Legea privind recompensele naturale și medicamentele privind mecanismele de plasticitate neuronală comune cu ΔFosB ca mediator cheie (2013)

Materiale și metode

REZULTATE

Sex-upregulările induse de experiența indusă de DFosB sunt de lungă durată

În primul rând, au fost determinate corelațiile temporale dintre modificările induse de experiența sexuală în expresia ΔFosB, spinele dendritice din NAc și Amph-CPP, în special după perioade scurte și prelungite de abstinența de la recompensa sexuală (7 sau 28 de zile). Anterior, s-a demonstrat că experiența sexuală a 5 sesiuni zilnice de împerechere a cauzat o acumulare de ΔFosB în întregul sistem mezolimbic, în special în NAc ( Wallace și colab., 2008 ; Pitchers și colab., 2010b ). În aceste studii anterioare, nivelurile de ΔFosB au fost măsurate în decurs de 1 zi după comportamentul sexual și nu se știa dacă acumularea de ΔFosB a persistat după perioade prelungite de abstinența de la recompensă. Masculii cu experiență sexuală au fost perfuzați la 1, 7 sau 28 de zile după ultima dintre cele 5 sesiuni zilnice de împerechere, timp în care masculii s-au împerecheat până la o singură ejaculare. Subiecții de control neexperimentați sexual au fost perfuzați în același moment după ultima dintre cele 5 sesiuni zilnice de manipulare. Numărul de celule ΔFosB-IR din învelișul și miezul NAc a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control neexperimentat sexual în toate momentele de timp ( Fig. 1 A , înveliș; 1 zi, p = 0.022; 7 zile, p = 0.015; Fig. 1 B : miez; 1 zi, p = 0.024; 7 zile, p < 0.001; 28 zile, p < 0.001), cu excepția învelișului NAc după 28 de zile de abstinență ( p = 0.280). Astfel, suprareglarea ΔFosB persistă în timpul abstinenței după experiența sexuală pentru o perioadă de cel puțin 28 de zile.

     

Vedeți versiunea mai mare:     

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 1.     

Experiența sexuală a cauzat o creștere imediată și persistentă a numărului de celule ΔFosB-IR. Modificarea numărului de celule ΔFosB-IR din învelișul NAc ( A ) și miezul ( B ) la animalele cu experiență sexuală (negre) comparativ cu grupul de control naiv sexual (albe) ( n = 4 în fiecare grup). Datele reprezintă media grupului ± SEM. * p < 0.05, diferență semnificativă comparativ cu grupul de control naiv. Reprezentativ pentru imaginile din ziua 1 a grupului Naiv ( C ), ziua 1 a grupului Exp ( D ), ziua Exp 7 ( E ) și ziua Exp 28 ( F ). ac, Comisura anterioară. Bara de scală, 100 μm.

Creșterea indusă de sexul experimentat în coloanei dendritice este tranzitorie

Pitchers și colab. (2010a) au raportat anterior, utilizând tehnici de impregnare Golgi, că experiența sexuală urmată de 7 zile, dar nu de 1 zi, de abstinența după recompensă a cauzat o creștere semnificativă a ramificării dendritice și a numărului de spini dendritici pe neuronii din învelișul și miezul NAc ( Pitchers și colab., 2010a ). Aici, spinogeneza la masculii naivi și experimentați sexual a fost examinată fie la 7 zile, fie la 28 de zile după sesiunea finală de împerechere. Constatările actuale, utilizând o metodă de marcare diOlistics, au confirmat că experiența sexuală urmată de o perioadă de abstinența sexuală de 7 zile a crescut numărul de spini dendritici ( F _(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2 A-C ). Mai exact, numărul de spini dendritici a crescut semnificativ în învelișul și miezul NAc ( Fig. 2 A : înveliș, p = 0.011; miez, p = 0.044). Totuși, această densitate crescută a coloanei vertebrale a fost tranzitorie și nu a mai fost detectată după o perioadă prelungită de abstinența sexuală de 28 de zile în niciuna dintre subregiuni NAc ( Fig. 2 B ).

     

Vedeți versiunea mai mare:     

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 2.    

Experiența sexuală a provocat o creștere a numărului de coloane dendritice în NAc și o recompensă amphi sensibilizată. A, B, Numărul de coloane dendritice din carcasa NAc și miezul 7 d (A) sau 28 d (DB de animale naivi [alb] și experimentați [negru]; n = 4 sau 5). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. ^#p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu controalele naive. C, Segmente dendritice reprezentative din grupurile Naive 7 d și Exp 7 d utilizate pentru a cuantifica densitatea coloanei vertebrale. Scala barei, 3 μm. D, Cantitatea de timp petrecută în camera pereche (amph sau salină) în timpul testului post-test minus pretest (scorul CPP) pentru animalele naiv (alb) sau experimentate (negru) testate fie 7 d, fie 28 d după împerecherea finală sau sesiune de manipulare: Naive-Sal (7 d după manipulare; n = 8), Amph Naive (7 d după manipulare; n = 9), Exp-Sal (grupuri combinate de animale testate 7 d sau 28 d după împerechere; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d după împerechere; n = 9) și 28 d Exp Amph (28 d după împerechere; n = 11). Grupurile Sal au primit Sal asociat cu ambele camere. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini cu experiență sexuală.

Activitatea ΔFosB este critică pentru recompensa Amph sensibilizată pentru experiența sexuală

Rezultatele de până acum demonstrează că experiența sexuală a cauzat o acumulare de lungă durată de ΔFosB în neuronii NAc, corelată cu o recompensă Amph crescută . Pentru a determina dacă activitatea crescută a ΔFosB este esențială pentru recompensa Amph sporită, ΔJunD, un partener de legare dominant-negativ al ΔFosB care suprimă transcripția mediată de ΔFosB ( Winstanley et al., 2007 ), a fost supraexprimat prin transfer genetic mediat de vector viral în NAc ( Fig. 3 A , B ). Rezultatele testelor CPP Amph au arătat că atenuarea activității ΔFosB prin exprimarea ΔJunD în NAc a prevenit efectele experienței sexuale și ale abstinenței de la recompensă sexuală timp de 7 zile asupra recompensei Amph sporite. Animalele ΔJunD cu experiență sexuală nu au format un CPP semnificativ pentru Amph și nu au diferit de animalele ΔJunD fără experiență sexuală ( Fig. 3 B ). În schimb, animalele de control GFP cu experiență sexuală au format un CPP pentru Amph, așa cum indică un scor CPP semnificativ mai mare comparativ cu animalele de control GFP fără experiență sexuală ( Fig. 3 B , p = 0.018).

    

Vedeți versiunea mai mare:    

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 3.    

Atenuarea activității ΔFosB în NAc a blocat recompensa AMPH sensibilizată și creșterea numărului de spini NAc la animalele cu experiență sexuală . A , Imagini reprezentative ale expresiei GFP la trei animale care au primit o injecție cu ΔJunD viral adeno-asociat recombinant îndreptată către nucleul accumbens, ilustrând locuri de injecție mici (stânga), intermediare (mijloc) și mari (dreapta). ac, Comisura anterioară; VS, ventriculul lateral. Bara de scală, 250 μm. B , Ilustrație schematică a celor mai proeminente locații și modele de răspândire a virusului. La toate animalele, GFP a fost detectat în cochilie, dar răspândirea către miez a fost variabilă. C , Timpul petrecut în camera pereche Amph în timpul post-testului minus pretestul (scorul CPP) pentru animalele naive sexual (albe) și experimentate (negre) care au primit fie o injecție cu vectorul de control GFP (Naiv, n = 9; Exp, n = 10), fie vectorul ΔJunD (Naiv, n = 9; Exp, n = 9). D , Imagini reprezentative ale segmentelor dendritice de la GFP și ΔJunD cu experiență sexuală utilizate pentru a cuantifica densitatea coloanei vertebrale. Bara de scală, 3 μm. E , Numărul de coloane vertebrale dendritice din NAc la animalele naive sexual (albe) și experimentate (negre) care au primit fie o injecție cu vectorul de control GFP, fie vectorul ΔJunD. Datele reprezintă media grupului ± SEM. * p < 0.05, diferență semnificativă comparativ cu controalele naive. ^# p < 0.05, diferență semnificativă față de controalele experimentate cu GFP.

Efectele atenuante ale supraexprimării ΔJunD nu au fost rezultatul unei perturbări a comportamentului sexual în timpul dobândirii experienței sexuale. Exprimarea ΔJunD în NAc a demonstrat anterior că previne facilitarea comportamentului sexual după experiența sexuală ( Pitchers et al., 2010b ). Într-adevăr, acest lucru a fost confirmat în experimentul actual. Animalele de control GFP au prezentat latențe mai scurte la montare, intromisiune și ejaculare și mai puține montari și intromisiune în timpul celei de-a patra zile consecutive de teste de împerechere, comparativ cu prima zi de împerechere ( Tabelul 1 ). În schimb, animalele injectate cu ΔJunD nu au prezentat latențe semnificativ mai scurte la montare sau intromisiune sau un număr mai mic de montari în timpul celei de-a patra zile de împerechere comparativ cu prima. Astfel, infuziile de ΔJunD în NAc au atenuat efectele experienței sexuale. Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în niciunul dintre parametrii de împerechere între grupurile de control cu ​​GFP și cele infuzate cu ΔJunD în timpul niciunuia dintre testele de împerechere, ceea ce indică faptul că efectele perfuziilor cu ΔJunD asupra sensibilizării induse de experiența sexuală a Amph CPP nu sunt rezultatul diferențelor în experiența de împerechere în sine ( Tabelul 1 ).

Vizualizați acest tabel:     

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

Tabelul 1.    

Parametrii comportamentului sexual în timpul dobândirii experienței sexuale în grupurile care au primit perfuzii cu NAc de vectori virali care exprimă GFP sau ΔJunD^.

Antagonistul D1R blochează reglarea ΔFosB indusă de experiența sexuală

Pentru a determina dacă activarea D1R sau D2R în NAc în timpul împerecherii este necesară pentru reglarea în sus a ΔFosB indusă de experiența sexuală și Amph CPP sensibilizat, animalele au primit perfuzii locale fie cu un antagonist D1R, fie cu un antagonist D2R (sau soluție salină) în NAc cu 15 minute înainte de fiecare dintre cele 4 sesiuni de împerechere zilnice consecutive. Este important de menționat că nici perfuziile cu antagoniști D1R, nici cele cu antagoniști D2R în NAc nu au afectat inițierea sau exprimarea comportamentului sexual în timpul oricăreia dintre sesiunile de împerechere ( Fig. 4 D-F ). De asemenea, antagonismul D1R sau D2R nu a împiedicat efectele facilitatoare ale experienței sexuale asupra împerecherii, deoarece toate grupurile au demonstrat facilitarea comportamentului sexual , evidențiată prin latențe de ejaculare mai scurte în ziua 4 comparativ cu ziua 1 ( Fig. 4 F ) ( F _(1,40) = 37.113, p < 0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p < 0.001).

    

Vedeți versiunea mai mare:    

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 4.    

Antagoniștii receptorilor dopaminergici infuzați în NAc nu au afectat comportamentul sexual. Secțiunile coronale de NAc ( A , +2.2; B , +1.7; C , +1.2 din bregma) indică locurile de injectare intra-NAc pentru toate animalele. Canulele au fost bilaterale, dar sunt reprezentate unilateral pentru a facilita prezentarea tuturor animalelor (Naive-Sal, alb, n = 7; Exp-Saline; gri închis, n = 9; Exp D1R Ant, gri deschis, n = 9; Exp D2R Ant, negru, n = 8). ac, Comisura anterioară; VS, ventriculul lateral; CPU, caudat-putamen. Latența montării ( D ), latența intromisiei ( E ) și latența ejaculării ( F ) pentru toate grupurile cu experiență sexuală (Saline, alb; D1R Ant, gri; D2R Ant, negru). Datele reprezintă media ± SEM. * p < 0.05, diferență semnificativă între ziua 1 și ziua 4 în cadrul tratamentului.

Analiza numărului de celule ΔFosB-IR în NAc 7 d după ultima ședință de perfuzie și de împerechere sau administrare NAc a evidențiat diferențe semnificative între grupurile din ambele cochilii NAc (F_(3,29) = 18.070, p <0.001) și nucleu (F_(3,29) = 10.017, p <0.001). În primul rând, experiența sexuală în controalele cu infuzie salină a determinat o reglare semnificativă în sus a osFosB în comparație cu controalele naive sexual (Fig. 5A, coajă p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p <0.001), confirmând rezultatele de mai sus. Antagonismul D1R, dar nu și al D2R, a împiedicat sau atenuat această reglare ascendentă a osFosB. În carcasa NAc, bărbații cu experiență sexuală tratați cu antagonist D1R nu au prezentat nicio creștere a celulelor ΔFosB-IR comparativ cu martorii sexuali naivi (Fig. 5A: p = 0.110), iar expresia ΔFosB a fost semnificativ mai mică comparativ cu bărbații saline experimentați sexual (Fig. 5A: p = 0.002). În nucleul NAc, antagonismul D1R a avut un efect parțial: ΔFosB a fost semnificativ crescut la bărbații tratați cu antagonist D1R comparativ cu controlul salinei naive (Fig. 5B: p = 0.031), dar această reglare în sus a fost semnificativ mai scăzută comparativ cu bărbații tratați cu soluție salină sexuală (Fig. 5B: p = 0.012). Tratamentul antagonist D2R nu a afectat inducerea ΔFosB, deoarece bărbații cu experiență sexuală care au primit antagonist D2R au avut un număr semnificativ mai mare de celule ΔFosB-IR comparativ cu controalele saline naive (Fig. 5A: coajă, p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p <0.001) și bărbați tratați cu antagonist D1R (Fig. 5A: coajă, p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p = 0.013), și nu diferă de bărbații saline experimentați sexual.

     

Vedeți versiunea mai mare:     

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 5.     

Blocarea D1R în NAc atenuează creșterea numărului de celule ΔFosB-IR în NAc la animalele cu experiență sexuală. Modificarea numărului de celule ΔFosB-IR în învelișul NAc ( A ) și miezul ( B ) la animalele cu experiență sexuală (negre) comparativ cu grupul de control naiv (albe) (Naive-Salin, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Datele reprezintă media grupului ± SEM. * p < 0.05, diferență semnificativă comparativ cu grupul de control naiv. ^# p < 0.05, diferență semnificativă comparativ cu animalele cu experiență salină și D2R Ant. Reprezentativ pentru imaginile cu Naive Sal ( C ), Exp Sal ​​( D ), Exp D1R Ant ( E ) și Exp D2R Ant ( F ). ac, Comisura anterioară. Bara de scală, 100 μm.

Pentru a controla potențiala răspândire a antagoniștilor D1R sau D2R în striatul dorsal, expresia ΔFosB a fost analizată într-o zonă imediat dorsală față de NAc și adiacentă ventriculului lateral, deoarece inducerea ΔFosB în striatul dorsal de către psihostimulante și opiacee depinde de activitatea D1R ( Zhang și colab., 2002 ; Muller și Unterwald, 2005 ). Experiența sexuală a crescut numărul de celule ΔFosB-ir în striatul dorsal la bărbații tratați cu soluție salină (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p < 0.001), confirmând raportul nostru anterior ( Pitchers și colab., 2010b ). Mai mult, nici perfuziile cu antagoniști D1R, nici cele cu antagoniști D2R în NAc nu au afectat ΔFosB indus de experiența sexuală în striatumul dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 celule ir; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 celule ir; p < 0.001 comparativ cu controalele Naive-Sal). Aceste constatări sugerează că răspândirea perfuziilor cu antagoniști a fost limitată în principal la NAc.

Antagonistul D1R în NAc blochează recompensa Amph sensibilizată

Blocarea D1R în NAc în timpul împerecherii a blocat, de asemenea, experiența sexuală indusă de amfesament îmbunătățit Amph, testat 7 d după ultima perfuzie NAc și testul de împerechere (F_(3,29) = 2.956, p = 0.049). Animalele cu experiență sexuală care au primit salină în NAc în timpul sesiunilor de împerechere au petrecut o perioadă semnificativ mai mare de timp în camera pereche Amph, comparativ cu bărbații naivi sexual naiviFig. 6A, p = 0.025), confirmând rezultatele de mai sus. Dimpotrivă, animalele cu experiență sexuală care au primit antagonist intra-NAc D1R în timpul împerecherii nu au format un CPP pentru Amph. Ei nu diferă de controlul naiv sexual și au petrecut mult mai puțin timp în compartimentul Amph pereche în comparație cu soluția salină (Fig. 6A: p = 0.049) sau antagonist D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infuzat bărbați experimentați sexual. Infuziile de antagonist D2R nu au afectat creșterea Amph ca animale experimentate sexual cu infuzii de antagonist NAc D2R au format un Amph-CPP semnificativ comparativ cu controlul salinei naive (Fig. 6A: p = 0.040) și cu animale experimentate cu antagonist D1R (Fig. 6A: p = 0.038), și nu diferă de bărbații saline experimentați sexual.

     

Vedeți versiunea mai mare:     

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 6.     

Blocarea receptorilor D1 în NAc elimină recompensa sensibilizată Amph și creșterea tibiilor dendritice la animale experimentate sexual. A, Timpul petrecut în camera ambiantă în timpul testului post-test minus pretestul (scorul CPP, secunde) pentru naivitatea sexuală (alb, n = 6) și cu animale experimentate (negre) care au primit soluție salină (n = 7), antagonist D1R (n = 9) sau antagonist D2R (n = 8). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini naivi. ^#p <0.05, diferență semnificativă față de animalele experimentate cu furnica D1R. B, Numărul de coloane dendritice (per 10 μm) pentru naivitatea sexuală (alb, n = 7) și cu animale experimentate (negre) care au primit soluție salină (n = 8), antagonist D1R (n = 8) sau antagonist D2R (n = 8). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini naivi. ^#p <0.05, diferență semnificativă față de martorii salini experimentați.

Discuție

În studiul actual, am demonstrat o sensibilizare încrucișată între recompensa naturală și cea indusă de droguri, atunci când recompensa naturală este urmată de o perioadă de abstinență. Mai exact, am arătat că experiența cu comportamentul sexual, urmată de 7 sau 28 de zile de abstinență, provoacă o recompensă Amph crescută . Aceste descoperiri au similarități cu rolul critic stabilit al unei perioade de abstinență de la droguri în incubarea poftei de droguri ( Lu et al., 2005 ; Thomas et al., 2008 ; Wolf, 2010b , 2012 ; Xue et al., 2012 ). Mai mult, ΔFosB indusă de recompensa naturală în NAc este esențială pentru efectele de sensibilizare încrucișată ale abstinenței naturale asupra recompensei psihostimulante, potențial prin spinogeneză în NAc în timpul unei perioade de abstinență. Am demonstrat că acumularea de ΔFosB în NAc după experiența sexuală este de lungă durată și depinde de activitatea NAc D1R în timpul împerecherii. La rândul său, această creștere a expresiei ΔFosB mediată de D1R în NAc s-a dovedit a fi critică pentru recompensa sporită pentru Amph și pentru creșterea densității coloanei vertebrale în NAc, chiar dacă aceste rezultate ale experienței sexuale depind de o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală ( Pitchers et al., 2010a ). În cele din urmă, am arătat că spinogeneza NAc poate contribui la dezvoltarea inițială a expresiei pe termen scurt a recompensei Amph sensibilizate, dar nu este critică pentru exprimarea continuă a recompensei sporite pentru medicamente, deoarece densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și observată după o perioadă de abstinență de 7 zile, dar nu de 28 de zile.

Se știe de mult timp că dopamina este eliberată în NAc în timpul comportamentului natural de recompensă, inclusiv comportamentul sexual. La introducerea unei femele receptive, dopamina extracelulară în NAc este crescută și rămâne ridicată în timpul împerecherii ( Fiorino și colab., 1997 ). Studiul actual a arătat că infuzarea de antagoniști ai receptorilor dopaminei în NAc în timpul împerecherii nu a avut un efect asupra inițierii sau performanței comportamentului sexual, ceea ce este în concordanță cu ideea că dopamina nu este implicată în exprimarea comportamentului de recompensă în sine, ci mai degrabă în atribuirea importanței stimulentelor indiciilor legate de sex ( Berridge și Robinson, 1998 ). Într-adevăr, indiciile predictive ale recompensei sexuale determină activarea neuronilor din sistemul mezolimbic de recompensă dopaminică, inclusiv a celulelor dopaminergice din zona tegmentală ventrală și a țintei lor, NAc ( Balfour și colab., 2004 ). Comportamentul sexual repetat induce ΔFosB în NAc, care la rândul său mediază întărirea indusă de experiență a comportamentului sexual ( Pitchers și colab., 2010b ). Rezultatele actuale arată că suprareglarea ΔFosB indusă de împerechere este, într-adevăr, dependentă de activarea D1R în NAc în timpul împerecherii. Această constatare este în concordanță cu studiile anterioare care arată că administrarea repetată de psihostimulante a crescut persistent ΔFosB în neuronii spinoși din mediul NAc care exprimă D1R ( Lee și colab., 2006 ; Kim și colab., 2009 ) și că o astfel de suprareglare ΔFosB este dependentă de activitatea D1R ( Zhang și colab., 2002 ). În plus, răspunsurile sensibilizate la medicamente, observate în mod normal la un animal experimentat cu droguri, pot fi produse în absența expunerii anterioare la medicament prin supraexprimarea ΔFosB în neuronii care exprimă D1R în striat ( Kelz și colab., 1999 ). Astfel , atât recompensele naturale, cât și cele medicamentoase cresc ΔFosB în NAc printr-un mecanism dependent de D1R pentru a sensibiliza comportamentele de recompensă.

Mai mult, descoperirile actuale demonstrează că ΔFosB este un mediator critic al sensibilizării încrucișate dintre experiența recompensei naturale și recompensa psihostimulantă. După cum s-a menționat, activitatea ΔFosB în NAc a fost implicată anterior în răspunsurile sensibilizate la medicamente, deoarece supraexprimarea ΔFosB în NAc sensibilizează activarea locomotorie la cocaină după administrarea acută sau repetată anterioară ( Kelz și colab., 1999 ), crește sensibilitatea la cocaină și morfină CPP ( Kelz și colab., 1999 ; Zachariou și colab., 2006 ) și provoacă autoadministrarea unor doze mai mici de cocaină ( Colby și colab., 2003 ). Studiul actual arată că blocarea activității D1R sau ΔFosB în NAc în timpul împerecherii a abolit sensibilizarea indusă de experiența sexuală a recompensei Amph.

• Astfel, recompensele naturale și de droguri nu numai că converg pe aceeași cale neurală, ci converg pe aceiași mediatori moleculari (Nestler și colab., 2001; Wallace și colab., 2008; Hedges și colab., 2009; Pitchers și colab., 2010b), și probabil în aceiași neuroni din NAc (Frohmader și colab., 2010b), to să influențeze saliența stimulentelor și "dorința" ambelor tipuri de recompense (Berridge și Robinson, 1998).

Studiul actual a demonstrat că o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală este necesară pentru sensibilizarea recompensei Amph și a spinogenezei NAc. Ipoteza noastră este că ΔFosB în timpul acestei perioade de abstinență afectează funcția neuronală prin modificarea expresiei genelor în aval pentru a iniția spinogeneza și a modifica forța sinaptică . Într-adevăr, blocarea inducerii ΔFosB în NAc în timpul împerecherii a prevenit creșterea densității coloanei vertebrale în NAc detectată după abstinența de la recompensă. Mai mult, infuzia unui antagonist D1R în NAc înainte de fiecare sesiune de împerechere a prevenit creșterea ΔFosB indusă de experiența sexuală și creșterea ulterioară a densității coloanei vertebrale.

ΔFosB este un factor de transcripție care poate acționa ca un activator sau represor transcripțional pentru a influența exprimarea unei mirii de gene țintă care pot influența la rândul său densitatea coloanei vertebrale și rezistența sinaptică în NAc (Nestler, 2008). Mai exact, ΔFosB activează kinaza dependentă de ciclu-5 (Bibb și colab., 2001; Kumar și colab., 2005), factorul nuclear κ B (NF-κB) (Russo și colab., 2009b), și subunitatea GluA2 a receptorului AMPA de glutamat (Vialou și colab., 2010) și rrepetă transcripția genei c-fos imediat imediate (Pitchers și colab., 2010b) și histon metiltransferaza G9 (Maze și colab., 2010). Ckinaza dependentă de yclic-5 reglează proteinele citoscheletale și creșterea neuritului (Taylor și colab., 2007). Mai mult, activarea NF-kB crește numărul de spini dendritici în NAc, în timp ce inhibarea NF-κB scade coloanele dendritice bazale și blochează creșterea indusă de cocaină a spinii (Russo și colab., 2009b). Prin urmare, recompensa sexuală crește ΔFosB în NAc, ceea ce poate modifica densitatea coloanei vertebrale NAc prin ținte multiple (de exemplu, kinaza dependentă de ciclu-5, NF-κB) și că consecința generală este recompensarea sensibilizată a medicamentului, Russo și colab. (2009a) pentru acțiunile de cocaină repetate.

O observație neașteptată în studiul actual a fost că densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și nu a mai fost detectată la 28 de zile după experiența sexuală. Astfel, densitatea crescută a coloanei vertebrale a fost corelată cu debutul recompensei Amph sporite și poate contribui la dezvoltarea inițială sau la exprimarea pe termen scurt a răspunsurilor Amph sensibilizate. Cu toate acestea, densitatea crescută a coloanei vertebrale nu a fost necesară pentru persistența recompensei Amph sensibilizate după perioade prelungite de abstinență. Am demonstrat anterior că experiența sexuală provoacă o creștere pe termen scurt (7, dar nu 28 de zile după ultima împerechere) a subunității NR-1 a receptorului NMDA în NAc, care a revenit la nivelurile inițiale după perioade prelungite de abstinență la recompensă ( Pitchers et al., 2012 ). S-a emis ipoteza că această expresie crescută a receptorilor NMDA indică sinapsele silențioase induse de experiența sexuală ( Huang et al., 2009 ; Brown et al., 2011 ; Pitchers et al., 2012 ) și sugerează posibilitatea ca creșterea coloanei vertebrale indusă de experiența sexuală să fie dependentă de activitatea crescută a receptorilor NMDA ( Hamilton et al., 2012 ).

În concluzie, studiul actual evidențiază sensibilizarea încrucișată a recompensei de droguri printr-o recompensă naturală (sex) și dependența acesteia de o perioadă de abstinență a recompensei. Mai mult, această plasticitate comportamentală a fost mediată de ΔFosB prin activarea D1R în NAc. Prin urmare, datele sugerează că pierderea unei recompense naturale după experiența recompensării poate face persoanele vulnerabile la dezvoltarea dependenței de droguri și că un mediator al acestei vulnerabilități crescute este ΔFosB și obiectivele transcripționale din aval.

Note de subsol

• Primite în octombrie 16, 2012.
• Revizuirea a fost primită în decembrie 12, 2012.
• Acceptat decembrie 23, 2012.

• Această lucrare a fost susținută de Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (LMC), Institutul Național de Sănătate Mintală (EJN) și Consiliul Științelor Naturale și Inginerie din Canada (KKP și LMC). Îi mulțumim Dr. Catherine Woolley (Universitatea Northwestern) pentru asistență cu tehnica de etichetare diolistică.

• Autorii nu declară interese financiare concurente.

• Corespondența ar trebui să se adreseze Dr. Lique M. Coolen, Departamentul de Fiziologie și Biofizică, Universitatea din Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-mail protejat]

Referinte

1. ↵
   1. Balfour ME,
   2. Yu L,
   3. Coolen LM

   (2004) Comportamentul sexual și indicațiile de mediu asociate sexului activează sistemul mezolimbic la șobolanii masculi. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

   CrossRefMedline
2. ↵
   1. Berridge KC,
   2. Robinson TE

   (1998) Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau caracterul stimulativ? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

   CrossRefMedline
3. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

   (2001) Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură 410: 376-380.

   CrossRefMedline
4. ↵
   1. Bradley KC,
   2. Meisel RL

   (2001) Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină sunt sensibilizate de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci 21: 2123-2130.

   Rezumat / Text complet gratuit
5. ↵
   1. Brown TE,
   2. Lee BR,
   3. Mu P,
   4. Ferguson D,
   5. Dietz D,
   6. Ohnishi YN,
   7. Lin Y,
   8. Suska A,
   9. Ishikawa M,
   10. Huang YH,
   11. Shen H,
   12. Kalivas PW,
   13. Sorg BA,
   14. Zukin RS,
   15. Nestler EJ,
   16. Dong Y,
   17. Schlüter OM

   (2011) Un mecanism silențios bazat pe sinapsă pentru sensibilizarea locomotorie indusă de cocaină. J Neurosci 31: 8163-8174.

   Rezumat / Text complet gratuit
6. ↵
   1. Cameron CM,
   2. Carelli RM

   (2012) Abstinența de cocaină modifică dinamica arderii nucleului accumbens în timpul comportamentelor direcționate către țintă pentru cocaină și zaharoză. Eur J Neurosci 35: 940-951.

   CrossRefMedline
7. ↵
   1. Chen BT,
   2. Hopf FW,
   3. Bonci A

   (2010) Plasticitatea sinaptică în sistemul mezolimbic: implicații terapeutice pentru abuzul de substanțe. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

   CrossRefMedline
8. ↵
   1. Colby CR,
   2. Whisler K,
   3. Steffen C,
   4. Nestler EJ,
   5. Auto DW

   (2003) Supraexpresia specifică pentru celulele striatale a ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci 23: 2488-2493.

   Rezumat / Text complet gratuit
9. ↵
   1. Fiorino DF,
   2. Coury A,
   3. Phillips AG

   (1997) Modificări dinamice ale efluxului de dopamină nucleus accumbens în timpul efectului Coolidge la șobolanii masculi. J Neurosci 17: 4849-4855.

   Rezumat / Text complet gratuit
10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Analiza cantitativă a diferențelor sexuale pre și postsynaptice în nucleul accumbens. J. Comp. Neurol 518: 1330-1348.

    Medline
11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Plăcile de amestecare: analiza efectelor drogurilor asupra comportamentului sexual la om și modelele animale. Hormonul Behav 58: 149-162.

    CrossRefMedline
12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamina acționează asupra subpopulațiilor neuronilor care reglează comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin. Neuroştiinţe 166: 771-784.

    CrossRefMedline
13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Iad JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Creșterea dependentă de activitate a coloanei dendritice noi este reglementată de proteazom. Neuron 74: 1023-1030.

    Căutați Google Scholar
14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Supraexpresia FosB în nucleul accumbens amplifică recompensa sexuală la hamsterii de sex feminin sirieni. Genele Brain Behav 8: 442-449.

    CrossRefMedline
15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Experiența cocainei in vivo generează sinapse silențioase. Neuron 63: 40-47.

    CrossRefMedline
16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mecanisme neuronale de dependență: rolul învățării legate de recompense și al memoriei. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

    CrossRefMedline
17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

    CrossRefMedline
18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plasticitate sinaptică și dependență. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

    CrossRefMedline
19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron 44: 161-179.

    CrossRefMedline
20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Auto DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură 401: 272-276.

    CrossRefMedline
21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baronul M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Formarea coloanei dendritice indusă de metilfenidat și expresia ΔFosB în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA 106: 2915-2920.

    Rezumat / Text complet gratuit
22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    CrossRefMedline
23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Auto DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron 48: 303-314.

    CrossRefMedline
24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Episcopul SF,
    4. Soarele N,
    5. Tan H

    (2008) Semnalarea dopaminei prin intermediul receptorilor D1-like față de receptorii D2 din nucleul nucleului accumbens versus shell modifică diferențial sensibilitatea la recompensa de nicotină. J Neurosci 28: 8025-8033.

    Rezumat / Text complet gratuit
25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Formarea coloanei dendritice induse de cocaină în neuronii spina neuroni cu conținut de D1 și D2 ai receptorilor de dopamină din nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA 103: 3399-3404.

    Rezumat / Text complet gratuit
26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Un mediu de montare îmbunătățit pentru microscopia de imunofluorescență. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

    Medline
27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Calea de semnalizare centrală a amigdalei ERK este esențială pentru incubarea poftei de cocaină. Nat Neurosci 8: 212-219.

    CrossRefMedline
28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plasticitatea sinaptică și dependența: mecanismele de învățare au rămas greșite. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

    CrossRefMedline
29. ↵
    1. Labirintul I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mecanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Rolul esențial al histonmetiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Ştiinţă 327: 213-216.

    Rezumat / Text complet gratuit
30. 1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Receptorii AMPA permeabili la calciu sunt prezenți în sinapsele nucleului accumbens după retragerea prelungită de la autoadministrarea cocainei, dar nu și cocaina administrată de experimentator. J Neurosci 31: 5737-5743.

    Rezumat / Text complet gratuit
31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Experiența sexuală la rozătoarele feminine: mecanisme celulare și consecințe funcționale. Brain Res 1126: 56-65.

    CrossRefMedline
32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) Receptorii de dopamină D1 modulează inducerea ΔFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J. Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

    Rezumat / Text complet gratuit
33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul lui ΔFosB. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci 363: 3245-3255.

    Rezumat / Text complet gratuit
34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Auto DW

    (2001) ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci SUA 98: 11042-11046.

    Rezumat / Text complet gratuit
35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci 26: 9196-9204.

    Rezumat / Text complet gratuit
36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Răsplăți naturale, neuroplasticitate și dependență non-drog. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

    CrossRefMedline
37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Inducerea ΔFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci 24: 10594-10602.

    Rezumat / Text complet gratuit
38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Labirintul I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Auto DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Modele distincte ale inducerii ΔFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse 62: 358-369.

    CrossRefMedline
39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticitatea în sistemul mesolimbic indusă de recompensa naturală și abstinența de recompensă ulterioară. Biol Psihiatrie 67: 872-879.

    CrossRefMedline
40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB în nucleul accumbens este critică pentru întărirea efectelor recompensei sexuale. Genele Brain Behav 9: 831-840.

    CrossRefMedline
41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Experiența naturală a recompenselor modifică distribuția și funcționarea receptorilor AMPA și NMDA în nucleul accumbens. PLoS One 7: e34700.

    CrossRefMedline
42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Va MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modularea receptorilor de dopamină D1 în nucleul accumbens scade rularea voluntară a roților la șobolani crescuți pentru a rula distanțe mari. Physiol Behav 105: 661-668.

    CrossRefMedline
43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Factori neurotrofici și plasticitate structurală în dependență. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

    Medline
44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Labirintul I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Mai puțin A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Semnalarea factorului nuclear kB reglementează morfologia neuronală și recompensa de cocaină. J Neurosci 29: 3529-3537.

    Rezumat / Text complet gratuit
45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibarea Cdk5 în nucleul accumbens amplifică efectele de stimulare locomotoare și motivaționale ale cocainei. Proc Natl Acad Sci SUA 104: 4147-4152.

    Rezumat / Text complet gratuit
46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Răsplata sexuală la șobolanii masculi: efectele experienței sexuale asupra preferințelor locului condiționat asociate cu ejacularea și intromisele. Hormonul Behav 55: 93-97.

    Medline
47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    CrossRefMedline
48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nat Neurosci 13: 745-752.

    CrossRefMedline
49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Influența ΔFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural al recompensei. J Neurosci 28: 10272-10277.

    Rezumat / Text complet gratuit
50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB reglează funcționarea roții. J Neurosci 22: 8133-8138.

    Rezumat / Text complet gratuit
51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Auto DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Inducția ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci 27: 10497-10507.

    Rezumat / Text complet gratuit
52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Triunghiul Bermudelor al neuroadaptărilor induse de cocaină. Tendințe Neurosci 33: 391-398.

    CrossRefMedline
53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Reglementarea traficului de receptori AMPA în nucleul accumbens de dopamină și cocaină. Neurotox Res 18: 393-409.

    CrossRefMedline
54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroștiințe: efectele comportamentale ale cocainei inversate. Natură 481: 36-37.

    CrossRefMedline
55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) O procedură de recuperare-dispariție a memoriei pentru a preveni poftă de droguri și recădere. Ştiinţă 336: 241-245.

    Rezumat / Text complet gratuit
56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci 9: 205-211.

    CrossRefMedline
57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Receptorul dopaminic D1 este un mediator critic pentru expresia genei indusă de cocaină. J Neurochem 82: 1453-1464.

    CrossRefMedline

articole care citeaza acest articol

• Contribuțiile posibile ale unei forme noi de plasticitate sinaptică în Aplysia pentru a recompensa, memoria și disfuncțiile lor în creierul mamiferelor Învățare și memorie, 18 septembrie 2013, 20 (10): 580-591
  • Abstract
  • Full text
  • Text integral (PDF)