OBSERVAȚII: Studiul arată că modificările neuroplastice și comportamentale din circuitul recompensării pot apărea din cauza activității sexuale. Acestea includ creșterea ramurilor neuronale și reacția mai puternică la medicamente. Ca de obicei, substanțele de întărire naturale și medicamentele au efecte similare asupra creierului.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psihiatrie. 2010 Mai 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Departamentul de Anatomie si Biologie Celulara, Scoala de Medicina si Stomatologie Schulich, Universitatea din Western Ontario, Londra, Ontario, Canada.
REZUMAT
CONTEXT: Recompensa naturală și drogurile de abuz converg asupra sistemului mezolimbic, unde drogurile de abuz induc modificări neuronale. Aici, am testat plasticitatea în acest sistem după recompensa naturală și impactul ulterior asupra răspunsurilor la droguri.
METODE: S-au determinat efectele experienței sexuale la șobolanii masculi asupra sensibilizării comportamentale și a preferințelor locului condiționat asociate cu dendritele și coloanele de nucleu accumbens (NAc) impregnate cu d-amfetamină (AMPH) și cu spini. Mai mult, a fost testat impactul abstinenței față de comportamentul sexual la bărbații experimentați asupra acestor parametri.
REZULTATE: În primul rând, comportamentul sexual repetat a indus un răspuns locomotor sensibilizat la AMPH în comparație cu subiecții de control neexperimentați sexual, observați la 1, 7 și 28 de zile după ultima sesiune de împerechere. În al doilea rând, animalele cu experiență sexuală au format o preferință condiționată pentru doze mai mici de AMPH decât masculii neexperimentați sexual, ceea ce indică o valoare sporită a recompensei pentru AMPH. În cele din urmă, analiza Golgi-Cox a demonstrat un număr crescut de dendrite și spini în miezul și învelișul NAc cu experiență sexuală. Ultimele două modificări au fost dependente de o perioadă de abstinență de 7-10 zile.
CONCLUZII: Experiența sexuală induce modificări funcționale și morfologice ale sistemului mezolimbic, similar expunerii repetate la psihostimulante. Mai mult, abstinența de la comportamentul sexual după împerechere repetată a fost esențială pentru creșterea recompensei pentru medicamentele și arborii dendritici ai neuronilor NAc, sugerând că pierderea recompensei sexuale ar putea, de asemenea, să contribuie la neuroplasticitatea sistemului mezolimbic. Aceste rezultate sugerează că unele modificări ale sistemului mezolimbic sunt comune pentru recompensele naturale și de droguri și ar putea juca un rol în întărirea generală.
Copyright 2010 Societatea de Psihiatrie Biologică. Publicat de Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.
INTRODUCERE
Sistemul dopolar mesolimbic (DA), compus din neuroni dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA) cu proiecții la nucleul accumbens (NAc) și cortexul prefrontal medial (mPFC), joacă un rol critic în motivarea și recompensarea aspectelor comportamentului agresiune (1), hrană (2-7), băut (8), împerecherea (9-11) și legături sociale (12-13). Drogurile de abuz converg asupra sistemului DA mezolimbic (14-15). Mai mult, administrarea repetată a medicamentului poate induce modificări neuronale în aceste căi care, la rândul lor, joacă un rol putativ în creșterea susceptibilității la recidiva de medicament sau în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri16-18). Efectele comportamentale ale radministrarea medicamentului în mod repetat include un răspuns locomotor sensibilizat la psihostimulante și opiacee (19-21), o recompensă condiționată de droguri condiționată (22-24), Oraspunsuri crescute ale operatorilor pentru indicii asociate cu consumul anterior de droguri (25). Mai mult, administrarea repetată a medicamentului are ca rezultat schimbări de lungă durată în morfologia dendritică și densitatea coloanei vertebrale în circulația mezolimbicăt (16, 26-31), și induce modificări ale expresiei genei (32-35). În cele din urmă, administrarea repetată a medicamentului modifică rezistența sinaptică la sinapsele excitative și inhibitoare ale neuronilor dopaminei midbrain (36-41) și neuroni în NAc (42-44). În prezent, nu este clar dacă apar modificări similare în sistemul mezolimbic cu expunerea repetată la recompense naturale. Determinarea faptului dacă astfel de modificări se suprapun cu sau sunt unice pentru medicamentele de abuz poate duce la o mai bună înțelegere a mecanismelor celulare care stau la baza diferențelor dintre întărirea normală a recompenselor față de căutarea compulsivă a unei recompense deosebite.
Ipoteza că alți stimuli decât drogurile pot provoca modificări neuronale în sistemul mezolimbic este susținută de descoperirile conform cărora stimulii stresanți activează sistemele dopaminei ( 45-47 ) și provoacă sensibilizare la stimuli psihomotori ( 21 , 48-50 ) și recidivă în modelele de autoadministrare ( 51-54 ) . Cu toate acestea, puține studii au investigat dacă comportamentele naturale de recompensare pot produce și modificări funcționale în sistemul DA ( 6 , 55-56 ). Prin urmare , a fost testată ipoteza că experiența sexuală masculină provoacă modificări neuronale în sistemul DA mezolimbic prin analiza efectelor experienței sexuale asupra sensibilizării locomotorii, preferinței de loc condiționate și morfologiei dendritelor neuronilor NAc . În plus, am emis ipoteza că o perioadă de abstinență de la comportamentul sexual (recompensa sexuală) este esențială pentru debutul acestor modificări, pe baza observațiilor recente conform cărora abstinența de la droguri joacă un rol cheie în dezvoltarea plasticității neuronale asociate cu expunerea repetată la droguri ( 40 , 57-59 ).
METODE
animale
Șobolanii Sprague Dawley masculi adulți (210–250 grame) au fost obținuți de la Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, SUA) sau Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) și adăpostiți în cuști din plexiglas cu tuburi tunel. Masculii au fost adăpostiți în perechi de același sex pe tot parcursul experimentelor (experimentele 2-5), cu excepția experimentului 1, în care masculii au fost adăpostiți individual la începutul studiului. Camera coloniei cu temperatură reglată a fost menținută la un ciclu de lumină-întuneric de 12/12 ore, cu hrană și apă disponibile ad libitum, cu excepția perioadei de testare comportamentală. Femelele stimul (210–220 grame) pentru sesiunile de împerechere au fost ovariectomizate bilateral și au primit un implant subcutanat conținând 5% benzoat de estradiol și 95% colesterol. Receptivitatea sexuală a fost indusă prin administrarea a 500 μg progesteron în 0.1 ml ulei de susan cu aproximativ 4 ore înainte de testare. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetele pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor ale Universității din Cincinnati și Universității din Western Ontario și s-au conformat ghidurilor NIH și CCAC care implică animale vertebrate în cercetare.
Tratament medicamentos
S-a dizolvat sulfat de D-amfetamină (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) în soluție salină sterilă 0.9% (SAL). Animalele au primit doze AMPH variind de 0.5-5.0 mg / kg greutate corporală, calculată pe baza bazei libere, într-un volum de 1mL / kg greutate corporală. Animalele de control au primit SAL. Toate injecțiile au fost administrate subcutanat în prima jumătate a fazei ușoare (2-6 ore după luminile aprinse), imediat înainte de plasarea în aparatul comportamental.
Locomotivă de testare a activității
Activitatea locomotorie a fost măsurată utilizând camere de activitate locomotorie (LAC) proiectate special, inspirate din camerele proiectate de Segal și Kuczenski ( 60 ). Activitatea locomotorie a fost măsurată utilizând o rețea de fotofascicule de 16×16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) și exprimată ca treceri pe minut(e). O trecere a fost înregistrată de fiecare dată când animalul a intrat în oricare dintre „zonele active” ale camerei, reprezentate ca zone umbrite în Figura 1A ( 61 ).
Testarea comportamentului sexual
În toate experimentele, șobolanii masculi naivi sexuali au fost divizați aleatoriu în grupuri care au câștigat experiență sexuală sau au rămas naivi. Pentru experiență, toate testele de împerechere au fost efectuate în prima jumătate a fazei întunecate (3-8 ore după luminile dezactivate) sub lumină roșie. Animalele care au rămas naivi sexual au fost manipulate și adăpostite în aceleași camere ca bărbații cu experiență sexuală, fiind astfel expuși unor niveluri similare de perturbare, noutate de mediu și mirosuri feminine îndepărtate ca animale experimentate. Pentru toate experimentele, grupuri de bărbați cu experiență sexuală au fost potriviți pentru experiența sexuală (pe baza numărului de ejaculații și a latenței la ejaculare și intromisie în timpul ultimei sesiuni de împerechere).
experimentul 1
Experimentele 1 și 2 au folosit diferite paradigme pentru a testa efectele îmbinării intermitente și ale mediului înconjurător. În experimentul 1, animalele din grupurile cu experiență sexuală au primit sesiuni 5 intermitente de împerechere, distanțate în 3-4 zile, în timpul cărora s-au împerecheat în cuștile lor de origine cu femele receptive pentru seria de copulații 3 (inclusiv ejacularea) sau 60 minute, Animalele care au efectuat mai mult de cinci serii de copulații cumulative au fost considerate experimentate sexual. Naivele animale naive nu au primit partenere de sex feminin. La o săptămână de la ultima ședință de împerechere, animalele experimentate sexual și naiv au fost împărțite în grupuri care au primit AMPH (0.5 mg / kg) sau SAL pentru un total de patru grupe (Amfetamină Naivă: NA, Amfetamină Experimentată: EA; Salina experimentată: ES; n = 6 fiecare).
experimentul 2
Acest experiment diferă de experimentul 1 în trei moduri: 1. Animale împerecheate la o ejaculare în timpul zilelor consecutive; 2. Animale care se îmbracă în aceeași cușcă în care au primit AMPH (în LAC); 3. Activitatea locomotorie după AMPH a fost analizată la trei momente diferite după experiența sexuală. Animalele cu experiență sexuală au primit 7 sesiuni consecutive de împerechere zilnică în LAC și activitatea locomotorie a fost înregistrată în timpul minutelor 15 între plasarea în LAC și introducerea femelelor. Animalele naive din punct de vedere sexual au fost plasate în LAC pentru șapte sesiuni consecutive fără împerechere. În ziua care a urmat ședinței finale de împerechere (Ziua 8 a experimentului), animalele au fost plasate în LAC imediat după injectarea de AMPH (0.5 mg / kg) sau SAL (Amfetamină nativă: NA; și salină cu experiență: ES; n = 8-9 fiecare) și a fost înregistrată activitatea locomotorie. Animalele au fost testate în LAC din nou o săptămână după sesiunea de împerechere finală (Ziua 14). Animalele care au primit AMPH în ziua 8 au primit SAL în ziua 14, iar animalele care au primit SAL în ziua 8 au primit AMPH în ziua 14. Jumătate dintre animalele naive și experimentate au fost sacrificate o zi mai târziu pentru extracția ARN (date care nu sunt incluse în acest raport). La o lună după încheierea sesiunii de împerechere finală (Ziua 35), jumătatea rămasă a animalelor (Naïve, n = 8; Experienced, n = 9) a primit AMPH și a fost înregistrată activitatea locomotorie.
Analiza datelor
Activitatea locomotoare
Datele au fost colectate în intervale de 3 minute timp de 90 de minute după injectarea cu AMPH sau SAL. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM pentru fiecare grup și analizate utilizând ANOVA bidirecțională (experimentul 1, experimentul 2 zilele 8-14: factori: experiență sexuală, tratament medicamentos) sau ANOVA unidirecțională (experimentul 2 ziua 35 și activitatea înainte de sesiunile de împerechere; factor: experiență sexuală). Comparațiile post-hoc au fost efectuate utilizând teste Fisher LSD cu semnificație stabilită la o valoare p < 0.05.
Testarea preferințelor pentru locația preferată (CPP)
Aparat
CPP a fost efectuată într-un aparat cu trei compartimente (Med Associates Inc., St. Albans, VT, SUA), care a constat din două camere mai mari, exterioare (28 × 22 × 21cm), care se disting prin repere vizuale și tactile, compartiment (13 × 12 × 21cm). Aparatul a fost echipat cu fascicule foto pentru analiza automată a urmăririi și măsurării activității locomotorii.
Condiționare și testare
Modificarea și testarea CPP au fost efectuate în prima jumătate a perioadei de lumină. A fost efectuată o pretestare pentru a determina preferința inițială a fiecărui animal. Nu s-au detectat diferențe semnificative între orele petrecute în fiecare cameră. În ziua următoare, șobolanii masculi au fost fie izolați în camera pereche AMPH sau în camera pereche SAL pentru minute 30. Șobolanii au primit tratamentul opus în ziua următoare într-o manieră contrabalansată. Un posttest care era procedural identic cu pretestul a fost efectuat în ultima zi.
experimentul 3
Animalele din grupurile cu experiență sexuală au primit 5 sesiuni de împerechere zilnice consecutive în cuști de testare. Ziua 1 a fost atribuită în prima zi de împerechere. Bărbații de control au rămas naivi sexuali, dar au fost plasați într-o cușcă de testare curată pentru ora 1 în fiecare zi pentru zile consecutive 5. Animalele au fost împărțite în grupuri care au primit doze diferite de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 sau N5.0, n = 7-8 fiecare Experiență: E0, E0.5, E1.0 sau E2.5; -5.0 fiecare). Pretestul a avut loc în ziua 6, studiile de condiționare în zilele 9 și 14 și posttestul în ziua 15. Acest program a permis zilelor 16 de abstinență de la comportamentul sexual înainte de condiționare.
experimentul 4
Masculi experimentați sexual au câștigat experiență sexuală prin zile consecutive de împerechere 5 identic cu Experimentul 3. Diferența cheie cu experimentul 4 a fost că testarea CPP a avut loc în timp ce animalele dobândeau experiență sexuală, astfel încât nu a existat o perioadă de abstinență de la comportamentul sexual. În schimb, studiile de condiționare au început după primele sesiuni de împerechere 3. Animalele au fost împărțite în grupuri care au primit doze diferite de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 sau N5.0, n = 6-8 fiecare Experiență: E0, E0.5, E1.0 sau E2.5; -5.0 fiecare).
Analiza datelor
Scorurile CPP au fost calculate pentru fiecare an ca timp petrecut (sec) în camera asociată în timpul post-testului minus pretestul. Mediile grupului au fost calculate și comparate cu grupul tratat cu SAL (E0) utilizând teste t nepereche. Pentru toate experimentele, semnificația a fost stabilită la o valoare p <0.05.
Golgi Experiment
experimentul 5
Bărbații din grupurile cu experiență sexuală au fost plasați într-o cușcă de testare cu o femeie receptivă și lăsate să se împerecheze până la o singură ejaculare sau minute 60, oricare ar fi fost primul, în timpul zilelor 7 consecutive. Bărbații de control au rămas naivi sexuali, dar au fost luați din cușca lor de origine și plasați în cușcă de testare curată pentru minutele 30 în fiecare zi timp de șapte zile consecutive. Grupuri de animale experimentate sau naive au fost sacrificate fie într-o zi (N1, n = 5, E1, n = 7), fie 7 zile (N7, E7, n = 5 fiecare) după ultima sesiune de împerechere sau expunere la cutia de testare. Grupurile cu experiență sexuală nu au fost diferite în ceea ce privește experiența.
Prelucrarea țesuturilor
La o zi sau o săptămână după ultima sesiune de împerechere sau expunere la cușca de testare, animalelor li s-a administrat o supradoză de pentobarbital sodic (ip) și li s-a perfuzat cu 500 ml de soluție salină. Creierele au fost procesate pentru colorare Golgi-Cox folosind o metodă adaptată de la Pugh și Rossi ( 62 ). Pentru mai multe detalii, consultați Suplimentul 1.
Analiza datelor
Desenele realizate cu ajutorul aparatului fotocameral au reprezentat 5-7 neuroni din subregiunile caudale ale nucleului și cochiliei NAc la fiecare animal. Au fost selectate celule pentru care întreaga ramificație dendritică sau majoritatea ramificațiilor dendritice erau vizibile și ușor de distins de celulele vecine. Ramificațiile dendritice au fost cuantificate prin ordine centrifugă ( 63 ) și s-au calculat mediile per animal. Spinii dendritici au fost cuantificați pe o lungime de 40 μm a două dendrite de ordinul doi per celulă (4-7 celule per animal). Mediile grupurilor au fost comparate folosind o analiză ANOVA bidirecțională (factori: experiență sexuală și perioadă de abstinență) și teste Fisher LSD pentru analiza post-hoc .
REZULTATE
experimentul 1
Scopul Experimentului 1 a fost de a determina dacă experiența sexuală afectează răspunsul locomotor la AMPH la șobolanii masculi. Activitatea locomotorie pe o perioadă de 90 de minute a fost măsurată la șobolani cu experiență sexuală și neexperimentați, după tratamentul cu 0.5 mg/kg AMPH sau SAL. Rezultatele Experimentului 1 sunt ilustrate în Figura 1. Atât experiența sexuală (F1,22 = 15.88; p = 0.0006), cât și tratamentul medicamentos (F1,22 = 45.00; p < 0.0001) au avut efecte semnificative asupra activității locomotorii și s-a observat o interacțiune bidirecțională între experiența sexuală și tratamentul medicamentos (F1,1,22 = 14.27; p = 0.0010). Mai exact, atât animalele neexperimentate, cât și cele experimentate au prezentat un răspuns locomotor semnificativ crescut la AMPH în comparație cu controalele SAL adecvate. Mai mult, șobolanii cu experiență sexuală au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH în comparație cu animalele neexperimentate. Șobolanii cu experiență sexuală și cei neexperimentați nu au prezentat diferențe în răspunsurile lor la SAL.
Analiza răspunsurilor locomotorii la AMPH în intervale de timp mai mici de 30 de minute și 3 minute este ilustrată în Figura 1 , panourile CF. Masculii cu experiență sexuală au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH în comparație cu șobolanii neexperimentați pe parcursul perioadei de testare de 90 de minute. Mai mult, șobolanii cu experiență sexuală au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH în comparație cu grupul de control SAL pe parcursul perioadei de testare de 90 de minute, în timp ce animalele neexperimentate au prezentat un răspuns locomotor semnificativ mai mare doar în ultimul interval de 30 de minute ( Figura 1 ; valorile p sunt listate în legenda figurii).
experimentul 2
Scopul experimentului 2 a fost de a testa dacă experiența sexuală are ca rezultat o sensibilizare locomotorie la animalele care s-au împerecheat în zile consecutive și în același mediu ca și cel în care sunt expuse la AMPH. Expunerea la mediul în care există perechi de sexe a cauzat o activitate locomotorie crescută în timpul celor 15 minute anterioare fiecărei sesiuni de împerechere ( Figura S1 din Suplimentul 1 ), ilustrând asocierea învățată dintre comportamentul sexual și mediu. În plus, experimentul 2 a investigat modelul temporal al sensibilizării locomotorii la AMPH la șobolanii masculi cu experiență sexuală. Răspunsul locomotor la AMPH sau SAL a fost măsurat într-o zi (Ziua 8), o săptămână (Ziua 14) și o lună (Ziua 35) după ultima sesiune de împerechere. Ca și în experimentul 1, șobolanii cu experiență sexuală au prezentat un răspuns locomotor mai mare la AMPH în comparație cu animalele neexperimentate. Mai mult, acest efect a fost evident în toate cele trei zile de testare. Figura 2 ilustrează activitatea locomotorie în ultimele 60 de minute ale testelor, timp în care s-au observat cele mai robuste diferențe, iar datele pentru primele 30 de minute sunt prezentate în Figura S2 (Suplimentul 1) . Animalele neexperimentate și cele experimentate nu au prezentat diferențe în răspunsul lor la SAL în niciuna dintre zilele de testare, iar șobolanii care au primit AMPH au prezentat o activitate locomotorie crescută în comparație cu grupul de control SAL ( Figura 2 ; valorile p sunt listate în legenda figurii).
experimentul 3
Experimentul 3 a investigat efectul experienței sexuale asupra recompensei AMPH condiționate. AMPH CPP a fost testat la masculi neexperimentați sexual și experimentați sexual la 10 zile după ultima sesiune de împerechere. Animalele experimentate sexual prezintă o recompensă AMPH condiționată sporită. Mai exact, masculii experimentați sexual au format o preferință puternică pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mici de 0.5 și 1.0 mg/kg, dar nu și cu dozele mai mari de 2.5 sau 5.0 mg/kg. În schimb, masculii neexperimentați sexual au format o preferință puternică doar pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mari, 2.5 și 5.0 mg/kg, și nu și cu dozele mai mici ( Figura 3A ; valorile p sunt listate în legenda figurii).
experimentul 4
Experimentul 3 a demonstrat că experiența sexuală urmată de o perioadă de abstinență a dus la o recompensă AMPH condiționată sporită. Experimentul 4 a investigat dacă efectul experienței sexuale asupra recompensei AMPH condiționate a fost dependent de această perioadă de abstinență. Rezultatele au indicat că animalele cu experiență sexuală nu au prezentat o valoare crescută a recompensei condiționate a AMPH. Animalele cu experiență sexuală și cele neexperimentate au arătat o preferință puternică pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mari de 2.5 și 5.0 mg/kg. Cu toate acestea, nici masculii cu experiență sexuală, nici cei neexperimentați nu au prezentat un scor CPP crescut cu dozele mai mici de 0.5 și 1.0 mg/kg. Cea mai mică doză de 0.5 mg/kg nu a provocat nici măcar un răspuns de aversiune, dar acesta a atins semnificație numai la animalele cu experiență sexuală pentru camera pereche AMPH ( Figura 3B ; valorile p sunt listate în legenda figurii).
experimentul 5
Scopul Experimentului 5 a fost de a examina modificările morfologice ale sistemului mezolimbic, în special ale NAc-ului, în urma experienței sexuale. Modificările morfologice au fost evidente la o săptămână ( Figura 4H, J și L ; valorile p sunt listate în legenda figurii), dar nu la o zi ( Figura 4G, I și K ) după ultima sesiune de împerechere. În special, au fost detectate creșteri semnificative ale numărului de dendrite (indicând o ramificare dendritică crescută) în miezul și învelișul NAc-ului ( Figura 4H și J ). În plus, numărul de spini dendritici a crescut semnificativ atât în regiunea învelișului, cât și în cea a miezului, la o săptămână, dar nu la o zi, după experiența sexuală ( Figura 4L ).
DISCUŢIE
Acest studiu demonstrează că experiența sexuală și abstinența post-experiență de la comportamentul sexual induc modificări funcționale și morfologice în sistemul mezolimbic al șobolanilor de sex masculin. Modificările funcționale au fost evidente sub forma unui răspuns locomotor sensibilizat și o recompensă condiționată îmbunătățită cu AMPH în urma experienței sexuale.
Răspunsul locomotor sensibilizat a fost observat încă de la 1 zi și s-a menținut până la 28 de zile după ultima sesiune de împerechere . Prin contrast, recompensa AMPH condiționată sporită a fost evidentă doar după o perioadă de abstinență de la comportamentul sexual. Alterări morfologice atât în subregiunile centrale, cât și în cele de înveliș ale NAc au fost observate la 7 zile, dar nu la 1 zi, după ultima sesiune de împerechere la animalele cu experiență sexuală. Împreună, aceste date demonstrează că experiența sexuală induce plasticitate în sistemul mezolimbic și că o perioadă de abstinență de la împerechere este esențială pentru dezvoltarea unora, dar nu a tuturor modificărilor sistemului mezolimbic.
Este bine cunoscut faptul că comportamentele naturale de recompensare și drogurile de abuz acționează în cadrul acelorași căi neuronale ( 64 ). Într - adevăr, s-a demonstrat că drogurile de abuz afectează exprimarea comportamentelor de recompensare ( 65-67 ), inclusiv comportamentul sexual la șobolanii masculi ( 67-70 ). Modificările comportamentului sexual și ale motivației cauzate de administrarea repetată a drogurilor depind de o perioadă de sevraj sau abstinență de la drog, precum și de mediul în care a fost prezentat drogul. Studiul actual a arătat că expunerea la comportamentul sexual modifică răspunsul la drogurile de abuz. S-a stabilit că șobolanii masculi cu experiență sexuală sunt sensibilizați la efectele locomotorii ale AMPH și că acest fenomen este de lungă durată și independent de o perioadă de abstinență de la împerechere. Mai mult, răspunsul locomotor sensibilizat a fost independent de programul de împerechere sau de mediul de împerechere și a fost observat în urma unor sesiuni de împerechere consecutive sau intermitente care au avut loc în același mediu sau în mediu diferit de expunerea la drog. Studiile efectuate pe hamsteri femele au arătat că hamsterii femele cu experiență sexuală prezintă un debut mai rapid al răspunsului locomotor indus de AMPH în comparație cu grupul de control neexperimentat sexual ( 71 ). Cu toate acestea, rozătoarele prezintă răspunsuri dimorfice sexuale la psihostimulante ( 72-73 ) . Astfel, studiile actuale extind descoperirile la hamsterii femele și demonstrează la șobolanii masculi debutul rapid și durata lungă a răspunsurilor locomotorii sporite la psihostimulante în urma comportamentului sexual.
Din studiile actuale nu este clar ce elemente ale comportamentului sexual contribuie la sensibilizarea locomotorie la AMPH și dacă interacțiunile sociale sunt suficiente. Animalele din experimentul 2 care nu au reușit să îndeplinească criteriile pentru experiență sexuală (au prezentat montări și intromisiuni, dar nu au copulat până la 5 ejaculări în timpul sesiunilor de împerechere) nu au prezentat un răspuns sensibilizat ( Figura S3 din Suplimentul 1 ). Prin urmare, a fost efectuat un experiment suplimentar în timpul căruia masculii au fost expuși la o femelă receptivă fără interacțiune fizică sau au prezentat montări și intromisiuni, niciuna dintre acestea nereușind la răspunsuri locomotorii sensibilizate la AMPH ( Figura S4 din Suplimentul 1 ). Astfel, interacțiunile sociale nu par să contribuie la efectele experienței sexuale asupra sensibilizării la AMPH, ci mai degrabă copulația, inclusiv ejacularea, pare esențială pentru această formă de plasticitate.
Pe lângă un răspuns comportamental sensibilizat, experiența sexuală sporește valoarea recompensei condiționate a AMPH, dar numai în urma abstinenței de la recompensa sexuală . Studiile anterioare care au utilizat CPP au arătat că expunerile repetate la psihostimulante sau opiacee amplifică efectele de recompensare induse de droguri, în conformitate cu sensibilizarea locomotorie indusă de droguri ( 22-24 ) . Administrarea repetată timp de 5 zile fie de cocaină (10 mg/kg), d-amfetamină (0.5 mg/kg) fie de morfină (5 mg/kg) sensibilizează efectele de recompensare ale cocainei atunci când este testată la 3 zile după încetarea pretratamentului cu droguri. Efectul sensibilizat a fost demonstrat prin observarea unei preferințe condiționate cu mai puține încercări de condiționare (de la 3 la 2) și cu doze mai mici de droguri comparativ cu animalele de control pretratate cu SAL. Recompensa condiționată sensibilizată cauzată de cocaină repetată a fost constatată la 7 zile, dar nu la 14 zile, după pretratamentul final cu cocaină ( 23 ). Un studiu similar care a utilizat 5 zile de morfină (5.0 mg/kg) arată un răspuns de recompensă condiționată amplificat la morfină atunci când condiționarea a început la 3, 10 sau 21 de zile după pretratamentul cu morfină. Acest răspuns amplificat a fost absent la 1 zi după pretratamentul cu morfină ( 24 ). Astfel de constatări sugerează că este necesară o perioadă de retragere a medicamentului de cel puțin 3 zile pentru recompensa condiționată sensibilizată sau sensibilizată încrucișat, atât pentru psihostimulante, cât și pentru opiacee . Experiența sexuală, cum ar fi administrarea repetată de medicamente, poate insufla neuroadaptări similare în sistemul mezolimbic responsabil pentru această reactivitate sensibilizată la medicament odată ce recompensa a fost eliminată. În prezent, nu este clar dacă abstinența de la recompensă este asociată cu stresul și, prin urmare, acționează ca un factor de stres psihologic care contribuie la modificările observate.
În mod evident, există o interacțiune între efectele recompensei naturale și cele ale drogurilor. Sensibilizarea încrucișată la recompensă sugerează că efectele de lungă durată atât ale comportamentului sexual, cât și ale drogurilor sunt mediate de mecanisme celulare sau moleculare comune . Prin urmare, se emite ipoteza că modificările induse de comportamentul sexual reglează componentele de întărire ale comportamentului sexual și, prin urmare, pot fi esențiale pentru întărirea pozitivă a comportamentelor de recompensare în general. Cu toate acestea, o abstinența ulterioară de la recompensa sexuală poate induce o stare de căutare crescută a recompensei sau o vulnerabilitate la efectele substanțelor adictive, similară cu efectele abstinenței - o „incubație a poftei de droguri” ( 25 , 33 , 74 ). În general, comportamentul sexual la rozătoarele masculi nu provoacă căutare compulsivă a sexului, demonstrat prin experimente de condiționare asociativă de tip copulație-indispoziție ( 75 ), deși influența abstinenței nu a fost testată.
Morfologia dendritică a fost examinată în profunzime în domeniile învățării și memoriei (76-77) și dependența (59, 78-79) și este cunoscut că este influențat de mediu (80) și factori hormonali (81-82). Întrucât intrările sinaptice sunt predominant pe dendrite sau coloane dendritice, acestea sunt ținta cea mai probabilă a neuroplasticității induse de experiență (26, 83). S-a găsit că fluctuațiile sau administrarea hormonilor gonadali provoacă modificări dendritice în câteva ore (84-87). lso, perturbări ale sistemului, astfel de stres (88) sau cocaină cronică (79), determină modificări dendritice detectabile în orele 24.
Aici, modificările morfologiei dendritice a neuronilor spinoși medii, atât în miezul, cât și în învelișul NAc, nu au fost observate în decurs de 24 de ore și, în schimb, au necesitat o perioadă de abstinență după experiența sexuală. Alterările structurale induse de experiența sexuală și abstinența ulterioară seamănă cu cele observate în urma expunerii repetate la psihostimulante ( 16-17 , 26 , 30 ) . Prin contrast, epuizarea DA în NAc are ca rezultat un număr scăzut de dendrite și o complexitate a învelișului ( 18 , 89 ). Prin urmare, modificările induse de experiența sexuală pot depinde de acțiunea endogenă a DA în NAc. Cu toate acestea, modificările morfologice induse de împerechere au fost evidente abia la 7 zile după ultima sesiune de împerechere și coincid cu recompensa AMPH condiționată sporită la animalele cu experiență sexuală. Aceste date sugerează că aceste creșteri ale arborizării dendritice și ale spinilor nu sunt necesare pentru exprimarea sensibilizării locomotorii pe termen scurt la AMPH, însă pot juca un rol în menținerea și exprimarea pe termen lung a sensibilizării . Studiile anterioare privind administrarea repetată de medicamente au observat , de asemenea , o deconectare între sensibilizarea pe termen lung și modificările morfologice ale NAc ( 89-94 ). Rămâne neclar care este relevanța funcțională a modificărilor morfologice, dar acestea ar putea juca un rol în modificările pe termen lung ale funcției și expresiei genelor.
În concluzie, datele prezentate aici demonstrează că comportamentul sexual - un stimulent natural recompensator - poate provoca neuroadaptări de lungă durată în sistemul mezolimbic. Constatările noastre sugerează că plasticitatea comportamentală, în special un răspuns locomotor sensibilizat, este un rezultat imediat și pe termen lung al experienței sexuale. Mai mult, o perioadă de abstinență poate să permită neuroadaptări critice pentru modificările morfologice observate în NAC și, ulterior, îmbunătățirea condiționată a medicamentului. Această plasticitate neuronală comportamentală și neuronală urmează un profil similar, dar nu identic, așa cum se observă în cazul animalelor sensibilizate la medicament. Aceste date prezintă un interes deosebit, deoarece demonstrăm că abstinența de la recompensa naturală induce o stare vulnerabilă la administrarea de droguri. Înțelegerea modului în care atât comportamentele naturale, cât și drogurile de abuz activează aceste sisteme care cauzează neuroadaptări ne pot oferi o mai bună înțelegere a întăririi și a recompensării în general și vom oferi o perspectivă mai aprofundată asupra mecanismelor dependenței de droguri.
recunoasteri
Dr. Richtand a primit finanțare prin granturi de la NIH și de la Departamentul pentru Afacerile Veteranilor, Serviciul de Cercetare Medicală. Dr. Richtand declară că a lucrat ca și consultant pentru Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb și Gerson Lehrman Group; a făcut parte din biroul de vorbitori al Bristol Meyer's Squibb and Schering-Plough Corporation; a susținut prezentări Grand Rounds la: Sanford School of Medicine of the University of South Dakota și Scius, LLC; și a primit sprijin prin granturi de la: Janssen Pharmaceutics Research Foundation și Astra Zeneca Pharmaceuticals (doar pentru medicamentul studiat). Toți ceilalți autori declară că nu au interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese, cu excepția următoarelor granturi acordate pentru susținerea acestei cercetări: National Institutes of Health (R01 DA014591), Canadian Institutes of Health Research (RN 014705) și Discovery Grant (341710) din partea Consiliului Național de Cercetare în Științe și Inginerie din Canada (NSERC) pentru Dr. Lique Coolen și bursa PGS-M de la NSERC (360696) pentru Kyle Pitchers. Îi mulțumim dnei Maureen 1 Fitzgerald pentru ajutorul acordat la procesarea Golgi și Dr. Christine Tenk pentru asistența acordată la experimentul suplimentar 1.
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri, oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus corecturii, tehnoredactării și revizuirii corecturii rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală, care poate fi citată. Vă rugăm să rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul, iar toate declinările de responsabilitate legale care se aplică revistei sunt valabile.
Referinte