΔFosB prin numărul de celule și plasarea prin injecție, care a fost determinată prin urmărirea liniilor reziduale ale acului. Deși plasarea prin injecție a fost analizată într-o secțiune coronală (Figura 1), expresia proteinei extinsă într-o elipsă rostral-caudală de la locul injectării și, de asemenea, răspândită într-o elipsă dorsal-ventrală de la locul injectării. Dintre cele cinci animale analizate din grupul 2, 70.5% din celulele supraexprimate au fost în NAc (median = celule 16,864, cartilaj inferior = celule 7,551, quartil superior = celule 20,002, interval interquartil = 12,451). Cele șapte animale analizate din grupul 4 au prezentat o suprapresiune virală 65.6% în NAc (median = celule 9,972, caractere inferioare = celule 5,683, quartil superior = celule 11,213, interval interquartil = 5530). Aceste numărări de celule reprezintă o supraexprimare virală mai degrabă decât o colorare endogenă datorită diluției intenționate a anticorpului primar.
Dintre locurile de injectare bilaterale 24, douăsprezece au fost în miezul rostral al NAc, dintre care șase au avut o expresie virală care se răspândise caudal în BNST. Celelalte douăsprezece locuri de injectare au fost în NAc caudal. Una dintre cele douăsprezece injecții a fost în cochila caudală și sa răspândit caudal în BNST. Ultimele unsprezece site-uri de injectare au fost toate în nucleul caudal al NAc, opt dintre ele fiind răspândite caudal în BNST. Toate injecțiile au fost centrate în jurul comisiei anterioare, cu excepția unei injecții în coaclul caudal al NAc care a fost puțin mai mediatică decât comisia anterioară (Figura 2). Toate animalele au prezentat o supraexprimare adecvată a fie GFP, fie ΔFosB și au fost, prin urmare, utilizate în analiza comportamentală ulterioară. Nu au fost excluși animale din studiu din cauza plasării injectabile anatomice slabe. Mai mult, deoarece toate injecțiile au vizat miezul acumbalat și numai o injecție a inclus coajă, nu s-a făcut nici o analiză statistică pe locurile de injectare.
Supraexpresia vectorului AAV a ΔFosB în NAc a hamsterilor sirieni femele duce la o recompensă sexuală îmbunătățită
Pentru a evalua dacă supraexprimarea ΔFosB în NAc a avut un efect asupra recompensării sexuale, am folosit paradigma preferată a locului preferat. În acest test, animalele au suferit fie 0, 2, fie 5 săptămâni de condiționare sexuală. În timpul condiționării sexuale, latența lordozității și durata au fost înregistrate pentru fiecare hamster de sex feminin. Nici latența lordoză (grupul 1: 553 sec ± 7 sec, grupul 4: 552 sec ± 7 sec, grupul 5: 561 sec ± 7 sec), nici durata lordozei (grupa 1: 485 sec ± 15 sec, grupa 4: 522 sec ± 10 sec, grupul 5: 522 sec ± 12 sec) în timpul condiționării sexuale diferă semnificativ între grupuri pe parcursul testelor, indiferent de injectarea virală. De aceea, nici supraexprimarea GFP, nici ΔFosB nu a avut vreun efect asupra comportamentului receptiv al femelelor.
Fiecare grup din procedura de preferință a locului de condiționare a fost analizat individual cu un test t-test repetat între timpul petrecut în compartimentul de condiționare (compartimentul gri) în timpul testului pre-test și post-test. Analiza statistică nu a fost extinsă între grupuri. Studiile anterioare au arătat că cinci experiențe sexuale condiționate sunt suficiente pentru a detecta schimbări semnificative în locul preferințelor (Meisel și Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Într-adevăr, grupul de control pozitiv constând în animale de sex feminin care supraexprimă GFP în NAc cărora li s-au dat cinci experiențe sexuale condiționate a cheltuit mult mai mult timp în timpul testului post în camera gri asociat cu experiența sexuală comparativ cu performanța de precondiționare t (8 ) = -3.13, P<0.05. Așa cum era de așteptat, animalele cărora nu li s-au dat experiențe sexuale condiționate nu au modificat semnificativ cantitatea de timp din ambele camere, indiferent de injecția virală. Femeile care au supraexprimat GFP cărora li s-au administrat 2 experiențe sexuale condiționate nu au demonstrat condiționarea locului, în timp ce femeile cărora li s-au administrat două experiențe sexuale condiționate cu supraexprimare a osFosB au petrecut mult mai mult timp în cameră asociat cu experiența sexuală în timpul acestui test post, t (7) = −2.48, P <0.05 (Figura 3).
Supraexpresia vectorului AAV a ΔFosB în NAc a hamsterilor sirieni de sex feminin îmbunătățește eficiența copulației lor cu bărbații naivi
La o săptămână după post-testul de preferință a locului condiționat, femelele cu 2 săptămâni de teste de condiționare sexuală (grupurile 4 și 5) au fost supuse unui test naiv de comportament sexual masculin. În acest test, femelele AAV-ΔFosB cu teste de experiență sexuală anterioară 2 au îmbunătățit semnificativ eficiența copulației mai mult decât femeile AAV-GFP cu experiențe sexuale anterioare 2 (Figura 4). Rata de lovire (proporția de monturi totale care a inclus intromisia) de bărbați naivi sexual care au fost asociați cu femelele AAV-osFosB a fost semnificativ mai mare decât rata de lovitură a bărbaților naivi asociați cu femele AAV-GFP, t (14) = 4.089 p <0.005.
Discuție
Experimentele anterioare care au utilizat vectori AAV pentru supraexprimarea ΔFosB s-au efectuat fie în sisteme de model de șobolan sau șoarece (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Am validat modelele de expresie virală în creierul hamsterului prin colorare imunohistochimică. Această analiză a demonstrat o expresie eficientă a ΔFosB care a apărut imediat după 3 săptămâni după injectarea intracraniană și a rămas ridicată pentru săptămânile 9 în analiza noastră de timp și până la 12 săptămâni în experimentele comportamentale.
În modelul nostru de experiență sexuală, interacțiunile repetate de copulare ale masculului conduc la o sensibilizare a eliberării dopaminei în NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997) care are consecințe de întărire într-o paradigmă preferată a locului condiționatm (Meisel și Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Această sensibilizare la dopamină, precum și capacitatea hamsterilor de sex feminin de a regla succesul intromisiei de către masculul de sex masculin, ca rezultat al întâlnirilor sexuale repetate, demonstrează un răspuns asociativ (Bradley et al., 2005b). Am arătat că acest comportament sexual consolidat poate fi sporit prin supraexprimarea ΔFosB în NAc în contextul experienței sexuale subtip, analogă cu creșterea răspunsului instrumental la consumul de cocaină, morfină sau alimentar ca urmare a supraexprimării similare a ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Această îmbunătățire a interacțiunilor sexuale cu bărbatul care a urmat experienței sexuale a fost reflectată de achiziționarea unei preferințe de locație condiționată. eueste rezonabil să se considere că ΔFosB acționează ca o legătură transcripțională care mediază atât modificările pe termen lung în comportament, cât și plasticitatea neuronală subiacentă activării țintelor din aval ale ΔFosB.
Având în vedere că creșterile ΔFosB produc aceste efecte, mecanismele care stau la baza trebuie luate în considerare. Există foarte puține consecințe moleculare identificate care rezultă din acumularea ΔFosB. MStudiile cu microarray ale șoarecilor care supraexprimă ΔFosB au indicat creșteri ale kinazei dependente de ciclin serin / treonin-5 (Cdk5), a factorului nuclear kappa B (NF-κB), a subunității GluR2 a receptorului glutamat și a dinorfinului (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Nu este clar cum aceste evenimente moleculare ar putea afecta plasticitatea și formarea coloanei dendritice, deși Cdk5 are un rol cunoscut în creșterea densității dendritice a coloanei vertebrale (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003) și subunități GluR2 sau NF-kB au fost implicate în terapia sinaptică (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). În studiile viitoare intenționăm să ne concentrăm pe aceste și pe alte potențiale ținte transcripționale în aval ale ΔFosB pentru a determina modul în care activitatea lor fluctuează cu acumularea ΔFosB în urma unui comportament sexual repetat.
Există o vastă literatură postulând roluri distincte pe care cochilia și nucleul NAc joacă în comportamente motivaționale (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce și Kalivas, 1995). Studiile anterioare din laboratorul nostru au identificat în mod constant efectele celulare ale experienței sexuale asupra nucleului accumbens (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley și Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), care constituie baza pentru direcționarea noastră asupra nucleului NAc în acest studiu. Analiza noastră a extinderii anatomice a supraexprimării ΔFosB a arătat că, deși injecțiile au fost într-adevăr vizate de nucleul caudal al NAc, exprimarea ΔFosB sa răspândit adesea caudal în rostralul BNST. Deși CAud caudal și BNRST rostral sunt cu siguranță nuclei distinct anatomic, ele nu sunt neapărat funcționale distincte, deoarece ambele regiuni modulează multe din elementele mecanistice cheie ale proceselor motivaționale (de exemplu, Koob și colab., 2004). În studiile noastre privind microdializa de hamsteri de sex feminin (Køhlert et al., 1997), am observat o incapacitate de a distinge destinațiile de plasare ale probei BNST de cele din NAc caudal în ceea ce privește nivelele bazale ale dopaminei, răspunsurile dopaminei la interacțiunile sexuale cu bărbații sau modelele de inervație aferentă dopaminergică. Mai degrabă decât examinând răspândirea infecției în BNST ca metodologic problematică, aceste rezultate susțin ideea unui continuum funcțional între NAc și BNST.
Deși am arătat că supraexprimarea ΔFosB la hamsteri de sex feminin este suficient pentru a produce o preferință a locului condiționat la răspunsul sexual și pentru a intensifica interacțiunile copulatorii cu bărbații, nu se știe dacă expresia ΔFosB este de asemenea necesar pentru aceste consecințe comportamentale ale experienței sexuale. Studii recente au utilizat un virus AAV-ΔJunD, care scade transcripția mediată de ΔFosB prin heterodimerizare competitivă cu ΔFosB înainte de legarea regiunii AP-1 de gene (Winstanley et al., 2007). Folosind transcripția AAV-ΔJunD la transcripția mediată de ΔFosB, sperăm să determinăm dacă ΔFosB este necesar pentru plasticitatea comportamentală pe care am observat-o în urma experienței comportamentului sexual, care va completa rezultatele studiului prezentat aici. Dacă acumularea ΔFosB și activarea ulterioară a țintelor din aval cauzează atât plasticitatea comportamentală cât și celulară, atunci declanșarea lui ΔFosB ar trebui să elimine aceste efecte.
recunoasteri
Am dori să-i mulțumim lui Amanda Mullins, Melissa McCurley și Chelsea Baker pentru ajutorul acordat pentru testarea comportamentală, condiționarea și prelucrarea țesuturilor. Această lucrare a fost susținută de granturile NIH DA13680 (RLM) și MH51399 (EJN).
Referinte
- Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, pentru spinofilină și neurabină în plasticitatea mediată de dopamină. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
- Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Inducerea factorului nuclear-kappaB în nucleul accumbens prin administrarea cocainei cronice. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Rolul dopaminei în nucleul accumbens și striatum în timpul comportamentului sexual la șobolanul feminin. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
- Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Inducerea deltaFosB în griul periaqueductal prin stres promovează răspunsuri active de coping. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
- Bibb JA. Rolul Cdk5 în semnalizarea neuronală, plasticitatea și abuzul de droguri. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
- Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Schimbări în expresia genelor în nucleul accumbens și striatum în urma experienței sexuale. Genele Brain Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
- Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Leziunile 6-hidroxidopamină la hamsterii de sex feminin (Mesocricetus auratus) elimină efectele sensibilizate ale experienței sexuale asupra interacțiunilor copulative cu bărbații. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină este sensibilizată de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Experiența sexuală modifică producția AMP ciclică mediată de receptorul D1 în nucleul accumbens al hamsterilor de sex feminin sirieni. Synapse. 2004;53: 20-27. [PubMed]
- Brenhouse HC, Stellar JR. Expresiile c-Fos și deltaFosB sunt modificate diferențiat în subregiuni distincte ale cochiliei nucleului accumbens la șobolanii sensibili la cocaină. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
- Cadoni C, Di Chiara G. Schimbări reciproce în răspunsul la dopamină în cochilia și nucleul nucleului accumbens și în caudatul-putamen dorsal la șobolanii sensibili la morfină. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
- Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mecanisme dependente de proteazom și independente pentru destabilizarea FosB: identificarea domeniilor FosB degron și implicațiile pentru stabilitatea DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
- Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Vector vector de virus adeno-asociat recombinant: utilizare pentru exprimarea transgenei și trasarea tractului anterograd în SNC. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigenii anti-Fos cronici: variante stabile de deltaFosB induse în creier prin tratamente cronice. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
- Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Reglarea proteinelor delta FosB și FosB prin tratamente de convulsii electroconvulsive și tratamente cu cocaină. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
- Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Rolul Synaptic al Cdk5: implicații în funcțiile cognitive superioare și bolile neurodegenerative. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologii și diferențe în acțiunea drogurilor de abuz și a unui întăritor convențional (alimente) asupra transmiterii dopaminei: un cadru interpretativ al mecanismului dependenței de droguri. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
- Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Amendamentele cronice ale neurotransmisiei dopaminergice produc o creștere persistentă a proteinei (lor) de tip deltaFosB atât în rozătoare, cât și în striatum de primate. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
- Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Ridicările FosB în nucleul accumbens în timpul abstinenței forțate de cocaină se corelează cu modificările divergente ale funcției de recompensă. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992;89: 5764-5768. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kohlert JG, Meisel RL. Experiența sexuală sensibilizează răspunsurile legate de dopamina legate de nucleul accumbens legate de hamsteri de sex feminin sirieni. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
- Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Stimularea intromasculară de la bărbat crește eliberarea dopaminei extracelulare de la neuronii identificați cu fluor-aur în midbrainul hamsterilor de sex feminin. Hormonul Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
- Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Mecanisme neurobiologice în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale. 2004;27: 739-749. [PubMed]
- Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
- Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Formarea coloanei dendritice induse de cocaina în neuronii spinoși conținând receptorul dopaminei D1 și D2 în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2006;103: 3399-3404. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Li Y, Kolb B, Robinson TE. Localizarea modificărilor induse de amfetamină persistente în densitatea dădurilor dendritice pe neuronii spini medii în nucleul accumbens și caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
- McClung CA, Nestler EJ. Reglementarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
- McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticitatea mediată de expresia genei modificată. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențiat pCREB și DeltaFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Un studiu de microdializă a dopaminei striatale ventrale în timpul comportamentului sexual la hamsteri de sex feminin sirieni. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
- Meisel RL, Joppa MA. Preferința locului preferat la hamsterii de sex feminin, în urma unor întâlniri agresive sau sexuale. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
- Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagoniștii receptorilor dopaminergici atenuează preferința locului condiționat în urma comportamentului sexual la hamsterii de sex feminin sirieni. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
- Meisel RL, Mullins AJ. Experiența sexuală la rozătoarele de sex feminin: mecanisme celulare și consecințe funcționale. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB. Creșterea dopaminei extracelulare în nucleul accumbens și striatum al șobolanului feminin în timpul comportamentului copulator ritmic. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
- Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Îmbinarea alternativă a transcriptelor fosB conduce la mARN-uri exprimate diferențial, care codifică proteine antagoniste funcțional. Genele Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Celulă 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
- Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul deltaFosB. Philos Trans R Soc. Londra B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Proliferarea indusă de cocaină a coloanei dendritice în nucleul accumbens este dependentă de activitatea kinazei dependentă de ciclina-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Oades RD, Halliday GM. Sistemul tegmental ventral (A10): neurobiologie. 1. Anatomie și conectivitate. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Explicarea specifică a regiunii cerebrale a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici reduce sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modele distincte ale inducției DeltaFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 2008;62: 358-369. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Activitatea sexuală crește transmisia dopaminei în nucleul accumbens și striatumul șobolanilor femele. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamina produce creșteri sensibilizate în locomoție și dopamină extracelulară, preferențial în carcasa nucleului accumbens a șobolanilor cărora li sa administrat cocaina repetată. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Un model de expresie a sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetaminic. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Cocaina repetată modifică mecanismul prin care amfetamina eliberează dopamina. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
- Pierce RC, Kumaresan V. Sistemul mezolimbic de dopamină: calea comună finală pentru efectul de întărire a drogurilor de abuz? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
- Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Administrarea de cocaină autoadministrează modificarea morfologiei dendritelor și a coloanei dendritice în nucleul accumbens și neocortex. Synapse. 2001;39: 257-266. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Modificări structurale persistente în nucleul accumbens și neuronii cortexului prefrontal produs de experiența anterioară cu amfetamină. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Modificări ale morfologiei dendritelor și a coloanei dendritice în nucleul accumbens și cortexul prefrontal după tratamentul repetat cu amfetamină sau cocaină. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Morfina modifică structura neuronilor în nucleul accumbens și neocortexul șobolanilor. Synapse. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
- Tzschentke TM. Măsurarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat: o analiză cuprinzătoare a efectelor asupra drogurilor, progresele recente și noile probleme. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ulery PG, Nestler EJ. Reglarea activității de transcripție DeltaFosB prin fosforilare Ser27. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
- Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglarea stabilității DeltaFosB prin fosforilare. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
- Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Influența DeltaFosB asupra nucleului accumbens asupra comportamentului natural al recompensei. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB reglează rularea roților. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Inducția DeltaFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Stimulanți psihomotori și plasticitate neuronală. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;