Addiction: o boală a învățării și a memoriei (2005)

Comentarii: Este tehnic, dar mai bine scris decât majoritatea articolelor de cercetare. Povestește despre dependență ca o supra-învățare, care înlocuiește plăcerile și dorințele noastre naturale.


Steven E. Hyman, MD Am J Psihiatrie 162: 1414-1422, august 2005

Abstract

Dacă neurobiologia va contribui în cele din urmă la dezvoltarea unor tratamente de succes pentru dependența de droguri, cercetătorii trebuie să descopere mecanismele moleculare prin care comportamentele de căutare a drogurilor sunt consolidate în utilizarea compulsivă, mecanismele care stau la baza persistenței îndelungate a riscului de recidivă și mecanismele prin care legile asociate cu drogurile vin pentru a controla comportamentul. Dovezile la nivelele moleculare, celulare, sistemice, comportamentale și computaționale ale analizei converg pentru a sugera că dependența reprezintă o uzurpare patologică a mecanismelor neuronale de învățare și de memorie care în condiții normale servesc la modelarea comportamentelor de supraviețuire legate de urmărirea recompensele și indicii care le prezică. Autorul rezumă dovezile convergente din acest domeniu și subliniază întrebările cheie care rămân

Dependența este definită drept consumul compulsiv de droguri în ciuda consecințelor negative. Obiectivele persoanei dependente se restrânge la obținerea, utilizarea și recuperarea de droguri, în ciuda eșecului în rolurile de viață, bolile medicale, riscul de încarcerare și alte probleme. O caracteristică importantă a dependenței este persistența ei încăpățânată (1, 2). Deși unele persoane pot opri singure consumul compulsiv de tutun, alcool sau droguri ilegale, pentru un număr mare de indivizi care au devenit vulnerabili atât de factori genetici, cât și de factori nongenetici (3-5), dependența se dovedește a fi o stare recalcitantă, cronică și recidivantă (2). Problema centrală în tratamentul dependenței este că, chiar și după perioade prelungite de consum de droguri, chiar după ce ultimul simptom de retragere a scăzut, riscul de recidivă, adesea precipitat de indicii asociate consumului de droguri, rămâne foarte ridicat (6, 7). Dacă acest lucru nu este cazul, tratamentul ar putea consta doar în blocarea persoanelor dependente într-un mediu protector până când simptomele de retragere s-au confruntat în mod confortabil cu acestea, emiterea unui avertisment strict despre comportamentul viitor și încheierea cu acesta.

Tulburările de memorie sunt adesea considerate ca fiind condiții care implică pierderea memoriei, dar ce se întâmplă dacă creierul își amintește prea mult sau prea puternic înregistrează asociațiile patologice? În ultimul deceniu, progresul în înțelegerea rolului dopaminei în procesul de învățare bazat pe recompense (8) au făcut un caz convingător pentru un model de dependență "de învățare patologică", care este în concordanță cu observațiile de lungă durată cu privire la comportamentul persoanelor dependente (6). Această lucrare, împreună cu analizele computaționale mai recente ale acțiunii dopaminei (9, 10), a sugerat mecanisme prin care medicamentele și stimulii asociate drogurilor ar putea să-și atingă puterea motivațională. În același timp, investigațiile celulare și moleculare au evidențiat asemănări între acțiunile drogurilor dependente și formele normale de învățare și memorie (11-14), cu avertismentul că cunoștințele noastre actuale despre cum este codată memoria (15) și cum persistă (15, 16) este departe de a fi complet pentru orice sistem de memorie de mamifere. Aici susțin că dependența reprezintă o uzurpare patologică a mecanismelor neuronale de învățare și de memorie care, în condiții normale, servesc la modelarea comportamentelor de supraviețuire legate de urmărirea recompenselor și a indiciilor care le prezic (11, 17-20).

Supraviețuirea individuală și a speciilor solicită ca organismele să găsească și să obțină resursele necesare (de exemplu, hrană și adăpost) și oportunități de împerechere, în ciuda costurilor și riscurilor. Astfel de obiective naturale relevante pentru supraviețuire acționează ca „recompense”, adică sunt urmărite cu anticipația că consumul lor (sau desăvârșirea) va produce rezultatele dorite (adică „va face lucrurile mai bune”). Comportamentele cu obiective satisfăcătoare tind să persiste puternic până la o concluzie și să crească în timp (adică, ele sunt întăritoare pozitiv) (21). Stările motivaționale interne, cum ar fi foamea, setea și excitarea sexuală, sporesc valoarea stimulativă a indicilor de țintă și a obiectelor țintă și, de asemenea, sporesc plăcerea consumului (de exemplu, alimentele au un gust mai bun când cineva este înfometat) (22). Indiciile externe legate de recompense (stimulente stimulative), cum ar fi vederea sau mirosul alimentului sau mirosul unei femei estroase, pot iniția sau întări stări motivaționale, crescând probabilitatea ca secvențe comportamentale complexe și adesea dificile, precum hrănirea sau vânătoarea alimente, va fi încheiat cu succes, chiar și în fața obstacolelor. Secvențele comportamentale implicate în obținerea recompenselor dorite (de exemplu, secvențe implicate în vânătoare sau în căutarea hranei) devin supraînvățate. Ca urmare, secvențele de acțiune complexe pot fi realizate fără probleme și eficiente, la fel cum un sportiv învață rutinele până la punctul în care sunt automate, dar încă destul de flexibile pentru a răspunde la multe situații neprevăzute. Astfel de repertorii comportamentale prepotante, automatizate pot fi de asemenea activate prin indicii de predicție a recompensei (19, 23).

Drogurile dependente generează modele de comportament care amintesc de cele provocate de recompensele naturale, deși modelele de comportament asociate drogurilor se disting prin puterea lor de a suplini aproape toate celelalte obiective. La fel ca recompensele naturale, drogurile sunt căutate în anticiparea rezultatelor pozitive (în ciuda realității dăunătoare), dar, pe măsură ce indivizii intră adânc în dependență, solicitarea de droguri preia o asemenea putere încât să-i motiveze pe părinți să neglijeze copiii, , precum și persoanele cu tulburări dureroase legate de consumul de alcool sau de tutun pentru a menține alcoolul și fumatul (24). Odată cu consumul repetat de droguri, apar adaptările homeostatice care produc dependență, ceea ce, în cazul alcoolului și opioidelor, poate duce la sindroamele dureroase de întrerupere a întreruperii tratamentului. Retragerea, în special componenta afectivă, poate fi considerată ca o stare motivantă (25) și astfel poate fi analogizat cu foamea sau cu setea. Deși evitarea sau întreruperea simptomelor de întrerupere a creșterii stimulează obținerea de medicamente (26), dependența și retragerea nu explică dependența (7, 19). La modelele pe animale, reinstituirea auto-administrării de droguri după întreruperea medicamentului este mai puternic motivată de reexpunerea la medicament decât prin retragere (27). Poate că, mai mult, dependența și retragerea nu pot explica persistența caracteristică a riscului de recidivă mult timp după detoxifiere (6, 7, 19).

Recidiva după detoxifiere este adesea precipitată de indicii, cum ar fi oamenii, locurile, complicațiile sau sentimentele corporale asociate consumului anterior de droguri (6, 7) și, de asemenea, de stres (28). Stresul și hormonii de stres, cum ar fi cortizolul, au efecte fiziologice asupra căilor de recompensă, dar este interesant de observat că acțiunile de stres cu medicamente dependente de capacitatea de a declanșa eliberarea dopaminei (28) și pentru a crește puterea sinapselor excitatorii asupra neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală (29). Cues activează drogul dorit (11, 30), căutarea de droguri (19, 31), consumul de droguri. Repertoriile de căutări / hrană pentru droguri activate de indicii asociate consumului de droguri trebuie să fie suficient de flexibile pentru a reuși în lumea reală, dar, în același timp, trebuie să aibă o calitate semnificativ superioară și automată, dacă trebuie să fie eficiente (19, 23, 31). Într-adevăr, activarea dependentă de tacut a căutării automatizate de droguri a fost ipoteză să joace un rol major în recădere (18, 19, 23).

Subiectul de poftă de droguri este reprezentarea conștientă a consumului de droguri; sugestiile subiective pot fi frecventate sau experimentate cu fermitate numai dacă medicamentele nu sunt disponibile sau dacă persoana dependentă depune eforturi pentru a limita utilizarea (19, 23, 31). Este o chestiune deschisă dacă pofta subiectivă de droguri, spre deosebire de procesele bazate pe stimulare, în mare măsură automate, joacă un rol central de cauzalitate în căutarea de droguri și luarea de droguri (32). Într-adevăr, indivizii pot căuta și auto-administra medicamente chiar și în timp ce rezolvă în mod conștient niciodată să facă acest lucru din nou.

În setările de laborator, administrarea medicamentului (33, 34) și indicii asociate consumului de droguri (35-37) s-au dovedit a produce dureri de droguri și răspunsuri fiziologice, cum ar fi activarea sistemului nervos simpatic. Deși un consens complet nu a apărut încă, studiile neuroimagistice funcționale au raportat, în general, activări ca răspuns la semnalele de droguri din amigdala, cingulate anterioare, cortex prefrontal orbital prefrontal și dorsolateral și nucleul accumbens.

Ipoteza dopaminei

Un număr mare de lucrări, incluzând studii farmacologice, leziuni, transgenice și microdializă, au stabilit că proprietățile recompensatoare ale medicamentelor dependente depind de capacitatea lor de a crește dopamina în sinapse făcute de neuronii din zona centrală a tegumentului ventricular midbrain pe nucleul accumbens (38-40), care ocupă striatum ventral, în special în regiunea nucleului accumbens shell (41). Proiecțiile dopaminei din zona tegmentală a tegumentului la alte zone ale creierului prefrontal, cum ar fi cortexul prefrontal și amigdala joacă, de asemenea, un rol critic în modelarea comportamentelor care iau droguri (42).

Drogurile dependente reprezintă diverse familii chimice, stimulează sau blochează diferite obiective moleculare inițiale și au multe acțiuni independente în afara zonei tegmentale ventral / nucleu accumbens, dar prin mecanisme diferite (de exemplu, consultați referințele 43, 44), toate acestea în cele din urmă crește dopamina sinaptică în nucleul accumbens. În ciuda rolului său central, dopamina nu este întreaga poveste pentru toate drogurile dependente, în special pentru opioide. În plus față de provocarea eliberării dopaminei, opioidele pot acționa direct în nucleul accumbens pentru a produce recompensă, iar norepinefrina poate juca un rol în efectele recompensatoare ale opioidelor (45).

Lucrările recente la niveluri comportamentale, fiziologice, computaționale și moleculare au început să elucideze mecanismele prin care acțiunea dopaminei în nucleul accumbens, cortexul prefrontal și alte structuri antebratice ar putea ridica stimulentele pentru consumul de droguri până la punctul în care controlul consumului de droguri e pierdut. Două avertismente importante în revizuirea acestei cercetări sunt că este întotdeauna perfecți să extindem ceea ce învățăm de la animalele de laborator obișnuite la situații umane complexe, cum ar fi dependența, și că nici un model animal de dependență nu reproduce pe deplin sindromul uman. Acestea fiind spuse, ultimii câțiva ani au adus progrese importante în investigarea patogenezei dependenței.

Acțiunea dopaminei: Ipoteza de predicție a recompenselor

Proiecțiile dopaminei din zona tegmentală ventrală până la nucleul accumbens sunt componenta cheie a circuitelor de recompensare a creierului. Acest circuit oferă o monedă comună pentru evaluarea diverselor recompense ale creierului (21, 46). În circuitul ventricular al zonei tegmentale / nucleu accumbens, dopamina este necesară pentru stimularea stimulilor naturali, cum ar fi alimentele și oportunitățile de împerechere; în mod similar, dopamina este necesară pentru ca drogurile dependente să producă recompense (22, 39, 40, 47). Cea mai evidentă diferență dintre obiectivele naturale ale obiectivului, cum ar fi alimentele și drogurile dependente, este că acestea din urmă nu au nici o capacitate intrinsecă de a servi o nevoie biologică. Cu toate acestea, deoarece atât medicamentele dependente, cât și recompensele naturale eliberează dopamina în nucleul accumbens și alte structuri din creierul anterioară, medicamentele dependente mimează efectele recompensei naturale și pot astfel forma comportamentul (9, 22, 23). Într-adevăr, sa presupus că medicamentele dependente au un avantaj competitiv față de majoritatea stimulilor naturali prin faptul că pot produce niveluri mult mai mari de eliberare a dopaminei și stimulare mai prelungită.

Ce informații sunt codificate prin eliberarea dopaminei? O viziune timpurie a funcției dopaminei a fost că a acționat ca un semnal hedonic (plăcerea de semnalizare), dar această viziune a fost pusă sub semnul întrebării de blocada farmacologică, leziunea (48), și studii genetice (49) în care animalele au continuat să prefere („ca”) recompense precum zaharoza în ciuda epuizării dopaminei. Mai mult, acțiunile nicotinei au rămas întotdeauna un mister din această cauză, deoarece nicotina este extrem de dependentă și provoacă eliberarea de dopamină, dar produce puțină euforie, chiar dacă există.

În loc să acționeze ca un semnal hedonic, dopamina pare să promoveze învățarea bazată pe recompensă, legând proprietățile hedonice ale unui obiectiv de dorință și de acțiune, formând astfel comportamentul ulterior al recompensei (48). Într-o serie importantă de experimente care au inclus înregistrări ale maimuțelor de alertă, Schultz și colegii săi (8, 50-52) a investigat circumstanțele în care se declanșează neuronii dopaminei midbrain în raport cu recompensele. Aceste experimente au furnizat informații generale importante despre intrările de dopamină, dar nu despre diferitele acțiuni ale dopaminei asupra nucleului accumbens, striatumului dorsal, amigdalei și cortexului prefrontal. Schultz și colab. au inregistrat inregistrari din neuronii dopaminergici in timp ce maimutele au anticipat sau au consumat sucul dulce, un stimulent plin de satisfactii. Maimuțele s-au antrenat să se aștepte la suc după un timp fix, urmând o tactică vizuală sau auditivă. Ceea ce a apărut a fost un model de schimbare a tragerii neuronilor dopaminergici, deoarece maimuțele au învățat circumstanțele în care se produc recompense. La maimuțele trecute, neuronii dopaminergici prezintă un model relativ consecvent bazal (tonic) de ardere; suprapuse pe acest model bazal sunt scurte izbucniri fazice ale activității spike, a căror decalare este determinată de experiența anterioară a animalului cu recompense. Mai precis, o recompensă neașteptată (livrarea sucului) produce o creștere tranzitorie a tragerii, dar, după ce maimuța află că anumite semnale (un ton sau o lumină) prezică această recompensă, se schimbă calendarul acestei activități fazice. Neuronii dopaminei nu mai prezintă o explozie fazică ca răspuns la livrarea sucului, dar fac acest lucru mai devreme, ca răspuns la stimulul predictiv. Dacă este prezentat un stimul care este în mod normal asociat cu o recompensă, dar recompensa este reținută, există o pauză în arderea tonică a neuronilor dopaminergici în momentul în care recompensa ar fi fost așteptată. În schimb, dacă o recompensă vine la un moment neașteptat sau depășește așteptările, se observă o explozie fazică în ardere. S-a emis ipoteza că aceste izbucniri fazice și pauze codifică un semnal de eroare de predicție. Activitatea tonică semnalează nici o abatere de la așteptări, dar exploziile fazice semnalează o eroare de predicție a recompensei pozitive (mai bună decât se aștepta), bazată pe istoricul sumar al livrării de recompense, iar pauzele semnalează o eroare de predicție negativă (mai rău decât se aștepta) (9, 53). Deși sunt în concordanță cu multe alte observații, constatările acestor experimente solicitante nu au fost complet reproduse în alte laboratoare și nici nu au fost efectuate pentru recompense de droguri; astfel, aplicarea lor la drogurile dependente rămâne euristică. Este important să rețineți că această lucrare ar prezice un avantaj suplimentar pentru medicamente față de recompensele naturale. Datorită acțiunilor lor farmacologice directe, capacitatea lor de a crește nivelurile de dopamină la consum nu ar decădea în timp. Astfel, creierul va primi în mod repetat semnalul că drogurile sunt „mai bune decât se aștepta”.

Berridge și Robinson (48) a arătat că dopamina nu este necesară pentru proprietățile plăcute (hedonice) ale zaharozei, care, în investigația lor, a continuat să fie „plăcută” de șobolanii săraci de dopamină. În schimb, ei au propus că transmiterea dopaminei nucleului accumbens mediază atribuirea „evidenței stimulente” pentru recompense și indicii legate de recompensă, astfel încât aceste indicii pot declanșa ulterior o stare de „dorință” pentru obiectul obiectivului, diferită de „plăcere”. În opinia lor, un animal poate „plăcea” ceva în absența transmiterii dopaminei, dar animalul nu poate folosi aceste informații pentru a motiva comportamentele necesare pentru a le obține. În general, se poate concluziona că eliberarea de dopamină nu este reprezentarea internă a proprietăților hedonice ale unui obiect; experimentele lui Schultz și colab. sugerează în schimb că dopamina servește ca un semnal de predicție-eroare care modelează comportamentul pentru a obține cel mai eficient recompense.

Această viziune a funcției dopaminei este în concordanță cu modelele computaționale de învățare a armăturilor (9, 53, 54). Modelele de învățare a întăririi se bazează pe ipoteza că scopul unui organism este să învețe să acționeze în așa fel încât să maximizeze recompensele viitoare. Atunci când astfel de modele sunt aplicate datelor fiziologice descrise anterior, pauzele și creșterea fazică a neuronilor dopaminici pot fi conceptualizate ca reprezentarea internă a erorilor de predicție a recompensei prin care acțiunile planificate sau efective ale maimuței („agent”) sunt „criticate” de către semnale de întărire (adică recompense care se dovedesc a fi mai bune, mai rele sau așa cum se prezice). Eliberarea dopaminei poate astfel modela învățarea stimul-recompensă pentru a îmbunătăți predicția, în timp ce formează și învățarea stimul-acțiune, adică răspunsul comportamental la stimulii legați de recompensă (8, 9). Având în vedere probabilitatea ca medicamentele dependente să depășească stimulii naturali în ceea ce privește fiabilitatea, cantitatea și persistența unor niveluri crescute ale dopaminei sinaptice, o consecință prezisă a acestor ipoteze ar fi o profundă depășire a semnificației motivaționale a indiciilor care prevăd furnizarea de medicamente. În același timp, multe lucruri rămân neclar. De exemplu, la maimuțele studiate de Schultz și colegi, scurte explozii și pauze în arderea neuronilor dopaminergici au servit ca un semnal de eroare de predicție. Cu toate acestea, medicamentele cum ar fi amfetamina pot acționa timp de mai multe ore și astfel ar perturba toate modelele normale de eliberare a dopaminei, atât tonice cât și fazice, pentru a produce un semnal de dopamină anormal. Efectele cineticelor de dopamină legate de droguri asupra comportamentului legate de recompense încep doar să fie studiate (55).

Un rol pentru cortexul prefrontal

În condiții normale, organismele apreciază multe obiective, ceea ce face necesară selectarea acestora. Un aspect semnificativ al dependenței este îngustarea patologică a selecției țintă la cele care sunt legate de droguri. Reprezentarea obiectivelor, atribuirea valorii acestora și selectarea acțiunilor bazate pe evaluarea rezultată depind de cortexul prefrontal (56-59). Finalizarea cu succes a comportamentului orientat spre scopuri, fie că este hrana pentru hrană (sau în timpuri moderne, cumpărături) pentru hrană sau hrană pentru heroină, necesită o secvență complexă și extinsă de acțiuni care trebuie menținute în ciuda obstacolelor și distragerilor. Controlul cognitiv care permite comportamentelor direcționate către scopuri pentru a se ajunge la o concluzie reușită se consideră că depinde de menținerea activă a reprezentărilor țintă în cortexul prefrontal (56, 59). Mai mult, sa presupus că abilitatea de a actualiza informația în cadrul cortexului prefrontal astfel încât obiectivele noi să poată fi selectate și evitarea perseverenței să fie închise prin eliberarea fazică a dopaminei (8, 60).

Dacă eliberarea fazică a dopaminei oferă un semnal de intrare în cortexul prefrontal, medicamentele dependente ar produce un semnal puternic, dar foarte distorsionat, care perturbe învățarea normală a dopaminei în cortexul prefrontal, precum și în nucleul accumbens și striatum dorsal (9, 19). Mai mult, într-o persoană dependentă, adaptările neuronale la bombardamentele dopaminergice excesive și repetitive (61) ar putea diminua răspunsurile la recompensele naturale sau la indiciile de recompensă care duc la stimularea mai slabă a dopaminei, comparativ cu medicamentele care cauzează direct eliberarea dopaminei; adică stimulii naturali ar putea să nu reușească să deschidă ipoteza mecanismului de închidere prefrontală într-o persoană dependentă și, prin urmare, să nu influențeze selecția obiectivelor. Rezultatul unui astfel de scenariu ar fi o reprezentare părtinitoare a lumii, exagerată puternic față de indicii legate de consumul de droguri și departe de alte alegeri, contribuind astfel la pierderea controlului asupra consumului de droguri care caracterizează dependența. Este interesant de observat că studiile inițiale de neuroimagistare au raportat modele anormale de activare în cortexul cingular și cortexul prefrontal orbital la subiecții dependenți (62-64).

Deși este nevoie de mult mai multe investigații neurobiologice pentru a înțelege efectele semnalelor tonice și fazice ale dopaminei, modalitățile prin care medicamentele de dependență le perturbau și consecințele funcționale ale acestei perturbări, înțelegerea actuală a rolului dopaminei atât în ​​învățarea stimulentelor, cât și în stimulii - învățarea de acțiune are câteva implicații importante pentru dezvoltarea dependenței de droguri. Cues care prezice disponibilitatea de droguri ar avea un enorm stimulente, prin actiuni dopamina in nucleul accumbens si cortexul prefrontal, precum si repertorii comportamentale de cautare de droguri ar fi puternic consolidate prin actiuni dopamina in cortexul prefrontal si striatum dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Învățarea stimul-recompensă și stimularea-acțiune asociază indicii specifice, care apar în contexte specifice, cu efecte particulare, cum ar fi „dorirea” unei recompense, luarea de măsuri pentru a obține recompensa și consumul recompensei. (Un aspect important al contextului este dacă reperul este livrat mai mult sau mai puțin în apropierea recompensei [66]; de exemplu, experiența unui tact asociat consumului de droguri într-un laborator are o implicație diferită pentru acțiune decât simularea aceluiași tacut pe stradă.) Învățarea semnificației unui tac și conectarea acelor informații cu un răspuns adecvat necesită stocarea tipurilor specifice de informații în creier. Această informație stocată trebuie să furnizeze reprezentări interne ale stimulului legat de recompensă, evaluării sale și unei serii de secvențe de acțiune, astfel încât tacul să poată declanșa un răspuns comportamental eficient și eficient (19). Același lucru trebuie să fie valabil și pentru indiciile aversive care semnalează pericolul.

Dacă ipoteza de eroare de predicție a acțiunii dopaminei este corectă, dopamina fazică este necesară pentru ca creierul să actualizeze semnificația predictivă a indiciilor. În cazul în care ipoteza dopaminei de reținere a funcției cortexului prefrontal este corectă, este necesar ca dopamina fazică să actualizeze selecția țintă. În ambele cazuri, totuși, dopamina furnizează informații generale despre starea motivațională a organismului; dopamine nu specifică informații detaliate despre percepții legate de recompense, planuri sau acțiuni. Arhitectura sistemului dopaminic - un număr relativ mic de organisme celulare localizate în miezul central, care pot declanșa colectiv și se proiectează pe scară largă în întregul braț, cu neuroni unici care inervază ținte multiple - nu conduce la stocarea unor informații precise (67). În schimb, această arhitectură „spraylike” este ideală pentru coordonarea răspunsurilor la stimulii salienti de-a lungul multor circuite cerebrale care susțin reprezentări precise ale informațiilor senzoriale sau ale secvențelor de acțiune. Informațiile precise despre un stimul și ceea ce prezice (de exemplu, că o anumită alee, un anumit ritual sau un anumit miros - dar nu un miros strâns înrudit - prezice livrarea medicamentelor) depinde de sistemele senzoriale și de memorie care înregistrează detaliile experienței cu înaltă fidelitate. Informațiile specifice despre indicii, evaluarea semnificației acestora și răspunsurile motorii învățate depind de circuite care susțin neurotransmisia precisă punct-la-punct și utilizează neurotransmițători excitatori, cum ar fi glutamatul. Astfel, este interacțiunea asociativă dintre neuronii glutamat și dopamină în structuri funcționale, precum nucleul accumbens, cortexul prefrontal, amigdala și striatul dorsal. (68, 69) care reunește informații senzoriale specifice sau secvențe de acțiune specifice cu informații despre starea motivațională a organismului și despre importanța stimulentelor indicațiilor în mediul înconjurător. Cerințele funcționale pentru înregistrarea informațiilor detaliate despre stimulentele legate de recompense și răspunsurile la acțiuni pot fi similare cu cele care stau la baza altor forme de memorie asociativă pe termen lung, din care rezultă în mod direct ipoteza că dependența reprezintă o deturnare patologică a sistemelor de memorie legate de recompensă (11, 19).

Robinson și Berridge (30, 70) a propus o viziune alternativă - ipoteza de stimulare a sensibilizării dependenței. În această privință, administrarea zilnică de medicamente produce toleranță la unele efecte ale medicamentului, dar la creșterea sau la sensibilizarea progresivă a altora (71). De exemplu, la șobolani, injecția zilnică de cocaină sau amfetamină produce o creștere progresivă a activității locomotorii. Sensibilizarea este un model atractiv pentru dependență, deoarece sensibilizarea este un proces de lungă durată și pentru că unele forme de sensibilizare pot fi exprimate într-un mod dependent de context (72). Astfel, de exemplu, dacă șobolanii primesc zilnic o injecție de amfetamină într-o cușcă de testare mai degrabă decât în ​​cuștile lor de acasă, aceștia prezintă un comportament locomotor sensibilizat atunci când sunt așezați din nou în acea cușcă de testare. Teoria sensibilizării stimulentelor susține că, la fel cum comportamentul locomotor poate fi sensibilizat, administrarea repetată a medicamentelor sensibilizează un sistem neuronal care atribuie o evidență stimulativă (spre deosebire de valoarea hedonică sau „plăcere”) medicamentelor și indicilor legați de droguri. Această evidență a stimulentului ar duce la „dorința” intensă de medicamente care ar putea fi activate de indicii asociați drogurilor (30, 70). În principiu, viziunea de sensibilizare a stimulentelor este în concordanță cu opinia că dopamina funcționează ca un semnal de eroare de predicție de eroare (9). Ar părea, de asemenea, necontestat faptul că importanța stimulentelor legate de droguri este îmbunătățită în cazul indivizilor dependenți. Mai mult decât atât, nu există niciun dezacord că capacitatea acestor indicii de a activa droguri care doresc sau de a căuta droguri depinde de mecanismele de învățare asociative. Punctul de dezacord este dacă mecanismul neuronal de sensibilizare, așa cum este înțeles în prezent din modelele animale, joacă un rol necesar în dependența de om. La modelele animale, comportamentul locomotor sensibilizat este inițiat în zona tegmentală ventrală și este apoi exprimat în nucleul accumbens (73, 74), probabil prin sporirea răspunsurilor la dopamină. Având în vedere omogenitatea relativă a proiecțiilor din zona tegmentală ventrală la nucleul accumbens sau cortexul prefrontal și capacitatea acestor proiecții de a interacționa cu mulți neuroni, este dificil să se explice modul în care o astfel de răspuns sensibilizat la dopamină ar putea fi atașat la anumite droguri- fără a fi apelat la mecanismele memoriei asociative. În ciuda unei literaturi experimentale încă confuze, dovezi recente din studiul șoarecilor cu gene knock-out care nu au receptori funcționali ai glutamatului AMPA au descoperit o disociere între sensibilizarea locomotorie indusă de cocaină (care a fost reținută la șoarecii knock-out) și învățarea asociativă; adică șoarecii nu mai demonstrează un răspuns locomotor condiționat atunci când sunt plasați într-un context asociat anterior cu cocaină și nici nu prezintă preferința locului condiționat (75). La minim aceste experimente subliniază rolul critic al mecanismelor de învățare asociative pentru codificarea lui specific indicii de droguri și pentru conectarea acestor indicii specific răspunsuri (19, 23). Chiar dacă a fost demonstrată sensibilizarea la om (care nu a fost făcută în mod convingător), nu este clar care ar fi rolul său de a îmbunătăți mecanismele de învățare dependente de dopamină prin creșterea eliberării dopaminei în contexte specifice. În cele din urmă, acele mecanisme de învățare sunt responsabile pentru codificarea reprezentării unor indici de droguri extrem de specifici, supraevaluate puternic și pentru conectarea acestora cu comportamente specifice de căutări de droguri și răspunsuri emoționale.

În cele din urmă, o explicație a dependenței necesită o teorie a persistenței sale. Multe întrebări rămân despre mecanismele prin care amintirile pe termen lung persistă de mulți ani sau chiar de o viață (15, 16, 76). Din acest punct de vedere, răspunsurile sensibile la dopamină la medicamente și indicii de droguri ar putea duce la consolidarea consolidată a amintirilor asociative legate de droguri, însă persistența dependenței pare să se bazeze pe remodelarea sinapselor și a circuitelor considerate a fi caracteristice memoria asociativă pe termen lung (15, 16).

După cum este sugerat de discuția de mai sus, mecanismele moleculare și celulare candidate de dependență la nivel de comportament și sistem trebuie în cele din urmă să explice 1) modul în care episoadele repetate de eliberare de dopamină consolidează comportamentul de consum de droguri în utilizarea compulsivă, starea liberă poate persista ani de zile și 2) modul în care indiciile legate de droguri ajung să controleze comportamentul. Mecanismele de semnalizare intracelulară care produc plasticitate sinaptică sunt mecanisme candidate atractive pentru dependență, deoarece pot converti semnale induse de droguri, cum ar fi eliberarea de dopamină, în modificări pe termen lung ale funcției neuronale și, în cele din urmă, în remodelarea circuitelor neuronale. Plasticitatea sinaptică este complexă, dar poate fi împărțită euristic în mecanisme care modifică puterea sau „greutatea” conexiunilor existente și cele care ar putea duce la formarea sinapselor sau eliminarea și remodelarea structurii dendritelor sau axonilor. (15).

Așa cum a fost descris, specificitatea indicațiilor de droguri și relația lor cu secvențele comportamentale specifice sugerează că cel puțin unele dintre mecanismele care stau la baza dependenței trebuie să fie asociative și sinapse specifice. Cele mai bine caracterizate mecanisme candidate pentru schimbarea rezistenței sinaptice care sunt atât asociative cât și sinapse specifice sunt potențiarea pe termen lung și depresia pe termen lung. Aceste mecanisme au fost presupuse a juca roluri critice în multe forme de plasticitate dependentă de experiență, incluzând diferite forme de învățare și memorie (77, 78). Astfel de mecanisme de plasticitate sinaptică ar putea conduce ulterior la reorganizarea circuitelor neuronale prin modificarea expresiei genei și proteinei în neuroni care primesc semnale mărită sau diminuate ca urmare a potențierii pe termen lung sau a depresiei pe termen lung. Potențializarea pe termen lung și depresia pe termen lung au devenit astfel mecanisme importante de candidat pentru modificările induse de medicamente ale funcției de circuit neural, care se presupune că apar cu dependență (11). Există acum dovezi bune că ambele mecanisme apar în nucleul accumbens și alte obiective ale neuronilor mezolimbici ai dopaminei ca o consecință a administrării medicamentului, iar dovezile în creștere sugerează că acestea pot juca un rol important în dezvoltarea dependenței. O discuție detaliată a acestor constatări depășește sfera acestei revizuiri (pentru revizuiri, consultați referințele 11, 79-81). Mecanismele moleculare care stau la baza potențierii pe termen lung și a depresiei pe termen lung includ reglarea stării de fosforilare a proteinelor cheie, modificarea disponibilității receptorilor de glutamat la sinapse și reglarea expresiei genei (78, 82).

Întrebarea despre modul în care amintirile persistă (15, 16, 76) este foarte relevant pentru dependență și nu a răspuns încă satisfăcător, însă persistența este în cele din urmă considerată a implica reorganizarea fizică a sinapselor și a circuitelor. Provocativ rezultatele precoce au demonstrat că amfetamina și cocaina pot produce modificări morfologice în dendritele în nucleul accumbens și cortexul prefrontal (83, 84).

Un mecanism important candidat pentru remodelarea fizică a dendritelor, axonilor și sinapselor este modificarea indusă de medicamente în expresia genelor sau în traducerea proteinelor. În cele mai multe perioade de timp, două tipuri de reglare a genei ar putea contribui la memoria pe termen lung, inclusiv procesele de memorie patologică ipotetizată care stau la baza dependenței: 1) reglarea în sus sau în jos a expresiei unei gene sau proteine ​​și 2 ) o scurtă explozie a expresiei genelor (sau a traducerii proteinelor) care conduce la remodelarea fizică a sinapselor (adică modificări morfologice care duc la modificări ale puterii sinaptice, generarea de noi sinapsă sau tăierea sinapselor existente) și, astfel, la reorganizarea circuite. Ambele tipuri de modificări ale expresiei genetice au fost observate ca răspuns la stimularea dopaminei și la medicamentele dependente, cum ar fi cocaina (85, 86).

Modificarea moleculară cea mai lungă de viață cunoscută în prezent ca răspuns la medicamentele dependente (și alți stimuli) în nucleul accumbens și striatum dorsal este o reglare în sus a formelor stabile, modificate posttranslațional ale factorului de transcripție ΔFosB (85). La celălalt capăt al spectrului temporal se află expresia tranzitorie (de la minute la ore) a unui număr mare de gene care probabil depind de activarea dopaminei D1 receptorii și a factorului de transcripție CREB, proteina de legare a elementului de răspuns AMP ciclic (86). CREB este activat de mai multe kinaze de proteine, incluzând protein kinaza dependentă de AMP ciclic și mai multe Ca2+dependentă, cum ar fi proteina kinaza dependentă de calciu / calmodulină tip IV (87, 88). Deoarece CREB poate răspunde atât AMP ciclic, cât și Ca2+ și astfel poate acționa ca un detector de coincidență, activarea sa a fost văzută ca un candidat pentru implicarea în potențarea pe termen lung și în memoria asociativă. De fapt, un corp amplu de cercetare atât la nevertebrate, cât și la șoareci susține un rol important pentru CREB în memoria pe termen lung (pentru recenzii, a se vedea referințele 87 și 88).

Având în vedere o teorie a dependenței ca o uzurpare patologică a memoriei pe termen lung, având în vedere rolul din ce în ce mai bine stabilit pentru CREB în mai multe forme de memorie pe termen lung (87, 88), și având în vedere capacitatea cocainei și a amfetaminei de a activa CREB (88-90), a existat un mare interes în rolul posibil al CREB în consolidarea amintirilor legate de recompense (11, 19). Dovezi directe pentru un astfel de rol încă lipsesc. Există totuși dovezi relativ puternice care leagă stimularea cocainei și a amfetaminei de dopamina D1 receptor-CREB la toleranță și dependență. Cea mai bine studiată gena țintă reglată cu CREB care ar putea fi implicată în toleranță și dependență este gena prodynorphin (91-93), care codifică peptidele endogene de dinorfin opioid care sunt agoniști ai receptorilor opioizi kappa. Cocaina sau amfetamina conduce la stimularea dopaminei de D1 receptorii de pe neuroni în nucleul accumbens și striatum dorsal, conducând la rândul său la fosforilarea CREB și activarea expresiei genelor prodynorphin (93). Peptidele dynorfinice rezultate sunt transportate la axonii colaterali recurenți ai neuronilor striatali, de la care inhibă eliberarea dopaminei de la terminalele neuronilor dopaminei midbrainului, reducând astfel reacția sistemelor de dopamină (91, 94). D1 creșterea receptorilor mediată de dynorfin poate fi astfel interpretată ca o adaptare homeostatică la stimularea excesivă a dopaminei a neuronilor țintă din nucleul accumbens și striatum dorsal care se reîntoarce pentru a atenua eliberarea suplimentară a dopaminei (91). În concordanță cu această idee, supraexpresia CREB în nucleul accumbens mediată de un vector viral crește expresia genelor prodynorphin și scade efectele recompensatoare ale cocainei (95). Efectele de recompensare ale cocainei pot fi restaurate în acest model prin administrarea unui antagonist al receptorilor kappa (95).

Modificările homeostatice, cum ar fi inducerea dinorfinului, care scade capacitatea de reacție a sistemelor de dopamină, par să joace un rol în dependență și retragere (26, 96). Având în vedere rolul limitat al dependenței de patogeneza dependenței (6, 11, 19, 27, 40), alte studii s-au concentrat asupra potențialelor mecanisme moleculare care ar putea contribui la creșterea recompensei de droguri (pentru revizuiri, consultați referințele 12, 13). Cel mai bine studiat candidat până în prezent este factorul de transcriere ΔFosB. Overexpresia prelungită a ΔFosB într-un model inductiv de șoarece transgenic a mărit efectele de recompensă ale cocainei, iar supraexpresia CREB și exprimarea pe termen scurt a ΔFosB a avut efectul opus al scăderii recompensei de droguri (97). În plus, un profil distinct diferit al expresiei genelor în creierul de șoarece a fost produs prin expresia prelungită a ΔFosB, în comparație cu CREB sau expresia pe termen scurt a ΔFosB (97). Implicațiile acestor constatări sunt că cel puțin unele gene exprimate în aval de CREB, cum ar fi gena pro-dinorfină (93), sunt implicați în toleranță și dependență și că genele exprimate în aval de ΔFosB ar putea fi candidați pentru îmbunătățirea răspunsurilor la recompense și recompense legate de indicii. Analiza este complicată de tehnologiile experimentale existente, deoarece toate mecanismele de supraexprimare artificială a CREB depășesc în mod semnificativ timpul normal (minute) de fosforilare și defosforilare CREB în condiții normale. Astfel, rolul CREB în consolidarea amintirilor asociative legate de recompense nu ar trebui să fie eliminat pe baza dovezilor existente. Eforturi noi de a dezvolta modele animale de dependență (98, 99) se pot dovedi extrem de utile în eforturile de a lega expresia genei inductibilă de medicament la plasticitatea sinaptică, remodelarea sinaptică și comportamentele relevante.

Ipoteza dopaminei a acțiunii de droguri a câștigat valută mai puțin de două decenii în urmă (38-40). La acea vreme, dopamina a fost în mare măsură conceptualizată ca un semnal hedonic, iar dependența a fost înțeleasă în mare măsură în termeni hedonici, dependența și retragerea considerate ca fiind principalele motoare ale consumului compulsiv de droguri. Eforturile recente la diferite nivele de analiză au oferit o imagine mult mai bogată și mult mai complexă a acțiunii dopaminei și a modului în care aceasta ar putea produce dependență, dar noile informații și noile construcții teoretice au ridicat cât mai multe întrebări pe care le-au răspuns. În această analiză am susținut că ceea ce știm despre dependență până în prezent este cel mai bine capturat de ideea că reprezintă o uzurpare patologică a mecanismelor învățării și memoriei legate de recompense. Cu toate acestea, ar trebui să fie clar că multe bucăți din puzzle lipsesc, inclusiv unele destul de mari, cum ar fi modul precis în care diferite medicamente perturba semnalarea tonică și fazică a dopaminei în diferite circuite, consecințele funcționale ale acestei perturbări și celulare și moleculare, prin care medicamentele dependente remodelează sinapsele și circuitele. Aceste provocări, neuroscience de bază și clinice, au produs o imagine mult mai precisă și robustă a dependenței decât am avut acum câțiva ani în urmă.

A primit 19, 2004; revizuire a primit Nov. 15, 2004; acceptat Dec. 3, 2004. De la Departamentul de Neurobiologie, Harvard Medical School, Boston; și Biroul Provostului, Universitatea Harvard. Corespondența de adresă și cererile de reprint la Dr. Hyman, Biroul Provostului, Massachusetts Hall, Universitatea Harvard, Cambridge, MA 02138; [e-mail protejat] (e-mail).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD: o urmărire de 33 de ani a dependenților de stupefiante. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503-508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Dependența de droguri, o boală medicală cronică: implicații pentru tratament, asigurare și evaluarea rezultatelor. JAMA 2000; 284: 1689–1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, Zhang H, O'Malley SS, Rounsaville BJ: Transmiterea familială a tulburărilor de consum de substanțe. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973–979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC: Structura factorilor de risc genetici și de mediu pentru tulburările psihiatrice și de consum de substanțe la bărbați și femei. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929–937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: Influențe genetice și de mediu asupra inițierii, utilizării și utilizării problemelor la adolescenți. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256–1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: condiționarea clasică a unui fenomen de abstinență morfină, întărirea comportamentului de consum de opioide și „recidivă” la șobolanii dependenți de morfină. Psychopharmacologia 1967; 10: 255–284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Factori de condiționare în abuzul de droguri: pot explica compulsia? J Psychopharmacol 1998; 12: 15–22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W, Dayan P, Montague PR: Un substrat neuronal de predicție și recompensă. Știința 1997; 275: 1593–1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Roluri computaționale pentru dopamină în controlul comportamental. Natura 2004; 431: 760–767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Dependența ca proces de calcul a căzut. Știința 2004; 306: 1944–1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Dependența și creierul: neurobiologia compulsiei și persistența acesteia. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695-703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: Substraturi moleculare și celulare comune ale dependenței și memoriei. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637–647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Neurobiologia moleculară a dependenței de droguri. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: Memorie și dependență: circuite neuronale comune și mecanisme moleculare. Neuron 2004; 44: 161–179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Recablarea corticală și stocarea informațiilor. Natura 2004; 431: 782–788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Bazele moleculare ale amintirilor pe termen lung: o chestiune de persistență. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211–216
[PubMed]
[CrossRef]
17
White NM: droguri dependente ca întăritori: acțiuni parțiale multiple asupra sistemelor de memorie. Dependență 1996; 91: 921–949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Dependența de droguri: se adaugă obiceiurile proaste. Natura 1999; 398: 567–570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: Dependență, dopamină și mecanismele moleculare ale memoriei. Neuron 2000; 25: 515-532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: Sisteme de memorie limbic-striatală și dependență de droguri. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625–636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Stările motivaționale și dependente, în principiile științei neuronale, 5th ed. Editat de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (în presă)
22
Kelley AE, Berridge KC: Neuroștiința recompenselor naturale: relevanță pentru drogurile dependente. J Neurosci 2002; 22: 3306–3311
[PubMed]
23
Berke JD: Mecanisme de învățare și memorie implicate în consumul compulsiv de droguri și recidivă. Metode Mol Med 2003; 79: 75–101
[PubMed]
24
Hyman SE: Un bărbat cu alcoolism și infecție cu HIV. JAMA 1995; 274: 837–843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: Rolul retragerii în dependența de heroină: îmbunătățește recompensa sau promovează evitarea? Nat Neurosci 2001; 4: 943–947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Abuz de droguri: dereglare hedonică homeostatică. Știința 1997; 278: 52–58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Reinstituirea obiceiurilor de autoadministrare a heroinei: morfina determină și naltrexonul descurajează reacțiile reînnoite după dispariție. Psihofarmacologie (Berl) 1992; 108: 79–84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Interacțiunea dintre hormonii glucocorticoizi, stresul și medicamentele psihostimulante. Eur J Neurosci 2002; 16: 387–394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron 2003; 37: 577-582; corecție, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Dependență. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25–53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: Un model cognitiv al impulsurilor de droguri și al comportamentului consumului de droguri: rolul proceselor automate și neautomatice. Psychol Rev 1990; 97: 147–168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Pofta este sursa consumului compulsiv de droguri? J Psychopharmacol 1998; 12: 23–30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Efectele acute ale cocainei asupra activității și emoțiilor creierului uman. Neuron 1997; 19: 591–611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Metamfetamina activează circuitele de recompensă la subiecții umani naivi. Neuropsihofarmacologie 2004; 29: 1715–1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: Activare limbică în timpul poftei de cocaină indusă de tac. Am J Psychiatry 1999; 156: 11–18
[PubMed]
36
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Activitate neuronală legată de pofta de droguri în dependența de cocaină. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334–341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: Sisteme neuronale și pofta de cocaină indusă de tac. Neuropsihofarmacologie 2002; 26: 376–386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: O teorie stimulatoare psihomotorie a dependenței. Psychol Rev 1987; 94: 469–492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: O ipoteză de învățare motivațională a rolului dopaminei mezolimbice în consumul compulsiv de droguri. J Psychopharmacol 1998; 12: 54–67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Știința 1988; 242: 715–723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Cocaina intravenoasă, morfina și amfetamina cresc preferențial dopamina extracelulară în „coajă” în comparație cu „nucleul” nucleului accumbens al șobolanului. Proc Natl Acad Sci SUA 1995; 92: 12304–12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Procese asociative în dependență și recompensă: rolul subsistemelor striatale amigdala-ventrale. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412–438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioizii excită neuronii dopaminergici prin hiperpolarizarea interneuronilor locali. J Neurosci 1992; 12: 483–488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: Hiperlocomocie și indiferență față de cocaină și amfetamină la șoareci lipsiți de transportor de dopamină. Natura 1996; 379: 606–612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Eliberarea prefrontală a norepinefrinei corticale este critică pentru recompensa indusă de morfină, reintroducerea și eliberarea dopaminei în nucleul accumbens. Cereb Cortex 2005; Feb 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Economia neuronală și substraturile biologice ale evaluării. Neuron 2002; 36: 265–284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Dopamina creierului și recompensa. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191–225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Care este rolul dopaminei în recompensă: impact hedonic, învățarea recompensei sau evidențierea stimulentului? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309–369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: Recompensă fără dopamină. J Neurosci 2003; 23: 10827–10831
[PubMed]
50
Schultz W, Apicella P, Ljungberg T: Răspunsurile neuronilor dopaminei de maimuță pentru recompensarea și condiționarea stimulilor în timpul etapelor succesive de învățare a unei sarcini de răspuns întârziată. J Neurosci 1993; 13: 900–913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Neuronii dopaminici raportează o eroare în predicția temporală a recompensei în timpul învățării. Nat Neurosci 1998; 1: 304–309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Semnal de recompensă predictiv al neuronilor dopaminergici. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: Un cadru pentru sistemele de dopamină mezencefalică bazat pe învățarea predictivă Hebbian. J Neurosci 1996; 16: 1936–1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: Învățarea armăturii. Cambridge, Mass, MIT Press, 1998
55
Knutson B, Bjork JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amfetamina modulează procesarea stimulentelor umane. Neuron 2004; 43: 261–269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: O teorie integrativă a funcției cortexului prefrontal. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167–202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Corelații neuronale ale selecției motorului bazat pe obiective în cortexul prefrontal. Știința 2003; 301: 229-232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Activitate neuronală legată de valoarea recompensei și otivație în cortexul frontal al primatelor. Știința 2004; 304: 307–310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: Funcțiile cortexului orbitofrontal. Brain Cogn 2004; 55: 11–29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: perspective computaționale asupra funcției dopaminei în cortexul prefrontal. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223–229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu metabolismul frontal redus la consumatorii de cocaină. Sinapsa 1993; 14: 169–177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Hipoactivitatea cingulată la consumatorii de cocaină în timpul unei sarcini GO-NOGO, așa cum este dezvăluit de imagistica prin rezonanță magnetică funcțională legată de evenimente. J Neurosci 2003; 23: 7839–7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Dependența, o boală de constrângere și impuls: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex 2000; 10: 318-325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Dependența de droguri și baza sa neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642–1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: ganglionii bazali și fragmentarea repertoriilor de acțiune. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119–136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Cingulat anterior: semnale neuronale unice legate de gradul de speranță de recompensă. Știința 2002; 296: 1709–1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Modulație extratalamică a funcției corticale. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67–95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Eliberarea de glutamat prefrontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor indusă de cocaină. J Neurosci 2003; 23: 3531–3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: sisteme de glutamat în dependența de cocaină. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23–29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: Baza neuronală a poftei de droguri: o teorie a dependenței de sensibilizare a stimulentelor. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247–291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Transmiterea dopaminei în inițierea și exprimarea sensibilizării activității motorii induse de droguri și stres. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Sensibilizarea la efectele stimulatoare psihomotorii ale amfetaminei: modulare prin învățare asociativă. Behav Neurosci 1996; 110: 1397–1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Injecția de amfetamină în mezencefalul ventral sensibilizează șobolanii la amfetamina periferică și cocaină. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095-1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amfetamina administrată în zona tegmentală ventrală, dar nu și în nucleul accumbens sensibilizează șobolanii la morfina sistemică: lipsa efectelor condiționate. Brain Res 1990; 516: 99–106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC: Potențierea indusă de cocaină a puterii sinaptice în neuronii dopaminergici: corelații comportamentale la șoareci GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci SUA 2004; 101: 14282–14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: În căutarea mecanismelor generale pentru plasticitatea de lungă durată: aplysia și hipocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 757–763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG: Plasticitate și memorie sinaptică: o evaluare a ipotezei. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649–711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: potențialul pe termen lung al LTP. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923–926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: Plasticitatea sinaptică în sistemul de dopamină mezolimbică. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 815–819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Mecanisme de învățare în dependență: plasticitate sinaptică în zona tegmentală ventrală ca urmare a expunerii la droguri de abuz. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447–475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: Mecanisme prin care receptorii dopaminei pot influența plasticitatea sinaptică. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241-249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: traficul receptorilor AMPA și plasticitatea sinaptică. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103–126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: Locația modificărilor persistente induse de amfetamină în densitatea spinilor dendritici pe neuroni spini medii în nucleul accumbens și caudat-putamen. Neuropsihofarmacologie 2003; 28: 1082–1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Modificări ale morfologiei dendritelor și coloanelor dendritice din nucleul accumbens și cortexul prefrontal după tratament repetat cu amfetamină sau cocaină. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598–1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate de tip Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice . Neuron 1994; 13: 1235–1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: Un program complex de expresie genică striatală indusă de stimularea dopaminergică. J Neurosci 1998; 18: 5301–5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB și memorie. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127–148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Funcția și reglarea factorilor de transcripție a familiei CREB în sistemul nervos. Neuron 2002; 35: 605–623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amfetamina reglează expresia genelor în striatul șobolanului prin factorul de transcripție CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623–5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: expresia genică imediată indusă de amfetamină și dopamină în neuronii striatali depinde de receptorii NMDA postsinaptici și de calciu. J Neurosci 1996; 16: 4231–4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorphin reglează răspunsurile mediate de receptorii dopaminei D1 în striat: contribuții relative ale mecanismelor pre- și postsinaptice în striatul dorsal și ventral, demonstrate prin inducerea genei modificate imediat-timpurii. J Comp Neurol 1996; 376: 530-541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Modificări moleculare în neostriatul toxicomanilor umani. Sinapsa 1993; 13: 357–369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: Adaptare neuronală la amfetamină și dopamină: mecanisme moleculare ale reglării genei prodinorfinei în striatul șobolanilor. Neuron 1995; 14: 813–823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Sistemele opioide endogene opuse din punct de vedere tonic modulează calea dopaminergică mezolimbică. Proc Natl Acad Sci SUA 1992; 89: 2046–2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Regulamentul recompensei de cocaină de către CREB. Știința 1998; 282: 2272–2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Reglarea mARN-ului receptorului opioid kappa în creierul șobolanului prin administrarea cocainei „coruptă” și corelația cu mARN preprodinorfinic. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71–76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Reglarea expresiei genice și recompensarea cocainei de către CREB și deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208–1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Dovezi pentru un comportament asemănător dependenței la șobolan. Știința 2004; 305: 1014-1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Căutarea de droguri devine compulsivă după autoadministrarea prelungită a cocainei. Știința 2004; 305: 1017-1019
[PubMed]
[CrossRef]