DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență (2001)

COMENTARII: După cum studii ulterioare vor dezvălui DeltaFosB este comutatorul molecular comun atât pentru dependențele de droguri, cât și pentru cele comportamentale. Este un factor de transcripție care înseamnă că afectează ce gene sunt activate sau dezactivate. După cum s-a menționat în altă parte, drogurile dependente deturnă doar mecanismele normale. De aceea este o prostie să sugerăm că dependențele comportamentale nu pot exista.

 STUDIU FULL

Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001 septembrie 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot și David W. Self

Departamentul de Psihiatrie si Centrul de Neurostiinte de baza, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstract

Longevitatea unora dintre anomaliile comportamentale care caracterizează dependența de droguri a sugerat că reglementarea expresiei genelor neurale poate fi implicată în procesul prin care drogurile de abuz provoacă o stare de dependență. euevidențierea dovezilor sugerează că factorul de transcripție ΔFosB reprezintă un mecanism prin care medicamentele de abuz produc schimbări relativ stabile în creier care contribuie la fenotipul dependenței. ΔFosB, un membru al familiei Fos de factori de transcripție, se acumulează într-un subset de neuroni ai nucleului accumbens și striatumului dorsal (regiuni ale creierului importante pentru dependență) după administrarea repetată a multor tipuri de medicamente de abuz. Acumularea similară a ΔFosB apare după funcționarea compulsivă, ceea ce sugerează că ΔFosB se poate acumula ca răspuns la multe tipuri de comportamente compulsive. Este important faptul că ΔFosB persistă în neuroni pentru perioade relativ lungi de timp datorită stabilității sale extraordinare. Prin urmare, ΔFosB reprezintă un mecanism molecular care ar putea iniția și apoi sustine schimbările în expresia genelor care persistă mult timp după expirarea medicamentului încetează. Studiile efectuate la șoareci transgenici inductibili, care supraexprimă fie ΔFosB, fie un inhibitor negativ dominant al proteinei, oferă dovezi directe că ΔFosB cauzează sensibilitate crescută la efectele comportamentale ale medicamentelor de abuz și, posibil, la creșterea comportamentului de căutare a drogurilor. Această lucrare susține ideea că ΔFosB funcționează ca un tip de "întrerupător molecular" susținut, care transformă treptat răspunsurile acute de droguri în adaptări relativ stabile care contribuie la plasticitatea neuronală și comportamentală pe termen lung care stă la baza dependenței.

Dependenta de cercetare este axat pe intelegerea modurilor complexe in care medicamentele de abuz schimba creierul pentru a provoca anomalii comportamentale care caracterizeaza dependenta. Una dintre provocările critice în domeniu este identificarea schimbărilor induse de droguri relativ stabile în creier pentru a se ține cont de acele anomalii comportamentale care au o durată lungă de viață. De exemplu, un dependent de om poate avea un risc crescut de recidivă chiar și după ani de abstinență.

Stabilitatea acestor anomalii comportamentale a condus la sugestia că acestea pot fi mediate, cel puțin parțial, prin schimbări în exprimarea genelor (1-3). Conform acestei vederi, expunerea repetată la un medicament de abuz perturbă în mod repetat transmiterea la sinapse particulare din creier care sunt sensibile la medicament. Astfel de perturbări semnale în cele din urmă prin cascade mesager intracelular la nucleu, unde inițial inițiază și apoi mențin schimbări în exprimarea genelor specifice. Un mecanism primar prin care căile de transducție a semnalului influențează expresia genei este reglarea factorilor de transcripție, proteine ​​care se leagă la regiuni de reglare a genelor și modifică transcripția lor.

Un obiectiv al cercetării de dependență, prin urmare, a fost identificarea factorilor de transcripție care sunt modificați în regiunile creierului implicate în dependență după administrarea cronică a medicamentelor de abuz. Mai mulți factori de transcripție au fost identificați în ultimul deceniu (1-6). Accentul acestei revizuiri se referă la un singur factor de transcripție numit ΔFosB.

Inducerea ΔFosB de droguri de abuz

ΔFosB, codificat de gena fosB, este membru al familiei Fos de factori de transcripție, care include de asemenea c-Fos, FosB, Fra1 și Fra2 (7). Aceste proteine ​​din familia Fos se heterodimerizează cu proteine ​​familiale Jun (c-Jun, JunB sau JunD) pentru a forma factori de transcripție activi AP-1 (protector activator-1) care se leagă la situsurile AP-1 (secvența de consens: TGAC / GTCA) promotorii anumitor gene care reglementează transcrierea lor.

Aceste proteine ​​de familie Fos sunt induse rapid și tranzitoriu în regiuni specifice ale creierului după administrarea acută a multor medicamente de abuz (1) (8-11). Zonele vizibile sunt nucleul accumbens și striatumul dorsal, care sunt mediatori importanți ai răspunsurilor comportamentale la medicamente, în special, efectele lor de recompensare și activare locomotorie (12, 13). Aceste proteine ​​revin la nivelurile bazale în câteva ore după administrarea medicamentului.

 

 

Figura 1

Schema care arată acumularea treptată a ΔFosB față de inducerea rapidă și tranzitorie a altor proteine ​​de familie Fos ca răspuns la medicamentele de abuz. (A) Autoradiograma ilustrează inducția diferențială a acestor proteine ​​diferite prin stimulare acută (1-2 hr după o singură expunere la medicament) față de stimularea cronică (1 zi după expunerea repetată la medicament). (B) Mai multe valuri de proteine ​​asemănătoare Fos [conținând izoforme c-Fos (52- la 58-kDa), FosB (izoforme 46- la 50-kDa), ΔFosB (izoformă 33-kDa) și Fra1 sau Fra2 40 kDa)] sunt induse în nucleul accumbens și în neuronii striatali dorsali prin administrarea acută a unui medicament de abuz. De asemenea, sunt induse izoformele modificate biochimic ale ΔFosB (35-37 kDa); ele sunt, de asemenea, induse (deși la niveluri scăzute) după administrarea acută a medicamentului, dar persistă în creier pentru perioade lungi de timp datorită stabilității lor. (C) Cu administrarea de droguri repetate (de exemplu, de două ori pe zi), fiecare stimul acut induce un nivel scăzut al izoformelor stabile ΔFosB, ceea ce este indicat de setul inferior de linii de suprapunere care indică ΔFosB indus de fiecare stimul acut. Rezultatul este o creștere treptată a nivelurilor totale de ΔFosB cu stimulente repetate în cursul unui tratament cronic, ceea ce este indicat de linia în trepte crescătoare din grafic.

Răspunsuri foarte diferite sunt observate după administrarea cronică de medicamente de abuz (Figura 1). Izoformele modificate biochimic ale ΔFosB (masa moleculară 35-37 kDa) se acumulează în aceleași regiuni ale creierului după expunerea repetată la medicament, în timp ce toți ceilalți membri ai familiei Fos prezintă toleranță (adică inducție redusă comparativ cu expunerea inițială la medicament). O astfel de acumulare de ΔFosB a fost observată pentru cocaină, morfină, amfetamină, alcool, nicotină și fencyclidinăe (11, 14-18). Există dovezi că această inducție este selectivă pentru subgrupul de dornorphină / substanță P care conține neuronii spinoși medii localizați în aceste regiuni ale creierului (15, 17), deși este nevoie de mai multă muncă pentru a stabili acest lucru cu certitudine. Izoformele 35-37-kDa ale ΔFosB dimerizează predominant cu JunD pentru a forma un complex AP-1 activ și de lungă durată în aceste regiuni ale creierului (19, 20). Aceste izoforme ΔFosB se acumulează cu expunere cronică la medicament datorită timpului de înjumătățire extraordinar de lung (21) și, prin urmare, persistă în neuroni timp de cel puțin câteva săptămâni după întreruperea administrării medicamentului. Este interesant de observat că aceste izoforme ΔFosB sunt produse extrem de stabile ale unei gene imediate imediate (fosB). Stabilitatea izoformelor ΔFosB asigură un mecanism molecular nou prin care modificările induse de medicamente în exprimarea genelor pot persista în ciuda perioadelor relativ lungi de retragere a medicamentului.

Deși nucleul accumbens joacă un rol critic în efectele benefice ale medicamentelor de abuz, se crede că funcționează în mod normal prin reglementarea răspunsurilor la agenți de întărire naturală, cum ar fi alimente, băuturi, sex și interacțiuni sociale (12, 13). Ca rezultat, există un interes considerabil pentru un rol posibil al acestei regiuni a creierului în alte comportamente compulsive (de ex. Supraalimentare patologică, jocuri de noroc, exerciții fizice etc.). Din acest motiv, am examinat dacă ΔFosB este reglementată într-un model animal de alergare compulsivă. Într-adevăr, izoformele stabile 35- la 37-kDa ale ΔFosB sunt induse selectiv în nucleul accumbens la șobolani care prezintă comportament compulsiv de rulare.

Identitatea biochimică a izoformelor stabile ΔFosB

Așa cum s-a menționat mai sus, izoformele ΔFosB care se acumulează după administrarea cronică a unui medicament de abuz sau de funcționare compulsivă arată o masă moleculară de 35-37 kDa. Ele pot fi diferențiate de izoforma 33-kDa a ΔFosB care este indusă rapid dar tranzitoriu după o singură expunere la medicament (1) (14, 19, 22). Dovezile actuale sugerează că izoforma 33-kDa este forma nativă a proteinei, care este modificată pentru a forma produsele mai stabile 35- la 37-kDa (19, 21). Cu toate acestea, natura modificării biochimice care transformă izoforma instabilă 33-kDa în izoformele stabile 35-37-kDa a rămas obscură. Sa speculat că fosforilarea poate fi responsabilă (11). De exemplu, inducerea ΔFosB este atenuată la șoarecii lipsiți de DARPP-32, o proteină îmbogățită cu striat (23, 24). Deoarece DARPP-32 reglează activitatea catalitică a fosfatazei proteice-1 și a protein kinazei A (25, 26), cerința acestei proteine ​​pentru acumularea normală a izoformelor stabile ΔFosB sugerează un rol posibil pentru fosforilare în producerea acestor produse stabile.

Rolul ΔFosB în plasticitatea comportamentală la drogurile de abuz

Insight în rolul ΔFosB în dependența de droguri a venit în mare parte din studiul șoarecilor transgenici în care ΔFosB poate fi indus selectiv în nucleul accumbens și în alte regiuni striatale ale animalelor adulte (27, 28). Foarte important, acești șoareci supraexprimă ΔFosB selectiv în neuronii spinoși cu conținut de dinorfin / substanță P, unde se crede că medicamentele induc proteina. Fenotipul comportamental al șoarecilor care supraexprimă ΔFosB, care în multe privințe seamănă cu animalele după expunerea cronică la medicament, este rezumat în tabelul 1. Șoarecii prezintă răspunsuri locomotorii augmentate la cocaină după administrarea acută și cronică (28). Ele arată, de asemenea, o sensibilitate crescută la efectele de recompensare ale cocainelor și morfinei la testele de condiționare a locului (11, 28) și vor autoadministra doze mai mici de cocaină decât littermates care nu supraexprimă ΔFosB ‡ În contrast, aceste animale prezintă locomotor condiționat condiționat sensibilizarea la cocaină și învățarea spațială normală în labirintul de apă Morris (28). TAceste date indică faptul că osFosB crește sensibilitatea unui animal la cocaină și poate la alte droguri de abuz și poate reprezenta un mecanism de sensibilizare relativ prelungită la droguri.

Tabelul 1
Comportamentală plastică mediată de ΔFosB în nucleul accumbens-dorsalstriat

 

Creșterea activării locomotorii ca răspuns la administrarea acută și repetată a cocainei.
Creșterea răspunsurilor recompensatoare la cocaină și morfină în analizele de condiționare a locului.
Creșterea autoadministrării de doze mici de cocaină.
Creșterea motivației pentru cocaină în teste progresive progresive.
Creșterea răspunsurilor anxiolitice la alcool.
Creșterea comportamentului compulsiv de rulare.

Pe baza datelor din rapoarte. 28 și 29.† ‡ §¶

 

Comportament plastic comportamental mediată de ΔFosB în striatum nucleus accumbens-dorsal

Iîn plus, există dovezi preliminare că efectele ΔFosB se pot extinde cu mult peste regularea sensibilității medicamentului în sine la comportamente mai complexe legate de procesul de dependență. Șoarecii care exprimă ΔFosB muncesc mai mult pentru a-și administra singuri cocaina în teste de autoadministrare în raport progresiv, suggesting că ΔFosB poate sensibiliza animalele la proprietățile motivaționale stimulative ale cocainei și astfel duce la o tendință de recidivă după retragerea de droguriȘoarecii care exprimă ΔFosB prezintă, de asemenea, efecte anxiolitice sporite ale alcoolului, § un fenotip care a fost asociat cu creșterea consumului de alcool la om. Împreună, aceste constatări precoce sugerează că ΔFosB, pe lângă creșterea sensibilității la medicamente de abuz, produce schimbări calitative în comportamentul care promovează comportamentul de căutare a drogurilor. Astfel, ΔFosB poate funcționa ca un "switch molecular" susținut care ajută la inițierea și apoi la menținerea aspectelor cruciale ale stării dependente. O întrebare importantă în cadrul anchetei actuale este dacă acumularea ΔFosB în timpul expunerii la medicament promovează comportamentul căutării de droguri după perioade lungi de așteptare, chiar și după ce nivelurile ΔFosB s-au normalizat (vezi mai jos).

Adult șoarecii care supraexprimă ΔFosB selectiv în nucleul accumbens și striatum dorsal prezintă, de asemenea, o funcționare mai compulsivă comparativ cu loturile de control. † Aceste observații ridică posibilitatea interesantă că acumularea ΔFosB în cadrul acestor neuroni servește unui rol mai general în formarea și menținerea amintirilor obișnuite și compulsive comportamente, probabil prin consolidarea eficacității circuitelor neuronale în care acești neuroni funcționează.

ΔFosB se acumulează în anumite regiuni ale creierului în afara nucleului accumbens și a striatumului dorsal după expunerea cronică la cocaină. Proeminent printre acestea regiunile sunt amigdala și cortexul prefrontal medial (15). Un obiectiv major al cercetării curente este de a înțelege contribuția inducerii ΔFosB în aceste regiuni la fenotipul dependenței.

Lucrările anterioare efectuate pe șoareci knockout fosB au arătat că aceste animale nu reușesc să dezvolte sensibilizarea la efectele locomotorii ale cocainei, ceea ce este în concordanță cu constatările șoarecilor ΔFosB-supraexprimat menționați mai sus (22). Cu toate acestea, mutanții fosB au arătat o sensibilitate sporită la efectele acute ale cocainei, ceea ce este incompatibil cu aceste alte descoperiri. Interpretarea descoperirilor cu mutanții fosB este totuși complicată de faptul că acestor animale le lipsește nu numai osFosB, ci și FosB de lungime completă. Mai mult, mutanților le lipsește ambele proteine ​​în tot creierul și din primele etape de dezvoltare. Într-adevăr, lucrări mai recente susțin concluziile șoarecilor supraexprimând osFosB: supraexprimarea inductibilă a unui mutant trunchiat de c-Jun, care acționează ca un antagonist negativ dominant al dominantFosB, selectiv în nucleul accumbens și striatul dorsal prezintă sensibilitate redusă la efectele satisfăcătoare ale cocainei Aceste concluzii subliniază precauția care trebuie utilizată în interpretarea rezultatelor de la șoareci cu mutații constitutive și ilustrează importanța șoarecilor cu mutații inductibile și specifice tipului celulei în studiile de plasticitate în creierul adult.

Gena țintă pentru ΔFosB

Deoarece ΔFosB este un factor de transcripție, probabil proteina cauzează plasticitate comportamentală prin alterarea expresiei altor gene. ΔFosB este generată de splicarea alternativă a genei fosB și nu are o parte a domeniului de transactivare C-terminal prezent în FosB cu lungime întreagă. Ca rezultat, sa propus inițial ca ΔFosB să funcționeze ca un represor transcripțional (29). Cu toate acestea, munca în cultura celulară a demonstrat clar că ΔFosB pot induce sau reprima Transcripția mediată de AP-1, în funcție de locul AP-1 special utilizat (21, 29-31). FosB cu lungime întreagă exercită aceleași efecte ca și ΔFosB asupra anumitor fragmente de promotor, dar efecte diferite asupra altora. Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a înțelege mecanismele care stau la baza acestor acțiuni variate ale ΔFosB și FosB.

Grupul nostru a folosit două abordări pentru a identifica genele țintă pentru osFosB. Una dintre acestea este abordarea genei candidate. Am considerat inițial receptorii de glutamat ai acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolepropionic (AMPA) drept ținte supuse, dat fiind rolul important al transmiterii glutamatergice în nucleul accumbens. Lucrările efectuate până în prezent au indicat că o anumită subunitate a receptorului de glutamat AMPA, GluR2, poate fi o țintă de bună-credință pentru osFosB (Fig. 2). Expresia GluR2, dar nu și a altor subunități ale receptorilor AMPA, este crescută în nucleul accumbens (dar nu și striatul dorsal) la supraexprimarea osFosB (28), iar expresia unui mutant negativ dominant atenuează capacitatea cocainei de a induce proteina. În plus, promotorul genei GluR2 conține un sit AP-1 consens care leagă osFosB (28). Supraexprimarea GluR2 în nucleul accumbens, prin utilizarea transferului de gene mediat viral, crește sensibilitatea unui animal la efectele satisfăcătoare ale cocainei, imitând astfel o parte a fenotipului observat la șoarecii care exprimă osFosB (28). Inducerea GluR2 ar putea explica sensibilitatea electrofiziologică redusă a neuronilor nucleului accumbens la agoniștii receptorilor AMPA după administrarea cronică de cocaină (32), deoarece receptorii AMPA care conțin GluR2 prezintă o conductanță generală redusă și o permeabilitate redusă la Ca2 +. Răspunsul redus al acestor neuroni la intrările de excitare poate spori apoi răspunsurile la un drog de abuz. Cu toate acestea, modalitățile prin care semnalele dopaminergice și glutamatergice din nucleul accumbens reglează comportamentul de dependență rămân necunoscute; acest lucru va necesita un nivel de înțelegere a circuitului neuronal, care nu este încă disponibil.

 Figura 2

Subunitatea receptorului de glutamat AMPA, GluR2, este o țintă presupusă pentru osFosB. Se arată modul în care inducția mediată de osFosB a GluR2 poate modifica reacția fiziologică a neuronilor nucleului accumbens și poate duce la răspunsuri sensibilizate la drogurile de abuz. Conform acestei scheme, drogurile de abuz produc efectele lor acute de întărire prin inhibarea neuronilor nucleului accumbens. Cu expunere repetată, medicamentele induc osFosB, care reglează numeroase gene țintă, inclusiv GluR2. Acest lucru mărește proporția receptorilor AMPA (AMPA-R) pe neuronii nucleului accumbens care conțin subunitatea GluR2, ceea ce provoacă un curent global AMPA redus și un curent Ca2 + redus. Această excitabilitate redusă ar putea face neuronii mai sensibili la efectele inhibitoare acute ale medicamentelor și, prin urmare, la efectele de consolidare ale medicamentelor..

O altă țintă presupusă pentru ΔFosB este gena care codifică dynorfinul. Așa cum sa afirmat mai devreme, dynorfinul este exprimat în subsetul neuronilor spini neuroni nuclei accumbens care arată inducția ΔFosB. Dynorphinul pare să funcționeze într-o buclă de feedback intercelular: eliberarea sa inhibă neuronii dopaminergici care inervază neuronii medii spinoși, prin intermediul receptorilor opioizi c prezenți pe terminalele nervoase dopaminergice din nucleul accumbens și, de asemenea, pe organismele celulare și dendrite în zona tegmentală ventrală (Figura 3) (33-35). Această idee este în concordanță cu capacitatea unui agonist al receptorilor k, la administrarea în oricare dintre aceste două regiuni ale creierului, de a scădea capacitatea de reaparitie a medicamentuluid (35).

Rmunca de lucru a aratat ca ΔFosB scade expresia dynorfinului ", ceea ce ar putea contribui la cresterea mecanismelor de recompensare vazute cu inductia ΔFosB. Interesant este ca un alt factor de transcriptie legat de droguri, CREB (2, 3), exercita efectul opus: induce expresia dynorfinica in nucleul accumbens si reduce proprietatile de recompensare ale cocainei si morfinei (4). **

Bdeoarece administrarea medicamentului indusă de CREB se disipează rapid după administrarea medicamentului, o astfel de reglementare reciprocă a dynorfinului de către CREB și ΔFosB ar putea explica schimbările comportamentale reciproce care apar în fazele timpurii și târzii ale retragerii, cu simptome negative emoționale și sensibilitate redusă la medicament predominând în fazele timpurii a retragerii și sensibilizării față de efectele motivante și stimulative ale medicamentelor care predomină la momente ulterioare.

 

 

Figura 3

 Dynorfinul este o țintă putativă pentru ΔFosB. Este prezentat un neuron de dopamină (DA) din zona tegmentală ventrală (VTA) care inerva o clasă de neuron de proiecție GABAergic nucleic accumbens (NAc) care exprimă dinorfin (DYN). Dynorphin servește un mecanism de feedback în acest circuit: dynorfinul, eliberat de terminalele neuronilor NAc, acționează asupra receptorilor opioidici k localizați pe terminalele nervoase și corpurile celulare ale neuronilor DA pentru a inhiba funcționarea lor. ΔFosB, prin inhibarea expresiei dinorfinice, poate regla în jos această buclă de feedback și poate spori proprietățile de recompensare ale medicamentelor de abuz. Nu este prezentat efectul reciproc al CREB asupra acestui sistem: CREB îmbunătățește exprimarea dynorfinelor și, prin urmare, atenuează proprietățile recompensatoare ale medicamentelor de abuz (4). GABA, acid y-aminobutiric; DR, receptorul de dopamină; OR, receptorul opioid.

A doua abordare utilizată pentru identificarea genelor țintă pentru osFosB implică analiza microarray-ului ADN. Expresia inductibilă a osFosB crește sau scade expresia a numeroase gene din nucleul accumbens (36). Deși acum este necesară o muncă considerabilă pentru a valida fiecare dintre aceste gene ca ținte fiziologice ale osFosB și pentru a înțelege contribuția lor la fenotipul dependenței, o țintă importantă pare să fie Cdk5 (kinază-5 dependentă de ciclină). Astfel, Cdk5 a fost identificat inițial ca ΔFosB-reglementat prin utilizarea de microarrays și, ulterior, sa dovedit a fi indus în nucleul accumbens și striatul dorsal după administrarea cronică de cocaină (37). OsFosB activează gena cdk5 printr-un site AP-1 prezent în promotorul genei (36). Împreună, aceste date susțin o schemă în care cocaina induce expresia Cdk5 în aceste regiuni ale creierului prin ΔFosB. Inducerea Cdk5 pare să modifice semnalizarea dopaminergică cel puțin parțial prin fosforilarea crescută a DARPP-32 (37), care este transformată dintr-un inhibitor al proteinei fosfatazei-1 în inhibitor al protein kinazei A la fosforilarea sa de către Cdk5 (26).

Rolul ΔFosB în medierea plasticității "permanente" la drogurile de abuz

Deși semnalul ΔFosB este relativ lung, nu este permanent. ΔFosB se degradează treptat și nu mai poate fi detectat în creier după 1-2 luni de retragere a medicamentului, chiar dacă anumite anomalii comportamentale persistă pentru perioade mult mai lungi de timp. Prin urmare, ΔFosB în sine nu pare să fie capabil să medieze aceste anomalii comportamentale semipermanente. Dificultatea de a găsi adaptările moleculare care stau la baza schimbărilor comportamentale extrem de stabile asociate cu dependența este analogă provocărilor cu care se confruntă domeniul învățării și al memoriei. Deși există modele elegante celulare și moleculare de învățare și de memorie, nu a fost posibil până în prezent să se identifice adaptările moleculare și celulare care să fie suficient de lungi pentru a putea fi luate în considerare amintirile comportamentale foarte stabile. Într-adevăr, osFosB este cea mai lungă adaptare cunoscută pentru a se produce în creierul adult, nu numai ca răspuns la droguri de abuz, ci și la orice altă perturbare (care nu implică leziuni). Au evoluat două propuneri, atât în ​​domeniul dependenței, cât și al învățării și al memoriei, pentru a explica această discrepanță.

O posibilitate constă în faptul că mai multe modificări tranzitorii ale expresiei genetice, cum ar fi cele mediate prin ΔFosB sau alți factori de transcripție (de exemplu, CREB) pot media mai multe schimbări de lungă durată în morfologia neuronală și în structura sinaptică. De exemplu, o creștere a densității coloanei dendritice (în special o creștere a coloanei cu două capete) însoțește eficacitatea crescută a sinapselor glutamatergice la neuronii piramidali hipocampali în timpul potențierii pe termen lung (38-40) și paralel cu sensibilitatea comportamentală îmbunătățită la cocaina mediată la nivelul neuronilor spini neuroni ai nucleului accumbens (41). Nu se știe dacă astfel de modificări structurale sunt suficient de lungi pentru a determina modificări foarte stabile ale comportamentului, deși acestea persistă pentru cel puțin o lună de retragere a medicamentului 1. Dovezi recente ridică posibilitatea ca ΔFosB și inducerea sa de Cdk5 să fie un mediator al modificărilor induse de medicamente în structura sinaptică în nucleul accumbens (Fig 4) ‡‡ Astfel, perfuzarea unui inhibitor Cdk5 în nucleul accumbens împiedică capacitatea expunerii repetate de cocaină pentru a crește densitatea dendritică a coloanei vertebrale în această regiune. Acest lucru este în concordanță cu opinia că Cdk5, care este îmbogățit în creier, reglementează structura neurală și creșterea (vezi referințele 36 și 37). Este posibil, deși nu este dovedit, că astfel de schimbări în morfologia neuronală pot depăși semnalul ΔFosB.

 Figura 4

Reglarea structurii dendritice prin droguri de abuz. Se arată extinderea arborelui dendritic al unui neuron după expunerea cronică la un drog de abuz, așa cum s-a observat cu cocaina în nucleul accumbens și cortexul prefrontal (41). Zonele de mărire arată o creștere a coloanei vertebrale dendritice, care se postulează să aibă loc împreună cu terminalele nervoase activate. Această creștere a densității coloanei vertebrale dendritice poate fi mediată prin BFosB și inducerea consecventă a Cdk5 (a se vedea textul). Astfel de modificări ale structurii dendritice, care sunt similare cu cele observate în unele modele de învățare (de exemplu, potențarea pe termen lung), ar putea media răspunsuri sensibilizate de lungă durată la droguri de abuz sau indicii de mediu. [Reprodus cu permisiunea ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

O altă posibilitate este ca inducerea tranzitorie a unui factor de transcripție (de exemplu, ΔFosB, CREB) duce la modificări mai permanente ale expresiei genelor prin modificarea cromatilorn. Acești și mulți alți factori de transcripție se crede că activează sau reprima transcripția unei gene țintă prin promovarea acetilației sau, respectiv, a deacetilarea histonelor în vecinătatea genei (42). Deși o astfel de acetilare și deacetilare a histonei poate apare foarte rapid, este posibil ca ΔFosB sau CREB să producă adaptări pe termen lung în aparatul enzimatic care controlează acetilarea histonei. DFosB sau CREB pot, de asemenea, să promoveze schimbări de durată mai lungă în expresia genelor prin reglarea altor modificări ale cromatinei (de exemplu, metilarea ADN-ului sau histonei) care au fost implicate în modificările permanente ale transcripției genetice care apar în timpul dezvoltării (vezi referințele 42 și 43) . Deși aceste posibilități rămân speculative, acestea ar putea oferi un mecanism prin care adaptările tranzitorii la un drog de abuz (sau o altă perturbație) să ducă la consecințe comportamentale esențiale pe toată durata vieții.

Referinte

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Știință 282: 2272-2275.

Rezumat / Text complet gratuit

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Tendințe Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Tendințe Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 88: 1291-1295.

Rezumat / Text complet gratuit

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 87: 6912-6916.

Rezumat / Text complet gratuit

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 89: 5764-5768.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Wise RA

(1998) Dependența de alcool de droguri 51: 13-22.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Auto DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Farmacol Exp 275: 1671-1680.

Rezumat / Text complet gratuit

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstract

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Știință 275: 83-86.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstract

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 94: 10397-10402.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Știință 281: 838-842.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Natura (Londra) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Natura (Londra) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Rezumat / Text complet gratuit

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Celula 64: 751-759.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Intelepciunea RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 88: 5077-5081.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Farmacol Exp 273: 445-454.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Farmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Farmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Rezumat / Text complet gratuit

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Natura (Londra) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineweb De știință

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineweb De știință

  1. ↵

Robinson, TE și Kolb, B. (1999) (1997) EURO. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Reglementarea transcripțională în eucariote (Cold Spring Harbor Lab, Press, Plainview, NY).

Căutați Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb De știință

  • Adauga pe FacebookFacebook
  • Adăugați la TwitterTwitter
  • Google+
  • Adăugați la CiteULikeCiteULike
  • Adăugați la DeliciousDelicios
  • Adăugați la DiggDigg
  • Adăugați la MendeleyMendeley

Ce este asta?

Articole găzduite în presă de la HighWire care citează acest articol