Baza celulară a memoriei pentru dependență (2013)

Dialoguri Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstract

În ciuda importanței numeroșilor factori psihosociali, dependența de droguri implică, în centrul său, un proces biologic: capacitatea expunerii repetate la un medicament de abuz pentru a induce modificări ale creierului vulnerabil care determină căutarea și luarea compulsivă a drogurilor și pierderea controlului asupra consumului de droguri, care definesc o stare de dependență. Aici, revizuim tipurile de adaptări moleculare și celulare care apar în anumite regiuni ale creierului pentru a media anomaliile comportamentale asociate dependenței. Acestea includ modificări ale expresiei genetice realizate parțial prin mecanisme epigenetice, plasticitate în funcționarea neurofiziologică a neuronilor și sinapselor și plasticitatea asociată în morfologia neuronală și sinaptică mediată în parte de semnalarea factorului neurotrofic alterat. Fiecare dintre aceste tipuri de modificări induse de medicamente poate fi privită ca o formă de "memorie celulară sau moleculară". Mai mult decât atât, este surprinzător faptul că majoritatea formelor de plasticitate legate de dependență sunt foarte asemănătoare cu tipurile de plasticitate care au fost asociate cu forme mai clasice de "memorie comportamentală", reflectând probabil repertoriul finit al mecanismelor adaptive disponibile neuronilor atunci când se confruntă cu mediul provocări. În cele din urmă, adaptările moleculare și celulare legate de dependență implică majoritatea acelorași regiuni ale creierului care mediază mai multe forme clasice de memorie, în concordanță cu opinia că amintirile anormale sunt factori importanți ai sindroamelor de dependență. Scopul acestor studii care au ca scop explicarea bazei moleculare și celulare a dependenței de droguri este de a dezvolta în cele din urmă teste biologice bazate pe diagnostic, precum și tratamente mai eficiente pentru tulburările de dependență.

Cuvinte cheie: transcripție genetică, Epigenetics, CREB, ΔFosB, plasticitate sinaptică, integritatea celulară a celulelor, nucleul accumbens, zona tegmentală ventrală, tijă dendritică

Introducere

Dependența de droguri, care poate fi definită ca căutarea și luarea compulsivă a drogurilor, în ciuda consecințelor oribile sau a pierderii controlului asupra consumului de droguri, este cauzată de schimbările induse de medicamente de lungă durată care apar în anumite regiuni ale creierului.1 Numai anumiți indivizi, totuși, cedează dependenței în fața expunerii repetate la medicament, în timp ce alții sunt capabili să folosească un medicament în mod obișnuit și să scape de un sindrom de dependență. Factorii genetici reprezintă aproximativ 50% din această variabilitate individuală în vulnerabilitatea dependenței, iar acest grad de heritabilitate este valabil pentru toate clasele majore de medicamente dependente, incluzând stimulanții, opiaceele, alcoolul, nicotina și canabinoidele.2 Nu a fost încă posibil să se identifice majoritatea genelor care cuprind acest risc genetic, probabil datorită implicării a sute de variații genetice care s-au însumat într-un singur individ pentru a conferi vulnerabilitate dependenței (sau, în alte persoane, rezistență).

Celelalte 50% din riscul de dependență se datorează unei serii de factori de mediu, care apar pe parcursul unei vieți, care interacționează cu compoziția genetică a unui individ pentru a-l face vulnerabil la dependență într-o măsură mai mare sau mai mică. Mai multe tipuri de factori de mediu au fost implicați în dependență, inclusiv stresul psihosocial, dar de departe cel mai puternic factor este expunerea la un drog de abuz în sine. Anumite medicamente „de intrare”, în special nicotina, s-au dovedit a crește vulnerabilitatea cuiva la o dependență de un alt medicament.3 În plus, există dovezi tot mai mari că, în pofida unei serii de riscuri genetice pentru dependență în rândul populației, expunerea la doze suficient de mari ale unui medicament pentru perioade lungi de timp poate transforma pe cineva cu o încărcare genetică relativ mai mică într-un dependent.4

Au fost înregistrate progrese importante în ultimele două decenii în identificarea atât a regiunilor discrete ale creierului care sunt importante în medierea unui sindrom de dependență, cât și a tipurilor de schimbări la nivel molecular și celular pe care medicamentele le induc în aceste regiuni pentru a sublinia aspectele cheie de dependență.1,5 Circuitul care a primit cea mai mare atenție se referă la sistemul mesolimbic al dopaminei, care implică neuronii dopaminergici în zona tegmentală ventrală (VTA) a neuronilor spinoși ai inimii spinoase a inimii, în nucleul accumbens (NAc, o parte a striatumului ventral). Acești neuroni VTA inervază de asemenea multe alte regiuni ale creierului anterior, inclusiv hipocampul, amigdala și cortexul prefrontal (PFC).

Este logic să ia în considerare aceste mecanisme de dependență induse de droguri în acest volum pe memorie pentru trei motive care se suprapun.6

  1. În primul rând, toate adaptările induse de medicamente pot fi văzute ca tipuri de "memorie moleculară sau celulară": celula nervoasă care suferă astfel de modificări este diferită ca urmare a expunerii la medicament și, prin urmare, răspunde diferit la același medicament, la alte medicamente sau la o serie de alte stimuli ca rezultat.
  2. În al doilea rând, este interesant faptul că multe, probabil cele mai multe dintre tipurile de schimbări care au fost asociate cu o stare de dependență (de exemplu, transcripție genetică modificată, epigenetică, plasticitate sinaptică și celulară, morfologie neuronală și mecanisme neurotrofice) sunt, de asemenea, implicate în formele tradiționale de "memorie comportamentală", cum ar fi memoria spațială, condiționarea fricii și condiționarea operantului, printre altele.
  3. În al treilea rând, printre regiunile creierului afectate de droguri de abuz sunt acelea care sunt substraturi cheie neuronale pentru memoria comportamentală, incluzând hipocampul, amigdala și PFC. Aceasta coincide cu realizarea crescândă a faptului că unele dintre cele mai importante caracteristici ale dependenței observate clinic (de ex., Poftă de droguri și recădere) reflectă anomalii ale circuitelor de memorie tradiționale, cu amintiri pe termen lung ale experienței de droguri care servesc ca șoferi puternici ai patologiei dependenței.4,7,8 În schimb, regiunile de recompensă ale creierului (de exemplu, VTA și NAc) influențează puternic memoria comportamentală.

Acest articol oferă o prezentare generală a principalelor tipuri de modificări moleculare și celulare care apar în mai multe regiuni ale creierului în modelele de dependență de animale, concentrându-se pe nucleul accumbens pentru care majoritatea informațiilor sunt disponibile în prezent. Foarte important, a fost posibilă din ce în ce mai mult să se valideze unele dintre aceste schimbări în dependenții de oameni pe baza studiilor de creier postmortem. În ciuda faptului că drogurile de abuz au structuri chimice distincte și acționează asupra unor obiective distincte de proteine, este surprinzător faptul că numeroase adaptări proeminente legate de dependență sunt comune pentru multe și, în unele cazuri, pentru toate drogurile de abuz și contribuie probabil la caracteristicile comune ale sindromul de dependență.4,9 În schimb, multe alte adaptări induse de medicamente sunt specifice unui medicament dat și pot media mai multe aspecte unice ale unei dependențe date. Ne concentrăm aici pe medicamentele stimulatoare și opiate de abuz, care produc efecte mai drastice în modelele animale comparativ cu alte medicamente. De asemenea, subliniem domenii importante pentru cercetări viitoare care vor spori și mai mult cunoștințele noastre despre sindroamele de dependență și vor traduce aceste progrese în teste și tratamente îmbunătățite de diagnosticare.

Mecanisme transcripționale și epigenetice

Cunoașterea faptului că dependenții pot rămâne cu risc crescut de recidivă, în ciuda anilor de abstinență, înseamnă că dependența implică modificări induse de medicamente în creier, care pot fi foarte stabile. Acest lucru a determinat mai multe grupuri să ia în considerare modificările expresiei genelor ca o componentă importantă a procesului de dependență (Figura 1). În consecință, studiile privind genele candidate sau investigațiile la nivelul genomului care implică microarramele ADN și, mai recent, secvența ARN-ului (secvențierea de mare viteză a ARN-urilor exprimate) a identificat numeroase gene a căror expresie este modificată într-o anumită regiune a creierului în modelele de dependență ale rozătoarelor și primatelor și în dependenții umani (de ex., refs 10-17). Exemple de astfel de gene sunt discutate în secțiunile următoare ale acestei revizuiri.

Mecanisme de reglementare transcripțională și epigenetică prin medicamente de abuz. În celulele eucariote, ADN-ul este organizat prin înfășurarea în jurul octomerilor histonei pentru a forma nucleozomi, care sunt apoi organizați și condensați pentru a forma cromozomi (partea stângă). Numai prin dezintegrarea temporară a cromatinei compacte, ADN-ul unei gene specifice poate fi accesibil pentru mașinile de transcriere. Drogurile abuzului acționează prin intermediul unor obiective sinaptice, cum ar fi mecanismele de recuperare, canalele ionice și receptorii neurotransmițători (NT), pentru a modifica cascadele de semnalizare intracelulare (partea dreaptă). Aceasta conduce la activarea sau inhibarea factorilor de transcripție (TF) și a multor alte ținte nucleare, inclusiv a proteinelor cromatinei-reglatoare (arătate prin săgeți groase); mecanismele detaliate implicate în reglarea sinaptică a proteinelor cromatinei-regulatoare rămân slab înțelese. Aceste procese conduc în cele din urmă la inducerea sau represiunea anumitor gene, inclusiv cele pentru ARN-urile necodificate, cum ar fi micro ARN-urile; expresia modificată a unora dintre aceste gene poate, la rândul său, să regleze transcripția genetică. Se propune ca unele dintre aceste modificări induse de medicamente la nivelul cromatinei să fie extrem de stabile și astfel să stea la baza comportamentelor de lungă durată care definesc dependența. CREB, proteină de legare a elementului sensibil la AMP ciclic; DNMT, ADN-metiltransferaze; HAT, histone acetiltransferaze; HDAC, histone deacetilaze; HDM, demetilaze histone; HMT, histone metiltransferaze; MEF2, factor de amplificare specific pentru miocit 2; NF-kB, factor nuclear-KB; pol II, ARN polimeraza II. Reprodus din ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Mecanisme transcripționale și epigenetice ale dependenței. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

De asemenea, multe tipuri de factori de transcripție - proteine ​​care se leagă la regiuni de reglare a genelor și prin aceasta cresc sau descrește transcripția acelor gene - au fost implicate în medierea efectelor pe termen lung ale medicamentului de abuz asupra expresiei genei în creier. Printre exemplele importante se numără CREB (proteina de legare a elementului de răspuns cAMP), ΔFosB (un factor de transcripție al familiei Fos), NFkB (factorul nuclear kB), MEF2 (factorul de amplificare a miocitului-2) și receptorii glucocorticoizi.5,10,18-22 A fost din ce în ce mai posibil să se înțeleagă căile de semnalizare celulară prin care medicamentele de abuz activează un anumit factor de transcripție în creier și să se lege în mod cauzal o astfel de activare de genele țintă ale acelui factor de transcripție și de aspectele comportamentale specifice dependenței (vezi Figura 1). Acest progres este ilustrat de luarea în considerare a CREB și ΔFosB, care sunt cei mai bine studiați factorii de transcripție în modelele de dependență.

cAMP proteina de legare a elementului de răspuns

Stimulează drogurile de abuz și de opiacee de abuz CREB în câteva regiuni ale creierului importante pentru dependență, incluzând în mod proeminent în NAc.23,24 Este cunoscut că CREB este activat în alte sisteme de către cAMP, Ca2+, și căile factorului de creștere,25 și încă nu se știe care dintre acestea își mediaază activarea în NAc prin medicamente de abuz. Activitatea medicamentului CREB în NAc sa dovedit a reprezenta un mecanism clasic de feedback negativ, prin care CREB servește pentru a reduce sensibilitatea unui animal la efectele satisfăcătoare ale acestor medicamente (toleranță) și pentru a media o stare emoțională negativă în timpul retragerii medicamentului (dependență).18,26,27 Aceste efecte s-au dovedit recent pentru a determina creșterea auto-administrării de droguri și a recăderii, probabil printr-un proces de întărire negativă.28 Aceste acțiuni ale CREB par a implica ambele subtipuri majore ale neuronilor spinoși ai NAc, cei care exprimă predominant D1 versus D2 dopamine.24 IÎn mod evident, un corp amplu de literatură a arătat că CREB, acționând în hipocamp și amigdala, este o moleculă cheie în memoria comportamentală.29-31 Acest rol larg în dependența și memoria comportamentală reflectă probabil faptul că neuronii sunt impregnați cu un număr finit de mecanisme moleculare cu care să se adapteze la un mediu în continuă schimbare.

Genele țintă pentru CREB care mediază acest fenotip comportamental au fost identificate prin analize genomice, precum și prin eforturi mai selecționate.10,18,32 Un exemplu este dynorfinul peptidului opioid: stimularea inducției expresiei dinorfinice în neuronii NAc, mediată prin CREB, crește activarea dynorfinică a receptorilor opioizi k pe neuronii dopaminei VTA și astfel suprimă transmiterea dopaminergică la NAc și împiedică răsplata.18 Câteva alte obiective CREB s-au dovedit a fi importante pentru plasticitatea sinaptică indusă de medicamente, așa cum este discutat mai jos. In timp ce CREB este de asemenea activat in alte regiuni ale creierului de stimulente si opiacee,23,24 se știe mai puțin despre consecințele comportamentale ale acestui efect și despre genele țintă prin care apar. La fel, se știe mai puțin despre rolul CREB în medierea acțiunilor altor droguri de abuz.19

ΔFosB

Expunerea acută la aproape orice medicament de abuz induce toți factorii de transcripție ai familiei Fos în NAc și în alte regiuni ale creierului. Această inducere este rapidă, dar și extrem de tranzitorie, nivelurile de proteină Fos revenind la normal în intervalul 8 până la 12. Unic printre aceste proteine ​​de familie Fos este ΔFosB, un produs trunchiat al genei FosB, care, datorită stabilității sale neobișnuite, se acumulează treptat printr-un curs de expunere repetată la medicament și devine proteina predominantă Fos exprimată în aceste condiții.22,33 Mai mult, datorită acestei stabilități, nivelurile de ΔFosB persistă săptămâni după retragerea medicamentului. O astfel de inducere cronică a ΔFosB a fost demonstrată pentru aproape toate drogurile de abuz34 și, pentru majoritatea medicamentelor, este selectivă pentru neuronii NAc de tip D1.34,35 A fost de asemenea demonstrat în dependenții de oameni.35 Un corp amplu de literatură a demonstrat că o astfel de inducție ΔFosB în D1-neuronii tip NAc măresc sensibilitatea unui animal la medicamente, precum și recompense naturale și promovează autoadministrarea medicamentului, probabil printr-un proces de întărire pozitivă (a se vedea referințele 34 la 38). Interesant este faptul că inducerea de droguri a ΔFosB în NAc este mai dramatică la adolescenții, o perioadă de vulnerabilitate mai mare la dependență,39 s-a demonstrat că inducerea sa de către nicotină mediază îmbunătățirea recompensei de cocaină asemănătoare nicotinei.40

În ceea ce privește CREB, numeroase gene țintă pentru ΔFosB au fost identificate în NAc prin utilizarea abordării genei candidate și a genomului.10,32 În timp ce CREB induce dinorfina, ΔFosB îl suprimă, ceea ce contribuie la efectele de recompensare ale lui osFosB.38 Un alt obiectiv ΔFosB este cFos: deoarece ΔFosB se acumulează cu expunere repetată la medicament, reprima c-Fos și contribuie la comutatorul molecular prin care ΔFosB este indus selectiv în starea tratată cu medicament cronic.41 Multe alte ținte ΔFosB s-au dovedit a mediază capacitatea anumitor medicamente de abuz de a induce plasticitatea sinaptică în NAc și modificările asociate în arborizarea dendritică a neuronilor spinoși ai NAc, așa cum se va discuta mai jos.

Consecințele funcționale ale inducției ΔFosB în alte regiuni ale creierului sunt mai puțin bine înțelese, deși inducerea sa în cortexul orbitofrontal (OFC) a fost studiată în detaliu. Aici, ΔFosB mediază toleranța care are loc la efectele cognitive-perturbatoare ale cocainei în timpul unui curs de expunere cronică, iar această adaptare este asociată cu creșterea autoadministrării cocainei.42,43

Analizele la nivelul genomului au sugerat câteva gene-țintă potențiale care mediază aceste efecte.42 În ciuda proprietăților temporale unice ale lui FosB și a cunoașterii faptului că acesta este indus în circuitele tradiționale de memorie (de exemplu, hipocampus), nu a existat încă o explorare a rolului lui osFosB în memoria comportamentală, un subiect interesant pentru cercetări viitoare.

Mecanisme epigenetice

În ultimii ani, studiile de transcriere au fost împinse cu un pas mai departe către epigenetică44 (A se vedea Figura 1), care poate fi definită pe larg ca o schimbare a expresiei genei care apare în absența unei modificări în secvența ADN. Mecanismele epigenetice controlează ambalarea ADN-ului într-un nucleu celular prin interacțiunile sale cu histone și multe alte tipuri de proteine ​​nucleare care împreună cuprind cromatină. Expresia genetică este controlată de starea acestui ambalaj prin modificarea covalentă a histonei, a altor proteine ​​și a ADN-ului în sine. Ca doar câteva exemple, acetilarea histonilor tinde să promoveze activarea genei, metilarea histonilor poate fie să promoveze activarea genei, fie represiunea în funcție de reziduul Lys care suferă această modificare și metilarea ADN-ului este în general asociată cu reprimarea genei, deși anumite forme variante de metilare de exemplu, 5-hidroximetilarea) poate fi asociată cu activarea genei.

Epigenetica este un mecanism atrăgător deoarece, în alte sisteme, de exemplu biologia dezvoltării și a cancerului, anumite modificări epigenetice pot fi permanente. Din acest motiv, epigenetica a fost urmărită atât în ​​modelele de învățare cât și în memorie (de ex., 45-48), precum și în dependență;44,49 în ambele sisteme au fost raportate schimbări profunde în acetilarea histonei și metilarea și în metilarea ADN-ului. Ca doar un exemplu, histon metiltransferaza, G9a, este implicată în ambele memorii50 și dependența.51,52 În modelele de dependență, Expresia G9a este reglată în jos în NAc ca răspuns la medicamente de abuz și tlui sa demonstrat că sporește efectele satisfacatoare ale acestor medicamente.51,52 Interesant, suprimarea cocainei de G9a este mediată de ΔFosB. G9a catalizează dimimelarea Lys9 a histonei H3 (H3K9me2), un mediator important al represiunii genelor. Chip-chip sau ChIP-seq (imunoprecipitarea cu cromatină, urmată, respectiv, de chips-uri de promotor sau de secvențiere cu tranzit mare) a fost utilizată pentru a obține hărți în genomul genelor din NAc care afișează H3K9me2 modificat după expunerea stimulantă sau opiacee.32,52,53 Prin suprapunerea acestor liste genetice cu liste de modificări ale expresiei genice la nivelul genomului și cu hărți largi ale genomului multor alte forme de modificări epigenetice (de exemplu, legarea ΔFosB, legarea CREB, alte modificări ale histonei etc.)32,53 ar trebui să fie posibil să se identifice un set tot mai complex de gene care sunt reglementate de droguri de abuz și să se înțeleagă mecanismele epigenetice care stau la baza acestora.

O altă formă de reglementare epigenetică implicată în memorie și dependență este generarea micro ARN. Aceste ARN-uri mici, necodificate se leagă la regiunile complementare ale ARNm și, prin urmare, suprimă traducerea lor sau induc degradarea lor. Ștergerea Argonautului, o proteină crucială pentru procesarea miRNAs, modifică răspunsurile comportamentale la cocaină, cu efecte distincte observate pentru neuronii spinoși de tip D1-versus D2.54 Mai multe miRNA-uri specifice s-au dovedit a fi reglementate prin expunerea la medicament și, la rândul lor, pentru a influența răspunsurile comportamentale la medicamente (de exemplu, refs 55,56). Va fi interesant în studiile viitoare să identificăm țintele mRNA ale acestor miRNAs și să caracterizeze modul în care acestea afectează procesul de dependență.

Plasticitate sinaptică

Aceleași tipuri generale de modificări sinaptice la sinapsele glutamatergice, care au fost implicate în hipocampus și amigdală în memoria comportamentală (vezi alte articole din această ediție), s-au dovedit a fi similare în regiunile cu premii de creier în modelele de dependență și de a fi importante în medierea procesul de dependență.57,58 O astfel de plasticitate sinaptică indusă de medicamente a fost descrisă în mai multe regiuni ale creierului, dar ne concentrăm aici pe NAc unde majoritatea cercetărilor s-au concentrat până în prezent (Figura 2).

Model de plasticitate sinaptică și structurală legată de dependență în nucleul accumbens (NAc). Expunerea cronică la cocaină conduce la o reorganizare dependentă de timp și tranzitorie a acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) și a receptorilor de glutamat de acid N-metil-D-aspartic (NMDA) (MSN), precum și schimbări structurale în capul coloanei vertebrale a NAc MSN care se corelează cu forme distincte de plasticitate sinaptică. De exemplu, cocaina cronică induce exprimarea de suprafață a receptorilor NMDA, formarea silențioasă a sinapselor și depresia pe termen lung (LTD) la punctele timpului de retragere timpuriu. În timpul unei retrageri mai lungi (wd), aceste modificări sinaptice se inversează, rezultând o creștere a expresiei receptorilor AMPA de suprafață, o consolidare a sinapsei într-o coloană vertebrală și o potențare pe termen lung (LTP). Aceste efecte revin repede din nou la expunerea la o doză provocată de cocaină, ceea ce duce la restructurarea coloanei vertebrale în coloane subțiri și o depresie a rezistenței sinaptice.

Experimentele inițiale au demonstrat că expunerea repetată la medicamente stimulatoare de abuz induce o stare de tip LTD (depresie pe termen lung), asemănătoare cu cea a sinapselor glutamatergice din NAc.59 Cu toate acestea, lucrările mai recente au demonstrat că această plasticitate este foarte dependentă de timp, iar LTD apare la începutul ultimei ultime expuneri a cocainei, evoluând într-o stare mai mult de o stare de potențare pe termen lung (LTP).60,61 Această lucrare, care până în prezent a fost efectuată în primul rând utilizând investigatorul administrat - spre deosebire de medicamentele administrate de sine, a definit necesitatea unor investigații mai sistematice în modelele de autoadministrare care urmăresc formele de plasticitate sinaptică care apar la sinapsele glutamatergice în NAc pe o perioadă de timp detaliată de la achiziționarea autoadministrării până la întreținerea acesteia, prin diferite perioade de retragere și dispariție și ca răspuns la stimulii recurenți recurenți. Lucrarea de până acum a definit și o parte din mecanismele moleculare care contribuie la această plasticitate sinaptică indusă de medicamente, incluzând traficul de receptori AMPA la sinapse, probabil mediate parțial prin CaMKII (Ca2+/ fosforilarea proteinei kinazei II dependentă de calmodulină a anumitor subunități ale receptorului AMPA, precum și expresia modificată a subunităților receptorului AMPA (de exemplu, 60,62-65, Cifrele 2 și 3). Un rol pentru CREB și ΔFosB a fost implicat în aceste fenomene, precum și în modificările asociate în morfologia sinapselor glutamatergice (vezi mai jos). De exemplu, GluAl este o țintă pentru CREB în NAc, unde GluA2 și CaMKII sunt ambele ținte ale ΔFosB, în această regiune a creierului .35,36,66,67 Deplasându-se înainte, va fi important să conectăm adaptările specifice la schimbările dependente de timp în funcția sinaptică și caracteristicile comportamentale ale dependenței.   

Mecanismele moleculare care stau la baza inducerii cocainei a coloanelor dendritice pe neuronii spini ai nucleului accumbens (NAc). A) arată creșterea indusă de cocaină a numărului coloanei dendritice care poate fi blocată prin supraexprimarea virală a G9a sau JunD (un antagonist al transcripției mediate de AP1) sau mimată de supraexprimarea virală a FosB. B) Regulamentul traficului receptorilor AMPA (AMPAR) și al citoscheletului de actină (stânga), precum și reglarea transcrierii receptorilor de glutamat și proteinelor de reglare a actinei (de exemplu, mediate prin ΔFosB, dreapta) s-au dovedit a juca roluri importante în medierea reglării de către cocaină a densității coloanei dendritice NAc. UMK, kinaza domeniului LIM; RAC, substrat de toxină botulinică C3 legat de Ras.

Instrumentele experimentale noi permit pentru prima dată să se definească cu precizie crescând care circuite particulare prezintă aceste forme de plasticitate sinaptică și ce anomalii comportamentale le mediază. De exemplu, tcochilii și subregiunile de bază ale NAc prezintă diferențe în plasticitatea sinaptică indusă de medicamente, la fel ca și neuronii spinoși tip D1-versus D2 în fiecare subregiune.60,63,64,67 De asemenea, experimentele optogenetice au oferit o perspectivă nouă asupra contribuției unei forme particulare de plasticitate sinaptică (de ex., LTD) la populații specifice de sinapse glutamatergice din NAc, de exemplu cele care apar din PFC medial față de amigdala bazalaterală față de subiculul ventral de hipocampus).68-70 În cele din urmă, va fi necesar să se suprapună adaptările moleculare induse de droguri în fiecare dintre acești neuroni aferenți cu adaptări specifice sinapselor care apar în dendritele lor post-sinaptice pentru a compila o înțelegere completă a modului în care drogurile de abuz modifică circuitele creierului pentru a conduce anumite aspecte ale stat dependent. Acest efort va necesita o apreciere mai mare a plasticității induse de droguri la sinapsele inhibitorii din aceste regiuni ale creierului, o zonă care a primit foarte puțină atenție până în prezent.65

Întreg plasticitatea celulară

În timp ce majoritatea cercetărilor care implică schimbări neurofiziologice în neuroni în fenomenele abuzului de droguri, ca și în fenomenele de învățare și memorie, s-au concentrat asupra plasticității sinaptice, există tot mai multe dovezi pentru importanța plasticității întregului celulă. Întreg plasticitatea celulară, denumită și plasticitate homeostatică,71 implică modificări ale excitabilității intrinseci a unei întregi celule nervoase într-o manieră care nu este specifică sinapselor. Având în vedere că anumite trăsături ale dependenței de droguri implică sensibilitate sporită sau redusă la un medicament, este logic ca excitabilitatea electrică îmbunătățită sau redusă a anumitor celule nervoase să contribuie la aceste adaptări comportamentale.5

cel mai bine stabilit exemplu de plasticitate a celulelor intregi la un medicament de abuz este abilitatea opioidelor cronice de a creste excitabilitatea intrinseca a neuronilor noradrenergici ai locus coeruleus (LC).72 Această excitabilitate crescută este mediată prin CREB și prin inducerea anumitor izoforme ale adenilil ciclazei, care determină creșterea arderii neuronilor LC, probabil prin inducerea canalelor Na +.72-75 Această hiperexcitabilitate a neuronilor LC reprezintă un mecanism clasic de toleranță și dependență și conduce unele dintre semnele și simptomele retragerii de opiacee. Interesant, CREB mediază o formă similară de plasticitate a celulelor întregi în neuronii spinoși ai NAc, care sunt de asemenea hiperexcitați prin expunerea cronică la medicamente de abuz prin CREB.76 Prin urmare, va fi critic în investigațiile viitoare să se înțeleagă modul în care plasticitatea sinaptică mediată de CREB a sinapselor glutamatergice asupra neuronilor spinoși ai NAc65,66 rezumate cu hiperexcitabilitatea intrinsecă intrinsecă mediată de CREB a acestor neuroni76 pentru a controla caracteristicile comportamentale ale dependenței.

Un alt exemplu de plasticitate a celulelor intregi în modelele de dependență este hiperexcitabilitatea neuronilor dopaminei VTA care apare după expunerea cronică la medicamentele de opiacee de abusși (Figura 4).77,78 Această adaptare, care a fost legată de modificările morfologice ale acestor celule nervoase (vezi secțiunea următoare), nu este mediată de CREB, ci este obținută în schimb prin reglarea cascadelor de semnalizare neurotrofice, așa cum este descris mai jos.   

Model de lucru al adaptărilor induse de morfină cronică în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA). Morfina cronică scade dimensiunea soma a dopaminei (DA) VTA, dar crește excitabilitatea neuronală, în timp ce transmiterea dopaminei în nucleul accumbens este scăzută. Efectul net al morfinei este o cale de recompensă mai puțin receptivă, adică toleranța la recompensă. Downregularea semnalizării IRS2-AKT în VTA mediază efectele morfinei cronice asupra dimensiunii soma și excitabilității electrice; efectul asupra excitabilității este mediat prin scăderea curenților acidului γ-aminobutiric (GABA) A și suprimarea expresiei canalului K '. Reglarea inadecvată determinată de morfină a activității mTORC2 în VTA este crucială pentru aceste adaptări morfologice și fiziologice induse de morfină, precum și pentru toleranța la recompense. Spre deosebire de mT0RC2, morfina cronică crește activitatea mTORCI, care nu influențează aceste adaptări induse de morfină. BDNF, factor neurotrofic derivat din creier; IRS, substanță receptor de insulină; mTORC, complex mTOR; AKT, protein kinaza B Reprodus din ref 77

Plasticitate morfologică și mecanisme neurotrofice

Cresterea dovezilor, o mare parte din studiile de neuroni corticali hipocampali si cerebrale, a aratat ca schimbarile in plasticitatea sinaptica sunt asociate cu modificari morfologice la sinapselor. De exemplu, LTD și generarea de sinapse silențioase sunt asociate cu formarea de spini dendritici subțiri sau subțiri, în timp ce LTP este asociat cu spinii mai mari, în formă de ciuperci.79,80 Astfel, este interesant faptul că domeniul abuzului de droguri s-a concentrat pe modificările induse de droguri în coloanele dendritice timp de> 15 ani. Expunere cronică la medicamentele stimulatoare de abuz cresc densitatea dendritică a coloanei vertebrale a neuronilor spinoși medii ai NAc, o schimbare care predomină pentru neuronii de tip Dl.67,81,82 Inducția de spini a fost asociată, în cea mai mare parte, cu răspunsuri comportamentale sensibilizate la aceste medicamente, deși unele dovezi sunt în contradicție cu această viziune.

Ca și în cazul studiilor de plasticitate sinaptică, totuși, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a defini în mod sistematic modificările în coloanele dendritice care apar în timpul unui curs de autoadministrare, retragere și recidivă. Spână în prezent, implicând medicamentele investigate și administrate de sine, sugerează modificări ale coloanei vertebrale foarte diferite care au loc la diferite puncte de timp de retragere și în coajă NAc față de subregiuni de bază.83-86 De asemenea, va fi important să se definească mecanismele moleculare precise prin care cocaina sau un alt stimulent produce aceste efecte specifice de tip timp dependent și celular. Sa demonstrat că ΔFosB este atât necesară, cât și suficientă pentru inducerea tibiei imaturei pe neuronii NAc de tip D1.35,51,67 O asemenea reglementare apare în concordanță cu reglementarea cocainei și ΔFosB a mai multor proteine ​​cunoscute pentru a controla reorganizarea citoscheletului actinic. Ca un singur exemplu, reglarea transcripțională a mai multor factori de schimb de nucleotide guanină și a proteinelor de activare a GTPazei pozează Rac1, o mică GTPază, pentru scăderea tranzitorie a activității ca răspuns la fiecare expunere la cocaină și au fost evidențiate scăderi pulsatile ale activității Rac1 folosind controlul optogenetic de Rac1, pentru a media inducerea coloanei imature.87 Aceste efecte ale Racl se produc, probabil, prin controlul asupra cofilinei și a altor proteine ​​actinice de reglementare, care au fost, de asemenea, dovedite a influența reglementarea cocaină a creșterii coloanei vertebrale.87,88 Cu toate acestea, este important să subliniem că aceasta este doar o cale implicată în reglarea cocainei a coloanelor vertebrale imature, deoarece s-a dovedit că mai multe alte proteine ​​joacă un rol esențial, inclusiv CDK5 (kinază dependentă de ciclină-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a și DNMT3 (ADN metiltransf șterge 3a), pentru a numi câteva.20,21,35,51,67,89,90 Interesant este faptul că reglarea cocainei din mai multe dintre aceste gene, incluzând inducerea CDK5, CaMKII și NFkB și reprimarea G9a, este, de asemenea, mediată prin ΔFosB.20,35,51,91

În mod surprinzător, medicamentele de abuz de opiacee exercită efectul opus și reduc densitatea dendritică a coloanei vertebrale a neuronilor spinoși medii NAc.81 Se știe puțin despre consecințele comportamentale ale acestei adaptări și despre mecanismele moleculare subiacente implicate. Acest fenomen este, cu toate acestea, surprinzător, având în vedere că CREB și ΔFosB sunt induse atât de stimulente, cât și de opiacee și ambele sunt implicate în inducția mediată de stimulent a densității coloanei vertebrale dendritice NAc. Acest lucru ridică problema modului în care opiaceele suprimă densitatea de coloană a coloanei vertebrale, în ciuda faptului că au inducerea acestor factori.

O altă formă majoră de plasticitate morfologică observată în modelele de abuz de droguri este reducerea fizică a mărimii soma celulare a neuronilor dopaminergici VTA indusă de administrarea cronică de opiacee.77,92,93 O adaptare similară apare ca răspuns la canabinoidele.94 Această contracție a neuronilor dopaminergici VTA, care apare la administrarea de opiacee93 si a fost documentata in dependenti de heroina umana examinate postmortem,77 pare să medieze toleranța la recompensă și este asociată cu eliberarea redusă a dopaminei în NAc. Dovezi considerabile acum indică faptul că această reducere a mărimii soma celulară este mediată de supresia opioasă a expresiei factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) în acești neuroni. Am legat direct această retragere indusă de opiaceu a suportului BDNF și contracția neuronilor VTA la activitatea redusă a cascadelor de semnalizare BDNF din aval în neuronii dopaminei VTA, activitate specifică redusă a IRS2 (substrat al receptorului de insulină-2), AKT (serin-treonină kinaza) și TORC2 (ținta rapamicinei-2, care este insensibilă la rapamicină).77,93 Am legat, de asemenea, această downregulation a semnalizării BDNF direct la excitabilitatea crescută pe care morfina o induce în acești neuroni, după cum sa menționat anterior.77,78 Într-adevăr, mărimea dimensiunii soma a celulei și excitabilitatea crescută sunt strâns legate, deoarece inducerea unuia duce la cealaltă și invers. Acest control asupra excitabilității celulelor implică suprimarea K+ canale și de GABAA curent în acești neuroni.

Acest rol pentru BDNF în controlul răspunsurilor morfinei la nivelul VTA contrastează cu implicarea sa foarte diferită în acțiunile cocainei și ale altor stimulente. Stimulanții induc semnalarea BDNF la NAc, un efect datorat sintezei locale crescute a BDNF, precum și eliberarea crescută din mai multe regiuni aferente.95 Mai mult, s-a arătat că semnalarea BDNF crescută în NAc, dar nu în VTA, promovează efectele comportamentale ale acestor medicamente, inclusiv autoadministrarea lor.95,96 Reglarea opusă a semnalizării BDNF în calea VTA-NAc de către opiacee versus stimulente ridică posibilitatea ca astfel de diferențe să medieze reglarea opusă a medicamentelor a coloanelor dendritice NAc, o posibilitate care este acum investigată.

Directii viitoare

Narațiunea de mai sus subliniază progresele uriașe pe care le-a făcut în înțelegerea adaptărilor moleculare și celulare care apar în regiunile de recompensare a creierului ca răspuns la expunerea repetată la un medicament de abuz și la adaptarea adaptărilor individuale la anumite trăsături comportamentale ale sindroamelor de dependență în modelele animale . În ciuda acestor progrese, rămân întrebări majore. Cele mai multe dintre cunoștințele noastre existente se concentrează pe VTA și NAc, cu mult mai puține informații disponibile despre alte regiuni limbice creierului limbic, care sunt, de asemenea, cruciale pentru dependența de droguri. În plus, toate demonstrațiile experimentale ale rolului cauzal al unei adaptări celulare moleculare într-un comportament legat de droguri au manipulat adaptările individuale unul câte unul. A manipula numeroase adaptări în același timp este în mod evident mult mai dificilă, dar este și esențial, deoarece știm că medicamentele produc un număr mare de tipuri diferite de modificări chiar și în interiorul neuronilor, care probabil summează în moduri complicate influența comportamentului. O astfel de abordare biologică a sistemelor va fi crucială pentru a crăpa în cele din urmă fundamentele biologice ale dependenței. În cele din urmă, eforturile de a înțelege mecanismele celulare moleculare ale amintirilor legate de dependență se găsesc în momentul în care toate eforturile de a înțelege baza biologică a memoriei comportamentale se luptă acum: capacitatea noastră de a lega fenomenele biologice de memoria comportamentală complexă rămâne extrem de dificilă. Depășirea acestei diviziuni reprezintă probabil cea mai mare provocare din neuroștiințe.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri.

Abrevieri și acronime selectate

  • Nac
  • nucleul accumbens
  • CREB
  • proteina de legare a elementului de răspuns de AMP
  • ΔFosB
  • un factor de transcripție al familiei Fos
  • VTA
  • zona tegmentală ventrală
  • AMPA
  • acid a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic
  • LTD
  • pe termen lung depresie
  • LTP
  • pe termen lung protenție
  • BDNF
  • factorul neurotrofic derivat din creier
  • NKkB
  • factorul nuclear kB

REFERINȚE

1. Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate AM. Genetica dependenței de substanțe. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241-261. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
3. Kandel DB., Yamaguchi K., Klein LC. Testarea ipotezei gateway-ului. Dependenta. 2006; 101: 470-472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Substraturi moleculare și celulare comune ale dependenței și memoriei. Neurobiol Learn Memory. 2002; 78: 637-647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Dependența de droguri și sistemele de memorie ale creierului. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1-21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Reglementarea expresiei genelor și a recompensei de cocaină de către CREB și ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208-1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Et al Modificări mediate de cocaină cronică în expresia genelor primate de nucleu nucleu accumbens. J Neurochem. 2001; 77: 542-549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., Et al Identificarea PSD-95 ca regulator al plasticității sinaptice și comportamentale mediate de dopamină. Neuron. 2004; 41: 625-638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Studii microarray ale modificărilor induse de psihostimulant în expresia genelor. Addict Biol. 2005; 10: 101-118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Profile profilactice ale expresiei genelor în nucleul accumbens uman asociat cu abuzul de cocaină și heroină. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2304-2312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Transcripția specifică și partajată de substanță și schimbările epigenetice în hipocampul uman expuși cronic la cocaină și alcool. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011; 108: 6626-6631. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Rețelele de coexprimare a genelor din creierul uman identifică modificări epigenetice în dependența de alcool. J Neurosci. 2012; 32: 1884-1897. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
17. Sillivan SE, Whittard JD., Jacobs MM., Și alți factori de transcripție ELK1 legați de rețeaua de semnalizare a receptorilor de opioid dRreglat și de polimorfismul OPRM1 în abuzatorii de heroină umană. Biol Psihiatrie. 2013; 74: 511-519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N., Duman RS., Neve RL., Nestler EJ. Regulamentul privind recompensarea de cocaină de către CREB. Știință. 1998; 18: 2272-2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Mu-receptorul opioid și activarea CREB sunt necesare pentru recompensa de nicotină. Neuron. 2005; 46: 933-943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Și alții Signaling factor nuclear kB reglementează morfologia neuronală și recompensa de cocaină. J Neurosci. 2009; 29: 3529-3537. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., și alții Cocaine reglează MEF2 pentru a controla plasticitatea sinaptică și comportamentală. Neuron. 2008; 59: 621-633. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Hope BT., Nye HE., Kelz MB., Et al Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată alcătuit din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M., Wallace, et al Cartarea regională și celulară a transcripției mediate de CRE în timpul retragerii morfinei precipitate de naltrexonă. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. Reglarea transcripției CREmediate în creierul de șoarece de către amfetamină. Synapse. 2003; 48: 10-17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB și co-activatorii CRTC: senzori pentru semnale hormonale și metabolice. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12: 141-151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., Și alții Activitatea CREB în nucleul nucleului accumbens controlează gatingul răspunsurilor comportamentale la stimulii emoționali. Proc Nat Acad Sci SUA A. 2002; 99: 11435-11440. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., et al. Sensibilitatea modificată la medicamentele recompensatoare și aversive la șoareci cu întrerupere inductibilă a funcției proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP în nucleul accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., Et al. Supraexpresia CREB în coaja nucleului accumbens crește armarea cocainei în șobolanii care administrează singuri. J Neurosci. 2009; 31: 16447-16457. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Josselyn SA., Nguyen PV. CREB, sinapse și tulburări de memorie: progresele trecute și provocările viitoare. Curr Obiectivele de droguri CNS Neurol Disord. 2005; 4: 481-497. [PubMed]
30. Kandel ER. Biologia moleculară a memoriei: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 și CPEB. Mol Brain. 2012; 5: 14-14. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Direcționarea căii CREB pentru amplificatoarele de memorie. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 267-277. [PubMed]
32. Rental W., Kumar A., ​​Xiao GH., Et al Analiza largă a genomului de reglare a cromatinei prin cocaină relevă un rol nou pentru sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C. și colab. Șoareci mutanți FosB: Pierderea inducției cronice a cocainei a proteinelor asociate cu Fos și sensibilitate sporită la efectele psihomotorii și recompensante ale cocainei. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997; 94: 10397-10402. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
34. Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul deltaFosB. Philos Trans R Soc. Londra B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Robison AJ., Vialou V., Mazei-Robison M., et al Răspunsurile comportamentale și structurale la cocaină cronică necesită o buclă de transmitere care implică ΔFosB și CaMKII în cochilia nucleului accumbens. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., și alții Expresia factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., Și alții ΔFosB: Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Ehrlich ME., Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Șoareci periatolescenți prezintă o reglare sporită a DeltaFosB ca răspuns la cocaina și amfetamina. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., et al Mecanismul molecular pentru un medicament gateway: schimbări epigenetice inițiate de expresia genică primară a nicotinei de cocaină. Știință Transl Med. 2011; 3: 107-109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Maze I. și alții ΔFosB mediază desensibilizarea epigenetică a genei c-fos după expunerea cronică la amfetamină. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., Și alții Inducția ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., Et al Impulsivitate crescută în timpul retragerii de la autoadministrarea cocainei: rol pentru ΔFosB în cortexul orbitofrontal. Cereb Cortex. 2009; 19: 435-444. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
44. Robison AJ., Nestler EJ. Mecanisme transcripționale și epigenetice ale dependenței. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Ziua JJ., Sweatt JD. Mecanisme epigenetice în cogniție. Neuron. 2011; 70: 813-829. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S. și colab. Integrarea plasticității sinaptice legate de memoria pe termen lung implică reglarea bidirecțională a expresiei genelor și a structurii cromatinei. Celulă 2002; 111: 483-493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Acetilarea histonei: mnemonice moleculare pe cromatină. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97-111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Rolul acetilației histonice în formarea memoriei și în tulburările cognitive. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 62-76. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. Rolul acetilării histonei în plasticitatea și comportamentul neuronal indus de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 94-110. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T. și colab. G9a / GLP histon lizină dimetiltransferază activitate complexă în hipocampus și cortexul entorhinal este necesară pentru activarea genei și tăcerea în timpul consolidării memoriei. J Neurosci. 2012; 32: 5440-5453. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III, Dietz DM., Et al Rolul esențial al histon metiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Știință. 2010; 327: 213-216. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
52. Soare HS, Maze I., Dietz DM., Et al Morphine comportament reglat epigenomic prin modificări în histone H3 lizină 9 dimetilare în nucleul accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 17454-17464. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., și alții Reglarea epigenetică a acțiunii cocainei în nucleul accumbens de șoarece. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Și alții Argonaute 2 în receptorii dopaminergici care exprimă receptorul 2 reglează dependența de cocaină. J Exp Med. 2010; 207: 1843-1851. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. microRNA-Seq dezvăluie expresia reglementată de cocaină a micro ARN-urilor striate. ARN. 2011; 17: 1529-1543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
56. Hollander JA., Im Hl., Amelio AL., Și alții microRNA Striatal controlează consumul de cocaină prin semnalizarea CREB. Natura. 2010; 466: 197-202. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. De la medicamente, plasticitatea sinaptică în dependență: de la modificările moleculare la remodelarea circuitelor. Neuron. 2011; 69: 650-663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Plasticitate sinaptică și dependență. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. Efectul independent al AMPAR al αCaMKII striatal promovează sensibilizarea recompensei de cocaină. J Neurosci. 2012; 32: 6578-6586. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
61. Wolf ME. Triunghiul Bermudelor de neuroadaptări induse de cocaină. Tendințe Neurosci. 2010; 33: 391-398. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Diferite adaptări ale transmisiei receptorilor AMPA în nucleul accumbens după schemele de autoadministrare cocaină de scurtă durată și de lungă durată. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1789-1792. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
63. Anderson SM., KR. Celebra, Sadri-Vakili G. și colab., CaMKII: o punte biochimică care leagă sistemele accumbens dopamină și glutamat în căutarea cocainei. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
64. Loweth JA., Singer BF., Baker LK., Et al. Supraexpresia tranzitorie a proteinei kinazei alfaCa2 + / calmodulin-dependentă în coaja nucleului accumbens îmbunătățește răspunsul comportamental la amfetamină. J Neurosci. 2010; 30: 939-949. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Metaplastia indusă de cocaina în nucleul accumbens: sinapsă silențioasă și dincolo. Neuropharmacology. 2011; 61: 1060-1069. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., Mu P., et al Un mecanism silențios bazat pe sinapse pentru sensibilizarea locomotorie indusă de cocaină. J Neurosci. 2011; 31: 8163-8174. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
67. Grueter BA., Robison AJ., Neve RL., Nestler EJ., Malenka RC. ΔAFosB modulează în mod diferențial funcția de nucleu accumbens directă și indirectă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2013; 110: 1923-1928. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Inversarea potențării sinaptice evocate de cocaină reia comportamentul adaptiv indus de droguri. Natura. 2011; 481: 71-75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al Transmisia excitatorie de la amigdala la nucleul accumbens facilitează căutarea de recompense. Natura. 2011; 475: 377-380. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW., Bonci A. Salvarea hipoactivității cortexului prefrontal indus de cocaină previne căutarea cocainei compulsive. Natura. 2013; 496: 359-362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Plasticitatea homeostatică în rețelele neuronale: cu cât se schimbă mai multe lucruri, cu atât mai mult rămân aceleași. Tendințe Neurosci. 1999; 22: 221-227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Ratele de ardere bazale ridicate și răspunsurile îmbunătățite la 8-Br-cAMP în neuronii locus coeruleus în felii de creier de la șobolani dependenți de opiacee. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47-53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA și alții CREB (proteina de legare a elementului de răspuns al cAMP) în locus coeruleus: dovezi biochimice, fiziologice și comportamentale pentru un rol în dependența de opiacee. J Neurosci. 1997; 17: 7890-7901. [PubMed]
74. Han MH, Bolanos CA., Green TA., Et al Rolul proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP la locus ceruleus de șobolan: reglarea activității neuronale și a comportamentelor de retragere a opiaceei. J Neurosci. 2006; 26: 4624-4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et al Rolul esențial al căii proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP-cAMP în adaptările homeostatice induse de opiacee ale neuronilor locus coeruleus. Proc Natl Acad Sci SUA. 2010; 107: 17011-17016. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB modulează excitabilitatea neuronilor nucleului accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., Et al Rolul pentru semnalizarea mTOR și activitatea neuronală în adaptările induse de morfină în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Neuron. 2011; 72: 977-990. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D. și colab., Novel role of BDNF ca modulator negativ al acțiunii morfinei. Știință. 2012; 338: 124-128. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Arhitectura coloanei vertebrale și plasticitatea sinaptică. Tendințe Neurosci. 2005; 28: 182-187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Plasticitatea structurală a coloanei dendritice. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383-388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ. Sinapsei dependente: mecanismele plasticității sinaptice și structurale în nucleul accumbens. Tendințe Neurosci. 2010; 33: 267-276. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
83. Kalivas PW. Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Plasticitatea coloanei vertebrale dendritice modificată la șobolanii retrași de cocaină. J Neurosci. 2009; 29: 2876-2884. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Recidiva indusă de indicii care prezică cocaină depinde de potențarea sinaptică tranzitorie rapidă. Neuron. 2013; 77: 867-872. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS., Et al. Subregională, compartimentul dendritic și specificitatea subtipului coloanei vertebrale în reglarea cocainei de spini dendritici în nucleul accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 6957-6966. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS, Lobo MK., Și alții Essential for Rad în plasticitatea structurii induse de cocaină a neuronilor nucleului accumbens. Nat Neurosci. 2012; 15: 891-896. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Inhibarea polimerizării actinice previne schimbările induse de cocaină în morfologia coloanei vertebrale în nucleul accumbens. Neurotox Res. 2010; 18: 410-415. [PubMed]
89. Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. Proliferarea indusă de cocaină a coloanei dendritice în nucleul accumbens depinde de activitatea kinazei dependentă de ciclina-5. Neuroscience. 2003; 116: 19-22. [PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covington HE., Și alții Dnmt3a reglează comportamentul emoțional și plasticitatea coloanei vertebrale în nucleul accumbens. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137-1143. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., Et al Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natura. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. Morfina cronică induce schimbări vizibile în morfologia neuronilor mezolimbici ai dopaminei. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 93: 11202-11207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., Și alții Calea IRS2-Akt în neuronii dopaminergici midbrain reglează răspunsurile comportamentale și celulare la opiacee. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Arhitectura modificată și consecințele funcționale ale sistemului dopaminic mezolimbic în dependența de canabis. Addict Biol. 2010; 15: 266-276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Activitatea dinamică a BDNF în nucleul accumbens cu consum de cocaină mărește administrarea de sine și recaderea. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB și alții TrkB în sistemul mezolimbic de dopamină: efecte specifice regiunii asupra recompensei de cocaină. Biol Psihiatrie. 2009; 65: 696-701. [Articol gratuit PMC] [PubMed]