Amendamentele cronice ale neurotransmisiei dopaminergice produc o creștere persistentă a proteinei (lor) de tip deltaFosB atât în ​​rozătoare, cât și în striatum de primate. (1996)

OBSERVAȚII: experimentul timpuriu care demonstrează că dopamina afectează nivelurile DeltaFosb.

Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.

Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.

Sursă

Departamentul de Farmacologie, Universitatea din Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada K1H 8M5.

Abstract

Folosind un anticorp care recunoaște produsele tuturor membrilor cunoscuți din familia fos a genelor imediate timpurii, s-a demonstrat că distrugerea căii nigrostriatale prin leziunile 6-hidroxidopaminei (6-OHDA) ale pachetului median de creier anterior produce o prelungire (> 3 luni) creșterea imunoreactivității de tip Fos în striat. Folosind tehnici de urmărire a tractului retrograd, am arătat anterior că această creștere a imunoreactivității asemănătoare cu Fos este localizată predominant în neuronii striatali care se proiectează către globus pallidus. În studiul de față, Western blots au fost efectuate pe extracte nucleare din striatul intact și denervat de șobolani cu leziuni 6-OHDA pentru a determina natura proteinelor imunoreactive Fos responsabile de această creștere. Aproximativ 6 săptămâni după leziunea 6-OHDA, expresia a două antigene legate de Fos cu mase moleculare aparente de 43 și 45 kDa a fost îmbunătățită în striatul denervat. Administrarea cronică a haloperidolului a crescut, de asemenea, expresia selectivă a acestor antigene legate de Fos, sugerând că inducerea lor după denervarea dopaminergică este mediată de activarea redusă a receptorilor de dopamină de tip D2.

Vopseaua de imunizare cu blot Western care folosește un anticorp care recunoaște terminalul N al FosB a indicat faptul că antigene 43 și 45 kDa Fos induse de denervare dopaminergică și administrare cronică de haloperidol pot fi legate de o formă trunchiată de FosB cunoscut ca deltaFosB. În concordanță cu această propunere, experimentele de urmărire retrogradă au confirmat faptul că imunoreactivitatea de tip deltaFosB în striatum deparazitat a fost localizată predominant în neuroni striatopalidici.

Experimentele de schimbare a gelului au demonstrat că activitatea de legare crescută a AP-1 în striata denervată conține proteine ​​de tip FosB, sugerând că nivelele îmbunătățite ale deltaFosB pot media unele dintre efectele epuizării dopaminei prelungite asupra genelor reglementate cu AP-1 în neuronii striatopalidici. Spre deosebire de aceasta, administrarea cronică a agonistului receptorului de tip D1 CY 208243 la șobolanii cu leziuni 6-OHDA a îmbunătățit dramatic imunoreactivitatea asemănătoare deltaFosB în neuronii striatali proiectând substanța nigra. Western blot imunostaining a arătat că deltaFosB și, într-o măsură mai mică, FosB sunt ridicate de către administrarea cronică de tip D1-agonist. Atât reacția cantitativă de revers transcriptază-polimerază cât și analiza de protecție a ribonucleazei au demonstrat că nivelele mRNA deltafosB au fost substanțial crescute în striatul denatat prin administrarea de agoniști cronici de tip D1.

În cele din urmă, am examinat efectele administrării cronice a agoniștilor receptorilor de dopamină asemănători D1 și D2 asemănători cu expresia deltaFosB striatală în modelul primatului 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) al bolii Parkinson . La maimuțele redate Parkinsonian de MPTP, a existat o creștere modestă a proteinelor asemănătoare cu deltaFosB, în timp ce dezvoltarea diskineziei produse de administrarea cronică de tip agonist D1 a fost însoțită de creșteri mari ale proteinelor asemănătoare DeltaFosB. În schimb, administrarea de cabergolină agonistă de tip D2 cu acțiune îndelungată, care a atenuat simptomele parkinsoniene fără a produce diskinezie, a redus nivelul deltaFosB la aproape normal. Luate împreună, aceste rezultate demonstrează că modificările cronice ale neurotransmisiei dopaminergice produc o creștere persistentă a proteinelor de tip deltaFosB atât în ​​rozătoare cât și în striatum de primate.