Influența ΔFosB în Nucleus Accumbens asupra comportamentului natural recompensat (2008)

COMENTARII: Delta FosB este una dintre moleculele principale ale dependenței. Crește sau se acumulează în timpul unui proces de dependență, întărind comportamentul de dependență și recablarea creierului. Crește dacă dependența este chimică sau comportamentală. Acest studiu arată că se acumulează în timpul activității sexuale și al consumului de zahăr. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că activitatea sexuală a crescut consumul de zahăr. Delta FosB poate fi implicat într-o dependență, consolidând o altă dependență. Întrebarea este - cum afectează „consumul excesiv” de porno Delta FosB? Întrucât dopamina dă lovitura în DeltaFosB, totul depinde de creierul tău.


Studiu complet: Influența ΔFosB în Nucleus Accumbens asupra Comportamentului Natural Reward Related

J Neurosci. 2008 octombrie 8; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L.Carle-Florence1,2, Sumna Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 și Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Note de autor

Adresa actuală a lui DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitatea din California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Adresa actuală a TL Carle-Florence: Laboratoarele de cercetare Mary Kay, Dallas, TX 75379.

Adresa actuală a lui DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Adresa actuală a TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Adresa actuală a lui EJ Nestler: Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină Mount Sinai, New York, NY 10029.

Abstract

Factorul de transcripție deltaFosB (ΔFosB), indus în nucleul accumbens (NAc) prin expunerea cronică la medicamente de abuz, sa dovedit că mediază răspunsurile sensibilizate la aceste medicamente. Cu toate acestea, se știe mai puțin despre un rol pentru ΔFosB în reglementarea răspunsurilor la recompensele naturale. Aici demonstrăm că două comportamente puternice de recompensare naturală, consumul de sucroză și comportamentul sexual cresc nivelele ΔFosB în NAc. Apoi folosim transferul de gene mediate viral pentru a studia modul în care o astfel de inducție a ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale. Noi demonstrăm că supraexprimarea ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză și promovează aspecte ale comportamentului sexual. În plus, arată că animalele cu experiență sexuală anterioară, care prezintă valori crescute ale ΔFosB, arată, de asemenea, o creștere a consumului de zaharoză. Această lucrare sugerează că ΔFosB este nu numai indus în NAC de droguri de abuz, ci și de stimuli naturali care recompensează. În plus, concluziile noastre arată că expunerea cronică la stimuli care induc ΔFosB în NAc poate crește consumul altor recompense naturale.

Cuvinte cheie: Comportament, Nucleus Accumbens, Obezitate, recompensă, sex, zaharoză, factor de transcripție

Introducere

ΔFosB, un factor de transcripție al familiei Fos, este un produs trunchiat al fosB gena (Nakabeppu și Nathans, 1991). Se exprimă la niveluri relativ scăzute în comparație cu alte proteine ​​din familia Fos ca răspuns la stimuli acuzați, dar se acumulează la niveluri ridicate în creier după stimularea cronică datorită stabilității sale unice (a se vedea Nestler, 2008). Această acumulare are loc într-o manieră specifică regiunii ca răspuns la multe tipuri de stimulare cronică, inclusiv administrarea cronică a medicamentelor de abuz, convulsii, medicamente antidepresive, medicamente antipsihotice, leziuni neuronale și câteva tipuri de stres Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Consecințele funcționale ale inducției ΔFosB sunt cel mai bine înțelese pentru medicamentele de abuz, care induc proteina cel mai vizibil în nucleul accumbens (NAc), un răspuns raportat pentru aproape toate tipurile de medicamente de abuz (vezi McDaid și colab., 2006; Muller și Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti și colab., 2008). NAC este parte a striatumului ventral și este un substrat important pentru acțiunile de recompensare a medicamentelor abuzate. În consecință, dovezile în creștere sugerează că inducerea ΔFosB în această regiune mărește sensibilitatea animalului la efectele recompensatoare ale medicamentelor de abuz și poate, de asemenea, crește motivația pentru a le obține. Astfel, supraexprimarea ΔFosB în NAc determină animalele să dezvolte preferințele locului pentru cocaină sau morfină sau să se autoadministreze cocaină la doze mai mici de medicament și sporește apăsarea pârghiei pentru cocaină într-o paradigmă a raportului progresivColby și colab., 2003; Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006).

În plus față de rolul său în medierea recompensei de droguri, NAc a fost implicată în reglementarea răspunsurilor la recompense naturale, iar lucrările recente au sugerat o relație între recompensele naturale și ΔFosB. Sa demonstrat că circulația pe roți voluntare crește nivelul de ΔFosB în NAc, iar supraexprimarea ΔFosB în această regiune a creierului determină o creștere constantă a funcționării care durează câteva săptămâni în comparație cu animalele de control a căror funcționare se desfășoară peste două săptămâni (Werme și colab., 2002). În mod similar, o dietă bogată în grăsimi determină ΔFosB în NAc (Teegarden și Bale, 2007), în timp ce supraexpresia ΔFosB în această regiune mărește răspunsul instrumental pentru recompensa alimentară (Olausson și colab., 2006). În plus, fosB gena este implicată în comportamentul matern (Brown și colab., 1996). Cu toate acestea, există puține informații despre relația dintre ΔFosB și comportamentul sexual, una dintre cele mai puternice recompense naturale. Mai mult, mai puțin clar este încă implicarea posibilă a ΔFosB în modele mai compulsive, chiar și "dependente", ale comportamentului natural de recompensare. De exemplu, mai multe rapoarte au demonstrat un aspect asemănător dependenței în paradigmele aportului de zaharoză (Avena și colab., 2008).

Pentru a extinde cunoștințele noastre despre acțiunea ΔFosB în comportamentele de recompensare naturală, am investigat inducerea ΔFosB în NAc în modelele de consum de sucroză și de comportament sexual. De asemenea, am determinat cum supraexprimarea ΔFosB în NAC modifică răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale și dacă expunerea prealabilă la o recompensă naturală poate spori și alte comportamente naturale recompensatoare.

Materiale și metode

Toate procedurile pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale al Centrului Medical UT Southwestern.

Comportamentul sexual

Sobolanii Sprague-Dawley experimentați pe sex masculin (Charles River, Houston, TX) au fost generați permițându-i să se îmbine cu femele receptive până la ejaculare, aproximativ 1-2 ori pe săptămână pentru săptămâni 8-10 pentru un total de sesiuni 14. Comportamentul sexual a fost evaluat așa cum este descris (Barrot și colab., 2005). Mamele de control au fost generate prin expunerea la aceeași arenă și așternut, pentru aceeași perioadă de timp, ca și bărbații experimentați. Femelele nu au fost niciodată introduse în arena cu acești bărbați de control. Într-un experiment separat, a fost generat un grup experimental suplimentar: masculii au fost introduși la o femeie tratată cu hormoni care nu a intrat încă în estrous. Acești bărbați au încercat mount-uri și intromisme, totuși din moment ce femelele nu erau receptive, comportamentul sexual nu a fost atins în acest grup. La optsprezece ore după ultima sesiune, animalele au fost perfuzate sau decapitate și creierele au fost luate pentru prelucrarea țesuturilor. Pentru un alt grup de animale, aproximativ 5 zile după 14th sesiune, preferința de zaharoză a fost testată așa cum este descris mai jos. Vedea Metode suplimentare pentru mai multe detalii.

Consumul de zahăr

În primul experiment (Figura 1a), șobolanilor li sa dat acces nelimitat la două sticle de apă pentru zilele 2, urmată de câte o sticlă de apă și zaharoză pentru zilele 2 la fiecare concentrație crescătoare de zaharoză (0.125 la 50%). A urmat o perioadă de 6 de două sticle de apă, apoi două zile dintr-o sticlă de apă și o sticlă de zaharoză 0.125%. În al doilea experiment (Figura 1b-c, Figura 2), șobolanilor li sa dat acces nelimitat la câte o sticlă de apă și 10% sucroză pentru zilele 10. Animalele de control au primit numai două sticle de apă. Animalele au fost perfuzate sau decapitate rapid și creierele au fost colectate pentru prelucrarea țesuturilor.

Figura 1  

Două paradigme de alegere a sucrozei în sticlă arată o creștere a consumului de zaharoză
Figura 2  

Consumul de zahăr și comportamentul sexual măresc expresia ΔFosB în NAc

Test de alegere cu două flacoane

O paradigmă de alegere cu două flacoane a fost realizată așa cum s-a descris mai înainte (Barrot și colab., 2002). Înainte de operație, pentru a controla diferențele individuale posibile, animalele au fost testate în prealabil în timpul primelor 30 min de fază întunecată pentru o procedură de alegere cu două flacoane între apă și 1% zaharoză. La trei săptămâni după transferul de gene mediate viral (vezi mai jos) și înainte de orice teste comportamentale suplimentare, animalele cărora li sa administrat numai apă au fost apoi testate pentru o procedură de alegere cu două flacoane 30-min între apă și soluția de zaharoză 1%.

Animalele cu experiență sexuală și de control nu au avut o procedură de pre-testare înainte de comportamentul sexual. La cinci zile după sesiunea 14 a comportamentului sexual (sau de control), animalele au primit un test de alegere cu două flacoane între apă și o soluție de zaharoză 1% în timpul primului 30 min al ciclului lor de lumină întunecată. Grupuri separate de animale cu experiență sexuală și de control au fost utilizate pentru măsurarea nivelurilor ΔFosB după comportamentul sexual și pentru studierea efectului comportamentului sexual asupra preferințelor de zaharoză.

Western blotting

Disecțiile NAc obținute prin disecția punchului au fost analizate prin Western blot așa cum s-a descris anterior (Perrotti și colab., 2004), utilizând un anticorp policlonal anti-FosB de iepure (a se vedea Perrotti și colab., 2004 pentru caracterizarea anticorpilor) și un anticorp monoclonal pentru gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, SUA), care a servit drept proteină de control. Nivelurile de proteine ​​ΔFosB au fost normalizate la GAPDH, iar probele experimentale și de control au fost comparate. Vedea Metode suplimentare pentru mai multe detalii.

imunohistochimie

Animalele au fost perfuzate și țesuturile cerebrale au fost tratate utilizând metode imunohistochimice publicate (Perrotti și colab., 2005). Deoarece ultima expunere la stimuli recompensați a avut loc înaintea analizei 18-24 ore, am considerat toate imunoreactivitățile asemănătoare FosB, detectate cu un anticorp pan-FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, SUA) (Perrotti și colab., 2004, 2005). Vedea Metode suplimentare pentru mai multe detalii.

Transfer de gene mediate viral

Chirurgia a fost efectuată pe șobolani masculi Sprague-Dawley. Vectorii virusului adeno-asociat (AAV) au fost injectați bilateral, 1.5 μl pe fiecare parte, în NAc așa cum s-a descris anterior (Barrot și colab., 2005). Plasarea corectă a fost verificată după experimente pe secțiuni 40 μm crezil-violet colorate. Vectorii au inclus un control care exprimă numai proteina verde fluorescentă (GFP) (AAV-GFP) sau un AAV care exprimă ΔFosB de tip sălbatic și GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou și colab., 2006). Pe baza cursului de timp al exprimării transgene în NAc, animalele au fost testate pentru comportamentul 3-4 săptămâni după injectarea vectorilor AAV, atunci când expresia transgenei este maximă (Zachariou și colab., 2006). Vedea Metode suplimentare pentru mai multe detalii.

analize statistice

Semnificația a fost măsurată utilizând ANOVA-uri cu măsură repetată cu doi factori, precum și testele t Student, care au fost corectate acolo unde s-a observat pentru comparații multiple. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SEM. Semnificația statistică a fost definită ca * p <0.05.

REZULTATE

Expunerea cronică la zaharoză determină o creștere a aportului de zaharoză și a unui comportament asemănător sensibilizării

Am implementat o paradigmă de alegere a două sticle în care concentrația de zaharoză a fost aproximativ dublată la fiecare două zile după 2 zile de două sticle de apă. Concentrația de zaharoză a început la 0.125% și a crescut la 50%. Animalele nu au indicat o preferință pentru zaharoză decât 0.25% zaharoză și apoi au consumat mai mult zaharoză decât apă la toate concentrațiile mai mari. Pornind de la concentrația 0.25%, animalele au băut volumele crescute de zaharoză până la atingerea unui volum maxim de sucroză la 5 și 10%. La 20% și mai mult, au început să scadă volumul de zaharoză pentru a menține un nivel constant al consumului total de zaharoză (Figura 1a și inset). După această paradigmă, animalele au petrecut zile 6 numai cu două sticle de apă și li s-au prezentat apoi o alegere dintr-o sticlă cu zahăr 0.125% sau apă timp de două zile. Animalele au consumat mai mult zaharoză decât apa la această concentrație și au prezentat o preferință semnificativă pentru zaharoză comparativ cu lipsa de preferință observată la expunerea inițială la această concentrație de zaharoză în ziua 1.

Deoarece s-a atins un volum maxim de absorbție la o concentrație de 10%, animalele naivi au avut posibilitatea de a alege între o sticlă de apă și o sticlă de 10% zaharoză pentru zilele 10 și au comparat cu un grup de control administrat numai două sticle de apă. Animalele de zaharoză construite la niveluri mai ridicate de aport de zaharoză pe zi 10 (Figura 1b). Ei au câștigat, de asemenea, mult mai multă greutate după expunerea continuă la zaharoză comparativ cu animalele de control, diferența de greutate crescând în timp (Figura 1c).

Zahărul de consum de alcool crește nivelul ΔFosB în NAc

Am analizat aceste animale pe paradigma 10% sucroză pentru nivelurile de ΔFosB în NAc prin utilizarea Western blotting (Figura 2a) și imunohistochimie (Figura 2b). Ambele metode au evidențiat inducerea proteinei ΔFosB în această regiune a creierului în sucroză cu experiență comparativ cu animalele de control. Deoarece întreaga secvență de proteine ​​ΔFosB este cuprinsă în cea a FosB cu lungime întreagă, anticorpii utilizați pentru detectarea imunoreactivității asemănătoare FosB recunosc ambele proteine ​​(Perrotti și colab., 2004, 2005). Cu toate acestea, Western blot a arătat că numai ΔFosB a fost indus în mod semnificativ prin consumul de sucroză. Aceasta indică faptul că diferența de semnal observată prin imunohistochimie reprezintă ΔFosB. Creșterea observată în Figura 2b a fost găsit în nucleul NAc și în cochilie, dar nu în striat dorsal (nu este prezentat).

Comportamentul sexual crește nivelul ΔFosB în NAc

Am investigat în continuare efectele comportamentului sexual cronic asupra inducției ΔFosB în NAc. Șobolanii de sex masculin cu experiență sexuală au avut acces nelimitat cu o femeie receptivă până la ejacularea sesiunilor 14 pe o perioadă de săptămână 8-10. Este important faptul că animalele de control nu au fost controlate în casă, ci au fost generate de manevrarea similară în zilele de testare și de expunerea la arena câmpului deschis și așternut în care a avut loc copularea pentru aceeași perioadă de timp, dar fără expunerea la o femeie receptivă, olfacție și manipulare. Utilizând Western blotting, am constatat că experiența sexuală a crescut semnificativ nivelele ΔFosB comparativ cu grupul de control (Figura 2a), fără niveluri detectabile de FosB cu lungime întreagă observate. În concordanță cu aceste date, imunohistochimia a evidențiat o creștere a colorării ΔFosB atât la nivelul miezului cât și al cochiliei NAc (Figura 2c), dar nu striatum dorsal (nu este prezentat).

Pentru a se asigura că creșterea ΔFosB observată la animalele cu experiență sexuală nu se datorează interacțiunilor sociale sau altor stimulente legate de imperechere, am generat masculi care nu au fost îmbogățiți care au fost expuși femelelor tratate cu hormoni, dar nu li sa permis să colaboreze. Acești bărbați nu au prezentat nicio diferență în nivelul ΔFosB comparativ cu un set separat de animale de control cu ​​olfacție-arenă (Fig. 2a), ceea ce sugerează că inducerea ΔFosB apare ca răspuns la comportamentul sexual și nu la indicii sociale sau neimportante.

Supraexpresia ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză

Folosind un sistem de supraexpresie mediată viral, care permite o exprimare stabilă a ΔFosB în mai multe săptămâni (Zachariou și colab., 2006) (Figura 3a), am investigat influența unor niveluri mai ridicate de ΔFosB, vizând în mod specific NAc, asupra comportamentului consumului de sucroză (Figura 3b). Am asigurat mai întâi că nu au existat diferențe în comportamentul inițial al zaharozei înainte de intervenția chirurgicală cu un pre-test de aport de zaharoză (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-VFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grup, p> 0.80 ). La trei săptămâni după operație, când expresia osFosB a fost stabilă timp de ~ 10 zile, animalelor li s-a făcut un test de zaharoză post-chirurgical. Grupul AAV-ΔFosB a băut semnificativ mai mult zaharoză decât grupul de control AAV-GFP (Figura 3b). Nu a existat nicio diferență în cantitatea de aport de apă între cele două grupuri (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grup, p> 0.15), sugerând că efectul ΔFosB este specific zaharozei.

Figura 3  

Supraexpresia ΔFosB în NAc reglementează aspectele comportamentului natural al recompensei

Supraexpresia ΔFosB în NAc influențează comportamentul sexual

Apoi, am examinat dacă supraexpresia ΔFosB în NAc reglează comportamentul sexual al animalelor naive și experimentate. Deși nu am găsit nici o diferență în parametrii comportamentului sexual între animalele experimentate tratate cu AAV-ΔFosB și -GFP (A se vedea Tabel suplimentar S1), supraexprimarea ΔFosB la animalele naive a redus semnificativ numărul de intromizări necesare pentru a ajunge la ejaculare pentru prima experiență de comportament sexual (Figura 3c). De asemenea, a existat o tendință de scădere a intervalului post-ejaculator pentru grupul ΔFosB ca urmare a primei experiențe sexuale (Figura 3c). Dimpotrivă, nu s-au observat diferențe în timpul latențelor pentru picioare, intromisme sau ejaculare la animalele naive sau experimentate (A se vedea Tabel suplimentar S1). În mod similar, nu a fost observată nici o diferență pentru raportul intromisie (numărul de intromisiuni / numărul de intromisiuni + numărul de suporturi), deși acest lucru se poate datora variabilității ridicate a numărului de suporturi din fiecare grup.

Experiența sexuală crește aportul de zaharoză

Deoarece am constatat o creștere a nivelurilor ΔFosB în NAc după consumul de sucroză și experiența sexuală, iar supraexpresia ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la ambele recompense, a fost interesant să explorez dacă expunerea prealabilă la una dintre recompense a afectat în mod semnificativ răspunsurile comportamentale față de cealaltă. Înainte de experiența sexuală, animalele naive au fost repartizate aleatoriu pentru control sau condiții sexuale. Animalele au fost apoi expuse experiențelor sexuale sau condițiilor de control, așa cum s-a descris mai devreme, în timpul săptămânilor 8-10. La cinci zile după ultima sesiune de sex, animalele au fost supuse unei paradigme 30-min cu două sticle de alegere între o sticlă de apă și una de sucroză. Am constatat că animalele cu experiență sexuală au consumat semnificativ mai mult zaharoză decât controluls (Figura 3b). Nu s-au observat diferențe între animalele cu experiență sexuală și cele de control, cu aportul de apă, sugerând că efectul este specific pentru zaharoză.

Discuție

Acest studiu prezintă un decalaj anterior din literatură în elucidarea rolului ΔFosB în comportamentele de răsplată naturală legate de sex și sucroză. Ne-am propus să determinăm dacă ΔFosB se acumulează în NAc, o regiune crucială pentru recompensarea creierului, după expunerea cronică la recompensele naturale. O trăsătură importantă a acestei lucrări a fost aceea de a oferi animalelor o alegere în comportamentul lor, prin analogie cu paradigmele de autoadministrare a drogurilor. Aceasta a fost pentru a se asigura că orice efect asupra nivelurilor ΔFosB a fost legat de consumul voluntar al recompensei. Modelul sucrozei (Figura 1) demonstrează aspecte ale comportamentului asemănător cu alte modele de aport de zaharoză: o alegere între recompensă și control, o curbă de răspuns în doză în formă de U inversată, un răspuns sensibilizat după retragere și un aport excesiv. Tmodelul său cauzează, de asemenea, creștere sporită în greutate, nevăzută în alte modele, cum ar fi modelul zilnic de zahăr intermitent (Avena și colab., 2008).

Datele noastre stabilesc, pentru prima dată, că două tipuri cheie de recompense naturale, zaharoză și sex, cresc atât nivelul de ΔFosB în NAc. Aceste creșteri au fost observate prin Western blot și imunohistochimie; utilizând ambele metode asigură că produsul proteic observat este într-adevăr ΔFosB și nu FosB cu lungime întreagă, un alt produs al produsului fosB gena. Inducerea selectivă a ΔFosB de către zaharoză și sex este similară cu inducerea selectivă a ΔFosB în NAc după administrarea cronică a practic tuturor tipurilor de medicamente de abuz (vezi Introducere). De remarcat, totuși, este observația că gradul de inducție a ΔFosB în NAc observat aici ca răspuns la recompensele naturale este mai mic decât cel observat pentru recompensele de droguri: consumul de sucroză și comportamentul sexual au produs o creștere cu 40-60 a nivelurilor ΔFosB în contrast cu inducerea de mai multe ori observată cu multe medicamente de abuz (Perrotti și colab., 2008).

Al doilea obiectiv al acestui studiu a fost de a investiga consecința funcțională a inducerii ΔFosB în NAc asupra comportamentelor legate de recompense naturale. O mare parte din activitatea noastră anterioară privind influența ΔFosB asupra recompensei de droguri a făcut uz de șoareci bitransgenici inducibili, unde expresia ΔFosB este orientată spre NAc și striatum dorsal. Acești șoareci suprapresivi ai ΔFosB prezintă răspunsuri comportamentale sporite față de cocaină și opiacee, precum și creșterea alergării pe roți și reacția instrumentală pentru alimente (a se vedea Introducere). În acest studiu, am utilizat un sistem de transfer de gene cu mediere virale, dezvoltat recent, pentru a supraexprimă în mod stabil ΔFosB în regiunile țintă ale creierului de șobolani masculi (Zachariou și colab., 2006). Am constatat că supraexpresia ΔFosB a crescut aportul de zaharoză comparativ cu animalele de control, fără diferențe de aport de apă între cele două grupuri.

De asemenea, am investigat modul în care ΔFosB influențează comportamentul sexual. Am demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în NAc scade numărul de intromisiuni necesare pentru ejaculare la animalele naivă sexuală. Acest lucru nu corespundea altor diferențe în comportamentul sexual naiv, incluzând alterarea latențelor de montare, intromisie sau ejaculare. În plus, supraexprimarea ΔFosB nu a afectat nici un aspect al comportamentului sexual la animale experimentate sexual. Abilitatea unei manipulări în NAc de a influența comportamentul sexual nu este surprinzătoare, având în vedere dovezile în creștere că această regiune de recompensare a creierului reglementează comportamentul sexualr (Balfour și colab., 2004; Hull și Dominguez, 2007). Scăderea indusă de numărul de intromisiuni indusă de ΔFosB ar putea reflecta o creștere a comportamentului sexual, deoarece animalele naive cu supraexpresie ΔFosB în NAc se comportă mai mult ca animalele experimentate. De exemplu, în testele experienței sexuale repetate, animalele necesită mai puține intromisiuni pentru a ajunge la ejaculare (Lumley și Hull, 1999). În plus, tendința de scădere a intervalului post-ejaculator (PEI) cu supraexprimarea ΔFosB reflectă, de asemenea, comportamentele observate la bărbații mai motivați sexual și experimentați (Kippin și van der Kooy, 2003). TDin păcate, aceste constatări sugerează că ΔFosB supraexprimarea animalelor naive poate facilita comportamentul sexual, făcând animalele naive să semene cu animale mai experimentate sau motivaționale sexual. Pe de altă parte, nu am observat un efect semnificativ al supraexprimării ΔFosB asupra comportamentului sexual experimentat. Studiile comportamentale mai complexe ale comportamentului sexual (de exemplu, preferința locului condiționat) pot să discrimineze mai bine posibilele efecte ale ΔFosB.

În cele din urmă, am investigat modul în care expunerea prealabilă la o recompensă naturală afectează răspunsurile comportamentale la un altul. Specific, am determinat efectul experienței sexuale anterioare asupra aportului de zaharoză. Deși atât animalele de control cât și cele cu experiență sexuală au arătat o preferință puternică pentru zaharoză, animalele cu experiență sexuală au consumat mult mai mult zaharoză, fără modificarea consumului de apă. Aceasta este o constatare interesantă, în că sugerează că expunerea prealabilă la o recompensă poate crește valoarea recompensă a unui alt stimulent satisfacator, așa cum ar fi de așteptat dacă ar exista o bază moleculară parțială (de exemplu, ΔFosB) a sensibilității la recompensă. Similar cu acest studiu, hamsterii de sex feminin expuși anterior la comportamentul sexual au prezentat o sensibilitate crescută la efectele comportamentale ale cocainei (Bradley și Meisel, 2001). Aceste constatări susțin noțiunea de plasticitate în circuitul de recompensare a creierului, în sensul că valoarea percepută a recompenselor actuale se bazează pe expunerile premergătoare recompenselor.

În concluzie, lucrarea prezentată aici oferă dovezi că, pe lângă drogurile de abuz, recompensele naturale induc nivelurile ΔFosB în NAc. De asemenea, supraexprimarea ΔFosB în această regiune a creierului reglementează răspunsurile comportamentale ale unui animal la recompensele naturale, așa cum s-a observat anterior pentru recompensele medicamentelor. Aceste constatări sugerează că ΔFosB joacă un rol mai general în reglementarea mecanismelor de recompensare și poate contribui la medierea sensibilizării transversale observate în multe tipuri de droguri și recompense naturale. De asemenea, rezultatele noastre ridică posibilitatea ca inducerea ΔFosB în NAC să medieze nu numai aspectele esențiale ale dependenței de droguri, ci și aspectele așa-numitelor dependențe naturale care implică consumul compulsiv de recompense naturale.

Material suplimentar

Material suplimentar

Mulţumiri

Acest lucru a fost sustinuta de subventii de la Institutul National de Sanatate Mintala si Institutul National pentru Abuzul de droguri si de la Alianta Nationala pentru Cercetare in Schizofrenie si Depresie.

Referinte

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Comportamentul sexual și indicatorii de mediu asociați sexului activează sistemul mezolimbic la șobolanii masculi. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Activitatea CREB în shell-ul nucleului accumbens controlează răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2002;99: 11435-11440. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Reglarea anxietății și inițierea comportamentului sexual al CREB în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005;102: 8357-8362. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină este sensibilizată de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Un defect de îngrijire la șoareci, lipsit de fosB genei imediate. Celulă 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Factorii de transcripție implicați în patogeneza diskineziei induse de L-DOPA într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Aminoacizi. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Comportamentul sexual al rozătoarelor masculine. Hormonul Behav. 2007;52: 45-55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Leziunile excitotoxice ale nucleului pedungulopontin tegmental afectează colacrierea la șobolanii masculi naivi și blochează efectele de recompensare a copulației la șobolanii experimentați de sex masculin. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Efectele unui antagonist D1 și ale experienței sexuale asupra imunoreactivității Fos induse de copulație în nucleul preoptic medial. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențiat pCREB și DeltaFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. Receptorii dopaminei D1 modulează inducerea deltaFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J Pharmacol Exp Acolo. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Celulă 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Phil Trans R Soc. Londra B Biol Sci. 2008 in presa.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB se acumulează într-o populație de celule GABAergic în coada posterioară a zonei tegmentale ventrale după tratamentul psihostimulant. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modele distincte ale inducției DeltaFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 2008;62: 358-369. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Efectele stresului asupra preferinței și consumului alimentar depind de acces și sensibilitate la stres. Biol Psihiatrie. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reglează rularea roților. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]