COMENTARII: Delta FosB este una dintre moleculele principale ale dependenței. Crește sau se acumulează în timpul unui proces de dependență, întărind comportamentul de dependență și recablarea creierului. Crește dacă dependența este chimică sau comportamentală. Acest studiu arată că se acumulează în timpul activității sexuale și al consumului de zahăr. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că activitatea sexuală a crescut consumul de zahăr. Delta FosB poate fi implicat într-o dependență, consolidând o altă dependență. Întrebarea este - cum afectează „consumul excesiv” de porno Delta FosB? Întrucât dopamina dă lovitura în DeltaFosB, totul depinde de creierul tău.
J Neurosci. 2008 octombrie 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L.Carle-Florence1,2, Sumna Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 și Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Note de autor
Adresa actuală a lui DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitatea din California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Adresa actuală a TL Carle-Florence: Laboratoarele de cercetare Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Adresa actuală a lui DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Adresa actuală a TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Adresa actuală a lui EJ Nestler: Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină Mount Sinai, New York, NY 10029.
Abstract
Factorul de transcripție deltaFosB (ΔFosB), indus în nucleul accumbens (NAc) prin expunerea cronică la medicamente de abuz, sa dovedit că mediază răspunsurile sensibilizate la aceste medicamente. Cu toate acestea, se știe mai puțin despre un rol pentru ΔFosB în reglementarea răspunsurilor la recompensele naturale. Aici demonstrăm că două comportamente puternice de recompensare naturală, consumul de sucroză și comportamentul sexual cresc nivelele ΔFosB în NAc. Apoi folosim transferul de gene mediate viral pentru a studia modul în care o astfel de inducție a ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale. Noi demonstrăm că supraexprimarea ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză și promovează aspecte ale comportamentului sexual. În plus, arată că animalele cu experiență sexuală anterioară, care prezintă valori crescute ale ΔFosB, arată, de asemenea, o creștere a consumului de zaharoză. Această lucrare sugerează că ΔFosB este nu numai indus în NAC de droguri de abuz, ci și de stimuli naturali care recompensează. În plus, concluziile noastre arată că expunerea cronică la stimuli care induc ΔFosB în NAc poate crește consumul altor recompense naturale.
Introducere
ΔFosB, un factor de transcripție din familia Fos, este un produs trunchiat al genei fosB ( Nakabeppu și Nathans, 1991 ). Este exprimat la niveluri relativ scăzute în comparație cu alte proteine din familia Fos, ca răspuns la stimuli acuți, dar se acumulează la niveluri ridicate în creier după stimularea cronică datorită stabilității sale unice (vezi Nestler, 2008 ). Această acumulare are loc într-un mod specific regiunii, ca răspuns la multe tipuri de stimulare cronică, inclusiv administrarea cronică de droguri de abuz, convulsii, medicamente antidepresive, medicamente antipsihotice, leziuni neuronale și mai multe tipuri de stres (pentru o analiză detaliată, vezi Cenci, 2002 ; Nestler, 2008 ).
Consecințele funcționale ale inducerii ΔFosB sunt cel mai bine înțelese în cazul drogurilor de abuz, care induc proteina cel mai proeminent în nucleul accumbens (NAc), un răspuns raportat pentru practic toate tipurile de droguri de abuz (vezi McDaid și colab., 2006 ; Muller și Unterwald, 2005 ; Nestler, 2008 ; Perrotti și colab., 2008 ). NAc face parte din striatumul ventral și este un substrat neural important pentru acțiunile recompensatoare ale drogurilor de abuz. În consecință, tot mai multe dovezi sugerează că inducerea ΔFosB în această regiune crește sensibilitatea unui animal la efectele recompensatoare ale drogurilor de abuz și poate, de asemenea, crește motivația de a le obține. Astfel, supraexprimarea ΔFosB în NAc determină animalele să dezvolte preferințe de plasare pentru cocaină sau morfină sau să își autoadministreze cocaină, la doze mai mici de medicament, și amplifică presiunea asupra pârghiei pentru cocaină într-o paradigmă a raportului progresiv ( Colby și colab., 2003 ; Kelz și colab., 1999 ; Zachariou și colab., 2006 ).
Pe lângă rolul său în medierea recompensei induse de medicamente, aminoaciziul natric (NAc) a fost implicat în reglarea răspunsurilor la recompensele naturale, iar studii recente au sugerat o relație între recompensele naturale și ΔFosB. S-a demonstrat că alergarea voluntară pe roată crește nivelurile de ΔFosB în NAc, iar supraexprimarea ΔFosB în această regiune a creierului provoacă o creștere constantă a alergării, care durează câteva săptămâni, comparativ cu animalele de control a căror alergare se menține în platou pe parcursul a două săptămâni ( Werme și colab., 2002 ). În mod similar, o dietă bogată în grăsimi induce ΔFosB în NAc ( Teegarden și Bale, 2007 ), în timp ce supraexprimarea ΔFosB în această regiune crește răspunsul instrumental pentru recompensa alimentară ( Olausson și colab., 2006 ). În plus, gena fosB este implicată în comportamentul matern ( Brown și colab., 1996 ). Cu toate acestea, există puține informații disponibile despre relația dintre ΔFosB și comportamentul sexual, una dintre cele mai puternice recompense naturale. Mai mult, și mai puțin clară este posibila implicare a ΔFosB în modele mai compulsive, chiar „adictive”, de comportament natural de recompensă. De exemplu, mai multe rapoarte au demonstrat un aspect asemănător dependenței în paradigmele de consum de zaharoză ( Avena și colab., 2008 ).
Pentru a extinde cunoștințele noastre despre acțiunea ΔFosB în comportamentele de recompensare naturală, am investigat inducerea ΔFosB în NAc în modelele de consum de sucroză și de comportament sexual. De asemenea, am determinat cum supraexprimarea ΔFosB în NAC modifică răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale și dacă expunerea prealabilă la o recompensă naturală poate spori și alte comportamente naturale recompensatoare.
Materiale și metode
Toate procedurile pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale al Centrului Medical UT Southwestern.
Comportamentul sexual
Șobolanii Sprague-Dawley masculi cu experiență sexuală (Charles River, Houston, TX) au fost generați permițându-le să se împerecheze cu femele receptive până la ejaculare, de aproximativ 1-2 ori pe săptămână, timp de 8-10 săptămâni, pentru un total de 14 sesiuni. Comportamentul sexual a fost evaluat așa cum este descris ( Barrot și colab., 2005 ). Masculii de control au fost generați prin expunerea la aceeași arenă și așternut, pentru aceeași perioadă de timp, ca și masculii cu experiență. Femelele nu au fost niciodată introduse în arenă cu acești masculi de control. Într-un experiment separat, a fost generat un grup experimental suplimentar: masculii au fost introduși la o femelă tratată cu hormoni, care nu intrase încă în estru. Acești masculi au încercat monta și intromisiuni, însă, deoarece femelele nu erau receptive, comportamentul sexual nu a fost atins în acest grup. La optsprezece ore după ultima sesiune, animalele au fost perfuzate sau decapitate și li s-au prelevat creiere pentru procesarea țesuturilor. Pentru un alt grup de animale, la aproximativ 5 zile după a 14 -a sesiune, preferința pentru zaharoză a fost testată așa cum este descris mai jos. Consultați Metodele suplimentare pentru detalii suplimentare.
Consumul de zahăr
În primul experiment ( Figura 1a ), șobolanilor li s-a oferit acces nelimitat la două sticle de apă timp de 2 zile, urmate de câte o sticlă de apă și respectiv o sticlă de zaharoză timp de 2 zile, la concentrații de zaharoză crescânde pentru fiecare caz (0.125 până la 50%). A urmat o perioadă de 6 zile cu doar două sticle de apă, apoi două zile cu o sticlă de apă și o sticlă de zaharoză 0.125%. În al doilea experiment ( Figura 1b-c , Figura 2 ), șobolanilor li s-a oferit acces nelimitat la câte o sticlă de apă și respectiv o sticlă de zaharoză 10% timp de 10 zile. Animalele de control au primit doar două sticle de apă. Animalele au fost perfuzate sau decapitate rapid, iar creierele au fost colectate pentru procesarea țesuturilor.
Test de alegere cu două flacoane
O paradigmă de alegere în două sticle a fost realizată așa cum s-a descris anterior ( Barrot et al., 2002 ). Înainte de operație, pentru a controla posibilele diferențe individuale, animalele au fost pre-testate în primele 30 de minute ale fazei întunecate pentru o procedură de alegere în două sticle între apă și soluție de zaharoză 1. La trei săptămâni după transferul genetic mediat viral (vezi mai jos) și înainte de orice testare comportamentală suplimentară, animalele cărora li s-a administrat doar apă au fost apoi testate pentru o procedură de alegere în două sticle, cu durata de 30 de minute, între apă și soluția de zaharoză 1.
Animalele cu experiență sexuală și de control nu au avut o procedură de pre-testare înainte de comportamentul sexual. La cinci zile după sesiunea 14 a comportamentului sexual (sau de control), animalele au primit un test de alegere cu două flacoane între apă și o soluție de zaharoză 1% în timpul primului 30 min al ciclului lor de lumină întunecată. Grupuri separate de animale cu experiență sexuală și de control au fost utilizate pentru măsurarea nivelurilor ΔFosB după comportamentul sexual și pentru studierea efectului comportamentului sexual asupra preferințelor de zaharoză.
Western blotting
Disecțiile de NAc obținute prin disecție cu punch au fost analizate prin Western blotting așa cum s-a descris anterior ( Perrotti și colab., 2004 ), utilizând un anticorp policlonal de iepure anti-FosB (vezi Perrotti și colab., 2004 pentru caracterizarea anticorpilor) și un anticorp monoclonal împotriva gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, SUA), care a servit ca proteină de control. Nivelurile proteinei ΔFosB au fost normalizate la GAPDH, iar probele experimentale și cele de control au fost comparate. Consultați Metodele suplimentare pentru detalii suplimentare.
imunohistochimie
Animalele au fost perfuzate, iar țesuturile cerebrale au fost tratate folosind metode de imunohistochimie publicate ( Perrotti și colab., 2005 ). Întrucât ultima expunere la stimuli recompensatori a avut loc cu 18-24 de ore înainte de analiză, am considerat că toată imunoreactivitatea de tip FosB, detectată cu un anticorp pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, SUA), reflectă ΔFosB ( Perrotti și colab., 2004 , 2005 ). Consultați Metodele Suplimentare pentru detalii suplimentare.
Transfer de gene mediate viral
Intervenția chirurgicală a fost efectuată pe șobolani masculi Sprague-Dawley. Vectorii virusului adeno-asociat (AAV) au fost injectați bilateral, 1.5 µl pe fiecare parte, în NAc, așa cum s-a descris anterior ( Barrot et al., 2005 ). Plasarea corectă a fost verificată după experimente pe secțiuni colorate cu crezil-violet de 40 µm. Vectorii au inclus un control care exprimă doar proteina fluorescentă verde (GFP) (AAV-GFP) sau un AAV care exprimă ΔFosB și GFP de tip sălbatic (AAV-ΔFosB) ( Zachariou et al., 2006 ). Pe baza evoluției în timp a expresiei transgenei în cadrul NAc, animalele au fost testate pentru comportament la 3-4 săptămâni după injectarea vectorilor AAV, când expresia transgenei este maximă ( Zachariou et al., 2006 ). Consultați Metodele suplimentare pentru detalii suplimentare.
analize statistice
Semnificația a fost măsurată utilizând ANOVA-uri cu măsură repetată cu doi factori, precum și testele t Student, care au fost corectate acolo unde s-a observat pentru comparații multiple. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SEM. Semnificația statistică a fost definită ca * p <0.05.
REZULTATE
Expunerea cronică la zaharoză determină o creștere a aportului de zaharoză și a unui comportament asemănător sensibilizării
Am implementat o paradigmă de alegere a două sticle, în care concentrația de zaharoză a fost aproximativ dublată la fiecare două zile după 2 zile de consum a două sticle de apă. Concentrația de zaharoză a început de la 0.125% și a crescut la 50%. Animalele nu au manifestat o preferință pentru zaharoză până la 0.25% zaharoză, apoi au băut mai multă zaharoză decât apă la toate concentrațiile mai mari. Începând cu concentrația de 0.25%, animalele au băut volume crescătoare de zaharoză până când s-a atins un volum maxim de zaharoză la 5 și 10%. La 20% și mai mult, au început să reducă volumul de zaharoză pentru a menține niveluri constante de consum total de zaharoză ( Figura 1a și inserția). După această paradigmă, animalele au petrecut 6 zile cu doar două sticle de apă, apoi li s-a prezentat posibilitatea de a alege între o sticlă cu 0.125% zaharoză sau apă timp de două zile. Animalele au băut mai multă zaharoză decât apă la această concentrație și au prezentat o preferință semnificativă pentru zaharoză în comparație cu lipsa de preferință observată la expunerea inițială la această concentrație de zaharoză în ziua 1.
Deoarece volumul maxim de aport a fost atins la o concentrație de 10%, animalelor neexperimentate li s-a oferit să aleagă între o sticlă de apă și o sticlă de zaharoză 10% timp de 10 zile și au fost comparate cu un grup de control căruia i s-au administrat doar două sticle de apă. Animalele tratate cu zaharoză au ajuns la niveluri mai ridicate de aport de zaharoză până în ziua 10 ( Figura 1b ). De asemenea, acestea au luat semnificativ mai mult în greutate după expunerea continuă la zaharoză în comparație cu animalele de control, diferența de greutate crescând în timp ( Figura 1c ).
Zahărul de consum de alcool crește nivelul ΔFosB în NAc
Am analizat aceste animale folosind paradigma zaharozei 10% pentru nivelurile de ΔFosB în NAc, utilizând Western blotting ( Figura 2a ) și imunohistochimie ( Figura 2b ). Ambele metode au relevat inducerea proteinei ΔFosB în această regiune a creierului în animalele tratate cu zaharoză, comparativ cu animalele de control. Deoarece întreaga secvență a proteinei ΔFosB este conținută în cea a FosB de lungime completă, anticorpii utilizați pentru a detecta imunoreactivitatea de tip FosB recunosc ambele proteine ( Perrotti et al., 2004 , 2005 ). Cu toate acestea, Western blotting a relevat că doar ΔFosB a fost indus semnificativ prin consumul de zaharoză. Acest lucru indică faptul că diferența de semnal observată prin imunohistochimie reprezintă ΔFosB. Creșterea observată în Figura 2b a fost găsită în miezul și învelișul NAc, dar nu și în striatumul dorsal (neprezentat).
Comportamentul sexual crește nivelul ΔFosB în NAc
În continuare, am investigat efectele comportamentului sexual cronic asupra inducerii ΔFosB în grupul NAc . Șobolanilor masculi cu experiență sexuală li s-a permis acces nelimitat la o femelă receptivă până la ejaculare timp de 14 sesiuni pe o perioadă de 8-10 săptămâni. Este important de menționat că animalele de control nu au fost animale de control în cuști, ci au fost generate prin manipulare similară în zilele de testare și expunere la arenă și așternut în câmp deschis, în care copulația a avut loc pentru aceeași perioadă de timp, dar fără expunere la o femelă receptivă, controlând efectele olfacției și manipulării. Folosind Western blotting, am constatat că experiența sexuală a crescut semnificativ nivelurile de ΔFosB în comparație cu grupul de control ( Figura 2a ), fără a se observa niveluri detectabile de FosB pe întreaga lungime. În concordanță cu aceste date, imunohistochimia a relevat o creștere a colorației ΔFosB atât în miezul, cât și în învelișul NAc ( Figura 2c ), dar nu și în striatumul dorsal (neprezentat).
Pentru a ne asigura că creșterea nivelului de ΔFosB observată la animalele cu experiență sexuală nu s-a datorat interacțiunii sociale sau altor stimuli care nu au legătură cu împerecherea, am generat masculi care nu au participat la împerechere și care au fost expuși la femele tratate cu hormoni, dar nu li s-a permis să copuleze. Acești masculi nu au prezentat nicio diferență în ceea ce privește nivelurile de ΔFosB în comparație cu un set separat de animale de control din arenele olfactive ( Fig. 2a ), ceea ce sugerează că inducerea ΔFosB are loc ca răspuns la comportamentul sexual și nu la indicii sociale sau care nu au legătură cu împerecherea.
Supraexpresia ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză
Folosind un sistem de supraexprimare mediată viral, care permite exprimarea stabilă a ΔFosB pe parcursul mai multor săptămâni ( Zachariou et al., 2006 ) ( Figura 3a ), am investigat influența nivelurilor mai ridicate de ΔFosB, vizând în mod specific NAc, asupra comportamentului de consum de zaharoză ( Figura 3b ). Mai întâi, ne-am asigurat că nu există diferențe în comportamentul inițial privind zaharoza înainte de operație, cu un pre-test de aport de zaharoză (AAV-GFP: 6.49±0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22±0.621 ml, n=15/grup, p>0.80). La trei săptămâni după operație, când expresia ΔFosB fusese stabilă timp de ~10 zile, animalelor li s-a administrat un test de zaharoză post-operator. Grupul AAV-ΔFosB a băut semnificativ mai multă zaharoză decât grupul de control AAV-GFP ( Figura 3b ). Nu a existat nicio diferență în cantitatea de apă consumată între cele două grupuri (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grup, p > 0.15), ceea ce sugerează că efectul ΔFosB este specific zaharozei.
Supraexpresia ΔFosB în NAc influențează comportamentul sexual
În continuare, am examinat dacă supraexprimarea ΔFosB în NAc reglează comportamentul sexual al animalelor netratate și al celor experimentate . Deși nu am găsit nicio diferență în parametrii comportamentului sexual între animalele experimentate tratate cu AAV-ΔFosB și -GFP (a se vedea tabelul suplimentar S1 ), supraexprimarea ΔFosB la animalele netratate a redus semnificativ numărul de intromisiuni necesare pentru a ajunge la ejaculare pentru prima experiență de comportament sexual ( Figura 3c ). De asemenea, a existat o tendință de scădere a intervalului post-ejaculator pentru grupul ΔFosB după prima experiență sexuală ( Figura 3c ). În schimb, nu s-au observat diferențe în ceea ce privește latențele pentru montaje, intromisiuni sau ejaculare, nici la animalele netratate, nici la cele experimentate (a se vedea tabelul suplimentar S1 ). În mod similar, nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește raportul de intromisiuni (numărul de intromisiuni/[numărul de intromisiuni + numărul de montaje]), deși acest lucru se poate datora variabilității ridicate a numărului de montaje din fiecare grup.
Experiența sexuală crește aportul de zaharoză
Întrucât am constatat o creștere a nivelurilor de ΔFosB în NAc atât după consumul de zaharoză, cât și după experiența sexuală, iar supraexprimarea ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la ambele recompense, a fost interesant să explorăm dacă expunerea anterioară la una dintre recompense a afectat semnificativ răspunsurile comportamentale la cealaltă . Înainte de experiența sexuală, animalele neexperimentate au fost repartizate aleatoriu în condiții de control sau în condiții de sex. Animalele au fost apoi expuse la experiențe sexuale sau condiții de control, așa cum s-a descris anterior, pe o perioadă de 8-10 săptămâni. La cinci zile după ultima sesiune sexuală, animalele au fost supuse unei paradigme de alegere a două sticle, timp de 30 de minute, între o sticlă de apă și una de zaharoză. Am constatat că animalele cu experiență sexuală au băut semnificativ mai multă zaharoză decât cele de control ( Figura 3b ). Nu s-a observat nicio diferență între animalele cu experiență sexuală și cele de control în ceea ce privește consumul de apă (Control: 1.21±0.142 ml; Sex experimentat: 1.16±0.159 ml, n=7-9, p=0.79), sugerând că efectul este specific zaharozei.
Discuție
Acest studiu elimină o lacună anterioară din literatura de specialitate în elucidarea rolului ΔFosB în comportamentele naturale de recompensă legate de sex și zaharoză. Mai întâi ne-am propus să determinăm dacă ΔFosB se acumulează în NAc, o regiune crucială a recompensei cerebrale, după expunerea cronică la recompense naturale. O caracteristică importantă a acestei lucrări a fost oferirea animalelor de a alege în comportamentul lor, prin analogie cu paradigmele de auto-administrare a medicamentelor. Acest lucru a fost pentru a ne asigura că orice efect asupra nivelurilor de ΔFosB a fost legat de consumul voluntar al recompensei. Modelul cu zaharoză ( Figura 1 ) demonstrează aspecte ale comportamentului asemănător dependenței în comparație cu alte modele de consum de zaharoză: o alegere între recompensă și control, o curbă doză-răspuns în formă de U inversat, un răspuns sensibilizat după sevraj și un consum excesiv. Acest model provoacă, de asemenea, o creștere în greutate, care nu se observă în alte modele, cum ar fi modelul cu zahăr intermitent zilnic ( Avena și colab., 2008 ).
Datele noastre stabilesc, pentru prima dată, că două tipuri cheie de recompense naturale, zaharoza și sexul, cresc ambele nivelurile de ΔFosB în NAc. Aceste creșteri au fost observate prin Western blot și imunohistochimie; utilizarea ambelor metode asigură că produsul proteic observat este într-adevăr ΔFosB și nu FosB de lungime completă, un alt produs al genei fosB . Inducerea selectivă a ΔFosB de către zaharoză și sex este similară cu inducerea selectivă a ΔFosB în NAc după administrarea cronică a practic tuturor tipurilor de droguri de abuz (vezi Introducerea ). De remarcat, totuși, este observația că gradul de inducție ΔFosB în NAc observat aici ca răspuns la recompensele naturale este mai mic în comparație cu cel observat pentru recompensele legate de droguri: consumul de zaharoză și comportamentul sexual au produs o creștere de 40-60% a nivelurilor de ΔFosB, spre deosebire de inducția de mai multe ori observată la multe droguri de abuz ( Perrotti și colab., 2008 ).
Al doilea obiectiv al acestui studiu a fost de a investiga consecința funcțională a inducerii ΔFosB în NAc asupra comportamentelor naturale legate de recompensă. O mare parte din lucrările noastre anterioare privind influența ΔFosB asupra recompensei medicamentoase au utilizat șoareci bitransgenici inductibili, unde expresia ΔFosB este direcționată către NAc și striatumul dorsal. Acești șoareci care supraexprimă ΔFosB prezintă răspunsuri comportamentale îmbunătățite la cocaină și opiacee, precum și o creștere a mersului pe roată și a răspunsului instrumental la hrană (vezi Introducerea ). În acest studiu, am utilizat un sistem de transfer genic mediat viral, dezvoltat mai recent, pentru a supraexprima stabil ΔFosB în regiuni cerebrale țintă ale șobolanilor masculi ( Zachariou et al., 2006 ). Am constatat aici că supraexprimarea ΔFosB a crescut aportul de zaharoză în comparație cu animalele de control, fără diferențe în ceea ce privește aportul de apă între cele două grupuri.
De asemenea, am investigat modul în care ΔFosB influențează comportamentul sexual. Am demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în NAc scade numărul de intromisiuni necesare pentru ejaculare la animalele neexperimentate sexual. Acest lucru nu a corespuns cu alte diferențe în comportamentul sexual neexperimentat, inclusiv modificări ale latențelor de montare, intromisiune sau ejaculare. În plus, supraexprimarea ΔFosB nu a afectat niciun aspect al comportamentului sexual la animalele cu experiență sexuală. Capacitatea unei manipulări în NAc de a influența comportamentul sexual nu este surprinzătoare, având în vedere dovezile tot mai numeroase că această regiune de recompensă a creierului reglează comportamentul sexual ( Balfour și colab., 2004 ; Hull și Dominguez, 2007 ). Scăderea indusă de ΔFosB a numărului de intromisiuni ar putea reflecta o îmbunătățire a comportamentului sexual, în sensul că animalele neexperimentate cu supraexprimare ΔFosB în NAc se comportă mai mult ca animalele experimentate. De exemplu, în testele de experiență sexuală repetată, animalele necesită mai puține intromisiuni pentru a ajunge la ejaculare ( Lumley și Hull, 1999 ). În plus, tendința de scădere a intervalului post-ejaculator (PEI) odată cu supraexprimarea ΔFosB reflectă și comportamentele observate la masculii mai motivați sexual și mai experimentați ( Kippin și van der Kooy, 2003 ). Împreună, aceste descoperiri sugerează că supraexprimarea ΔFosB la animalele naive poate facilita comportamentul sexual, făcând ca animalele naive să semene cu animale mai experimentate sau mai motivate sexual. Pe de altă parte, nu am observat un efect semnificativ al supraexprimării ΔFosB asupra comportamentului sexual experimentat. Studii comportamentale mai complexe ale comportamentului sexual (de exemplu, preferința de loc condiționată) pot discrimina mai bine posibilele efecte ale ΔFosB.
În cele din urmă, am investigat modul în care expunerea anterioară la o recompensă naturală afectează răspunsurile comportamentale la o alta. Mai exact, am determinat efectul experienței sexuale anterioare asupra aportului de zaharoză . Deși atât animalele de control, cât și cele cu experiență sexuală au arătat o preferință puternică pentru zaharoză, animalele cu experiență sexuală au băut mult mai multă zaharoză , fără nicio modificare a consumului de apă. Aceasta este o descoperire interesantă, deoarece sugerează că expunerea anterioară la o recompensă poate spori valoarea recompensatoare a unui alt stimul recompensator, așa cum ar fi de așteptat dacă ar exista o bază moleculară parțial comună (de exemplu, ΔFosB) a sensibilității la recompensă . Similar acestui studiu, hamsterii femele expuși anterior comportamentului sexual au prezentat o sensibilitate crescută la efectele comportamentale ale cocainei ( Bradley și Meisel, 2001 ). Aceste descoperiri susțin noțiunea de plasticitate în circuitele de recompensă ale creierului, în sensul că valoarea percepută a recompenselor prezente este construită pe expunerile anterioare la recompense.
În concluzie, lucrarea prezentată aici oferă dovezi că, pe lângă drogurile de abuz, recompensele naturale induc nivelurile ΔFosB în NAc. De asemenea, supraexprimarea ΔFosB în această regiune a creierului reglementează răspunsurile comportamentale ale unui animal la recompensele naturale, așa cum s-a observat anterior pentru recompensele medicamentelor. Aceste constatări sugerează că ΔFosB joacă un rol mai general în reglementarea mecanismelor de recompensare și poate contribui la medierea sensibilizării transversale observate în multe tipuri de droguri și recompense naturale. De asemenea, rezultatele noastre ridică posibilitatea ca inducerea ΔFosB în NAC să medieze nu numai aspectele esențiale ale dependenței de droguri, ci și aspectele așa-numitelor dependențe naturale care implică consumul compulsiv de recompense naturale.
Material suplimentar
Material suplimentar
Tabelul S1
Mulţumiri
Acest lucru a fost sustinuta de subventii de la Institutul National de Sanatate Mintala si Institutul National pentru Abuzul de droguri si de la Alianta Nationala pentru Cercetare in Schizofrenie si Depresie.
Referinte
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Comportamentul sexual și indicatorii de mediu asociați sexului activează sistemul mezolimbic la șobolanii masculi. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Activitatea CREB în shell-ul nucleului accumbens controlează răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2002;99: 11435-11440. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Reglarea anxietății și inițierea comportamentului sexual al CREB în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005;102: 8357-8362. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină este sensibilizată de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Un defect de îngrijire la șoareci, lipsit de fosB genei imediate. Celulă 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Factorii de transcripție implicați în patogeneza diskineziei induse de L-DOPA într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Aminoacizi. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Comportamentul sexual al rozătoarelor masculine. Hormonul Behav. 2007;52: 45-55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Leziunile excitotoxice ale nucleului pedungulopontin tegmental afectează colacrierea la șobolanii masculi naivi și blochează efectele de recompensare a copulației la șobolanii experimentați de sex masculin. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Efectele unui antagonist D1 și ale experienței sexuale asupra imunoreactivității Fos induse de copulație în nucleul preoptic medial. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențiat pCREB și DeltaFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Receptorii dopaminei D1 modulează inducerea deltaFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J Pharmacol Exp Acolo. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Celulă 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Phil Trans R Soc. Londra B Biol Sci. 2008 in presa.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB se acumulează într-o populație de celule GABAergic în coada posterioară a zonei tegmentale ventrale după tratamentul psihostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modele distincte ale inducției DeltaFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 2008;62: 358-369. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Efectele stresului asupra preferinței și consumului alimentar depind de acces și sensibilitate la stres. Biol Psihiatrie. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reglează rularea roților. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]