Legea privind recompensele naturale și medicamentele privind mecanismele de plasticitate neuronală comune cu ΔFosB ca mediator cheie (2013)

Acest studiu a examinat efectele recompensei sexuale asupra DeltaFosB și efectele DeltaFosB asupra comportamentului și recompensei sexuale. S-a constatat că modificările moleculare standard cunoscute pentru apariția dependenței de droguri sunt aceleași ca și pentru sex. Cu alte cuvinte, DeltaFosB a evoluat pentru stimuli sexuali, dar drogurile deturnă același mecanism. Aceasta pune capăt dezbaterii cu privire la modul în care dependențele de droguri sunt diferite de dependențele comportamentale și modul în care dependențele comportamentale sunt pur și simplu constrângeri (orice ar însemna asta). Aceleași circuite, aceleași mecanisme, aceleași modificări celulare, aceleași comportamente asociate - cu diferențe minore.


J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STUDIU FULL

Dulgherie KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Sursă

Departamentul de Anatomie și Biologie Celulară, Școala de Medicină și Stomatologie Schulich, Universitatea Western Ontario, Londra, Ontario N6A 3K7, Canada, Departamentul de Fiziologie Moleculară și Integrativă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Departamentul Fishberg de Neuroștiințe și Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029 și Departamentele de Neurobiologie și Științe Anatomice și Fiziologie și Biofizică, Universitatea din Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Drogurile de abuz induc neuroplasticitatea în calea recompensării naturale, în special nucleul accumbens (NAc), provocând astfel dezvoltarea și exprimarea comportamentului de dependență. Dovezi recente sugerează că recompensele naturale pot provoca schimbări similare în NAC, sugerând că medicamentele pot activa mecanismele de plasticitate împărtășite cu recompensele naturale și permițând o interfață unică între recompensele naturale și drogurile.

În acest studiu, demonstrăm că experiența sexuală la șobolanii de sex masculin, urmată de perioade scurte sau prelungite de pierdere a recompensei sexuale, determină o recompensă sporită a amfetaminei, indicată prin preferința localizată pentru o doză mică (0.5 mg / kg) amfetamină. Mai mult, declanșarea, dar nu și expresia pe termen lung, a recompensei îmbunătățite a amfetaminei a fost corelată cu o creștere tranzitorie a coloanei dendritice în NAc. În continuare, a fost stabilit un rol critic pentru factorul de transcripție ΔFosB în recompensa amfetamină îmbunătățită indusă de experiența sexuală și creșterile asociate ale coloanei dendritice pe neuronii NAc utilizând transferul de gene vectorial viral al partenerului de legare negativ dominant-ΔJunD. Mai mult, sa demonstrat că recompensa intensificată a medicamentului indusă de experiența sexuală, ΔFosB și spinogeneza depind de activarea receptorului de dopamină D1 indusă de împerechere în NAc. Blocarea farmacologică a receptorului D1, dar nu și a receptorului D2, în timpul NAc în timpul comportamentului sexual atenuat a provocat inducția ΔFosB și a împiedicat creșterea spinogenezei și recompensarea sensibilizată a amfetaminei.

TAceste constatări demonstrează că medicamentele de abuz și comportamentele cu recompense naturale acționează asupra mecanismelor moleculare și celulare comune ale plasticității care controlează vulnerabilitatea față de dependența de droguri și că această vulnerabilitate crescută este mediată de ΔFosB și de obiectivele transcripționale din aval.


Introducere

Comportamentul recompenselor naturale și recompensa de droguri converg pe o cale neuronală comună, sistemul mezolimbic de dopamină (DA), în care nucleul accumbens (NAc) joacă un rol central (Kelley, 2004). Drogurile de abuz induc neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic, care joacă un rol putativ în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri (Hyman și colab., 2006; Kauer și Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen și colab., 2010; Koob și Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli și Luscher, 2011). S-a emis ipoteza că medicamentele și recompensele naturale nu activează aceiași neuroni în sistemul mezolimbic și astfel că medicamentele activează și modifică în mod unic acest circuit (Cameron și Carelli, 2012). Cu toate acestea, a devenit din ce în ce mai clar faptul că recompensele naturale și de droguri afectează sistemul mezolimbic atât în ​​moduri similare, cât și diferite, care permit o corelare între răsplata naturală, în special recompensa sexuală, și efectele drogurilor de abuz (Frohmader și colab., 2010a; Pitchers și colab., 2010a; Olsen, 2011).

Comportamentul sexual este foarte plin de satisfacții (Tenk și colab., 2009),

Aceste constatări sugerează că experiențele de recompensare naturală și de droguri împărtășesc mecanismele comune ale plasticității neuronale, care la rândul lor influențează vulnerabilitatea la abuzul de substanțe.

Scopul studiului actual a fost de a determina mecanismele celulare care mediază plasticitatea indusă de experiența sexuală, ceea ce, la rândul său, provoacă o răsplată a consumului de droguri. În mod specific, rolul factorului de transcripție ΔFosB a fost investigat deoarece este implicat în efectele atât a recompenselor naturale, cât și a celor de droguri (Nestler și colab., 2001; Werme și colab., 2002; Olausson și colab., 2006; Wallace și colab., 2008; Hedges și colab., 2009; Pitchers și colab., 2010b). În plus, rolul receptorilor dopaminergici D1R pentru plasticitatea neuronală indusă de experiența sexuală a fost examinat deoarece inducția NAc ΔFosB și densitatea crescută a coloanei vertebrale după administrarea de psihostimulant sunt exprimate în neuroni care conțin D1R (Lee și colab., 2006; Kim și colab., 2009) și depinde de activarea D1R (Zhang și colab., 2002).

Aici am folosit expresia mediată de vectorul viral al unui partener de legare dominantă negativă pentru ΔFosB, etichetarea diolistică și manipulări farmacologice pentru a testa ipoteza că efectele încrucișate ale experienței sexuale urmate de abstinența recompensă pe recompensa Amph îmbunătățită sunt mediate de o Inducerea dependentă de DFosB dependentă de D1R în NAc și creșterea ulterioară a densității coloanei vertebrale NAc. Împreună, constatările dau dovadă că recompensele naturale și de droguri împărtășesc mecanismele comune ale plasticității neuronale, cu ΔFosB ca mediator critic.

Materiale și metode

Animale.

La șobolani Sprague Dawley (Charles River Laboratories), bărbați adulți (225-250 g la sosire) și șoareci femele (210-220 g) au fost adăpostiți în cuști din plexiglas la perechi de sexe pe tot parcursul experimentelor, sub reglarea temperaturii și a umidității și pe 12 / 12 h lumină / întuneric, cu alimente și apă disponibile în mod liber. Partenerii de sex feminin pentru ședințe de împerechere au fost ovariectomizați și au primit implanturi subcutanate care conțin 5% benzoat de estradiol (Sigma-Aldrich) și injecții cu 500 μg de progesteron (în 0.1 ml de ulei de susan, Sigma-Aldrich) 4 h înainte de testare. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea din Western Ontario și de la Universitatea din Michigan și au fost conforme cu directivele canadiene privind îngrijirea animalelor și orientările naționale ale instituțiilor de sănătate care implică cercetări privind animalele vertebrate.

Comportamentul sexual.

Sesiunile de împerechere au apărut în faza întunecată (între 2 și 6 h după debutul perioadei întunecate) sub iluminare roșie, în cuști curate (60 × 45 × 50 cm). Șobolanii masculi se îmbracă la ejaculare în timpul sesiunilor zilnice de împerechere 4 sau 5. Au fost alese cinci sesiuni pentru că am arătat anterior că această paradigmă determină facilitarea pe termen lung a comportamentului sexual (Pitchers și colab., 2010b), sensibilizare încrucișată la activitatea locomotorie Amph (Pitchers și colab., 2010a) și recompensa (Pitchers și colab., 2010a). Ejacularea a fost aleasă ca punct final al fiecărei sesiuni de împerechere deoarece am demonstrat anterior că este esențială pentru efectele experienței sexuale asupra sensibilizării locomotorii Amph (Pitchers și colab., 2010a), care nu au apărut atunci când animalele au fost lăsate să se împerecheze cu femelele fără ejaculare. Parametrii de comportament sexual (de exemplu, latența la prima mount, intromisiunea și ejacularea și numărul de suporturi și intromisiuni) au fost înregistrate așa cum s-a descris anterior (Pitchers și colab., 2010b). Pentru toate experimentele, grupurile cu experiență sexuală au fost potrivite pentru comportamentul sexual (numărul total de ejaculări și latența la ejaculare în timpul fiecărei sesiuni de împerechere). După cea de-a cincea sesiune de împerechere, bărbații au rămas adăpostiți cu parteneri de același sex și nu li sa permis să se împerecheze în perioadele de abstinență sexuală 1, 7 sau 28 d. Animalele care au rămas naivi sexual au fost manipulate și adăpostite în aceleași camere ca bărbații cu experiență sexuală. În plus, controalele naive au fost plasate în cuști de testare curate timp de o oră în timpul zilelor 5 consecutive, fără acces la o femeie receptivă.

Expresia ΔFosB.

Animalele au fost profund anesteziați (pentobarbital de sodiu, 390 mg / kg; ip) și perfuzate intracardially cu 50 ml soluție salină 0.9%, urmată de 500 ml de paraformaldehidă 4% (Sigma-Aldrich) în tampon fosfat 0.1 m punct și experimente antagoniste DR. Creierele au fost îndepărtate și postfixate pentru 1 h la temperatura camerei în același fixativ, apoi depozitate la 4 ° C în 20% zaharoză și 0.01% azidă de sodiu în 0.1 m PB. Pentru experimentele antagonist DR, creierele au fost îndepărtate și înjumătățite de-a lungul axei sagitale. O jumătate a fost stocată în PB și utilizată pentru DiOlistics, iar cealaltă a fost procesată pentru ΔFosB. Secțiunile coronare (35 μm) au fost tăiate cu microtomul de înghețare (Microm H400R), colectate în patru serii paralele în soluție de crioprotector (30% zaharoză și 30% etilenglicol în 0.1 m PB) și depozitate la -20 ° C. Secțiunile plutitoare liber au fost spălate extensiv cu 0.1 m PBS, pH 7.35, între incubări și toate etapele au fost la temperatura camerei. Secțiunile au fost expuse la 1% H2O2 (10 min) și soluție de incubare (1 h; PBS conținând 0.1% BSA, Fisher și 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Secțiunile au fost apoi incubate peste noapte în anticorp policlonal de iepure pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), validat anterior (Perrotti și colab., 2004, 2008; Pitchers și colab., 2010b). Anticorpul pan-FosB a fost crescut împotriva unei regiuni interne împărtășite de FosB și ΔFosB și a fost caracterizat anterior pentru a vizualiza în mod specific celulele ΔFosB la momentele utilizate în acest studiu (> 1 zi după stimul) (Perrotti și colab., 2004, 2008; Pitchers și colab., 2010b). În continuare, secțiunile au fost incubate în IgG de capră anti-iepure conjugată cu biotină (1 h; 1: 500 în PBS +; Vector Laboratories), peroxidază de avardină-biotină-hrean (1 h; ABC elită; 1: 1000 în PBS; și 0.02% 3,3'-diaminobenzidină tetrahidroclorură (10 min; Sigma-Aldrich) cu 0.02% sulfat de nichel în 0.1 m PB cu peroxid de hidrogen (0.015%). Secțiunile au fost montate pe tobogane de sticlă Superfrost plus (Fisher) și acoperite cu xilen dibutil ftalat.

Numerele de celule ΔFosB-IR au fost numărate în carcasa NAc și miez în zone standard de analiză (400 x 600 μm) așa cum s-a descris anterior (Pitchers și colab., 2010b). Două secțiuni au fost numărate pe subregiunea NAc, în medie pe animal. În experimentul cu punct de referință, numărul celulelor ΔFosB-IR a fost exprimat ca o schimbare îndoită a grupului de control naiv la momentul potrivit și comparat între grupuri experimentate și naive pentru fiecare subregiune la fiecare punct de timp individual, t teste cu un nivel de semnificație de p <0.05. În experimentele antagoniste ΔJunD-AAV și DR, s-au folosit o metodă ANOVA cu două căi sau unidirecțională, respectiv metoda Holm-Sidak. În plus, celulele ΔFosB-IR au fost numărate în striatul dorsal (zona de analiză: 200 × 600 μm), imediat dorsale la NAc și adiacente ventriculului lateral, la toate animalele din experimentul antagonist al DR. ANOVA unidirecțională și t testele au fost utilizate pentru a compara între grupuri.

DiOlistics.

Pentru punctul de timp și experimentul vectorial viral ΔJunD, șobolanii au fost perfuzați intracardial cu soluție salină 50 ml (0.9%), urmată de 500 ml de paraformaldehidă 2% în 0.1 m PB. Creierul a fost secționat (100 μm coronal) folosind un vibratom (Microm) și secțiunile stocate în 0.1 m PB cu 0.01% azidă de sodiu la 4 ° C. Acoperirea particulelor de tungsten (diametrul 1.3 μm, Bio-Rad) cu colorantul carbociclinic lipofil DiI (1,1'-dioctadecil-3,3,3'3'-tetrametilindocarbocanin perclorat; Invitrogen) a fost realizat așa cum s-a descris anteriorForlano și Woolley, 2010). Particulele de tungsten acoperite cu DiI s-au livrat în țesut la 160-180 psi folosind sistemul Helios Gene Gun (Bio-Rad) printr-un filtru cu dimensiunea porilor 3.0 μm (BD Biosciences) și lăsate să difuzeze prin membrane neuronale în 0.1 m PB pentru 24 h în timp ce este protejat la lumină la 4 ° C. În continuare, feliile au fost postfixate în paraformaldehidă 4% în PB pentru 3 h la temperatura camerei, spălate în PB și montate în camere cu etanșare cu cadru (Bio-Rad) cu gelvatol conținând agent anti-decolorare 1,4-diazabiciclo (2,2) 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neuronii marcați cu diI au fost înregistrați utilizând Zeiss LSM 510 m microscop confocal (Carl Zeiss) și cu laser de heliu / neon 543 nm. Pentru fiecare animal, neuronii 2-5 din fiecare subregiune NAc sau din coajă (bazat pe locația în raport cu reperele, inclusiv ventriculul lateral și comisia anterioară) în experimentele ΔJunD-AAV și DR antagonist au fost utilizate pentru a localiza o regiune interes pentru un dendrit de ordinul doi pentru cuantificarea coloanei vertebrale. Pentru fiecare neuron, dendritele 2-4 au fost analizate pentru a cuantifica o lungime totală dendritică a 40-100 μm. Segmentele segmente dendritice au fost capturate folosind un obiectiv 40 × imersie de apă la intervale 0.25 μm de-a lungul z-axis și o imagine 3D a fost reconstruită (Zeiss) și a suferit deconvoluție (Autoquant X, Media Cybernetics) utilizând setarea adaptivă (orb) și teoretică a PSF conform recomandărilor software-ului. Densitatea coloanei a fost cuantificată folosind modulul Filament din pachetul software Imaris (versiunea 7.0, Bitplane). Numerele de spini dendritici au fost exprimate pe 10 μm, medii pentru fiecare neuron și apoi pentru fiecare animal. Diferențele statistice au fost determinate prin utilizarea ANOVA cu două căi în cadrul experimentului cu serii de timp între animalele naive sexual și experimentate la fiecare punct (factori: experiență sexuală și subregiunea NAc) și experimentul ΔJunD (factori: experiență sexuală și vector viral) pe calea ANOVA în experimentul antagonist DR. Comparațiile grupurilor au fost făcute cu metoda Holm-Sidak cu un nivel de semnificație de p <0.05.

Condiție preferată de locație.

Proiectul experimental CPP a fost identic cu cel descris anterior (Pitchers și colab., 2010a), utilizând un aparat imparțial cu trei compartimente (Med Associates) și un design imparțial, cu o încercare de condiționare unică a d-amf sulfatului (Amph, Sigma-Aldrich, 0.5 mg / ml / kg sc calculată pe baza bazei libere) în camera cuplată și în ser fiziologic în camera nepereche în zile alternante și efectuată în prima jumătate a fazei ușoare. Animalele de control au primit soluție salină în ambele camere.

Scorurile CPP au fost calculate pentru fiecare animal ca timpul petrecut (în secunde) în camera pereche în timpul testului post-test minus pretestul. Anovasurile cu o singură cale și metoda Holm-Sidak au fost utilizate pentru a compara grupurile în experimentele punctului de timp. nepereche t test cu semnificație stabilită la p <0.05 a fost utilizat pentru a compara Naive-Sal și Naive Amph în fiecare punct de timp din experimentul de timp și în fiecare tratament de vector viral în experimentul ΔJunD. În experimentul temporal, ANOVA unidirecționale și metoda Holm-Sidak au fost utilizate pentru a compara grupurile cu experiență sexuală (Exp-Sal, 7 d Exp Amph și 28 d Exp Amph) și nepereche t testul a fost utilizat pentru a compara grupurile naive 2. Metoda ANOVA cu două căi și metoda Holm-Sidak au fost utilizate pentru a compara toate grupurile în experimentul antagonist DR. Două nelegate t testul a fost utilizat pentru a compara grupele Naive-Sal și Naive Amph cu fiecare condiție de tratament vectorial viral (GFP sau ΔJunD), deoarece datele au fost prea variabile în grupurile ΔJunD pentru a permite analiza ANOVA. Toate nivelurile de semnificație au fost stabilite la p <0.05.

Experimente vectoriale virale.

Șobolanii masculi au fost anesteziați cu ketamină (87 mg / ml / kg; ip) și xilazină (13 mg / ml / kg ip), plasați într-un aparat stereotaxic (Kopf Instruments) și au primit microinjecții bilaterale de vectori virali adeno- Numai GFP (proteină fluorescentă verde) sau ΔJunD (partener de legare negativ dominant al ΔFosB) și GFP, în NAc (coordonate: AP + 1.5, ML ± 1.2 din bregma, DV -7.6 din craniu) μl / hemisferă peste 1.5 min utilizând o seringă Hamilton (Harvard Apparatus). ΔJunD scade transcripția mediată de ΔFosB prin heterodimerizare competitivă cu ΔFosB și, prin urmare, împiedicând legarea ΔFosB la regiunea AP-7 în regiunile promotor ale genelor țintă (Winstanley și colab., 2007; Pitchers și colab., 2010b). Chiar dacă ΔJunD se leagă cu afinitate crescută la ΔFosB, este posibil ca unele dintre efectele observate ale ΔJunD să poată fi mediate prin antagonizarea altor proteine ​​AP-1. Totuși, se pare că ΔFosB este proteina predominantă AP-1 exprimată în condițiile testate (Pitchers și colab., 2010b). Între 3 și 4 săptămâni mai târziu, animalele au beneficiat de experiență sexuală în cursul sesiunilor de împerechere consecutive 4 sau au rămas naive pentru a crea grupuri 4: GFP naiv sexual, GFP experimentat sexual, DJunD naiv sexual și experiență sexuală ΔJunD. Experiența sexuală a fost compusă din sesiunea de împerechere zilnică consecutivă 4. Animalele au fost testate pentru CPP și diOlistics. Verificarea locurilor de injectare a fost efectuată așa cum s-a descris anterior (Pitchers și colab., 2010b). Secțiunile NAc (coronale; 100 μm) au fost procesate imun pentru GFP (1: 20,000; anticorp anti-GFP de iepure; Invitrogen). Răspândirea virusului a fost limitată în primul rând la porțiunea de coajă a NAc, cu o răspândire suplimentară în miez.

Antagoniști D1R / D2R.

Șobolanii masculi au fost anesteziați cu o injecție intraperitoneală (0.1 ml / kg) de ketamină (87 mg / ml) și xilazină (13 mg / ml) și plasate într-un aparat stereotaxic (Kopf Instruments). Canalele direcționate 21 de ghidaj (Plastics One) au fost coborâte spre NAc la AP + 1.7, ML ± 1.2 de la bregma; -6.4 DV din craniu și securizat cu acrilice dentare, aderat la trei șuruburi introduse în craniu. Animalele au fost manipulate zilnic pentru a se adapta procedurilor de perfuzie în timpul unei perioade de recuperare săptămâna 2. Cu șaptesprezece minute înainte de începerea fiecărei sesiuni de împerechere zilnică 4 prin introducerea femelei receptive, șobolanii masculi au primit microinjecții bilaterale de antagonist D1R antagonist R (+) SCH-23390 (Sigma-Aldrich), antagonist D2 receptor (D2R) -) clorhidrat de eticloră (Sigma-Aldrich) au fost dizolvați în soluție salină sterilă (0.9%, fiecare la 10 pg în 1 μl pe emisferă, dizolvată în soluție salină 0.9%) sau soluție salină (1.0 μl pe emisferă) μl / min pe un interval 1.0 min urmat de 1 min cu canula de injecție rămasă în loc pentru difuzia medicamentului. Volumul acestei injecții va infuza miezul și cochilia, deoarece infuziile de 1 μl sunt limitate la subdiviziuni ale cochiliei sau ale nucleului (Laviolette și colab., 2008). Dozările s-au bazat pe studii anterioare care arată că aceste doze mai mici au afectat comportamentul medicamentos sau recompensa naturală (Laviolette și colab., 2008; Roberts și colab., 2012). Bărbații de control au rămas naivi sexuali, dar au primit sare intra-NAc înainte de a fi plasați în cușca de testare goală, în timpul sesiunilor de manipulare zilnică 4. La o săptămână după ședințele de împerechere sau de manipulare finală, bărbații au fost testați pentru Amph CPP și analiza coloanei vertebrale și ΔFosB. Utilizarea a patru sesiuni, mai degrabă decât a cinci sesiuni, ca și în celelalte experimente, a fost aleasă pentru a elimina leziunile excesive cauzate de infuzările repetate și a permite analiza coloanei vertebrale și ΔFosB. Într-adevăr, daunele nu au fost evidente, iar analizele de coloanei vertebrale și ΔFosB în NAc de animale infuzate cu salină au prezentat date similare cu grupurile neinfuzate în experimentele anterioare. Metoda ANOVA și Holm-Sidak în două sensuri cu semnificație stabilită la p <0.05 a fost utilizat pentru a determina facilitarea comportamentului sexual indusă de experiența sexuală.

REZULTATE

Sex-upregulările induse de experiența indusă de DFosB sunt de lungă durată

În primul rând, au fost determinate corelațiile temporale între schimbările induse de experiența sexului în exprimarea ΔFosB, spinarele dendritice în NAc și Amph-CPP, în special după perioade scurte și prelungite de abstinență de la recompensa sexuală (7 sau 28 d). Anterior, sa demonstrat că experiența sexuală a sesiunilor de împerechere zilnică 5 a determinat o acumulare de ΔFosB în întregul sistem mezolimbic, în special în NAc (Wallace și colab., 2008; Pitchers și colab., 2010b). În aceste studii anterioare, nivelele ΔFosB au fost măsurate în cadrul 1 d după comportamentul sexual și nu sa știut dacă acumularea ΔFosB a persistat după perioade prelungite de abstinență de recompensă. La bărbații cu experiență sexuală s-au perfuzat 1, 7 sau 28 d după finalizarea sesiunilor de împerechere zilnică 5, în timpul cărora bărbații s-au îmbogățit cu o singură ejaculare. Controlul sexual naiv a fost perfuzat la același moment după încheierea sesiunilor de manipulare zilnică 5. Numerele celulelor ΔFosB-IR din carcasa și miezul NAc au fost semnificativ mai mari decât cele controlate naiv sexual în toate timpurile (Fig. 1A, coajă; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: nucleu; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 zile, p <0.001), cu excepția cazului NAc după 28 de zile de abstinență (p = 0.280). Astfel, reglarea ΔFosB persistă în timpul abstinenței după experiența sexuală pentru o perioadă de cel puțin 28 d.

Figura 1.     

Experiența sexuală a determinat o creștere imediată și persistentă a numărului de celule ΔFosB-IR. Schimbarea numărului de celule ΔFosB-IR în carcasa NAc (A) și de bază (B) în cazul animalelor cu experiență sexuală (negru) comparativ cu controalele naiv (alb) sexual (n = 4 fiecare grup). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu controalele naive. Reprezentant al imaginilor Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) și Exp 28 d (F). ac, comisie anterioară. Scala barei, 100 μm.

Creșterea indusă de sexul experimentat în coloanei dendritice este tranzitorie

Pitchers și colab. (2010a) raportate anterior folosind tehnici de impregnare Golgi că experiența sexuală urmată de 7 d, dar nu 1 d, a abstinenței de recompensă a determinat o ramificare dendritică semnificativ crescută și numărul de coloane dendritice pe cochilii și neuronii NAcPitchers și colab., 2010a). Aici, spinogeneza la bărbații naivi sexuali și experimentați a fost examinată fie 7 d, fie 28 d după sesiunea de împerechere finală. Constatările actuale, utilizând o metodă de etichetare a diolisticii, au confirmat faptul că experiența sexuală urmată de o perioadă de abstinență sexuală 7 d a crescut numărul de spini dendritici (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). În mod specific, numărul de coloane dendritice a crescut semnificativ în carcasa și miezul NAc (Fig. 2A: coajă, p = 0.011; core, p = 0.044). Cu toate acestea, această densitate crescută a coloanei vertebrale a fost tranzitorie și nu mai a fost detectată după o perioadă prelungită de abstinență sexuală a 28 d fie în subregiunea NAc (Fig. 2B).

Figura 2.    

Experiența sexuală a provocat o creștere a numărului de coloane dendritice în NAc și o recompensă amphi sensibilizată. A, B, Numărul de coloane dendritice din carcasa NAc și miezul 7 d (A) sau 28 d (DB de animale naivi [alb] și experimentați [negru]; n = 4 sau 5). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. #p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu controalele naive. C, Segmente dendritice reprezentative din grupurile Naive 7 d și Exp 7 d utilizate pentru a cuantifica densitatea coloanei vertebrale. Scala barei, 3 μm. D, Cantitatea de timp petrecută în camera pereche (amph sau salină) în timpul testului post-test minus pretest (scorul CPP) pentru animalele naiv (alb) sau experimentate (negru) testate fie 7 d, fie 28 d după împerecherea finală sau sesiune de manipulare: Naive-Sal (7 d după manipulare; n = 8), Amph Naive (7 d după manipulare; n = 9), Exp-Sal (grupuri combinate de animale testate 7 d sau 28 d după împerechere; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d după împerechere; n = 9) și 28 d Exp Amph (28 d după împerechere; n = 11). Grupurile Sal au primit Sal asociat cu ambele camere. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini cu experiență sexuală.

Semnificația amfesului sensibilizată de sexul cu experiență sexuală este de lungă durată

Am demonstrat anterior că experiența sexuală urmată de 7-10 d de abstinență a dus la îmbunătățirea recompensei Amph (Pitchers și colab., 2010a). În mod specific, animalele cu experiență sexuală au format o preferință semnificativă pentru locația condiționată (CPP) pentru doze mai mici de Amph (0.5 sau 1.0 mg / kg) care nu au determinat CPP în controlul naiv sexual. Studiul actual a confirmat și a extins aceste rezultate anterioare, demonstrând o recompensă sporită Amph la animalele cu experiență sexuală, atât după o perioadă de abstinență 7 d, cât și printr-o perioadă de abstinență sexuală 28 (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). În mod specific, animalele cu experiență sexuală, fie cu perioada de abstinență 7 sau 28, au petrecut timp semnificativ mai mare în camera ambiantă în timpul testului post-test comparativ cu controalele negative experimentate sexual care au primit salină în ambele camere (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Confirmând concluziile anterioare, animalele naive sexual nu au petrecut mai mult timp în camera ambiantă în timpul testului post-test și nu diferă de preferință față de grupul de control salin naiv sexual (Fig. 2D) (Pitchers și colab., 2010a).

Activitatea ΔFosB este critică pentru recompensa Amph sensibilizată pentru experiența sexuală

Rezultatele obținute până acum demonstrează că experiența sexuală a determinat acumularea de lungă durată a ΔFosB în neuronii NAc corelată cu recompensa Amph îmbunătățită. Pentru a determina dacă activitatea ΔFosB crescută este critică pentru o recompensă îmbunătățită Amph, ΔJunD, un partener de legare dominant-negativ al ΔFosB care suprimă transcripția mediată de ΔFosB (Winstanley și colab., 2007), a fost supraexprimat prin transferul de gene mediate de vectorul viral în NAc (Fig. 3A,B). Rezultatele testelor Amph CPP au arătat că atenuarea activității ΔFosB prin exprimarea ΔJunD în NAc a împiedicat efectele experienței sexuale și abstinenței sexuale 7 d recompensa pe recompensa Amph îmbunătățită. La animalele experimentate cu DJunD cu experiență sexuală nu s-au format un CPP semnificativ pentru Amph și nu au fost diferiți de animalele ΔJunD naivi sexuali (Fig. 3B). În contrast, animalele de control GFP cu experiență sexuală au format un CPP pentru Amph așa cum este indicat de un scor CPP semnificativ mai mare comparativ cu controlul GFP naiv sexual (Fig. 3B, p = 0.018).

Figura 3.    

Atenuarea activității ΔFosB în NAc a împiedicat recompensarea AMPH sensibilizată și creșterea numărului de coloane NAc la animale cu experiență sexuală. A, Imagini reprezentative ale expresiei GFP la trei animale care au primit o injecție de ADN-adeno-asociat cu ADN recombinant îndreptat spre nucleul accumbens, ilustrând locurile de injectare mici (stânga), intermediară (mijlocie) și mare (dreapta). ac, comisie anterioară; LV, ventricul lateral. Scala barei, 250 μm. B, Ilustrare schematică a locațiilor cele mai proeminente și a modelelor de răspândire a virusului. La toate animalele, GFP a fost detectat în cochilie, dar răspândirea la nucleu a fost variabilă. C, Cantitatea de timp petrecută în camera ambiantă în timpul testului post-test, minus pretestul (scorul CPP) pentru animalele naiv (alb) și cu experiență (negru) care au primit fie o injecție cu vector de control GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) sau vectorul ΔJunD (Naive, n = 9; Exp, n = 9). DImaginile reprezentative ale segmentelor dendritice de la GFP și ΔJunD cu experiență sexuală utilizate pentru a cuantifica densitatea coloanei vertebrale. Scala barei, 3 μm. E, Numărul de coloane dendritice din NAc a animalelor naiv (alb) și cu experiență (negru) care au primit fie o injecție de vector de control GFP, fie vector ΔJunD. Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu controalele naive. #p <0.05, diferență semnificativă față de controalele experimentate GFP.

Efectele atenuante ale supraexprimării ΔJunD nu au fost rezultatul unei perturbări a comportamentului sexual în timpul dobândirii experienței sexuale. Exprimarea ΔJunD în NAc a demonstrat anterior că împiedică facilitarea comportamentului sexual după experiența sexuală (Pitchers și colab., 2010b). Într-adevăr, acest lucru a fost confirmat în experimentul actual. Animalele de control GFP au prezentat latențe mai scurte la montare, intromisiune și ejaculare și mai puține suplimente și intromisiuni în a patra zi consecutivă a testelor de împerechere, comparativ cu prima zi de împerechere (Tabelul 1). Spre deosebire de acestea, animalele injectate cu DJunD nu au prezentat o latență semnificativ mai mică la montare sau intromisiune sau un număr mai mic de suporturi în a patra zi de împerechere, comparativ cu prima. Astfel, perfuziile ΔJunD în NAc au atenuat efectele experienței sexuale. Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în niciunul dintre parametrii de împerechere dintre controlul GFP și grupurile infectate cu DJunD în timpul oricăror teste de împerechere, ceea ce indică faptul că efectele perfuziei ΔJunD asupra sensibilizării induse de experiența sexuală a Amph CPP nu sunt rezultatul diferențelor experiență de împerechere per se (Tabelul 1).

Vizualizați acest tabel:     

Tabelul 1.    

Parametrii comportamentului sexual în timpul dobândirii experienței sexuale în grupuri care au primit infuzii de NAc de vectori virali care exprimă GFP- sau ΔJunDa

ΔFosB este critică pentru creșterea indusă de experiența sexuală a coloanei dendritice NAc

Activitatea ΔFosB a fost, de asemenea, necesară pentru creșterea densității coloanei vertebrale a neuronilor NAc după experiența sexuală și abstinența 7 d sex recompensa (Fig. 3C,D). Pentru analiza coloanei vertebrale în NAc a animalelor descrise mai sus pentru CPP, ANOVA cu două sensuri a arătat efecte semnificative atât din experiența sexuală (F(1,34) = 31.768, p <0.001) și tratamentul vectorului viral (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), precum și o interacțiune (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). În mod specific, animalele cu control GFP cu experiență sexuală au avut un număr mai mare de coloane NAc comparativ cu controlul GFP naiv sexual (Fig. 3D: p <0.001), confirmând constatarea noastră anterioară (Pitchers și colab., 2010a). Spre deosebire de acestea, animalele cu DJunD cu experiență sexuală nu au fost semnificativ diferite de grupurile ΔJunD naivi sexual și au fost semnificativ mai scăzute comparativ cu animalele de control GFP cu experiență sexuală (Fig. 3D: p <0.001). Astfel, expresia unJunD din NAc a blocat efectele experienței sexuale și recompensează abstinența asupra spinogenezei NAc.

Antagonistul D1R blochează reglarea ΔFosB indusă de experiența sexuală

Pentru a determina dacă activarea D1R sau D2R în NAc în timpul împerecherii este necesară pentru reglarea crescătoare a ΔFosB indusă de experiența sexuală și Amph CPP sensibilizată, animalele au primit perfuzii locale fie cu un antagonist D1R, fie cu D2R (sau soluție salină) în NAc 15 min înainte de fiecare 4 sesiuni consecutive de împerechere consecutive. Este important faptul că nici infuziile de antagonist D1R și D2R în NAc nu au afectat inițierea sau exprimarea comportamentului sexual în timpul oricăror sesiuni de împerechere (Fig. 4D-F). De asemenea, Antagonismul D1R sau D2R nu a împiedicat efectele facilitare ale experienței sexuale asupra împerecherii, deoarece toate grupurile au demonstrat facilitarea comportamentului sexual, evidențiată prin latențele de ejaculare mai scurte în ziua 4 comparativ cu ziua 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figura 4.    

Antagoniștii receptorilor dopaminici infuzați în NAc nu au afectat comportamentul sexual. Secțiunile NAc coronale (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 din bregma) indicând locurile de injectare intra-NAc pentru toate animalele. Canulele au fost bilaterale, dar sunt reprezentate unilateral pentru a facilita prezentarea tuturor animalelor (Naive-Sal, alb, n = 7; Exp-Saline; gri închis, n = 9; Exp D1R Ant, gri deschis, n = 9; Exp D2R Ant, negru, n = 8). ac, comisie anterioară; LV, ventricul lateral; CPu, caudate-putamen. Muncă latență (D), latența intromisiei (E) și latența ejaculării (F) pentru toate grupurile cu experiență sexuală (salină, alb, D1R Ant, gri, D2R Ant, negru). Datele reprezintă media ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă între ziua 1 și ziua 4 în timpul tratamentului.

Analiza numărului de celule ΔFosB-IR în NAc 7 d după ultima ședință de perfuzie și de împerechere sau administrare NAc a evidențiat diferențe semnificative între grupurile din ambele cochilii NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) și nucleu (F(3,29) = 10.017, p <0.001). În primul rând, experiența sexuală în controalele cu infuzie salină a determinat o reglare semnificativă în sus a osFosB în comparație cu controalele naive sexual (Fig. 5A, coajă p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p <0.001), confirmând rezultatele de mai sus. Antagonismul D1R, dar nu și al D2R, a împiedicat sau atenuat această reglare ascendentă a osFosB. În carcasa NAc, bărbații cu experiență sexuală tratați cu antagonist D1R nu au prezentat nicio creștere a celulelor ΔFosB-IR comparativ cu martorii sexuali naivi (Fig. 5A: p = 0.110), iar expresia ΔFosB a fost semnificativ mai mică comparativ cu bărbații saline experimentați sexual (Fig. 5A: p = 0.002). În nucleul NAc, antagonismul D1R a avut un efect parțial: ΔFosB a fost semnificativ crescut la bărbații tratați cu antagonist D1R comparativ cu controlul salinei naive (Fig. 5B: p = 0.031), dar această reglare în sus a fost semnificativ mai scăzută comparativ cu bărbații tratați cu soluție salină sexuală (Fig. 5B: p = 0.012). Tratamentul antagonist D2R nu a afectat inducerea ΔFosB, deoarece bărbații cu experiență sexuală care au primit antagonist D2R au avut un număr semnificativ mai mare de celule ΔFosB-IR comparativ cu controalele saline naive (Fig. 5A: coajă, p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p <0.001) și bărbați tratați cu antagonist D1R (Fig. 5A: coajă, p <0.001; Fig. 5B: nucleu, p = 0.013), și nu diferă de bărbații saline experimentați sexual.

Figura 5.     

Blocarea D1R în NAc atenuează creșterea numărului de celule ΔFosB-IR în NAc a animalelor cu experiență sexuală. Schimbarea numărului de celule ΔFosB-IR în carcasa NAc (A) și de bază (B) la animalele cu experiență sexuală (negru) comparativ cu cele controlate naiv (alb) naiv (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu controalele naive. #p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu serul salin și animalele cu experiență D2R Ant Reprezentant al imaginilor Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) și Exp D2R Ant (F). ac, comisie anterioară. Scala barei, 100 μm.

Pentru a controla răspândirea antagoniștilor D1R sau D2R în striatul dorsal, expresia ΔFosB a fost analizată într-o zonă imediat dorsală față de NAc și adiacentă ventriculului lateral, deoarece inducerea ΔFosB în striatul dorsal de către psiștimulanți și opiacee depinde de D1R activitate (Zhang și colab., 2002; Muller și Unterwald, 2005). Experiența sexuală a crescut numărul celulelor ΔFosB-ir în striatul dorsal la bărbații tratați cu salin (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), confirmând raportul nostru anterior (Pitchers și colab., 2010b). Mai mult, nici infuziile de D1R, nici D2R antagonist în NAF induse de experiență sexuală indusă de ΔFosB în striatul dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir celule; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir celule; p <0.001 comparativ cu controalele Naive-Sal). Aceste descoperiri sugerează că răspândirea perfuziilor antagoniste a fost limitată în principal la NAc.

Antagonistul D1R în NAc blochează recompensa Amph sensibilizată

Blocarea D1R în NAc în timpul împerecherii a blocat, de asemenea, experiența sexuală indusă de amfesament îmbunătățit Amph, testat 7 d după ultima perfuzie NAc și testul de împerechere (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Animalele cu experiență sexuală care au primit salină în NAc în timpul sesiunilor de împerechere au petrecut o perioadă semnificativ mai mare de timp în camera pereche Amph, comparativ cu bărbații naivi sexual naiviFig. 6A, p = 0.025), confirmând rezultatele de mai sus. Dimpotrivă, animalele cu experiență sexuală care au primit antagonist intra-NAc D1R în timpul împerecherii nu au format un CPP pentru Amph. Ei nu diferă de controlul naiv sexual și au petrecut mult mai puțin timp în compartimentul Amph pereche în comparație cu soluția salină (Fig. 6A: p = 0.049) sau antagonist D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infuzat bărbați experimentați sexual. Infuziile de antagonist D2R nu au afectat creșterea Amph ca animale experimentate sexual cu infuzii de antagonist NAc D2R au format un Amph-CPP semnificativ comparativ cu controlul salinei naive (Fig. 6A: p = 0.040) și cu animale experimentate cu antagonist D1R (Fig. 6A: p = 0.038), și nu diferă de bărbații saline experimentați sexual.

Figura 6.     

Blocarea receptorilor D1 în NAc elimină recompensa sensibilizată Amph și creșterea tibiilor dendritice la animale experimentate sexual. A, Timpul petrecut în camera ambiantă în timpul testului post-test minus pretestul (scorul CPP, secunde) pentru naivitatea sexuală (alb, n = 6) și cu animale experimentate (negre) care au primit soluție salină (n = 7), antagonist D1R (n = 9) sau antagonist D2R (n = 8). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini naivi. #p <0.05, diferență semnificativă față de animalele experimentate cu furnica D1R. B, Numărul de coloane dendritice (per 10 μm) pentru naivitatea sexuală (alb, n = 7) și cu animale experimentate (negre) care au primit soluție salină (n = 8), antagonist D1R (n = 8) sau antagonist D2R (n = 8). Datele sunt reprezentate de grupul ± SEM. *p <0.05, diferență semnificativă în comparație cu martorii salini naivi. #p <0.05, diferență semnificativă față de martorii salini experimentați.

Tratamentul antagonist D1R blochează spinogeneza NAc indusă de experiența sexuală

Analiza densității coloanei vertebrale în NAc a acelorași animale a arătat că activarea D1R în timpul împerecherii a fost necesară pentru creșterea densității de coloană a NAc după experiența sexuală și 7 d pentru abstinența de recompensă sexualăFig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). În mod specific, controalele saline cu experiență sexuală și animalele antagoniste D2R au avut un număr semnificativ mai mare de spini comparativ cu controalele saline sexuale naive (Fig. 6B: p <0.001) confirmând constatările noastre anterioare (Pitchers și colab., 2010a) și constatările cu vectori virali de control GFP descriși mai sus. Spre deosebire de acestea, animalele infectate cu antagoniști D1R cu experiență sexuală nu au fost diferiți față de martorii infectați cu naștere sexuală naivi (Fig. 6B). A existat un efect parțial al perfuziei cu antagonist D2R, deoarece animalele infectate cu D2R au prezentat densități ale coloanei vertebrale semnificativ mai scăzute decât controalele saline cu experiență sexuală (Fig. 6B: p = 0.02), dar numărul semnificativ mai mare de spini în comparație cu controlul salinar naiv sexual și cu bărbații experimentați cu D1R (p <0.001; Fig. 6B). Astfel, blocarea D1R în NAc în timpul împerecherii a blocat efectele experienței sexuale și abstinența recompensă asupra spinogenezei NAc.

Discuție

În studiul actual, am demonstrat eco-sensibilizarea dintre recompensa naturală și cea de droguri, când recompensa naturală este urmată de o perioadă de abstinență. Mai exact, am arătat că experiența cu comportamentul sexual, urmată de 7 sau 28 d de abstinență, provoacă o recompensă sporită Amph. Aceste constatări au asemănări cu rolul critic stabilit al unei perioade de abstinență de la medicamentele de abuz în incubarea poftei de droguri (Lu și colab., 2005; Thomas și colab., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue și colab., 2012). Mai mult, ΔFosB indusă de recompensa naturală în NAc este critică pentru efectele de sensibilizare încrucișată ale abstinenței la recompensa naturală asupra recompensării psihostimulante, posibil prin spinogeneză în NAc pe parcursul unei perioade de abstinență de recompensă. Am demonstrat că acumularea ΔFosB în NAc după experiența sexuală este de lungă durată și depinde de activitatea NAc D1R în timpul împerecherii. La rândul său, această reglare a nivelului ΔFosB mediată de D1R în NAc sa dovedit a fi critică pentru recompensa sporită pentru Amph și creșterea densității coloanei vertebrale în NAc, chiar dacă aceste rezultate ale experienței sexuale depind de o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală (Pitchers și colab., 2010a). În cele din urmă, am arătat că spinogeneza NAc poate contribui la dezvoltarea inițială a expresiei pe termen scurt a recompensei Amphis sensibilizată, dar nu este critică pentru continuarea expresiei recompensei medicamentului, deoarece densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și observată după un 7 d, dar nu 28 d, perioadă de abstinență.

De mult timp a fost cunoscut faptul că dopamina este eliberată în NAc în timpul comportamentului natural de recompensă, inclusiv comportamentul sexual. La introducerea unei femei receptive, dopamina extracelulară în NAc este crescută și rămâne ridicată în timpul împerecherii (Fiorino și colab., 1997). Studiul actual a arătat că infuzarea antagoniștilor receptorilor de dopamină în NAc în timpul împerecherii nu a avut un efect asupra inițierii sau performanței comportamentului sexual, ceea ce este în concordanță cu ideea că dopamina nu este implicată în exprimarea comportamentului de recompensie per se, ci pentru atribuirea de stimulente semnificative ale indiciilor legate de sex (Berridge și Robinson, 1998). Într-adevăr, indiciile predictive ale recompensei sexuale determină activarea neuronilor în cadrul sistemului de recompensă mesolimbic de dopamină, incluzând celulele dopaminergice din zona tegmentală ventrală și ținta lor, NAcBalfour și colab., 2004). Comportamentul sexual repetat induce ΔFosB în NAc, care la rândul său mediază întărirea indusă de experiența comportamentului sexual (Pitchers și colab., 2010b). Rezultatele actuale arată că reglarea crescătoare a ΔFosB indusă de împerechere este într-adevăr dependentă de activarea D1R în NAc în timpul împerecherii. Această constatare este în concordanță cu studiile anterioare care arată că administrarea repetată de psihostimulant a crescut în mod persistent ΔFosB în neuronii spinoși medii NAc care exprimă D1R (Lee și colab., 2006; Kim și colab., 2009) și că o astfel de reglare a ΔFosB depinde de activarea D1R (Zhang și colab., 2002). În plus, răspunsurile sensibilizate la medicament, observate în mod obișnuit la un animal experimentat cu medicamente, pot fi produse în absența expunerii anterioare a medicamentului prin supraexprimarea ΔFosB în D1R care exprimă neuronii în striat (Kelz și colab., 1999). Thus, atat recompensele naturale cat si cele de droguri cresc ΔFosB in NAc printr-un mecanism dependent de D1R pentru a sensibiliza comportamentele de recompensare.

Mai mult, concluziile actuale demonstrează că ΔFosB este un mediator critic al sensibilizării încrucișate între experiența naturală a recompensei și recompensa psihostimulantă. Așa cum s-a observat, activitatea ΔFosB în NAc a fost implicată anterior în răspunsuri sensibilizate la medicament, deoarece supraexpresia ΔFosB în NAc sensibilizează activarea locomotorie la cocaină după o administrare acută sau repetată prealabilăKelz și colab., 1999), crește sensibilitatea la cocaină și morfină CPP (Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006) și cauzează autoadministrarea unor doze mai mici de cocaină (Colby și colab., 2003). Studiul actual arată că blocarea activității D1R sau ΔFosB în NAC în timpul împerecherii a eliminat sensibilizarea indusă de experiența sexuală a recompensei Amph.

Studiul actual a demonstrat că este necesară o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală pentru sensibilizarea recompensei Amph și a spinogenezei NAc. Noi presupunem că ΔFosB în timpul acestei perioade de abstinență afectează funcția neuronală prin modificarea expresiei genei în aval pentru inițierea spinogenezei și modificarea puterii sinaptice. Într-adevăr, blocarea inducției ΔFosB în NAc în timpul împerecherii a împiedicat creșterea densității coloanei vertebrale în NAc detectată după abstinența de recompensă. Mai mult, perfuzia unui antagonist D1R în NAc înainte de fiecare ședință de împerechere a împiedicat creșterea indusă de experiența sexuală a ΔFosB și creșterea ulterioară a densității coloanei vertebrale.

ΔFosB este un factor de transcripție care poate acționa ca un activator sau represor transcripțional pentru a influența exprimarea unei mirii de gene țintă care pot influența la rândul său densitatea coloanei vertebrale și rezistența sinaptică în NAc (Nestler, 2008). Mai exact, ΔFosB activează kinaza dependentă de ciclu-5 (Bibb și colab., 2001; Kumar și colab., 2005), factorul nuclear κ B (NF-κB) (Russo și colab., 2009b), și subunitatea GluA2 a receptorului AMPA de glutamat (Vialou și colab., 2010) și rrepetă transcripția genei c-fos imediat imediate (Pitchers și colab., 2010b) și histon metiltransferaza G9 (Maze și colab., 2010). Ckinaza dependentă de yclic-5 reglează proteinele citoscheletale și creșterea neuritului (Taylor și colab., 2007). Mai mult, activarea NF-kB crește numărul de spini dendritici în NAc, în timp ce inhibarea NF-κB scade coloanele dendritice bazale și blochează creșterea indusă de cocaină a spinii (Russo și colab., 2009b). Prin urmare, recompensa sexuală crește ΔFosB în NAc, ceea ce poate modifica densitatea coloanei vertebrale NAc prin ținte multiple (de exemplu, kinaza dependentă de ciclu-5, NF-κB) și că consecința generală este recompensarea sensibilizată a medicamentului, Russo și colab. (2009a) pentru acțiunile de cocaină repetate.

O observație neașteptată în studiul actual a fost că densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și nu mai era detectată la 28 d după experiența sexuală. Astfel, densitatea crescută a coloanei vertebrale a fost corelată cu debutul amplificării Amph îmbunătățită și poate contribui la dezvoltarea inițială sau la exprimarea pe termen scurt a răspunsurilor Amph sensibilizate. Cu toate acestea, densitatea crescută a coloanei vertebrale nu a fost necesară pentru persistența recompensării sensibilizate Amph după perioade prelungite de abstinență. Am arătat anterior că experiența sexuală determină o creștere pe termen scurt (NNDA, 7, dar nu 28, zile după ultima împerechere) a subunității receptorilor NMDA NR-1 în NAc, care a revenit la valorile inițiale după perioade prelungite de abstinență de recompensă (Pitchers și colab., 2012). Această expresie crescută a receptorului NMDA a fost presupusă a fi o indicație a sinapselor silențioase induse de sexul experimentat (Huang și colab., 2009; Brown și colab., 2011; Pitchers și colab., 2012), și sugerând posibilitatea ca creșterea sexului indusă de experiența sexuală să depindă de activitatea sporită a receptorului NMDA (Hamilton și colab., 2012).

În concluzie, studiul actual evidențiază sensibilizarea încrucișată a recompensei de droguri printr-o recompensă naturală (sex) și dependența acesteia de o perioadă de abstinență a recompensei. Mai mult, această plasticitate comportamentală a fost mediată de ΔFosB prin activarea D1R în NAc. Prin urmare, datele sugerează că pierderea unei recompense naturale după experiența recompensării poate face persoanele vulnerabile la dezvoltarea dependenței de droguri și că un mediator al acestei vulnerabilități crescute este ΔFosB și obiectivele transcripționale din aval.

Note de subsol

  • Primite în octombrie 16, 2012.
  • Revizuirea a fost primită în decembrie 12, 2012.
  • Acceptat decembrie 23, 2012.
  • Această lucrare a fost susținută de Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (LMC), Institutul Național de Sănătate Mintală (EJN) și Consiliul Științelor Naturale și Inginerie din Canada (KKP și LMC). Îi mulțumim Dr. Catherine Woolley (Universitatea Northwestern) pentru asistență cu tehnica de etichetare diolistică.

  • Autorii nu declară interese financiare concurente.

  • Corespondența ar trebui să se adreseze Dr. Lique M. Coolen, Departamentul de Fiziologie și Biofizică, Universitatea din Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [e-mail protejat]

Referinte

    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Comportamentul sexual și indicațiile de mediu asociate sexului activează sistemul mezolimbic la șobolanii masculi. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau caracterul stimulativ? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură 410: 376-380.

    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină sunt sensibilizate de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci 21: 2123-2130.

    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Un mecanism silențios bazat pe sinapsă pentru sensibilizarea locomotorie indusă de cocaină. J Neurosci 31: 8163-8174.

    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Abstinența de cocaină modifică dinamica arderii nucleului accumbens în timpul comportamentelor direcționate către țintă pentru cocaină și zaharoză. Eur J Neurosci 35: 940-951.

    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plasticitatea sinaptică în sistemul mezolimbic: implicații terapeutice pentru abuzul de substanțe. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Auto DW

    (2003) Supraexpresia specifică pentru celulele striatale a ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci 23: 2488-2493.

    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Modificări dinamice ale efluxului de dopamină nucleus accumbens în timpul efectului Coolidge la șobolanii masculi. J Neurosci 17: 4849-4855.

    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Analiza cantitativă a diferențelor sexuale pre și postsynaptice în nucleul accumbens. J. Comp. Neurol 518: 1330-1348.

    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Plăcile de amestecare: analiza efectelor drogurilor asupra comportamentului sexual la om și modelele animale. Hormonul Behav 58: 149-162.

    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Metamfetamina acționează asupra subpopulațiilor neuronilor care reglează comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin. Neuroştiinţe 166: 771-784.

    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Iad JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Creșterea dependentă de activitate a coloanei dendritice noi este reglementată de proteazom. Neuron 74: 1023-1030.

    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Supraexpresia FosB în nucleul accumbens amplifică recompensa sexuală la hamsterii de sex feminin sirieni. Genele Brain Behav 8: 442-449.

    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Experiența cocainei in vivo generează sinapse silențioase. Neuron 63: 40-47.

    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mecanisme neuronale de dependență: rolul învățării legate de recompense și al memoriei. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

    1. Kalivas PW

    (2009) Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plasticitate sinaptică și dependență. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

    1. Kelley AE

    (2004) Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron 44: 161-179.

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Auto DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură 401: 272-276.

    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baronul M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Formarea coloanei dendritice indusă de metilfenidat și expresia ΔFosB în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA 106: 2915-2920.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitarea dependenței. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Auto DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron 48: 303-314.

    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Episcopul SF,
    4. Soarele N,
    5. Tan H

    (2008) Semnalarea dopaminei prin intermediul receptorilor D1-like față de receptorii D2 din nucleul nucleului accumbens versus shell modifică diferențial sensibilitatea la recompensa de nicotină. J Neurosci 28: 8025-8033.

    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Formarea coloanei dendritice induse de cocaină în neuronii spina neuroni cu conținut de D1 și D2 ai receptorilor de dopamină din nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA 103: 3399-3404.

    1. Lennette DA

    (1978) Un mediu de montare îmbunătățit pentru microscopia de imunofluorescență. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Calea de semnalizare centrală a amigdalei ERK este esențială pentru incubarea poftei de cocaină. Nat Neurosci 8: 212-219.

    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plasticitatea sinaptică și dependența: mecanismele de învățare au rămas greșite. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

    1. Labirintul I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mecanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Rolul esențial al histonmetiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Ştiinţă 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Receptorii AMPA permeabili la calciu sunt prezenți în sinapsele nucleului accumbens după retragerea prelungită de la autoadministrarea cocainei, dar nu și cocaina administrată de experimentator. J Neurosci 31: 5737-5743.

    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Experiența sexuală la rozătoarele feminine: mecanisme celulare și consecințe funcționale. Brain Res 1126: 56-65.

    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) Receptorii de dopamină D1 modulează inducerea ΔFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J. Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

    1. Nestler EJ

    (2008) Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul lui ΔFosB. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci 363: 3245-3255.

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Auto DW

    (2001) ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci SUA 98: 11042-11046.

    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci 26: 9196-9204.

    1. Olsen CM

    (2011) Răsplăți naturale, neuroplasticitate și dependență non-drog. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Inducerea ΔFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci 24: 10594-10602.

    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Labirintul I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Auto DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Modele distincte ale inducerii ΔFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse 62: 358-369.

    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticitatea în sistemul mesolimbic indusă de recompensa naturală și abstinența de recompensă ulterioară. Biol Psihiatrie 67: 872-879.

    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB în nucleul accumbens este critică pentru întărirea efectelor recompensei sexuale. Genele Brain Behav 9: 831-840.

    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Experiența naturală a recompenselor modifică distribuția și funcționarea receptorilor AMPA și NMDA în nucleul accumbens. PLoS One 7: e34700.

    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Va MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modularea receptorilor de dopamină D1 în nucleul accumbens scade rularea voluntară a roților la șobolani crescuți pentru a rula distanțe mari. Physiol Behav 105: 661-668.

    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Factori neurotrofici și plasticitate structurală în dependență. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Labirintul I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Mai puțin A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Semnalarea factorului nuclear kB reglementează morfologia neuronală și recompensa de cocaină. J Neurosci 29: 3529-3537.

    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibarea Cdk5 în nucleul accumbens amplifică efectele de stimulare locomotoare și motivaționale ale cocainei. Proc Natl Acad Sci SUA 104: 4147-4152.

    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Răsplata sexuală la șobolanii masculi: efectele experienței sexuale asupra preferințelor locului condiționat asociate cu ejacularea și intromisele. Hormonul Behav 55: 93-97.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nat Neurosci 13: 745-752.

    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Influența ΔFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural al recompensei. J Neurosci 28: 10272-10277.

    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB reglează funcționarea roții. J Neurosci 22: 8133-8138.

    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Auto DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) Inducția ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci 27: 10497-10507.

    1. Wolf ME

    (2010a) Triunghiul Bermudelor al neuroadaptărilor induse de cocaină. Tendințe Neurosci 33: 391-398.

    1. Wolf ME

    (2010b) Reglementarea traficului de receptori AMPA în nucleul accumbens de dopamină și cocaină. Neurotox Res 18: 393-409.

    1. Wolf ME

    (2012) Neuroștiințe: efectele comportamentale ale cocainei inversate. Natură 481: 36-37.

    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) O procedură de recuperare-dispariție a memoriei pentru a preveni poftă de droguri și recădere. Ştiinţă 336: 241-245.

    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci 9: 205-211.

    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Receptorul dopaminic D1 este un mediator critic pentru expresia genei indusă de cocaină. J Neurochem 82: 1453-1464.

articole care citeaza acest articol

  • Contribuțiile posibile ale unei forme noi de plasticitate sinaptică în Aplysia pentru a recompensa, memoria și disfuncțiile lor în creierul mamiferelor Învățare și memorie, 18 septembrie 2013, 20 (10): 580-591

SECȚIUNEA DE STUDIU COMPLET - DISCUȚIE:

În studiul actual, am demonstrat eco-sensibilizarea dintre recompensa naturală și cea de droguri, când recompensa naturală este urmată de o perioadă de abstinență. Mai exact, am arătat că experiența cu comportamentul sexual, urmată de 7 sau 28 d de abstinență, provoacă o recompensă sporită pentru Amph.

Aceste constatări au asemănări cu rolul critic stabilit al unei perioade de abstinență de la medicamentele de abuz în incubarea poftei de droguri (Lu și colab., 2005, Thomas și colab., 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue și colab., 2012). În plus, FosB indusă de recompensa naturală în NAc este critică pentru efectele încrucișate ale abstinenței naturale la recompensa psihostimulantă, posibil prin spinogeneză în NAc pe parcursul unei perioade de abstinență de recompensă.

Am demonstrat că acumularea FosB în NAc după ce experiența sexuală este de lungă durată și depinde de activitatea NAc D1R în timpul împerecherii. La randul sau, aceasta crestere a FosB mediata de D1R in NAc a fost dovedita a fi critica pentru recompensa sporita pentru Amph si cresterea densitatii coloanei vertebrale in NAc, chiar daca aceste rezultate ale experientei sexuale depind de o perioada de abstinenta de la recompensa sexuala (Pitchers și colab., 2010a). În cele din urmă, am arătat că spinogeneza NAc poate contribui la dezvoltarea inițială a expresiei pe termen scurt a recompensei Amphis sensibilizată, dar nu este critică pentru continuarea expresiei recompensei medicamentului, deoarece densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și observată după un 7 d, dar nu 28 d, perioadă de abstinență.

De mult timp a fost cunoscut faptul că dopamina este eliberată în NAc în timpul comportamentului natural de recompensă, inclusiv comportamentul sexual. La introducerea unei femei receptive, dopamina extracelulară în NAc este crescută și rămâne ridicată în timpul împerecherii (Fiorino și colab., 1997). Studiul actual a arătat că infuzarea antagoniștilor receptorilor de dopamină în NAc în timpul împerecherii nu a avut un efect asupra inițierii sau performanței comportamentului sexual, ceea ce este în concordanță cu ideea că dopamina nu este implicată în exprimarea comportamentului de recompensie per se, ci pentru atribuirea de stimulente semnificative ale indiciilor legate de sex (Berridge și Robinson, 1998). Intr-adevar, indiciile predictive ale recompensei sexuale determina activarea neuronilor in cadrul sistemului recombinant mesolimbic de recompensa a dopaminei, incluzand celulele dopaminergice din zona tegmentala ventrala si targetul lor, NAc (Balfour et al., 2004).

Comportamentul sexual repetat induce - FosB în NAc, care, la rândul său, mediază întărirea indusă de experiența comportamentului sexual (Pitchers și colab., 2010b). Rezultatele actuale arată că reglarea FosB indusă de împerechere este într-adevăr dependentă de activarea D1R în NAc în timpul împerecherii. Această constatare este în concordanță cu studiile anterioare care arată că administrarea repetată de psihostimulant a crescut constant? FosB în NAc neuronii spini medii care exprimă D1R (Lee și colab., 2006; Kim și colab., 2009) și că o astfel de reglare a FosB este dependentă de activarea D1R (Zhang și colab., 2002). În plus, reacțiile sensibilizate ale medicamentelor, observate în mod normal la un animal experimentat cu medicamente, pot fi produse în absența unei expuneri preexistente a medicamentului prin supraexprimarea lui a FosB în neuronii care exprimă D1R în striatum (Kelz și colab., 1999). Astfel, atât recompensele naturale, cât și cele de droguri cresc - FosB în NAc printr-un mecanism dependent de D1R pentru a sensibiliza comportamentele de recompensare.

Mai mult, concluziile actuale demonstrează că "FosB este un mediator critic al sensibilizării încrucișate între experiența naturală a recompensei și recompensa psihostimulatoare. Așa cum s-a observat, activitatea FosB în NAc a fost implicată anterior în răspunsurile sensibilizate la medicament, deoarece supraexpresia FosB în NAc sensibilizează activarea locomotorie a cocainei după administrarea acută sau repetată prealabilă (Kelz și colab., 1999), crește sensibilitatea la cocaină și CPP de morfină (Kelz și colab., 1999, Zachariou și colab., 2006) și determină autoadministrarea unor doze mai mici de cocaină (Colby și colab., 2003). Studiul actual arată acest lucru blocarea activității D1R sau? FosB în NAc în timpul împerecherii abolit experiența sexuală a determinat sensibilizarea recompensei Amph. Thus, recompensele naturale și de droguri nu numai că converg pe aceeași cale neuronală, ci converg pe aceiași mediatori moleculari (Nestler și colab., 2001, Wallace și colab., 2008, Hedges și colab., 2009, Pitchers și colab., 2010b), și probabil în aceiași neuroni din NAc (Frohmader și colab., 2010b), pentru a influența saliența stimulentelor și "dorința" ambelor tipuri de recompense (Berridge și Robinson, 1998).

Studiul actual a demonstrat că este necesară o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală pentru sensibilizarea recompensei Amph și a spinogenezei NAc. Noi presupunem că FosB în timpul acestei perioade de abstinență afectează funcția neuronală prin modificarea expresiei genelor în aval pentru a iniția spinogeneza și a modifica puterea sinaptică. Intr-adevar, blocând inducerea lui ß FosB în NAc în timpul împerecherii a împiedicat creșterea densității coloanei vertebrale în NAc detectată după abstinența de recompensă. Mai mult, iinfuzia unui antagonist D1R în NAc înainte de fiecare ședință de împerechere a împiedicat creșterea indusă de experiența sexuală a β-FosB și creșterea ulterioară a densității coloanei vertebrale. FosB este un factor de transcripție care poate acționa ca un activator transcripțional sau represor pentru a influența exprimarea unei mirii de gene țintă care pot influența la rândul său densitatea coloanei vertebrale și rezistența sinaptică în NAc (Nestler, 2008). Mai specific, β-FosB activează kinaza dependentă de ciclu-5 (Bibb și colab., 2001, Kumar și colab., 2005) B (NF-kB) (Russo și colab., 2009b) și subunitatea GluA2 a receptorului AMPA glutamat (Vialou și colab., 2010) și reprimă transcripția genei c-fos genetice imediate (Pitchers și colab. 2010b) și histon metiltransferaza G9 (Maze și colab., 2010). Cytospendenta kinază-5 reglează proteinele citoscheletale și creșterea neurită (Taylor și colab., 2007). Mai mult, activarea NF-kB crește numărul de spini dendritici în NAc, în timp ce inhibarea NF-kB scade coloanele dendritice bazale și blochează creșterea indusă de cocaină a spinii (Russo și colab., 2009b). Prin urmare, răsplata sexuală crește FosB în NAc, ceea ce poate modifica densitatea coloanei vertebrale a NAc prin ținte multiple (de exemplu, kinaza dependentă de ciclu-5, NF-kB) acă consecința generală este recompensarea sensibilizată a medicamentelor, așa cum a fost emis ipoteza lui Russo et al. (2009a) pentru acțiunile de cocaină repetate

O observație neașteptată în studiul actual a fost că densitatea crescută a coloanei vertebrale în NAc a fost tranzitorie și nu mai era detectată la 28 d după experiența sexuală. Astfel, densitatea crescută a coloanei vertebrale a fost corelată cu debutul amplificării Amph îmbunătățită și poate contribui la dezvoltarea inițială sau la exprimarea pe termen scurt a răspunsurilor Amph sensibilizate. Oricum eunu a fost necesară creșterea densității coloanei vertebrale pentru persistența recompensei Amph sensibilizată după perioade prelungite de abstinență. Am arătat anterior că experiența sexuală determină o creștere pe termen scurt (NNDA, 7, dar nu 28, zile după ultima împerechere) a subunității receptorilor NMDA NR-1 în NAc, care a revenit la valorile inițiale după perioade prelungite de abstinență de recompensă (Pitchers și colab., 2012). Această expresie crescută a receptorului NMDA a fost ipotetizată ca fiind o indicație a sinapselor silențioase induse de experiența sexului (Huang et al., 2009, Brown și colab., 2011, Pitchers și colab., 2012) și sugerând posibilitatea ca experiența sexuală indusă creșterea coloanei depinde de activitatea sporită a receptorului NMDA (Hamilton și colab., 2012).

În concluzie, studiul actual evidențiază încrucișarea sensibilă a recompensei de droguri printr-o recompensă naturală (sex) și dependența acesteia de o perioadă de abstinență a recompensei. Mai mult decât atât, această plasticitate comportamentală a fost mediată de către 'FosB prin activarea D1R în NAc. Prin urmare, datele sugerează că pierderea unei recompense naturale după experiența recompensării poate face ca persoanele să fie vulnerabile la dezvoltarea dependenței de droguri și că un mediator al acestei vulnerabilități crescute este FosB și obiectivele transcripționale din aval.