Neuropharmacology. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Dulgherie KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstract
Recompensele naturale și psihostimulanții provoacă plasticitate neuronală similară în nucleul accumbens (NAc). În plus, experiența sexuală la șobolani masculi determină o activitate locomotorie crescută și preferința condiționată de loc (CPP) indusă de d-Amfetamină (amf). Acesta din urmă este dependent de o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală. În acest studiu, a fost testat rolul activării mGluR5 în NAc pentru exprimarea împerecherii și efectele de sensibilizare încrucișată ale experienței sexuale. În primul rând, infuziile intra-NAc de antagoniști mGluR5 MPEP (1 sau 10 μg / μL) sau MTEP (1 μg / μL) cu 15 minute înainte de împerechere în timpul a 4 sesiuni zilnice nu au avut niciun efect asupra comportamentului sexual al șobolanilor masculi. Ulterior, acești bărbați cu experiență sexuală au fost testați pentru activitatea locomotorie indusă de amf și CPP după o săptămână de abstinență de la recompensa sexuală. În plus, au fost incluși bărbații naivi sexual care au primit MPEP, MTEP sau infuzii de vehicule înainte de 4 sesiuni de manipulare zilnice. Sensibilizarea încrucișată a locomoției sau CPP nu a fost prevenită de antagonismul NAc mGluR5 în timpul dobândirii experienței sexuale. În schimb, animalele naive din punct de vedere sexual care au primit antagoniști NAc mGluR5 fără împerechere au demonstrat răspunsuri locomotorii induse de amf sensibilizate și CPP îmbunătățit la egalitate cu bărbații cu experiență sexuală. În cele din urmă, am arătat că experiența sexuală a provocat o reglare prelungită a proteinei mGluR5 în NAc, dependentă de abstinența de la comportamentul sexual. Împreună, aceste descoperiri sugerează că activarea mGluR5 în NAc nu este esențială pentru exprimarea împerecherii, dar că reducerea indusă de experiență a proteinei mGluR5 poate contribui la sensibilizarea încrucișată a răspunsurilor amf prin experiență sexuală și abstinență.
CUVINTE CHEIE: Amfetamina; Sensibilizare comportamentală; Preferința locului condiționat; Glutamatul; Recompensă; proteina mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUŢIE
S-a demonstrat că drogurile de abuz și recompense naturale, inclusiv comportamentul sexual al șobolanului masculin, nu numai că activează regiunile cerebrale care se suprapun (Balfour și colab., 2004; Frohmader și colab., 2010b), dar utilizează și mediatori și mecanisme similare de neuroplasticitate pentru a provoca neuroplasticitate. modificări de comportament (Pitchers și colab., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate și colab., 2016). Administrarea unui psiostimulant determină o creștere acută a glutamatului extracelular în NAc (Del Arco și colab., 1999; Gray și colab., 1999; Reid și Berger, 1996), în timp ce cocaina repetată determină o reducere a nivelului de glutamat bazal (Baker et al., 2003; Madayag și colab., 2007; McFarland și colab., 2003).
Agoniștii Glutamat sau mGluR5 activează mGluR5 și declanșează o desensibilizare marcată și rapidă a mGluR5 care implică reglarea în jos a mGluR5 (Dhami și Ferguson, 2006; Gereau și Heinemann, 1998). Cocaina repetată plus o perioadă de abstinență extinsă (dar nu numai după 1 day) determină o scădere a expresiei mGluR5 în striatum și, ca urmare, diminuarea creșterii mediate de grupul 1 mGluR în glutamatul extracelular
S-a sugerat că nivelul scăzut al glutamatului reprezintă un răspuns compensatoriu la expunerea repetată a recompenselor și că activitatea scăzută a mGluR5 ar atenua efectele eliberarii de glutamat indus de medicamente care ar putea produce altfel răspunsuri sensibilizate induse de stimul (Kalivas et al., 2009). Se pare că există o similitudine între experiența sexuală și psiostimulatoare repetate care provoacă o scădere potențial compensatorie, dependentă de abstinență, a nivelurilor de mGluR5 în NAc. Mai mult, această scădere a receptorilor mGluR5 cu experiență sexuală este corelată temporal cu răspunsurile sensibilizate la psiostimulatori și stimuli sexuali (Pitchers și colab., 2010a, 2010b, 2012, 2013). În special, efectele experienței sexuale asupra sensibilizării amph-CPP și asupra nivelurilor de mGluR5 sunt ambele dependente de o perioadă de abstinență și persistă cu abstinență prelungită (Pitchers și colab., 2010a).
În schimb, efectele experienței sexuale asupra sensibilizării locomotorii nu depind de o perioadă de abstinență și se observă într-o zi după experiența sexuală. Prin urmare, reducerea proteinei mGluR5 poate contribui la menținerea sensibilizării locomotorii indusă de sex, dar este puțin probabil un factor cauzal inițial. Studiile viitoare sunt necesare pentru a investiga în continuare semnificația funcțională a reglării în jos a expresiei mGluR5 în urma experienței sexuale asupra activității receptorilor și a nivelului de glutamat.
Proiecția glutamatergică de la mPFC la NAc și mGluR5 au fost implicate în reîncadrarea și extincția medicamentelor Ghasemzadeh și colab., 2009; Kalivas și colab., 2005; Knackstedt și colab., 2014). mGluR5 s-au dovedit a fi critice pentru răspunsurile legate de cocaine prin utilizarea șoarecilor mGluR5 KO. Șoarecii mGluR5 KO nu auto-administrează cocaina și nici nu demonstrează modificări induse de cocaină în activitatea locomotorie (Chiamulera și colab., 2001). Administrarea sistemică a antagonistului mGluR5 MPEP scade cocaina, morfină și auto-administrarea nicotinei și comportamentul ulterior de căutare a medicamentului (Aoki și colab., 2004; Chiamulera și colab., 2001; Kumaresan și alții, 2009; Popik și Wrobel, 2002; Tessari și colab., 2004). Mai mult, prin stimularea mGluR5 în NAc, reinstaurarea indusă de cec este potențată
În schimb, MPEP nu afectează dezvoltarea sau expresia CPP alimentară (Herzig și colab., 2005). Aici, nu am testat antagonismul mGluR5 la momentul exprimării activității locomotorii sensibilizate induse de amf sau recompensă amph. Studiul actual demonstrează că antagonismul mGluR5 în timpul experienței sexuale nu a blocat efectele experienței sexuale asupra răspunsurilor amph. O manipulare a activității receptorilor în momentul testării răspunsurilor amph, mai degrabă decât în timpul dezvoltării, ar paraliza mai bine majoritatea experimentelor cu droguri de abuz și ar putea arăta un efect asupra animalelor cu experiență sexuală.
În rezumat, rezultatele noastre sugerează că antagonismul activității mGluR5 din NAc nu perturbă comportamentul sexual și nici nu blochează efectele pe termen lung ale experienței sexuale și ale abstinenței asupra răspunsurilor amf sensibilizate. Cu toate acestea, administrarea unui antagonist mGluR5 singur, fără un comportament sexual, determină activitatea locomotorie sensibilă la inducerea amfei și o recompensă amph condiționată îmbunătățită, imitând efectele experienței sexuale. În cele din urmă, sa arătat că experiența sexuală urmată de abstinența prelungită de la recompensele sexuale a determinat o reducere semnificativă a nivelurilor de proteine mGluR5 în NAc, ceea ce la rândul său poate contribui la efectele de sensibilizare încrucișată a experienței sexuale și a abstinenței.
