DeltaFosB îmbunătățește efectele de recompensă ale cocainei reducând în același timp efectele pro-depresive ale agonistului receptorului de opiacee kappa U50488 (2012)

COMENTARII: Explică diferențele dintre inducerea de deltafosb indusă de stres și inducția deltafosb care sensibilizează nucleul accumbens

Biol Psihiatrie. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

Sursă

Departamentul de Psihiatrie, Școala Medicală Harvard, Spitalul McLean, Strada 115 Mill, Belmont, MA 02478, Statele Unite ale Americii.

Abstract

Context

Exprimarea crescută a factorului de transcripție ΔFosB însoțește expunerea repetată la medicamente de abuz, în special în zonele creierului asociate cu recompensa și motivația (de exemplu, nucleus accumbens [NAc]). Efectele persistente ale ΔFosB asupra genelor țintă pot juca un rol important în dezvoltarea și exprimarea adaptărilor comportamentale care caracterizează dependența. Acest studiu examinează modul în care ΔFosB influențează capacitatea de reacție a sistemului de recompensare a creierului la medicamentele recompensatoare și aversive.

Metode

Am folosit paradigma intracraniană de auto-stimulare (ICSS) pentru a evalua efectele cocainei la șoarecii transgenici cu supraexprimarea inductibilă a ΔFosB în regiunile striatale (incluzând NAc și striatul dorsal). Șoarecii impliați cu electrozii laterali de stimulare hipotalamică au fost instruiți folosind procedura de "frecvență-frecvență" pentru ICSS pentru a determina frecvența la care stimularea devine recompensă (prag).

REZULTATE

O analiză a efectului doză-efect al efectelor de cocaină a arătat că șoarecii suprapresivi ai ΔFosB prezintă o sensibilitate crescută la efectele de recompensare (scăderea pragului) ale medicamentului, comparativ cu controalele de tip littermate. Interesant, șoarecii care exprimă în mod excesiv ΔFosB au fost, de asemenea, mai puțin sensibili la efectele pro-depresive (de creștere a pragului) ale U50488, un agonist kappa-opioid cunoscut pentru a induce disfuncția și efecte asemănătoare stresului la rozătoare.

Concluzii

Aceste date sugerează că inducerea ΔFosB în regiunile striatale are două consecințe comportamentale importante - sensibilitate crescută la recompensa medicamentului și sensibilitate redusă la aversiune, producând un fenotip complex care prezintă semne de vulnerabilitate la dependență și rezistență la stres.

Cuvinte cheie: factor de transcripție, nucleu accumbens, recompensă stimulare creier, dependență, rezistență, stres, model, mouse

Du-te la:

INTRODUCERE

Expunerea la droguri de abuz induce exprimarea FOS factorii de transcriere a familiei în neuronii nucleului accumbens (NAc; 1), o structură implicată în comportamentele care caută droguri și alte motivații (2-5). În timp ce cele mai multe proteine ​​din familia Fos sunt exprimate în mod tranzitoriu după expunerea la medicament și acest efect este atenuat de dozarea cronică, ΔFosB, o variantă de îmbinare a fosB gena, este rezistentă la degradare și se acumulează cu expunere repetată la medicament (6, 7). Există acum dovezi considerabile că creșterile persistente ale exprimării ΔFosB în neuronii spina neuroni ai dynorfinului / substanței P pozitive ale NAc reprezintă o neuroadaptare care conduce la creșterea sensibilității la medicamente de abuz și vulnerabilitate pentru a dezvolta comportamente caracteristice dependenței (8, 9). Într-adevăr, cocaina stabilește preferințele locului condiționat la doze mai mici la șoareci transgenici cu supraexprimare inductibilă, specifică celulară a ΔFosB la acești neuroni decât la șoarecii de control (10). În plus, șoarecii care suferă de supraexprimare cu DFosB dobândesc administrarea intravenoasă de cocaină în doze mai mici și exercită eforturi mai mari (adică prezintă "puncte de interferență" mai mari) pentru perfuzii de cocaină în programele progresive de creștere a armăturii11). Împreună, aceste date indică faptul că ΔFosB crescut în NAc crește sensibilitatea față de efectele de recompensare ale cocainei.

Mai multe forme de stres cronic, incluzând stresul fizic restrâns sau stresul social de înfrângere, induc, de asemenea, ΔFosB în NAc și alte câteva regiuni ale creierului (12-14). O astfel de inducție este văzută aproximativ egal în neuronii spinoși din dynorfină / substanță P și encefalină care exprimă spini. Deoarece nivelurile mai mari de ΔFosB în NAc sporesc, de asemenea, sensibilitatea la recompensele naturale (15-17), aceste date pot reflecta un răspuns compensator care poate compensa potențial unele dintre efectele aversive (disforice) ale stresului cronic. Această posibilitate este susținută de experimente în care șoarecii de tip sălbatic supuși unui stres cronic de înfrângere socială prezintă o corelație negativă puternică între nivelele ΔFosB în NAc și gradul în care șoarecii prezintă răspunsuri comportamentale dăunătoare stresului. Aceste date sunt completate de experimente în care aceeași linie de șoareci care manifestă o supraexprimare cu ΔFosB, care arată o reacție sporită la cocaină, prezintă, de asemenea, o mai mică susceptibilitate la stresul social al cedării sociale (14). Ca atare, expresia îmbunătățită a ΔFosB în NAc pare să provoace rezistență la stres ("reziliență").

Există dovezi acumulate că sistemele creierului kappa-opioid (KOR) joacă un rol important în aspectele motivaționale ale stresului. Administrarea de agoniști KOR produce disfuncție la om (18, 19) și o mare varietate de efecte asemănătoare depresiei la rozătoare (20-24). Este important că agoniștii KOR pot imita anumite aspecte ale stresului (25-28). Un mecanism prin care acest lucru poate să apară este prin intermediul interacțiunilor dintre factorul de eliberare a corticotropinei de stres (CRF) și dinorfin, ligandul endogen pentru KOR (29): efectele aversive ale stresului apar datorită stimulării mediate de receptorul CRF a eliberării dinorfinului și a stimulării ulterioare a KOR (30, 31). În sprijinul acestui mecanism, antagoniștii KOR blochează efectele stresului (20, 25, 32-35). În mod colectiv, aceste constatări sugerează că studiile privind agoniștii KOR pot oferi o perspectivă considerabilă asupra mecanismelor creierului de răspuns la stres la rozătoare.

Studiile de față au fost concepute pentru a evalua în detaliu modul în care expresia crescută a ΔFosB afectează sensibilitatea la stimulentele recompensatoare și aversive prin utilizarea unui test comportamental unic care este extrem de sensibil la ambele: paradigma intracraniană de auto-stimulare (ICSS). În acest test, șoarecii auto-administrează stimularea electrică recompensă prin electrozi implantați în hipotalamus lateral. Drogurile de abuz diminuează cantitățile de stimulare care susțin răspunsurile ("pragurile"), în timp ce tratamentele care produc anhedonie sau disforie la oameni (de exemplu, retragerea de medicamente, agenți antipsihotici, agenți anti-maniac, agoniști ai receptorilor de opioizi KOR, stres) ridica pragurile ICSS, indicând faptul că cantitățile de stimulare care au răspuns anterior susținut nu mai sunt eficiente ca rezultat al tratamentului (pentru revizuire, a se vedea 36). Ca atare, ICSS este sensibil la manipulări care cresc recompensa, reduc recompensa sau măresc aversiunea. Utilizarea unui test unic de comportament pentru a evalua sensibilitatea la stimulentele recompensatoare și aversive este deosebit de avantajoasă la șoarecii transgenici deoarece permite o serie standardizată de condiții și parametri de testare, reducând variabilitatea între cerințele răspunsului și istoricul tratamentului care pot complica interpretarea datelor. Am constatat ca soarecii cu expresie crescuta a ΔFosB in neuronii spinari neuroni ai NNc si striatului dorsal care exprima expresia P din substanta activa, au o sensibilitate crescuta la efectele benefice ale cocainei, insotite de sensibilitate scazuta la efectele stresante (agresive) ale agonistului KOR U50488, producând un fenotip care prezintă semne de vulnerabilitate ridicată la dependență, dar o rezistență crescută la stres.

Du-te la:

MATERIALE SI METODE

animale

Un total de șoareci masculi inducibili 23, bi-transgenici care exprima ΔFosB (linia 11A) au fost generați folosind un sistem de expresie a genei reglementat cu tetraciclină37). Șoarecii masculi care transporta transgenele NSE-tTA și TetOP-ΔFosB au fost crescuți pe apă conținând doxiciclină (DOX, 100 pg / ml, Sigma, St. Louis MO). Experimentele au început opt ​​săptămâni după îndepărtarea șoarecilor 13 din DOX pentru a permite o creștere stabilă 7 stabilă în expresia transgenei DFosB mediată de TetOp în neuronii dynorfin-pozitivi ai striatumului (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Unsprezece șoareci au rămas pe DOX pe durata experimentelor și au constituit un grup de control (Control). Șoarecii au fost copii de vârstă care au fost reîncadrați într-un C57BL / 6 fundal pentru cel puțin generații 12 și au fost găzduiți individual cu ad libitum accesul la alimente și apă pe un bec 12 h (7: 00 AM la 7: 00 PM). În plus, șoarecii 9 care purtau doar transgenul NSE-tTA au fost utilizați ca un al doilea grup de control; au fost crescuți pe DOX, apoi au fost eliminați din DOX pentru săptămâni de ~ 8 înainte de a continua experimentarea (OFF-DOX). Procedurile au fost efectuate în conformitate cu 1996 National Institutes of Health (NIH) Ghid pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și cu aprobarea Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea instituțiilor animale la Spitalul McLean.

imunohistochimie

Supraexpresia transgenei a fost confirmată prin imunohistochimie pentru FosB (Fig. 1). Șoarecii bitransgenici au fost sacrificați și perfuzați trascardial cu soluție salină tamponată cu fosfat 0.1 M și paraformaldehidă 4%. Creierii au fost apoi îndepărtați, postfixați și crioprotecați așa cum s-a descris anterior (14, 38). Țesutul a fost tăiat pe planul coronal în secțiuni 30 mm și secțiunile au fost imunocolorate folosind un anticorp FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Colorarea cu diaminobenzidină a fost utilizată pentru vizualizarea celulelor pozitive FosB. Imaginile au fost obținute utilizând un microscop de contrast Zeiss Imager 1 și capturate digital utilizând software-ul Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).

Figura 1

Figura 1

Micrografe reprezentative de la șoareci bitransgenici care prezintă o supraexprimare a ΔFosB. Etichetarea nucleară pentru FosB este mai mică la șoarecii de control menținuți pe doxiciclină (panoul din stânga) decât cei cărora nu li se administrează doxiciclină (dreapta). ac = comert anterior; NAc ...

ICSS

Șoarecii (25-28 g) au fost anesteziați cu o injecție intraperitoneală (IP) a unui amestec de ketamină-xilazină (80-10 mg / kg; Sigma) și implantat cu electrozii stimulatori monopolari direcționați stereotactic la fascicolul median al creierului din bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 sub dur, conform atlasului lui Paxinos și Franklin, 2nd ed., 2001). După o perioadă de recuperare de o săptămână, șoarecii au fost instruiți să răspundă pentru stimularea creierului în timpul sesiunilor de o oră zilnice (39). Curentul de stimulare a fost ajustat la cea mai mică valoare care ar putea să răspundă răspunsului stabil (răspunsuri 60 ± 6 / min) pentru zile consecutive 3. Această valoare a fost considerată "curentul minim" și această abordare a fost utilizată anterior pentru a identifica diferențele induse de mutație în sensibilitatea bazală față de efectele recompensatoare ale stimulării (40). După măsurarea curentului minim pentru fiecare șoarece, acesta a fost menținut constant. Șoarecii au fost apoi lăsați să răspundă la una dintre frecvențele de stimulare 15 prezentate în ordine descrescătoare (0.05 log10 unitate de pași) în timpul a cincisprezece trialuri 50 sec. Încercările au fost precedate de o primă secundă 5 în care s-a dat o stimulare non-contingentă, urmată de un timp de ieșire 5 sec în care răspunsul nu este întărit. Fiecare set de studii 15 (sau "trece") a fost prezentat și au fost înregistrate în fiecare încercare 50 sec. În cursul săptămânii 3-4 de formare, gama de frecvențe utilizate a fost ajustată astfel încât soarecii să răspundă prin cele mai înalte frecvențe 6-7 în mod stabil peste treceri 6 (90 min de antrenament). Cea mai scăzută frecvență care a suportat răspunsul (pragul ICSS sau "theta-zero") a fost calculată utilizând cea mai bună analiză a liniei celor mai mici pătrate (36, 41). Când animalele au fost observate ca având praguri medii stabile ICSS (± 10% în timpul zilelor consecutive 5), a fost măsurat efectul tratamentelor medicamentoase asupra pragului ICSS.

Testarea medicamentelor

Cocaina HCI și (±) -trans-U50488 metansulfanoat (Sigma) s-au dizolvat în soluție salină 0.9% și au fost injectate IP într-un volum de 10 ml / kg. Șoarecii au răspuns prin 3 trecând imediat înainte de tratamentul medicamentos, iar pragurile de la al doilea și al treilea trecere au fost medii pentru a obține parametrii de bază (prag și rata maximă de răspuns). Fiecare șoarece a primit apoi o injecție de medicament sau vehicul și a fost testată pentru 15 min imediat după injecții. Șoarecii bitransgenici au primit doze de cocaină (0.625-10 mg / kg) sau U50488 (0.03-5.5 mg / kg) în ordine crescătoare. Șoarecii OFF-DOX au primit numai cocaină. Fiecare tratament medicamentos a urmat un test cu vehicul în ziua precedentă pentru a se asigura că șoarecele sa recuperat din tratamente anterioare și pentru a minimiza efectele condiționate ale medicamentului. Un interval de două săptămâni a fost dat între cocaină și U50488 experimente. Ca mai sus, animalele care nu au reusit sa raspunda la inceput stabil au fost excluse. Diferențele de grup au fost analizate utilizând t-test (măsura minimă curentă), ANOVA (efectele tratamentului medicamentos asupra pragului și rata maximă); au fost analizate în continuare efecte semnificative post hoc teste (testul Dunnett). În fiecare caz, s-au făcut comparații pe baza ipotezei nula, care înseamnă că în condițiile tratate cu medicamente nu s-ar diferi de media în starea tratată cu vehicul. Deoarece cocaină este cunoscută pentru a reduce pragurile de recompensă în ICSS (42), comparațiile cu vehiculul au fost făcute pe baza ipotezei că cocaina ar reduce pragurile de recompensă. În schimb, deoarece sa demonstrat că agoniștii kappa ridică pragurile de recompensă în ICSS (23), s-au făcut comparații cu vehiculul pe baza ipotezei că U50488 ar ridica în mod similar pragurile de recompensare. Locațiile cu electrozi au fost confirmate prin histologie (Fig. 2).

Figura 2

Figura 2

Micrograful reprezentativ prezintă plasarea electrodului stimulant pentru ICSS (săgeată). LHA = zona hipotalamică laterală; fx = fornix. Scala barei = 250 μm.

Du-te la:

REZULTATE

Supraexpresia ΔFosB și măsurile minime curente

Toți șoarecii au dobândit rapid comportamentul ICSS și au răspuns la rate mari pentru stimularea MFB. Nu s-au înregistrat diferențe de grup în pragul minim între șoarecii care supraexprimă ΔFosB în striatum și NAc (ΔFosB-ON) și cei menținuți pe DOX (Control; t(22)= 0.26, nu semnificativ [ns]) (Fig. 3) Aceasta indică faptul că manipularea genetică însăși nu are nici un efect asupra sensibilității la impactul recompensator al stimulării hipotalamice laterale în condițiile de bază.

Figura 3

Figura 3

Supraexpresia inductivă ΔFosB nu are nici un efect asupra curentului minim necesar pentru a susține ICSS. Scatterplot prezintă un minim mediu de curent (bare) necesar pentru a susține un comportament robust ICSS (răspunsuri 60 ± 6 / min) la șoareci individuali (cercuri umplute) ...

Supraexpresia ΔFosB și efectele de cocaină

Cocaina a scăzut pragurile ICSS medii la toate grupele de șoareci, ceea ce a determinat schimbări spre stânga în funcțiile frecvenței ICSS (Fig. 4A, B). Șoarecii ΔFosB-ON au fost mai sensibili la efectele de recompensare ale cocainei: o măsurătoare repetată cu metoda 2 ANOVA asupra pragurilor medii ICSS a evidențiat efectele principale ale dozei de cocaină (F(5,65)= 11.20, P<0.01) și tratament DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), dar nu există doză × interacțiune DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Contrasturile pre-planificate (testele lui Dunnett) cu tratamentul vehiculului salin în cadrul fiecărui grup au arătat că șoarecii ΔFosB-ON (n= 8) au prezentat reduceri semnificative ale pragului ICSS la doze ≥1.25 mg / kg, în timp ce o doză de 10 mg / kg a fost necesară pentru a produce efecte semnificative la șoarecii Control (ON-DOX) (Fig. 4C). Modul 2, repetat, măsoară ANOVA cu privire la ratele de răspuns maxime care au relevat un efect principal semnificativ al dozei de cocaină (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Contrastele planificate în prealabil cu tratamentul cu soluție salină în cadrul fiecărui grup au arătat că cocaina a produs efecte de creștere a ratei la doze ≥ 5 mg / kg la șoarecii ΔFosB-ON, fără efect la nicio doză la șoarecii martor (Fig. 4D). Nu a existat efectul principal al tratamentului cu DOX (F(1,13)= 1.56, ns), nici nu a existat o doză × DOX interacțiune (F(5,65)= 0.43, ns). Tratamentul DOX nu a avut nici un efect asupra răspunsului la doza de cocaină testată (10 mg / kg), deoarece grupurile Control și OFF-DOX nu au prezentat diferențe în pragurile de recompensare (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns) sau ratele maxime de răspuns (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).

Figura 4

Figura 4

Supraexpresia inductivă a ΔFosB sporește sensibilitatea față de efectele de recompensă ale cocainei. (A, B) Frecvențele frecvenței frecvenței pentru șoarecii reprezentativi individuali din fiecare grupă demonstrează schimbări la stânga în ambele grupuri, care sunt mai mari în ΔFosB-ON ...

Supraexpresia ΔFosB și U50488 efecte

Agonistul KOR U50488 au crescut pragurile ICSS medii la șoarecii de control, ceea ce a determinat schimbări spre dreapta în funcție de frecventa ratei din acest grup, în timp ce șoarecii ΔFosB-ON au fost insensibili la medicament (Fig. 5A, B). O metodă repetată cu măsurători repetate ANOVA privind valorile medii ICSS a demonstrat efectele principale ale dozei de medicament (F(6,60)= 3.45, P<0.01), tratament DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) și o doză semnificativă × interacțiune DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc (testul Dunnett) a arătat că, în comparație cu vehiculul salin, U50488 (5.5 mg / kg) au produs creșteri semnificative ale pragurilor ICSS la șoarecii de control (n= 4), dar nu a avut efect asupra șoarecilor ΔFosB-ON (Fig. 5C). În plus, a existat o diferență semnificativă între grupuri la această doză. Măsurarea repetată a măsurătorilor repetate ANOVA pe cale 2 privind ratele maxime de răspuns nu a evidențiat efecte principale ale dozei (F(6,60)= 1.95, ns) sau tratament cu DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), și nu a existat nici o doză × interacțiune DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Aceste date indică faptul că U50488 nu a afectat în mod semnificativ răspunsul în condițiile testate.

Figura 5

Figura 5

Supraexpresia inductivă ΔFosB blochează efectele anhedonice ale U50488. (A, B) Frecvențele frecvenței frecvenței pentru șoarecii reprezentativi individuali din fiecare grup demonstrează spre dreapta ...

Du-te la:

DISCUŢIE

Se arată că șoarecii cu supresie inductibilă a ΔFosB în NAc și în alte regiuni striatale sunt mai sensibili la efectele de recompensă ale cocainei și mai puțin sensibili la efectele de relocare ale agonistului KOR U50488 comparativ cu șoarecii normali.

Aceste date sunt în concordanță cu literatura existentă privind rolul ΔFosB în recompensa și stresul de droguri și îl extind în mai multe moduri importante. Activitatea anterioară cu efectele supraexprimării ΔFosB asupra recompenselor de droguri utilizate pentru condiționarea locului sau paradigme de autoadministrare a drogurilor (10, 11). Datele din experimente ICSS completează această lucrare prin furnizarea unui indice "în timp real" al influenței medicamentelor asupra sensibilității circuitelor de recompensare a creierului. Studiile la șoareci de tip sălbatic au arătat că manipulările farmacologice pot crește (de exemplu, cocaina) sau pot scădea (de exemplu, U50488) impactul recompensator al stimulării MFB (24); ICSS oferă astfel o metodă pentru cuantificarea stării hedonice în timp ce un animal este sub influența unui tratament medicamentos. Deoarece medicamentele despre care se știe că sunt recompensatoare sau aversive la oameni produc ieșiri opuse (respectiv praguri mai mici și mai mari), în ICSS pentru rozătoare, paradigma poate disocia mai fiabil aceste stări decât poate auto-administrarea medicamentului, indică fie sațietate, fie apariția unor efecte aversive (36). În plus, ICSS evită potențialele confuzii pe care tratamentele de droguri le pot exercita asupra dezvoltării și exprimării răspunsurilor învățate în paradigmele clasice de condiționare care sunt adesea folosite pentru a studia recompensa de droguri (adică, condiționarea locului).

Datele noastre privind pragul ICSS indică în mod clar că inducerea ΔFosB sporește efectele benefice ale cocainei, deoarece medicamentul produce reduceri semnificative ale pragurilor ICSS la doze mai mici decât în ​​cazul controalelor littermate în care nu a fost indusă o supraexprimare. Faptul că șoarecii ΔFosB-ON au arătat, de asemenea, creșteri ale ratelor maxime de răspuns la doze mari de cocaină, ridică posibilitatea ca efectul supraexprimării ΔFosB asupra pragurilor ICSS să fie un artifact al capacității de locomotor crescute sau capacități de răspuns (43). Acest lucru este puțin probabil din mai multe motive. În primul rând, metoda noastră de analiză pentru măsurarea theta-0 folosește o linie cel mai puțin pătrate de cea mai bună potrivire pentru a estima frecvența la care stimularea devine recompensă. Deoarece algoritmul de regresie reduce valorile extreme, este minim sensibil la modificările induse de tratament în capacitățile de răspuns; dimpotrivă, modificările capabilităților de răspuns pot provoca mutații artifactuale în praguri atunci când se utilizează M-50, o măsură analogă unui ED-50 din farmacologie (vezi 36, 41, 44, 45). În al doilea rând, creșterea ratelor maxime de răspuns peste valorile inițiale este evidentă numai la cele mai mari doze de cocaină, de două ori mai mari decât cele la care pragurile ICSS ale animalelor ΔFosB-ON sunt semnificativ mai scăzute decât în ​​controale. În cele din urmă, dacă efectele ΔFosB asupra pragurilor ICSS s-ar datora unor efecte de activare nespecifice ale mutației, șoarecii ar putea de asemenea să prezinte o sensibilitate mai mare la efectele stimulării MFB în sine, manifestată ca un nivel minim mediu minim pentru a susține rate din răspunsurile 60 ± 6 / min sau prin creșterea ratelor de răspuns maxime inițiale după tratamentul cu vehicul. Nu am găsit niciunul dintre aceste efecte. Împreună, aceste constatări sugerează că supraexprimarea ΔFosB determină o sensibilitate ridicată atât la efectele benefice ale cocainei, atât în ​​ceea ce privește recompensarea (la doze mici), cât și stimularea (numai la doze mari). Un model similar de efecte a fost raportat anterior la șoareci cu o mutație care produce semne asemănătoare maniei (40).

Interesant este faptul că supraexpresia ΔFosB a eliminat efectele pro-depresive ale creșterii pragului U50488. Eudeoarece tratamentul cu agoniști KOR poate imita anumite efecte ale stresului (25-28), această constatare este un semn presupus de reziliență; într-adevăr, supraexprimarea ΔFosB a fost asociată cu rezistența la efectele depresive ale stresului de cronică socială asupra preocupării de zaharoză și a interacțiunii sociale (14, 46).

Stresul ridică expresia dynorfinului (47, 48) și antagoniștii KOR produc efecte asemănătoare antidepresivului și antistresului (20, 32, 47, 49). Mai mult, componenta aversivă a activării axei hipotalamo-pituitare-suprarenale care însoțește stresul este mediată de dynorfin, deoarece aversiunea condiționată de stresul asociat cu stresul de înot sau factorul de eliberare a corticotrofinei este blocată de antagoniștii KOR sau de knockout-ul genei dynorphin (30). Șoarecii utilizați în aceste experimente prezintă o supraexprimare selectivă a ΔFosB în neuronii dinorfinici ai striatumului. Aceasta, la rândul său, reduce expresia dynorfinelor în acești neuroni (38), un efect care poate fi anticipat pentru a reduce funcția de bază a sistemelor KOR ale creierului. În plus, deoarece activarea KOR atenuează eliberarea dopaminei (DA; 22, 50), un transmițător cunoscut că joacă un rol esențial în susținerea ICSS (51-53), acest efect poate explica, de asemenea, în parte, de ce șoarecii care sugerează o expresie a ΔFosB prezintă sensibilitate crescută la recompensa de cocaină. Faptul că acești șoareci au atenuat tonul dynorfinei împreună cu o insensibilitate față de efectele de tip regresiv ale agoniștilor KOR exogeni ridică posibilitatea ca mutația să producă un set mai larg de neuroadaptaturi care pot compensa sistemele "anti-recompensă" din creier (54).

Indiferent dacă induse de expunerea cronică la medicamente de abuz sau prin stres, inducerea ΔFosB și a dinorfinului poate fi privită ca neuroadaptări opuse. ΔFosB pare să influențeze pozitiv sensibilitatea la o varietate de recompense farmacologice și naturale (10, 11, 15). Sistemul dynorfină-KOR, totuși, pare să inducă stări asemănătoare celor de tip relpresiv care implică elemente de anhedonie, disforie și aversiune la oameni și la animalele de laborator (19, 21, 35, 55).

În condiții nepatologice, aceste adaptări se pot compensa unul pe altul, ducând la un răspuns homoostatic care compensează influențele externe asupra tonului hedonic. Având în vedere dovezile că excitabilitatea neuronilor spinoși ai NAc variază invers cu starea de spirit (14, 56, 57), ΔFosB poate exercita efecte protectoare împotriva factorilor de stres inductori ai disfuncției prin reducerea excitabilității acestor celule prin expresia crescută a GluR2 (10), care favorizează formarea receptorilor AMPA impermeabili la calciu cu conținut de GluR2 (revizuit în 58).

În contrast, agoniștii dynorfin sau KOR pot atenua nivelurile ridicate de DA care însoțesc expunerea la medicamente de abuz (59). Dependența și depresia la om sunt adesea comorbide și precipitate de stresul de viață (60-62). În contrast, fenotipul șoarecilor care suferă de supraexprimare cu ΔFosB este unul de căutare a medicamentului crescut, dar rezistența la efectele depresive ale stresului. Mecanismele care stau la baza acestei disociere sunt neclar, dar se poate datora modelului restrâns al supraexprimării ΔFosB expuse de acești șoareci. Creșterea ΔFosB striatală și scăderile ulterioare ale dynorfinului sunt doar două dintre numeroasele neuroadaptări care însoțesc expunerea la medicament și stresul (63, 64). Ca atare, este puțin probabil ca acestea să reproducă pe deplin setul de modificări care au ca rezultat simptome comorbide de dependență și depresie. De asemenea, este important să subliniem faptul că aceste studii abordează numai efectele ΔFosB și că, în condiții normale, expunerea la medicamente de abuz și stres provoacă creșteri tranzitorii mai mari în exprimarea altor proteine ​​din familia Fos care nu au fost studiate aici, inclusiv FosB cu lungime întreagă9).

Pe scurt, am folosit ICSS la șoareci transgenici care supraexprimă ΔFosB pentru a arăta că această manipulare genetică sporește efectele de recompensare ale cocainei. De asemenea, am constatat că aceasta conferă rezistență la efectele de relocare a activării KOR de către U50588. Deoarece sistemul Dynorphin-KOR este un mediator cheie al consecințelor afective ale stresului, aceste date sunt în concordanță cu ipoteza că ΔFosB sporește sensibilitatea la recompensă, reducând simultan reacția la factorii de stres. Ca atare, intensificarea expresiei ΔFosB poate, în anumite circumstanțe, să promoveze rezistența.

Du-te la:

MULȚUMIRI

Acest studiu a fost susținut de Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și Institutul Național de Sănătate Mintală (DA026250 la JWM, MH51399 și DA008227 la EJN și MH063266 la WAC).

Du-te la:

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

DESCRIERE / CONFLICT DE INTERES

În ultimii ani 3, Dr. Carlezon a primit despăgubiri de la HUYA Biosciences și Myneurolab.com. El deține mai multe brevete și cereri de brevete care nu au legătură cu lucrarea descrisă în acest raport. Nu există fonduri financiare personale care pot fi percepute ca reprezentând un conflict de interese. Dr. Nestler este consultant pentru laboratoarele PsychoGenics și Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, dr. Robison și doamna Nemeth, nu raportează niciun interes financiar financiar sau potențiale conflicte de interese.

Du-te la:

REFERINȚE

1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992; 89: 5764-5768. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. De la motivație la acțiune: interfață funcțională între sistemul limbic și sistemul motor. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]

3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substraturi biologice ale recompensei și aversiunii: o ipoteză a activității nucleului accumbens. Neuropharmacology. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Nucleul accumbens ca un complex de ansambluri neuronale distincte funcțional: o integrare a datelor comportamentale, electrofiziologice și anatomice. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]

5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Răpirea obiceiului: baza neurală a comportamentelor înrădăcinate în dependența de cocaină. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212-219. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y și colab. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]

7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT și colab. Reglarea proteinelor delta FosB și FosB prin tratamente de convulsii electroconvulsive și tratamente cu cocaină. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]

8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Cercetări cerebrale moleculare. 2004; 132: 146-154. [PubMed]

9. Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Tranzacțiile filozofice ale societății regale B: Științe biologice. 2008; 363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]

11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]

12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, și colab. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

13. Nikrina EM, Arrilaga-Romani I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Modificări de lungă durată în structurile mezocorticolimbice după stresul social în repetate rânduri la șobolani: cursul de timp al mRNA receptorului mu-opioid și imunoreactivitatea FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, și colab. ΔFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Natura Neuroștiință. 2010; 13: 745-752. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, și colab. Influența FosB în Nucleus Accumbens asupra Comportamentului Natural Reward-Related. Revista de Neuroștiințe. 2008; 28: 10272-10277. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Supraexpresia Delta FosB în nucleul accumbens sporește recompensa sexuală la hamsterii sirieni de sex feminin. Genele Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN și colab. DeltaFosB în nucleul accumbens este esențială pentru consolidarea efectelor recompensei sexuale. Genele Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis mediată de receptorii kappa opiacei. Ştiinţă. 1986; 233: 774-776. [PubMed]

19. Wadenberg ML. O revizuire a proprietăților spiradolinei: un agonist al receptorilor opioizi kappa-optici și selectivi. CNS pentru medicamente Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]

20. Mague SD. Efectele antidepresive ale antagoniștilor kappa-receptorilor opioizi în testul forțat de înotat la șobolani. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323-330. [PubMed]

21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Efectele liganzilor receptorului opioid kappa asupra autostimulării intracraniene la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]

22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, și colab. Efecte depresive ale agonistului receptorului kappa-opioid salvinorin A asupra comportamentului și neurochimiei la șobolani. J. Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]

23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Agonistul Kappa-Opioid U69,593 blochează stimularea stimulentei creierului indusă de cocaină. Biologie psihiatrie. 2008; 64: 982-988. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, și colab. Sensibilitate modificată la medicamentele recompensatoare și aversive la șoareci cu întrerupere inducabilă a funcției proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP în nucleul accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa antagonismul receptorului opioid și tulburarea genei de prodynorfină blochează răspunsurile comportamentale induse de stres. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Activarea prealabilă a receptorilor opioizi kappa de către U50,488 mimează repetarea stresului de înot forțat pentru potențarea condiționării condiției de preferință a cocainei. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Răspunsurile comportamentale induse de stresul social sunt inversate de sistemul endopian de opiacee kappa. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Activarea endogenă a opioidului kappa mediază deficitele induse de stres în învățare și memorie. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]

29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorfinul este un ligand endogen specific al receptorului opioid kappa. Ştiinţă. 1982; 215: 413-415. [PubMed]

30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Meliev EJ, Chavkin C. Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului de kappa-opioid dynorfin. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB și colab. Selecția selectivă p38a MAPK în neuronii serotoninergici produce rezistență la stres în modelele de depresie și dependență. Neuron. (In presa) [Articol gratuit PMC] [PubMed]

32. Pluskas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Modificarea răspunsului la cocaină și creșterea imobilității în testul de înot forțat asociat cu expresia proteinei legată de elementul de răspuns CAMP la nucleul accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]

33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Efectele diferențiate ale noului antagonist al receptorului opioid kappa, JDTic, asupra reintroducerii căutării de cocaină indusă de factorii de stres de tip foochhock față de primele de cocaină și de efectele antidepresive similare la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]

34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Efectele anxiolitice ale antagoniștilor receptorilor k-opioizi în modelele de frică nevăzută și învățată la șobolani. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838-845. [PubMed]

35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres și depresie. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intracraniană de auto-stimulare (ICSS) la rozătoare pentru a studia neurobiologia motivației. Protocoale de natură. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]

37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, și colab. Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]

38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, și colab. Un rol esențial al ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Natura Neuroștiință. 2006; 9: 205-211. [PubMed]

39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine și SKF-82958 potențează stimularea stimulării creierului la șoareci Swiss-Webster. Psychopharmacology. 2002; 163: 238-248. [PubMed]

40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, și colab. Mania-cum ar fi comportamentul indus de întreruperea CLOCK. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104: 6406-6411. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Metodă psihofizică pentru cartografierea substraturilor comportamentale folosind un electrod mobil. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]

42. Wise RA. Droguri dependente și recompensă pentru stimularea creierului. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]

43. Liebman JM. Discriminarea dintre recompensă și performanță: o analiză critică a metodologiei de auto-stimulare intracraniană. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45-72. [PubMed]

44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradigma schimbării curbei în auto-stimulare. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]

45. Rompre PP, Wise RA. Interacțiunea dintre opioid și neuroleptic în auto-stimulare a brațului. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]

46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, și colab. Factorul de răspuns al serului promovează rezistența la stresul social cronic prin inducerea DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stresul crește imunoreactivitatea dynorfinică în regiunile limbice ale creierului, iar antagonismul dinorfinic produce efecte asemănătoare antidepresivului. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]

48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, și colab. Desipramină reduce expresia dynorfinică activată de stres și fosforilarea CREB în țesutul NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, și colab. Inhibarea proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP sau a dynorfinului în nucleul accumbens produce un efect antidepresiv. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]

50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Opoziția sistemelor opioide endogene active tonic modulează calea dopaminergică mezolimbică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992; 89: 2046-2050. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

51. Hernandez G, Shizgal P. Modificări dinamice ale tonusului dopaminei în timpul autostimulării zonei tegmentale ventrale la șobolani. Cercetarea creierului comportamental. 2009; 198: 91-97. [PubMed]

52. Sunteți ZB, Chen YQ, Wise RA. Eliberarea de dopamină și glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanului după autostimularea hipotalamică laterală. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]

53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Recompensele previzibile și imprevizibile produc schimbări similare în tonul dopaminei. Neuroștiințe comportamentale. 2007; 121: 887-895. [PubMed]

54. Koob GF, dependența Le Moal M. și sistemul antireward al creierului. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]

55. Walsh SL, tulpina CE, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, un agonist selectiv al opiaceei kappa: comparație cu butorfanolul și hidromorfona la om. Psihofarmacologie (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]

56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ și colab. CREB modulează excitabilitatea neuronilor nucleului accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]

57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Răspunsurile neuronale ale hedonismului și nucleului accumbens la o recompensă naturală sunt reglementate de condiționarea aversivă. Aflați Mem. 2010; 17: 539-546. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mecanisme de reglementare a receptorilor AMPA în plasticitate sinaptică. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]

59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin și fiziopatologia dependenței de droguri. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Tulburări ale utilizării substanțelor la pacienții cu tulburări de stres posttraumatic: o revizuire a literaturii de specialitate. Am J Psihiatrie. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]

61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, și colab. Tulburările psihice ca factori de risc pentru consumul, abuzul și dependența de substanțe: rezultă din urmărirea anului 10 a Anchetei Naționale de Comorbiditate. Dependenta. 2010; 105: 1117-1128. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

62. Liu RT, aliaj LB. Generarea de stres în depresie: o revizuire sistematică a literaturii empirice și recomandări pentru studii viitoare. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]

64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stresul și alostasul induse de plasticitatea creierului. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]