DeltaFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. (2010)


Nat Neurosci. 2010 iunie; 13(6): 745-752. Publicat online 2010 Mai 16. doi:  10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 și Eric J. Nestler1

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Nat Neurosci

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Spre deosebire de literatura vastă despre efectele stresului asupra creierului, se cunosc relativ puține despre mecanismele moleculare ale rezistenței, capacitatea unor indivizi de a scăpa de efectele dăunătoare ale stresului. Hîn timp ce noi demonstrăm că factorul de transcripție, ΔFosB, mediază un mecanism esențial de rezistență la șoareci. Inducerea ΔFosB în nucleul accumbens, o regiune-cheie de recompensare a creierului, ca răspuns la stresul cronic de înfrângere socială este atât necesar, cât și suficient pentru rezistență. Inducția ΔFosB este, de asemenea, necesară pentru capacitatea antidepresivului standard, fluoxetina, de a inversa patologia comportamentală indusă de înfrângerea socială. ΔFosB produce aceste efecte prin inducerea subunității receptorului glutamat GluR2 AMPA, care scade capacitatea de răspuns a neuronilor nucleului accumbens la glutamat și prin alte proteine ​​sinaptice. Împreună, aceste constatări stabilesc o nouă cale moleculară care stă la baza atât a elasticității, cât și a acțiunii antidepresive.

Du-te la:

INTRODUCERE

Persoanele supuse stresului sever manifestă răspunsuri foarte diferite, cu unii capabili să depășească criza, în timp ce alții dezvoltă psihopatologie severă, cum ar fi depresia sau tulburarea de stres post-traumatic (PTSD). Abilitatea de a face față situațiilor stresante, adică rezistenței, depinde de dezvoltarea unor adaptări adecvate comportamentale și psihologice la stresul cronic1,2. Construcțiile psihologice care promovează rezistența includ angajamentul, răbdarea, optimismul și stima de sine, precum și capacitatea de a modula emoțiile și de a dezvolta un comportament social adaptabil. Aceste trăsături implică circuitul recompensat al creierului, care pare a fi un determinant critic pentru apariția fenotipelor patologice vs. rezistente3,4. Corelațiile neurobiologice ale vulnerabilității sau rezistenței la stres au fost identificate la om la 2, dar măsura în care acestea sunt cauza sau consecința sensibilității rămâne necunoscută5.

Dintre modelele actuale ale rozătoarelor de depresie și PTSD, stresul cronic de înfrângere socială este o abordare valabilă din punct de vedere etologic, care determină fiziologia pe termen lung6-8 și comportamentale9-11 alterări, inclusiv evitarea socială, anhedonie și simptome asemănătoare anxietății, care implică activarea mai multor circuite neuronale și a sistemelor neurochimice12-15. Normalizarea evitării sociale prin tratament antidepresiv cronic, dar nu acut, îl face un model valoros pentru examinarea aspectelor depresiei și PTSD la om11,16. O proporție semnificativă (~ 30%) a șoarecilor înfrânți în mod cronic evită majoritatea sechelelor negative de comportament de înfrângere10, permițând astfel investigațiile experimentale ale rezilienței. In timp ce inducerea mai multor proteine ​​din nucleul accumbens (NAc), o regiune cheie de recompensare a creierului, sa dovedit a fi importanta pentru exprimarea comportamentelor asemanatoare depresiei dupa infrangere10,11,17,18, se cunoaște mult mai puțin despre baza moleculară a rezilienței mediată de această regiune a creierului. Aici am abordat această întrebare concentrându-ne pe ΔFosB, un factor de transcripție al familiei Fos indus în NAc de droguri de abuz, recompense naturale și câteva tipuri de stres19-21.

Du-te la:

REZULTATE

ΔFosB în NAC promovează rezistența la stresul social înfrânt

Șoarecii masculi C57BL / 6J au fost supuși la zece zile consecutive de înfrângere socială10,11, și apoi separate în populații susceptibile și reziliente bazate pe o măsură de evitare socială (Fig. 1a), care se corelează cu mai multe comportamente depresive similare10. Am constatat o creștere a ΔFosB, măsurată prin imunohistochimie, în NAc după înfrângerea socială cronică (Fig. 1b, c), cu șoareci rezistenți prezentând cea mai mare inducție a ΔFosB în ambele subregiuni NAc de bază și de coajă (Fig. 1b, c). Mai mult, am observat o corelație puternică (p <0.01) între nivelurile de ΔFosB și interacțiunea socială (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, NAc întreg), sugerând că gradul de inducție NAc poate fi un factor determinant critic dacă un animal prezintă un fenotip sensibil față de cel rezistent. Analiza Western blot a disecțiilor NAc care conțin subregiuni de miez și coajă au confirmat inducția ΔFosB doar la șoareci rezistenți (vezi Imagine suplimentară 1).

Figura 1

Figura 1

Inducerea ΔFosB în NAc prin înfrângere socială mediază reziliența

Pentru a testa consecințele funcționale ale inducției ΔFosB, am folosit șoareci bitransgenici care supraexprimă inductibil ΔFosB în mod specific la nivelul adultului NAc și striatului dorsal22. Aceste șoareci au prezentat o tendință redusă de a dezvolta evitarea socială după patru sau zece zile de înfrângere socială (Fig. 1d), sugerând astfel că ΔFosB exercită o acțiune protectoare împotriva stresului social. În schimb, am folosit șoareci bitransgenici care supraexprimă inductibil ΔcJun, un mutant cJun trunchiat inactiv transcripțional care antagonizează activitatea ΔFosB23,24. Spre deosebire de șoarecii care supraexprimă ΔFosB, șoarecii care supraexprimă ΔcJun sunt mai susceptibili la o înfrângere socială cronică decât la cei de la lotul de control și prezintă comportamentul maxim de evitare după 4 zile de înfrângereFig. 1e). Șoarecii ΔcJun au prezentat, de asemenea, o creștere a imobilității într-un test de înot forțat o dată, precum și o preferință redusă a sucrozei, ambele interpretate ca un comportament asemănător depresiei (Figura complementară 2a, b). Cu toate acestea, supraexprimarea ΔFosB sau ΔcJun nu a modificat mai multe măsuri inițiale ale activității locomotorii sau comportamentului de anxietate (Figura suplimentară 2c-f). Împreună, aceste constatări sugerează că activitatea ΔFosB redusă în NAc și striatumul dorsal reduce răspunsurile pozitive, adaptive, deduse ca "coping7", La stres cronic.

Reducerea ΔFosB în NAc promovează sensibilitatea la stres

Pentru a obține o perspectivă mai aprofundată asupra acțiunilor comportamentale ale ΔFosB după stresul cronic, am folosit o perioadă prelungită de izolare socială în timpul maturității, care determină anomalii asemănătoare depresiei la șoareci25 și este un factor major de risc pentru depresia clinică. Am observat scăderea nivelurilor ΔFosB în NAc a șoarecilor izolați social (Fig. 2a, b). Am constatat, de asemenea, că izolarea face șoarecii dramatic mai vulnerabili la înfrângerea socială și că această vulnerabilitate indusă de izolare a fost inversată complet prin suprapresiunea virală a ΔFosB selectiv în NAc (Fig. 2c). În schimb, blocarea funcției ΔFosB în NAc, prin supraexprimarea virală a ΔJunD, la șoarecii de control adăpostiți în grup a promovat susceptibilitatea la înfrângerea socială (Fig. 2c). ΔJunD, ca și ΔcJun, este un mutant trunchi N-terminal care acționează ca un antagonist dominant al negativului ΔFosB (Imagine suplimentară 3)23. Aceste constatări implică în mod direct nivelele bazale ale ΔFosB în NAc în vulnerabilitatea la stres.

Figura 2

Figura 2

Efectul izolației sociale asupra ΔFosB și asupra susceptibilității la înfrângerea socială

Pentru a studia relevanța clinică a acestor constatări, nivelele ΔFosB au fost măsurate în probele NAc postmortem umană obținute de la pacienți deprimați și controale masive în proporție mare. Am constatat o scădere cu ~ 50% a nivelurilor ΔFosB la pacienții deprimați (Fig. 2d), susținând un rol pentru ΔFosB în depresia umană. Persoanele depresive analizate au inclus indivizi fie pe sau în afara antidepresivelor la momentul morții (Masa suplimentară 1) și nu am găsit nicio corelație între nivelele ΔFosB și expunerea la antidepresiv. În lumina observației noastre conform căreia tratamentul antidepresiv crește nivelurile ΔFosB în NAc de șoarece (vezi mai jos), aceste constatări sugerează că eșecul de a induce ΔFosB în NAc poate fi un determinant important pentru lipsa răspunsurilor antidepresive la om.

ΔFosB în NAc mediază acțiunea antidepresivă

Tratamentul antidepresiv cronologic inversează evitarea socială a înfrângerii observată la șoarecii susceptibili11. Prin urmare, am examinat dacă inducerea ΔFosB în NAc poate fi un mecanism nu numai pentru rezistență, ci și pentru acțiunea antidepresivă. Șoarecii de control neînvinsi tratați cu fluoxetină pentru zilele 20 nu au evidențiat modificări ale comportamentului social, dar au prezentat o acumulare de ΔFosB în coaja NAc (Fig. 3a, b) și de bază (Imagine suplimentară 4). Tratamentul cu fluoxetină al șoarecilor sensibili a inversat evitarea lor socială (Fig. 3a), după cum sa raportat anterior, și niveluri suplimentare ale ΔFosB în NAc (Fig. 3b, Imagine suplimentară 4).

Figura 3

Figura 3

Induzia ΔFosB în NAc mediază efectul antidepresiv al fluoxetinei

Pentru a testa direct implicarea unei astfel de inducții ΔFosB în efectele comportamentale ale fluoxetinei, am supraexprimat virusul ΔJunD sau GFP singur (ca martor) în NAc al șoarecilor învinsi anterior. Jumătate dintre șoarecii din fiecare grup au fost apoi tratați timp de trei săptămâni suplimentare cu fluoxetină sau cu vehicul. După cum era de așteptat, tratamentul cu fluoxetină al șoarecilor care supraexprimă GFP în NAc a arătat o inversare a evitării sociale indusă de înfrângerea socială cronică. În contrast, supraexprimarea ΔJunD a blocat acest efect terapeutic al fluoxetinei (Fig. 3c), susținând ipoteza că inducția ΔFosB în NAc este necesară pentru acțiunea antidepresivă. În plus, supraexpresia mediată de virusul ΔFosB la NAc de șobolan a produs un efect semnificativ antidepresiv, măsurat prin scăderea timpului de imobilitate în ziua 2 a testului forțat de înot (Figura suplimentară 5a). Analiza ulterioară a comportamentului în timpul acestui test a evidențiat creșteri induse de ΔFosB atât la înot cât și la alpinism (Figura complementară 5b-d), caracteristici legate de modificări ale mecanismelor serotoninergice și noradrenergice26. Interesant este faptul că șobolanii care supraexprimă ΔFosB în NAc au prezentat un timp de imobilitate scăzut și în prima zi a testului, interpretat ca un efect pro-motivațional (vezi Metode online și Figura suplimentară 5e-h).

Reglementarea receptorului AMPA în NAc mediază reziliența

ΔFosB reglează transcripția numeroaselor gene în NAc24,27. O gena țintă stabilită este subunitatea receptorului glutamat AMPA GluR2: șoarecii care supraexprimă ΔFosB în NAc au nivele crescute de GluR2, fără efecte asupra altor subunități ale receptorilor de glutamat22. Această reglare selectivă a GluR2 în NAc a fost legată de o creștere a consumului de droguri și de recompensă naturală22,28. Pentru a aborda posibilitatea ca modularea GluR2 să contribuie la acțiunea de rezistență a ΔFosB, am studiat expresia GluR2 în NAc după înfrângerea socială cronică. Șoarecii susceptibili au prezentat o scădere semnificativă a nivelurilor de GluR2 din această regiune a creierului în comparație cu martorii, în timp ce șoarecii rezistenți au prezentat niveluri crescute de GluR2Fig. 4a). În timp ce mecanismul care stă la baza suprimării expresiei GluR2 la șoarecii susceptibili rămâne necunoscut, inducerea GluR2 observată la șoarecii elastici pare să reflecte un efect direct al ΔFosB asupra genei GluR2, deoarece am găsit legarea crescută a ΔFosB la promotorul GluR2 prin utilizarea imunoprecipitării cromatinei (ChIP) (Fig. 4b) și PCR cantitativ (qPCR) a evidențiat inducerea susținută a nivelurilor de ARNm GluR2 în NAc de șoareci elastici (Fig. 4c), care paralel cu inducerea susținută a ΔFosB. Interesant, GluR1 a fost reglat opus după înfrângerea socială: am observat o creștere a expresiei la șoarecii susceptibili și scăderea expresiei la șoareci rezistenți (Fig. 4a). Cu toate acestea, nu s-au observat modificări corespunzătoare în exprimarea mRNA GluR1, sugerând mecanisme post-translaționale. În plus, tratamentul cronologic cu fluoxetină a șoarecilor neînvinsi a crescut concentrațiile de GluR2 în NAc (Fig. 4d) și analiza țesutului NAc postmortem uman de la pacienți deprimați a evidențiat scăderea nivelurilor de GluR2 comparativ cu martorii (Fig. 4e). Nu s-au detectat modificări ale nivelurilor de GluR1 (Fig. 4e).

Figura 4

Figura 4

Pro-reziliență, efect antidepresiv al GluR2 în NAc

Prezența GluR2 are efecte profunde asupra receptorilor AMPA: Receptorii AMPA lipsiți de GluR2 sunt Ca2+- permeabil și prezintă o conductivitate mai mare a receptorilor și curenți puternici de rectificare, în comparație cu receptorii care conțin GluR229. Pentru a completa rezultatele noastre biochimice, am efectuat, prin urmare, înregistrări ale tensiunii de celule întregi ale neuronilor spini medii în NAc ai șoarecilor neînvinsi și după înfrângerea socială atât la animalele rezistente, cât și la cele sensibile. Relațiile de curent-tensiune ale curenților postsynaptici excitativi provocați de AMPA (EPSC) au evidențiat o rectificare semnificativ mai mare la șoarecii susceptibili (Fig. 5a-c) comparativ cu martorii, în concordanță cu raportul crescut de GluR1: GluR2 văzut în aceste condiții. Deși gradul de rectificare în celulele înregistrate de la șoarecii susceptibili a fost variabil, am observat o schimbare extrem de semnificativă în rectificare, comparativ cu grupurile de control și cu cele rezistente. Coerența acestei constatări este indicată de faptul că gradul de rectificare a tuturor celulelor de la șoarecii sensibili a depășit valoarea medie observată pentru celulele de control. În plus, am constatat că nivelul de rectificare a fost indirect corelat cu evitarea socială (Fig. 5d), sugerând că schimbările în raportul GluR1: GluR2 pot conduce parțial la acest comportament. Pentru a confirma prevalența mai mare a receptorilor lipsiți de GluR2 la șoarecii susceptibili, am incubat felii de la șoareci cu control și șoareci susceptibili cu 1-naftilacetilsperimină (NASPM), un blocant selectiv al receptorilor AMPA lipsiți de GluR2. EPSC-urile evocate în neuroni înregistrați de la șoareci susceptibili (Fig. 5e-f) au fost semnificativ reduse prin NASPM, demonstrând că receptorii AMPA lipsiți de GluR2 contribuie semnificativ mai mult la transmisia glutamatergică la șoarecii susceptibili decât la martori. De remarcat, efectul NASPM la șoarecii susceptibili a fost mai mic decât se anticipase, având în vedere modificarea mai mare observată în rectificare. Această divergență, totuși, nu este fără precedent30 și pot rezulta din modificările post-translaționale sau din interacțiunile proteină-proteină care implică GluR2 (vezi Discuție) sau pur și simplu măsurarea expunerii NASPM. Creșterea indusă de stres în rectificarea internă observată la șoarecii susceptibili a fost absentă la șoareci rezistenți (Fig. 5a-d), în concordanță cu scăderea observată a GluR1 și creșterea GluR2 în aceste condiții. Cu toate acestea, nu am observat o scădere a rectificării interne la șoareci rezistenți comparativ cu martorii (vezi Discuție).

Figura 5

Figura 5

Compoziția receptorului AMPA este reglată diferențiat la șoarecii susceptibili și rezistenți

Efectele antidepresive ale blocadei receptorilor AMPA în NAc

Aceste date sugerează că funcția crescută a receptorului AMPA (raportul GluR1: GluR2 crescut) în NAc a șoarecilor sensibili promovează evitarea socială, în timp ce scăderea funcției AMPA (scăderea raportului GluR1: GluR2) contribuie la rezistență. Pentru a testa această ipoteză, am infuzat antagonistul receptorului AMPA NBQX direct în NAc al șoarecilor înfrânți imediat înainte de testul de evitare socială. NBQX a crescut timpul de interacțiune socială (Fig. 4f), demonstrând că blocarea intrării rapide a excitației la NAc se opune exprimării acestui efect dăunător al stresului social cronic. NBQX nu a modificat activitatea generală locomotorie (Imagine suplimentară 6). În plus, efectul antidepresiv al unei singure perfuzii de NBQX asupra evitării sociale a fost lung, deoarece șoarecii retestați o săptămână mai târziu au arătat o creștere a interacțiunii sociale.

Următoarele virally supraexprimate GluR2 selectiv în NAc a șoarecilor susceptibili. Expresia GluR2 a inversat complet evitarea socială provocată de o înfrângere socială cronică (Fig. 4g), susținând ideea că reglarea înaltă a GluR2 în NAc este un mecanism-cheie al rezilienței. Interesant, efectul supraexprimării GluR2 a persistat timp de cel puțin 10 după operație (Fig. 4g) atunci când expresia GluR2 mediată viral a dispărut complet. În schimb, la șoareci rezistenți, supraexprimarea versiunii neautorizate a GluR2, GluR2Q, care seamănă cu GluR1 în studiile funcționale, a făcut șoarecii mai sensibili la înfrângerea socială (Fig 4g), susținând opinia că funcția crescută a receptorului AMPA în NAc contribuie la susceptibilitate.

SC1, un alt obiectiv ΔFosB, este, de asemenea, un mediator al rezilienței

Pentru a identifica alte gene țintă ΔFosB care contribuie la elasticitate, am comparat seturile de date de matrice de expresie a genelor care au fost obținute de la NAc a șoarecilor bitransgenici care supraexprimă ΔFosB și de la șoareci C57Bl / 6J 48 ore după o înfrângere socială cronică care a prezentat un fenotip rezistent față de susceptibil10,24. Fig. 6a prezintă suprapunerea considerabilă (> 75%) între genele induse în NAc atât de ΔFosB, cât și de reziliență. Dintre aceste gene (enumerate în Masa suplimentară 2), am selectat pentru o analiză suplimentară SC1, pe baza magnitudinii inducției sale atât în ​​reziliență, cât și în cazul supraexprimării ΔFosB. SC1, cunoscută și sub numele de Sparc (proteină secretată, acidă, bogată în cisteină), cum ar fi 1 sau hevin, este o moleculă de matrice anti-adeziv care este foarte exprimată în creierul adult, unde se localizează în densitatea postsynaptică și este implicată în sinaptice plasticitate31. Pentru a evalua direct rolul potențial al SC1 în reziliență, am supraexprimat virusul SC1 în NAc al șoarecilor susceptibili. SC1 a inversat în mod semnificativ evitarea socială provocată de înfrângerea socială cronică (Fig. 6b). Excesul de expunere SC1 a exercitat de asemenea un efect antidepresiv în ziua 2 a testului de înot forțat la șobolan (Fig. 6c și Figura complementară 7a-c), dar nu a avut niciun efect asupra activității locomotorii bazale și comportamentelor legate de anxietate (Figura suplimentară 7d-g). În plus, am descoperit o tendință puternică pentru scăderea nivelurilor de SC1 în țesutul post-mortem uman NAc de la pacienții deprimați (Fig. 6d).

Figura 6

Figura 6

Pro-reziliență, efecte asemănătoare antidepresivului SC1 în NAc

Du-te la:

DISCUŢIE

Rezultatele studiului prezent oferă prima dovadă a adaptărilor moleculare care apar în neuronii spinoși medii ai NAc care stau la baza răspunsurilor elastice la stresul cronic și care contribuie la efectele terapeutice ale tratamentului cronic antidepresiv. Arătăm că nivelele bazale ale ΔFosB în NAc determină vulnerabilitatea inițială a individului față de stresul de înfrângere socială și că gradul de inducție ΔFosB ca răspuns la stresul cronic determină răspunsuri susceptibile față de rezistența la stres. Mai arătam că reversarea cu succes a anomaliilor comportamentale induse la animalele susceptibile de administrarea cronică de fluoxetină necesită inducerea de către medicament a ΔFosB în această regiune a creierului. Aceste constatări demonstrează că inducerea ΔFosB în NAc este atât un mecanism necesar și suficient de rezistență și de răspuns antidepresiv. Constatarea unor niveluri mai scăzute de ΔFosB în NAc de oameni deprimați susține relevanța acestor observații în modelele de șoarece la depresia clinică. ΔFosB reglează funcția NAc prin inducerea sau reprimarea numeroaselor gene țintă24,27. Identificăm două dintre genele sale țintă, subunitatea receptorului AMPA GluR2 și SC1, o proteină matrice extracelulară și le implicăm direct în medierea rezistenței la stresul social înfrânt.

Un astfel de rol de pro-rezistență pentru ΔFosB în contextul stresului cronic este interesant în lumina bogăției de dovezi pentru implicarea ΔFosB în reglementarea răspunsurilor la medicamente de abuz și recompense naturale, cum ar fi alimentația, sexul și exercițiile fizice19. ΔFosB este indus în NAC de către medicamente și recompense naturale, și sporește răsplata răspunsurilor la acești stimuli. Este astfel implicat ca un mediator al anumitor aspecte ale dependenței de droguri. Constatările prezente în modelele de stres oferă o perspectivă fundamental nouă asupra rolului acestei proteine ​​în reglarea comportamentului emoțional complex. În condiții normale, ΔFosB este exprimat la cele mai înalte niveluri în NAc comparativ cu toate celelalte regiuni ale creierului19. Noi presupunem că nivelele ΔFosB în NAc joacă un rol important în stabilirea nivelului motivației unui individ și în orientarea comportamentelor motivate către stimuli proeminenți proeminenți. Eliminarea stimulării mediului în timpul izolației prelungite reduce nivelurile bazale ale ΔFosB în NAc de șoarece, afectând motivația lor și sporind vulnerabilitatea lor la stresul social cronic, așa cum am arătat aici. Scăderea observată a nivelurilor ΔFosB la NAc postmortem la pacienții deprimați este în concordanță cu această ipoteză și sugerează un rol al ΔFosB în motivația și recompensa afectată de multe persoane cu depresie. Dimpotrivă, abilitatea de a induce ΔFosB în NAc ca răspuns la stresul cronic permite unui individ să sporească motivația și recompensa naturală în ciuda stresului în curs de desfășurare, o ipoteză care corespunde vederilor actuale ale rezistenței la om1,2. Noi presupunem în continuare că inducerea ΔFosB în NAc prin expunerea cronică la medicamente de abuz, care este mult mai mare în magnitudine decât cel observat cu stres sau recompense naturale19, are ca rezultat un grad patologic de motivație îmbunătățită într-un mod care corupe circuitul de recompensă spre stimularea mai puternică a medicamentuluii.

În mod evident, trăsăturile specifice ale acestei ipoteze necesită investigații suplimentare. Inducerea ΔFosB în NAc prin stres cronic sau prin fluoxetină ar putea fi de așteptat să crească recompensa medicamentului. Într-adevăr, comorbiditatea depresiei și a dependenței este bine stabilită la oameni, iar sensibilizarea încrucișată între medicamentele de abuz și stres a fost demonstrată la rozătoare32-34. Pe de altă parte, depresia și dependența sunt atât sindroame foarte complexe, eterogene, iar majoritatea persoanelor cu depresie nu au dependență și viceversa. Mai mult decât atât, fluoxetina nu exercită efecte clare asupra răspunsurilor la medicamente la animale și nici nu este un tratament eficient al dependenței la dependenții care nu sunt, de asemenea, deprimați. În concordanță cu această complexitate, am constatat că șoarecii susceptibili, nu șoarecii rezistenți, în paradigma de înfrângere socială prezintă răspunsuri sporite la medicamentele de abuz10. Acest lucru ar sugera că vulnerabilitatea crescută a șoarecilor susceptibili la medicamente de abuz este mediată prin multe alte adaptări induse în NAc și în alte părți, ca doar un exemplu, BDNF, care este indus la șoarecii sensibili, nu rezilienți în NAc și îmbunătățește mecanismele de recompensă a medicamentelorvedea 10.

Interpretarea faptului că ΔFosB promovează aspecte ale dependenței, în timp ce promovează rezistența la stres, nu este surprinzător având în vedere relațiile complexe observate între rolul unei anumite proteine ​​în NAc în modelele de dependență vs. depresie. Unele proteine ​​(de exemplu, BDNF) promovează răspunsurile la medicamente de abuz și stres, în timp ce multe alte proteine ​​exercită efecte opuse în aceste două condiții: de exemplu, CREB în NAc produce un fenotip pro-depresie, dar bluntează răspunsurile la medicamentele de abuz vedea 4,10.

Aceste constatări subliniază necesitatea cercetărilor ulterioare în delimitarea fundamentelor moleculare ale comportamentului emoțional complex și importanța utilizării celei mai largi game posibile de teste comportamentale în astfel de investigații. Rezultatele arată, de asemenea, că, așa cum ar fi de așteptat, numai ΔFosB nu poate explica fenomenul complet al depresiei și al dependenței, ci este un regulator-cheie al mecanismelor de recompensă dependente de NAc și, prin urmare, este important în medierea anumitor aspecte ale ambelor condiții.

Cu toate acestea, o precizare majoră a acestei discuții este diferitele tipuri de celule din NAc în care ΔFosB este indus în modelele de stres și dependență. Drogurile de abuz și recompensele naturale induc ΔFosB în primul rând în subclasa neuronilor spinoși medii în NAc care exprimă D1 dopamine19,22, în timp ce stresul induce ΔFosB aproximativ egal în D1 și D2 receptori care conțin neuroni spini medii20. Această inducție diferențială ar putea avea consecințe funcționale dramatice, deoarece capacitatea ΔFosB de a spori răsplata a fost demonstrată pentru D1 neuroni de clasa numai19.

Identificarea GluR2 ca gena țintă implicată în medierea efectului de pro-reziliență al ΔFosB aruncă o lumină asupra acestor considerații. Se arată că susceptibilitatea la șoareci și depresia umană sunt asociate cu o creștere a raportului GluR1: GluR2 în NAc, ceea ce sugerează o excitabilitate crescută a neuronului spinal, ca răspuns la glutamat.

NAc primește intrări glutamatergice din mai multe regiuni ale creierului, în special cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul35. O astfel de intrare glutamatergică modulează valența și saliența stimulilor recompensați și aversivi și, prin urmare, controlează comportamentul motivat36-38. Studiile recente sunt în concordanță cu ipoteza noastră potrivit căreia excitabilitatea crescută a NAc poate favoriza vulnerabilitatea la stres. Stresul forțat de înot crește rezistența sinaptică și funcția receptorului AMPA în NAc39, în timp ce infuzia de glutamat în NAc reduce comportamentul la înot în testul de înot forțat, un efect asemănător pro-depresiei40. Mai general, arderea NAc crescută codifică stări aversive la mai multe modele animale41. Modificări ale activității NAc au fost observate la pacienții cu depresie majoră42 și în soldații forțelor speciale pre-selectați și instruiți pentru a fi rezistenți în fața traumatismelor grave43. De asemenea, stimularea profundă a creierului cortexului cingular subgenual sau a NAc (o țintă majoră a cortexului cingular subgenual), o intervenție gândită pentru a reduce excitabilitatea regiunii stimulate a creierului, ameliorează simptomele depresive la pacienții refractari la tratament3,44.

Ca și modelele de stres, reacția crescută la glutamatergie în NAc a fost, de asemenea, implicată în dependența de droguri30,45-47. Aceasta include o creștere a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 din această regiune a creierului30,47, similar cu ceea ce raportăm aici pentru susceptibilitatea la stres. Împreună, aceste observații ridică posibilitatea interesantă că transmisia îmbunătățită glutamatergică în NAc promovează vulnerabilitatea atât la dependență, cât și la depresie. Schimbarea opusă, adică un raport GluR1: GluR2 redus, prezentat aici în NAc al șoarecilor rezilienți, sugerează că funcția glutamatergică redusă poate proteja împotriva efectelor nocive ale stresului cronic. Acest lucru este în concordanță cu observațiile că activitatea GluR2 crescută sau activitatea redusă GluR1 în NAc sporește recompensa și motivația28,37,48. Abilitatea fluoxetinei de a induce în mod similar expresia GluR2 în NAc ridică posibilitatea ca inervația redusă a glutamatului din această regiune a creierului să contribuie, de asemenea, la răspunsurile antidepresive. Într-adevăr, prezentăm aici că inhibarea funcției receptorului AMPA în NAc produce un răspuns antidepresiv puternic și cu durată lungă de viață.

În timp ce schimbările pe care le demonstrăm în exprimarea receptorului AMPA în NAc al șoarecilor susceptibili sunt în concordanță cu observațiile noastre electrofiziologice, modificările observate în elasticitate sunt mai complexe. Nu am obținut dovezi electrofiziologice pentru scăderea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în NAc a șoarecilor rezistenți comparativ cu martorii. Noi presupunem că inducerea mediată de ΔFosB a GluR2 în reziliență este doar una dintre numeroasele adaptări care apar în NAc care afectează transmiterea glutamatergică și că, deși această adaptare este suficientă pentru a inversa funcția excesivă a receptorului AMPA observată în susceptibilitate, aceasta nu induce modificări nete în direcția opusă. Intr-adevar, datele noastre releva o reglementare complexa a transmisiei glutamatergice in NAc dupa stres cronic cronice sociale. Schimbările opuse în exprimarea GluR1 în această regiune a creierului în susceptibilitate față de rezistență nu sunt observate la nivelul mRNA și nici nu sunt scăzute nivelele de GluR2 în susceptibilitate observate la nivelul mRNA. Acest lucru este în concordanță cu modificările post-translaționale, incluzând alterarea traficului de receptori AMPA, jucând, de asemenea, un rol important, așa cum sa observat în modelele de abuz de droguri30,47.

Reglementarea complexă a transmiterii glutamatergice în NAc prin stres cronic este evidențiată prin descoperirea SC1 ca o altă genă țintă pentru ΔFosB, care, ca și inducerea GluR2, mediază rezistența. Este cunoscut faptul că SC1 reglează plasticitatea sinaptică31. Ca urmare a proprietăților anti-adezive, inducerea SC1 în NAc ar putea avea ca rezultat un mediu mai permisiv pentru modificările structurale care însoțesc plasticitatea la sinapsele glutamatergice care apar crucial pentru rezistență. De exemplu, dovezile recente arată că îndepărtarea matricei extracelulare permite difuzia receptorilor AMPA și astfel promovează plasticitatea sinaptică49.

În concluzie, rezultatele noastre susțin o schemă prin care ΔFosB în NAc mediază rezistența în fața stresului cronic, în parte prin inducerea unei forme de plasticitate sinaptică care contracarează învățarea puternică asociativă negativă care apare la șoarecii susceptibili. De exemplu, creșteri ale receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în NAc, pe care îi vedem la șoarecii susceptibili, au arătat că exacerbează răspunsurile la indicii asociate cocainei care promovează poftă și recadere în modelele de dependență30,47. Dimpotrivă, atenuarea tonusului glutamatergic la șoarecii elastici, prin amplificarea GluR2 și, probabil, inducerea SC1, ar putea face un stimulent semnificativ, cum ar fi un nou șoarece în paradigma de înfrângere socială, mai puțin capabil de a activa neuronii NAc și, prin urmare, - comportamentul direcționat să continue, în ciuda stresului. Galerele noastre de gene sugerează implicarea probabilă a multor ținte suplimentare ale ΔFosB care contribuie și la rezistență. Rolul dominant jucat de ΔFosB și țintele sale în capacitatea unui individ de a se adapta pozitiv la stresul cronic ridică noi căi fundamentale pentru dezvoltarea de noi tratamente antidepresive.

Du-te la:

METODE

Metodele și referințele asociate sunt disponibile în versiunea online a lucrării la http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Du-te la:

Material suplimentar

Suppl

Faceți clic aici pentru a vizualiza.(1024K, doc)

Faceți clic aici pentru a vizualiza.(136K, pdf)

Du-te la:

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național de Sănătate Mintală și de o alianță de cercetare cu AstraZeneca. Mulțumim doctorilor. P. McKinnon și H. Russell pentru darul generos al cADN-ului SC1. Îi mulțumim și lui I. Maze, doctorii. R. Oosting, S. Gautron și D. Vialou pentru discuții utile și comentarii despre manuscris.

Du-te la:

Note de subsol

Contribuțiile autorului VV și EJN erau responsabile de proiectarea generală a studiului. QL și VV au proiectat, efectuat și analizat experimentele ARN și ChIP. AJ Robison a conceput, efectuat și a analizat studii electrofiziologice. HEC și VV au conceput și au efectuat experimentele farmacologice de la NBQX. QL, DMD, ELW și VV au efectuat operațiile stereotaxice. YNO a donat cADN-ul SC1 în vectorul HSV. YHO a efectuat testul AP1 luciferază. QL, DMD, DW și VV au proiectat și au realizat experimentele de izolare socială. VV, ELW și AJ Rush au efectuat teste de înfrângere socială și cuantificare imunohistochimică. SI, QL, BW și VV au efectuat și analizat chirurgia șobolanilor și testul de înot forțat. EM și RN au furnizat vectorii virali pentru transgenesa virale. MAS, VK și OB au instruit VV în procesul de înfrângere socială și analiză biochimică și au oferit controlul calității asupra datelor de înfrângere socială. SG și CAT au furnizat țesutul creier uman post-mortem. VV și EJN au scris lucrarea cu ajutorul celorlalți autori.

Autorul Informații Retipăririle și informațiile despre permisiuni sunt disponibile la www.nature.com/reprints.

Suplimentar Informatie suplimentara este legată de versiunea online a lucrării la www.nature.com/natureneuroscience/.

Du-te la:

Referinte

1. McEwen BS. Fiziologia și neurobiologia stresului și a adaptării: rolul central al creierului. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]

2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psiobiologia și genetica moleculară a rezilienței. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

3. Ressler KJ, Mayberg HS. Direcționarea circuitelor neuronale anormale în tulburările de dispoziție și de anxietate: de la laborator la clinică. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologia moleculară a depresiei. Natură. 2008; 455: 894-902. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Elaborarea unei agende pentru studiile translaționale privind rezistența și vulnerabilitatea după expunerea la traume. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]

6. Tornatzky W, Miczek KA. Insuficiență pe termen lung a ritmurilor circadiane autonome după un scurt stres social intermitent. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]

7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dinamica temporală a răspunsului la stres. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]

8. De Kloet ER. Hormonii și creierul stresat. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]

9. Rygula R, și colab. Anhedonia și deficitele motivaționale la șobolani: impactul stresului social cronic. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]

10. Krishnan V, și colab. Adaptări moleculare care stau la baza sensibilității și rezistenței la înfrângerea socială în regiunile de recompensare a creierului. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]

11. Berton O, și colab. Rolul esențial al BDNF în calea mezolimbică a dopaminei în stresul social înfrânt. Ştiinţă. 2006; 311: 864-868. [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA. Achiziția de auto-administrare a cocainei după stresul social: rolul accumbens dopamină. Psihofarmacologie (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]

13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Maparea răspunsului creierului la stresul social la rozătoare cu expresia c-fos: o revizuire. Stres. 2002; 5: 3-13. [PubMed]

14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Expresia diferențială a mRNA c-fos în neurocircuitele hamsterilor masculi expuși la înfrângerea acută sau cronică. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]

15. Becker C, și colab. Niveluri extracelulare corticale îmbunătățite ale materialului de tip cholecistocinin într-un model de anticipare a înfrângerii sociale la șobolan. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]

16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efectele fluoxetinei asupra deficitelor comportamentale evocate de stresul social cronic la șobolani. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]

17. Wilkinson MB, și colab. Tratamentul cu imipramină și rezistența la elasticitate prezintă o reglare similară a cromatinei în nucleul accumbens al șoarecelui în modelele de depresie. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

18. Covington HE, 3rd și colab. Acțiunile antidepresive ale inhibitorilor de deacetilază ai histonei. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

19. Nestler EJ. Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul DeltaFosB. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

20. Perrotti LI, și colab. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

21. Nikrina EM, Arrilaga-Romani I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Modificări de lungă durată în structurile mezocorticolimbice după stresul social în repetate rânduri la șobolani: cursul de timp al mRNA receptorului mu-opioid și imunoreactivitatea FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

22. Kelz MB, și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]

23. Peakman MC, și colab. Inductibilă, exprimarea specifică a regiunii creierului a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]

24. McClung CA, Nestler EJ. Reglementarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]

25. Wallace DL, și colab. Reglarea CREB a excitabilității nucleului accumbens mediază deficitele comportamentale induse de izolarea socială. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Comportamente active în testul de înot forțat la șobolani produs diferit de antidepresivele serotoninergice și noradrenergice. Psihofarmacologie (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]

27. Renthal W, și colab. Analiza genomului asupra reglajului cromatinei de cocaină relevă un rol pentru sirtuine. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

28. Todtenkopf MS, și colab. Recompensația creierului este reglementată de subunitățile receptorului AMPA din nucleul accumbens shell. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]

29. Bredt DS, Nicoll RA. Traficul receptorului AMPA la sinapsele excitației. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]

30. Conrad KL, și colab. Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natură. 2008; 454: 118-121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

31. Lively S, Brown IR. Proteina matricei extracelulare SC1 / hevin se situează la sinapsele excitatorii după epilepticul de stare în modelul convulsiei de litiu-pilocarpină la șobolan. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]

32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Semnificația încrucișată pe termen lung a comportamentului și neuronale față de amfetamină, indusă de stresul repetat în repetate rânduri sociale: Fos în zona tegmentală ventrală și amigdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]

33. Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresul social sporește dobândirea autoadministrării de cocaină la șobolani masculi și femele. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]

35. Sesack SR, Grace AA. Rețeaua de recompensă Cortico-Basal Ganglia: microcircuit. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivația necondiționată în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]

37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamat ansambluri motivaționale în nucleul accumbens: gradienți de coajă rostrocaudală de frică și hrănire. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]

38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglarea arderii neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor orientate spre țintă. Tendințe Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]

39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Modificări induse de stres în Nucleus Accumbens Glutamate Synaptic Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]

40. Rada P, și colab. Eliberarea glutamatului în nucleul accumbens este implicată în depresia comportamentală în timpul testului de înot PORSOLT. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]

41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Neuronii nucleului Nucleus Accumbens sunt reglați în mod natural pentru a stimula stimularea și stimularea aversivă, codifică predictorii și sunt legați de producția de motor. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]

42. Tremblay LK, și colab. Substraturile neuroanatomice funcționale ale procesării modificate de recompensă în tulburarea depresivă majoră dezvăluită de o probă dopaminergică. Arch Gen Psihiatrie. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]

43. Vythilingam M, și colab. Recipiente de recompensă în rezistență la traume grave: O investigație fMRI a soldaților forțelor speciale de rezistență. Psychiatry Res. 2009; 172: 75-77. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

44. Schlaepfer TE, și colab. Stimularea profundă a creierului pentru a recompensa circuitele ușurează anhedonia în depresia majoră refractară. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]

45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Cocaina repetată modifică nivelele de subunități ale receptorilor de glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanilor care dezvoltă sensibilizarea comportamentală. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]

46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Receptorii receptorului AMPA la nivelul nucleului accumbens de șobolan cresc în timpul retragerii cocainei, dar se internalizează după provocarea cu cocaină în asociere cu activarea modificată a protein kinazelor activate de mitogen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

47. Anderson SM, și colab. CaMKII: o punte biochimică care leagă sistemele accumbens de dopamină și glutamat în căutarea cocainei. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]

48. Taha SA, Fields HL. Inhibițiile neuronilor nucleului accumbens codifică un semnal de gât pentru comportamentul orientat spre recompensă. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]

49. Frischknecht R, și colab. Brainul matricei extracelulare afectează mobilitatea laterală a receptorului AMPA și plasticitatea sinaptică pe termen scurt. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]

50. Chen J, și colab. Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]