Inducția de la DeltaFosB în cortexul orbitofrontal potențează sensibilizarea locomotorie în ciuda atenuării disfuncției cognitive cauzate de cocaină (2009)

OBSERVAȚII: Studiul arată că cauza DelatFosB atât sensibilizare și desensibilizare (toleranță). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Sursă

Departamentul de Psihiatrie, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Statele Unite ale Americii. [e-mail protejat]

Abstract

Efectele lui dependenţă medicamentele se schimbau cu o repetare: mulți indivizi devin toleranți la efectele lor plăcute, dar și mai sensibili la sechele negative (de exemplu, anxietate, paranoia și pofta de droguri). Înțelegerea mecanismelor care stau la baza acestei toleranțe și a sensibilizării poate oferi o perspectivă valoroasă asupra bazei dependenței de droguri și a dependenţă. Am arătat recent că administrarea cocainei cronice reduce capacitatea unei injecții acute de cocaină de a afecta impulsivitatea la șobolani. Cu toate acestea, animalele devin mai impulsive în timpul retragerii din administrarea de cocaină. De asemenea, am demonstrat că administrarea cronică cocaină crește expresia factorului de transcripție DeltaFosB în cortexul orbitofrontal (OFC). Mimetizarea acestei cresteri induse de medicamente in OFC DeltaFosB prin transferul genelor mediate viral imita aceste schimbari comportamentale: DeltaFosB supraexpresia in OFC induce toleranta la efectele unei provocari acute de cocaina, dar sensibilizeaza sobolanii la sechelele cognitive de retragere. Aici raportăm date noi care demonstrează că creșterea numărului de DeltaFosB din OFC sensibilizează animalele la proprietățile stimulative locomotorii ale cocainei. Analiza țesutului nucleului accumbens preluat de la șobolani care supraexprimă DeltaFosB în OFC și tratat cronic cu soluție salină sau cocaină nu oferă suport pentru ipoteza că creșterea OFC DeltaFosB potențează sensibilizarea prin intermediul nucleului accumbens. Aceste date sugerează că atât toleranța, cât și sensibilizarea la numeroasele efecte ale cocainei, deși aparent se opun proceselor, pot fi induse în paralel prin același mecanism biologic în aceeași regiune a creierului și că modificările induse de droguri în expresia genelor în cadrul OFC joacă un rol important în multiple aspecte ale dependenţă.

1. Introducere

Tfenomenele de toleranță și sensibilizare se află în centrul teoriilor actuale legate de dependența de droguri. Având în vedere criteriile pentru diagnosticul și statisticile (1994) pentru tulburarea abuzului de substanțe, unul dintre principalele simptome este că utilizatorul de droguri devine tolerant la efectele plăcute ale medicamentului și necesită mai multă droguri pentru a obține aceleași "înalt". Cu toate acestea, toleranța nu se dezvoltă cu o rapiditate egală cu toate efectele unui medicament, ceea ce duce la supradoze fatale, pe măsură ce utilizatorii își escalalizează consumul de droguri. Utilizatorii de droguri cronice devin, de asemenea, sensibilizați, mai degrabă decât toleranți la alte aspecte ale experienței de droguri. Chiar dacă plăcerea obținută din consumul de droguri se diminuează constant, dorința de a crește consumul de droguri și dependenții de droguri adesea sensibilizează la efectele negative ale medicamentului (de ex., Anxietatea, paranoia), precum și la puterea stimulilor legați de droguri pentru declanșarea drogurilor - căutarea și căutarea comportamentului (Robinson și Berridge, 1993). Prin înțelegerea mecanismelor biologice care stau la baza sensibilizării și a toleranței la un medicament, se speră că se vor găsi modalități de a inversa sau inhiba procesul de dependență.

Ca rezultat, fenomenul sensibilizării locomotorii a fost cercetat intens, în special la rozătoarele de laborator (a se vedea (Pierce și Kalivas, 1997) pentru revizuire). Medicamentele psiștimulante cum ar fi cocaina și amfetamina cresc activitatea locomotorie. După administrarea repetată, acest răspuns devine sensibilizat și animalul devine semnificativ mai hiperactiv după o provocare acută de medicament. Acum este bine stabilit că sensibilizarea locomotoare crdepinde de modificările semnalizării dopaminergice și glutamatergice în nucleul accumbens (NAc) (a se vedea (Kalivas și Stewart, 1991; Karler și colab., 1994; Wolf, 1998). O multitudine de proteine ​​de semnalizare moleculare au fost, de asemenea, identificate care pot contribui la exprimarea acestui răspuns motor sensibilizat. O astfel de proteină este factorul de transcripție ΔFosB care este crescut în NAc și în striatul dorsal după administrarea cronică, dar nu acută, a numeroase medicamente dependente (Nestler, 2008). eucreșterea nivelelor NAc ale ΔFosB mărește sensibilizarea locomotorie la cocaină, sporește preferința locului condiționat față de medicament și facilitează, de asemenea, autoadministrarea cocainei (Colby și colab., 2003; Kelz și colab., 1999). Prin urmare, se pare că inducerea ΔFosB în NAc facilitează dezvoltarea stării dependente.

Se recunoaște din ce în ce mai mult faptul că expunerea repetată la medicamente dependente afectează funcțiile cognitive de ordin mai înalt, cum ar fi luarea deciziilor și controlul impulsurilor, și că acest lucru are un impact crucial asupra recăderii la droguri (Bechara, 2005; Garavan și Hester, 2007; Jentsch și Taylor, 1999). S-au observat deficiențe în controlul impulsurilor la adulții cu abstinență recent abstinenți, precum și la utilizatorii altor medicamente (de exemplu,Hanson și colab., 2008; Lejuez și colab., 2005; Moeller și colab., 2005; Verdejo-Garcia și colab., 2007). S-a presupus că această impulsivitate provine din hipoactivitate în cortexul orbitofrontal (OFC) observat la astfel de populații (Kalivas și Volkow, 2005; Rogers și colab., 1999; Schoenbaum și colab., 2006; Volkow și Fowler, 2000). Am observat recent că administrarea repetată de cocaină crește nivelurile de ΔFosB în OFC și că imitarea acestei inducții prin infuzarea virusului adeno-asociat (AAV) proiectat să supraexprimă ΔFosB în OFC (transferul de gene mediate viral) pare să activeze inhibitori locali circuite (Winstanley și colab., 2007). Prin urmare, nivelurile ridicate de OFF ΔFosB pot contribui teoretic la modificările induse de medicamente în controlul impulsurilor.

Am terminat recent o serie de studii pentru a testa această ipoteză și pentru a determina efectele administrării acute și cronice de cocaină asupra a două măsuri de impulsivitate la șobolani: nivelul răspunsului prematur (impulsiv) 5CSRT) și selectarea unui mic imediat pe o recompensă mai mare întârziată într-o sarcină de întârziere-discountare (Winstanley și colab., 2007). Am constatat că cocaina acută a crescut răspunsul impulsiv pe 5CSRT, dar a scăzut însă opțiunea impulsivă a recompensării mici mici în cadrul paradigmei de întârziere-discountare, imitând efectele amfetaminei. Acest model de comportament - o creștere a acțiunii impulsive și totuși o scădere a alegerii impulsive - a fost interpretat ca o creștere a motivației stimulative pentru recompensă (Uslaner și Robinson, 2006). Cu toate acestea, după administrarea repetată de cocaină, șobolanii nu mai prezintă astfel de schimbări pronunțate în impulsivitate, ca și cum ar fi devenit toleranți la aceste efecte cognitive ale medicamentului. Acest lucru este în contrast puternic cu răspunsul locomotor sensibilizat la cocaină observat după administrarea cronică discutată mai sus. În plus, supraexpresia ΔFosB în OFC a imitat efectele tratamentului cronic cu cocaină: efectele cocainei acute asupra performanței atât a sarcinilor 5CSRT, cât și a sarcinilor de întârziere și descalificare au fost atenuate la aceste animale ca și cum ar fi dezvoltat deja toleranță la medicamente ' efecte.

Totuși, în timp ce creșterea ΔFosB în OFC a împiedicat creșterea impulsivității cocainei acute, această manipulare a crescut de fapt impulsivitatea în timpul retragerii de la un regim de autoadministrare a cocainelor cu acces lung (Winstanley și colab., 2008). Performanța cognitivă a acestor animale a fost, prin urmare, mai puțin afectată atunci când cocaina a fost la bord, totuși au fost mai vulnerabile la deficitele de control al impulsurilor în timpul retragerii. Aceeași creștere a manipulării ΔFosB în OFC-poate, prin urmare, crește toleranța sau sensibilitatea la aspectele efectelor cocainelor. Aici prezentăm noi date suplimentare care arată că animalele care au prezentat un răspuns blunt la o provocare acută de cocaină în testele de impulsivitate ca urmare a supraexprimării ΔFosB în OFC au fost, de asemenea, sensibilizate la acțiunile stimulative locomotorii ale cocainei. Astfel, s-au observat toleranță și sensibilizare la diferite aspecte ale efectelor cocainelor la aceiași subiecți. Având în vedere rolul pronunțat al NAc în medierea sensibilizării locomotorii și absența datelor care implică OFC în reglarea motoriei, am presupus că creșterea ΔFosB în OFC poate să sporească răspunsul motor la cocaină prin modificarea funcției în această regiune striatală. Prin urmare, am efectuat un experiment separat folosind PCR în timp real pentru a investiga dacă creșterea ΔFosB în OFC modifică expresia genică în NAc într-o manieră care indică creșterea sensibilizării locomotorii.

2. metode

Toate experimentele au fost efectuate în strictă conformitate cu Ghidul NIH pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale la UT Southwestern.

2.1. Subiecte

Șobolanii masculi Long Evans (greutatea inițială: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) au fost găzduiți în perechi sub un ciclu de lumină inversă (lumini de pe 21.00-09.00) într-o cameră cu colonii controlată de climă. Animalele din experimentul comportamental (n= 84) au fost restricționate cu alimente la 85% din greutatea lor de hrană liberă și au fost menținute pe 14 g de băutură pe șobolan pe zi. Apa era disponibilă ad libitum. Testele comportamentale au avut loc între 09.00 și 19.00 cinci zile pe săptămână. Animalele folosite pentru a genera țesut cerebral pentru experimentele qPCR au avut acces liber atât la hrană, cât și la apă (n= 16). Aceste animale au avut acces liber atât la hrană, cât și la apă.

2.2. Interventie chirurgicala

Șobolanii au primit injecții intra-OFC fie cu AAV-GFP, AAV-ΔFosB, fie cu AAV-ΔJunD utilizând tehnici stereotaxice standard așa cum s-a descrisWinstanley și colab., 2007). Șobolanii au fost anesteziați cu ketamină (Ketaset, 100 mg / kg intramuscular (im) injecție) și xilazină (10 mg / kg im, ambele medicamente de la Henry Schein, Melville, NY). AAV au fost infuzate în OFC utilizând un injector din oțel inoxidabil cu gabarit 31 (Small Parts, Florida, SUA) atașat la o pompă de microinfuzie Hamilton de tubulatura din polietilenă (Instech Solomon, Pennsylvania, SUA). Vectorii virali au fost perfuzați cu o viteză de 0.1 μl / min conform următoarelor coordonate luate dintr-un atlas stereotaxic (Paxinos și Watson, 1998): site 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: site 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: site 3 AP ± 3.2, 2.6 μl (a se vedea (Hommel și colab., 2003) pentru detalii despre prepararea AAV). Coordonata AP (anteroposterior) a fost luată din bregma, coordonata L (laterală) de la linia mediană și coordonata DV (dorsoventrală) de la dura. Animalele au fost lăsate o săptămână să se recupereze de la intervenția chirurgicală înainte de începerea oricărei teste comportamentale (experimentul 1) sau administrarea medicamentului (experiment 2).

2.3. Proiectare experimentală

Datele de sensibilizare locomotorie au fost obținute de la animale care au suferit o serie de teste comportamentale pentru a măsura sechelele cognitive ale expunerii cronice la medicament și aceste date au fost publicate anteriorWinstanley și colab., 2007). Pe scurt, șobolanii au fost instruiți să efectueze activitatea 5CSRT sau sarcina de întârziere și de reducere. Acestea au fost apoi împărțite în trei grupuri potrivite pentru performanța de bază. Un virus adeno-asociat (AAV2) care supra-exprimă ΔFosB (Zachariou și colab., 2006) a fost infuzată selectiv în OFC dintr-o grupă folosind tehnici chirurgicale standard stereotaxice (vezi mai jos), imitând astfel inducerea acestei proteine ​​prin administrarea cocainei cronice. Un al doilea grup a primit infuzii intra-OFC de AAV-ΔJunD. AAV-GFP (proteină fluorescentă verde) a fost utilizat pentru grupul de control. După stabilirea liniei de bază postoperatorii stabile, efectele cocainei acute (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) au fost determinate în timpul sarcinii. Pentru a evalua dacă administrarea cronică a cocainei modifică efectele cognitive ale expunerii acute a cocainei, animalele au fost apoi potrivite atât în ​​interiorul, cât și între grupurile lor de intervenții chirurgicale, în două seturi egale. Un grup a fost tratat cronic cu soluție salină, iar celălalt cu cocaină (2 × 15 mg / kg) pentru zilele 21. Două săptămâni după ce a încetat tratamentul cu medicamente cronice, provocările acute de cocaină au fost repetate în timpul sarcinii. O săptămână mai târziu, a fost evaluat răspunsul locomotor la cocaină.

2.4. Răspunsul locomotor la cocaină

Activitatea locomotoare a fost evaluată în cuști individuale (25 cm x 45 cm x 21 cm) folosind un sistem de activitate fotobeam (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Activitatea în fiecare cușcă a fost măsurată prin fotobeame 7 care traversează lățimea cuștii, 6 cm distanță și 3 cm de la podeaua cuștii. Datele au fost colectate pe containere minime 5 folosind software-ul PAS (versiunea 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). După 30 min, animalele au fost injectate cu cocaină (15 mg / kg ip) și activitatea locomotorie a fost monitorizată pentru o perioadă suplimentară de 60 min.

2.5. Cuantificarea ARNm

Șobolanii au primit injectări intra-OFC de AAV-GFP sau AAV-ΔFosB, urmate de injecții 21 de două ori pe zi de soluție salină sau cocaină, exact așa cum este descris pentru experimentele comportamentale. Animalele au fost folosite 24 h după ultima injecție cu soluție salină sau cocaină. Șobolanii au fost uciși prin decapitare. Creierele au fost extrase rapid și au fost obținute dungi 1 grosime 12 cu grosime 80 ale NAc și au fost imediat înghețate și depozitate la -XNUMX ° C până la izolarea ARN. Punturile din OFC au fost, de asemenea, îndepărtate pentru analiză prin microarray ADN care a confirmat transferul genic cu succes mediat de succes în această regiune (veziWinstanley și colab., 2007) pentru rezultate mai detaliate). ARN-ul a fost extras din probele de NAc folosind reactivul Stat-60 de la ARN (Teltest, Houston, TX) conform instrucțiunilor producătorului. ADN-ul contaminant a fost eliminat prin tratamentul cu DNase (ADN-Free, catalogul # 1906, Ambion, Austin TX). ARN purificat a fost transcris invers în cADN (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Transcripțiile pentru genele de interes au fost cuantificate folosind qPCR în timp real (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) pe un termociclu cu godeu Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96. Toate primerele au fost sintetizate personalizat de Operon (Huntsville, AL; Tabelul 1 pentru secvențe) și validate pentru liniaritate și specificitate înainte de experimente. Toate datele PCR au fost normalizate la niveluri de gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază (GAPDH), care nu a fost modificată prin tratamentul cu cocaină, conform următoarei formule: ΔCt =Ct(gena de interes) - Ct (GAPDH). Nivelurile de expresie ajustate pentru șobolanii AAV-ΔFosB și AAV-GFP care au primit cocaină și șobolanii AAV-ΔFosB care au primit soluție salină cronică au fost apoi calculați în raport cu martorii (grupul AAV-GFP administrat cu soluție salină cronică) după cum urmează:Ct = ΔCt - ΔCt (grupul de control). În conformitate cu practicile recomandate în domeniu (Livak și Schmittgen, 2001), nivelele de expresie relative la martori au fost apoi calculate folosind următoarea expresie: 2-ΔΔCt.

Tabelul 1  

Tabelul 1

Secvența de primeri utilizată pentru cuantificarea nivelelor de ADNc prin PCR în timp real.

2.6. Droguri

Cocaina HCI (Sigma, St. Louis, MO) a fost dizolvată în soluție salină 0.9% într-un volum de 1 ml / kg și administrată prin injecție ip. Dozele au fost calculate ca sarea.

2.7. Analiza datelor

Toate datele au fost analizate utilizând software SPSS (SPSS, Chicago, IL). Datele locomotorii au fost supuse unui ANOVA multifactorial cu intervenție chirurgicală (două nivele: GFP față de ΔFosB sau ΔJunD) și tratament cronic (două niveluri, clorură salină cronică și cronică cronică) între factorii de subiectivitate și coșul de timp ca factor în subiecți. Datele din experimentele PCR în timp real au fost analizate prin ANOVA univariat cu intervenție chirurgicală (două nivele: GFP vs ΔFosB) și tratamentul cronic (două niveluri, clorură clorică și salină cronică) ca factori fixi. Efectele principale au fost urmate de eșantioane independente t-testuri, după caz.

3. Rezultate

experimentul 1

Administrarea cocainei cronice produce sensibilizarea la efectele hiperlocomotorii ale cocainei acute care este imitată de ΔFosB

După cum era de așteptat, a fost observată o sensibilizare locomotoră robustă la animalele de control după expunerea cocaină cronică, la animalele tratate cronic cu cocaină care prezintă hiperactivitate crescută ca răspuns la provocarea acută de cocaină (Fig. 1A, tratament cronic: F1,34 = 4.325, p<0.045). Animalele supraexprimă ΔJunD, un mutant negativ dominant al JunD care acționează ca un antagonist al osFosB (Zachariou și colab., 2006), în OFC au fost indistinguizabile de la animalele de control (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grup: F1, 56 = 1.509, NS). Cu toate acestea, animalele supraexprimând ΔFosB în OFC care au primit injecții saline repetate au apărut "pre-sensibilizate": ele au prezentat un răspuns locomotor îmbunătățit la cocaina acută, care nu putea fi distins de răspunsul sensibilizat al omologilor lor tratați cu cocaină cronicăFig. 1B, Intervenția GFP vs. ΔFosB × tratament cronic: F1, 56 = 3.926, p<0.052; OnlyFosB numai: tratament cronic: F1,22 = 0.664, NS). Animalele ΔFosB au fost puțin hiperactive în primele 15 minute de a fi plasate în cutiile locomotorii (GFP vs ΔFosB, intervenție chirurgicală: F1,56 = 4.229, p <0.04), dar nivelurile activității locomotorii au fost comparabile cu controalele în cele 15 minute anterioare administrării cocainei (intervenție chirurgicală: F1, 56 = 0.138, NS).

Fig. 1  

Fig. 1

Sensibilizarea locomotivă la cocaină. Cocaina acută a produs creșteri mai mari ale activității locomotorii la animalele de control tratate cronic cu cocaină față de soluție salină (panoul A). La animalele suprapresive DFosB (panoul B), cele cărora li s-a administrat sare repetată (Mai Mult …)

Având în vedere că, atunci când au fost administrate cocaină în timpul testului 5CSRT, aceleași animale au prezentat o capacitate relativ crescută de a nu face răspunsuri motorii premature, această hiperactivitate pare a fi specifică locomoției ambulatorii, adică tipului de mișcare înregistrat tipic în studii de sensibilizare locomotorie. Deși activitatea intensificată ca răspuns la medicamentele stimulatoare ar putea reflecta un profil anxiogenic, supraexpresia intra-OFC a ΔFosB nu crește anxietatea măsurată utilizând testul labirint plus sau câmp deschis (datele nu sunt prezentate). Animalele au fost, de asemenea, bine obișnuite cu injecții IP, iar injecțiile saline nu și-au modificat performanțele cognitive (Winstanley și colab., 2007), prin urmare acest efect motor nu poate fi atribuit unui răspuns general la o injecție IP. În concluzie, aceste constatări indică faptul că inducerea ΔFosB în OFC este suficientă (dar nu este necesară) pentru răspunsul locomotor sensibilizat la cocaină, chiar dacă ΔFosB în aceeași regiune cauzează toleranță la efectele cocainei asupra motivației și impulsivității (Winstanley și colab., 2007).

experimentul 2

Administrarea cocainei cronice modulează expresia genică în NAc

Dacă o anumită moleculă din NAc a contribuit la răspunsul pre-sensibilizat observat în grupul tratat cu salin AAV-ΔFosB, atunci ne-am aștepta să vedem un răspuns biochimic similar la aceste animale în comparație cu animalele din ambele AAV-GFP și Grupurile AAV-ΔFosB tratați cronic cu cocaină. Mai mult, animalele din grupul AAV-GFP tratat cu soluție salină nu ar trebui să prezinte acest răspuns deoarece aceste animale nu sunt sensibilizate la cocaină. Acest tipar de rezultate s-ar reflecta într-o interacțiune semnificativă a medicamentului × chirurgie, susținută de o mostre independente semnificative t- compararea mijloacelor grupurilor tratate cu ser fiziologic AAV-GFP și AAV-ΔFosB plus grupurile tratate cu cocaină AAV-ΔFosB și AAV-GFP. Efectele principale ale tratamentului medicamentos sau chirurgiei ar confirma că cocaină cronică sau supraexprimarea ΔFosB în OFC ar putea modula molecula țintă în NAc, dar această observație este insuficientă pentru a explica răspunsul locomotor sensibilizat observat în grupul tratat cu salin AAV-ΔFosB . Țesutul dintr-un animal care a primit perfuzii intra-OFC de AAV-GFP și injecții repetate de cocaină nu a putut fi analizat datorită randamentului neobișnuit de scăzut al ARN. În acest experiment, ne-am concentrat asupra mai multor gene care au fost implicate în sensibilizarea locomotorie față de cocaină (vezi Discuție).

3.1. ΔFosB / FosB

Nivelurile de ARNm FosB din NAc nu au fost modificate nici prin tratamentul cronic al medicamentului (Fig. 2A, medicament: F1,14 = 1.179, ns) sau expresia ΔFosB în OFC (intervenția chirurgicală: F1, 14 = 0.235, ns). Cu toate acestea, nivelurile ΔFosB au fost semnificativ mai mari la animalele tratate cronic cu cocaină, în conformitate cu rapoartele anterioare (Chen și colab., 1997); Fig. 2B, medicament: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interesant este faptul că cantitatea de ARNm de osFosB în NAc a animalelor tratate cu soluție salină a fost mai mică la cele în care acest factor de transcripție a fost supra-exprimat în OFC (medicament F1,14 = 9.362, p<0.011). Cu toate acestea, absența unei interacțiuni medicamente × chirurgie indică faptul că tratamentul cronic cu cocaină a avut același efect atât în ​​grupurile tratate cu AAV-GFP, cât și în grupurile tratate cu AAV-osFosB, crescând proporțional nivelurile de ΔFosB într-o măsură similară F1, 14 = 0.302, ns).

Fig. 2  

Fig. 2

Modificări ale ARNm în NAc a animalelor care supraexprimă fie GFP, fie ΔFosB în OFC și tratate cronic fie cu soluție salină, fie cu cocaină. Datele indică modificări liniare în expresie ca proporție a valorilor de control. Datele afișate sunt (Mai Mult …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Nu a existat nici o dovadă a creșterii expresiei 24-ului Arc (proteină asociată cu activitatea citoscheletului) după ultima expunere la medicament și nici creșterea ΔFosB în nivelele de schimbare OFC ale ARNm Arc în NAcFig. 2C, medicament: F1.14 = 1.416, ns; interventie chirurgicala: F1,14 = 1.304, ns). În mod similar, nu s-au observat modificări în expresia CREB (proteina de legare a elementului de răspuns al cAMP) (Fig. 2D, medicament: F1,14 = 0.004, ns; interventie chirurgicala: F1,14 = 0.053, ns). Totuși, administrarea cocainei cronică a crescut semnificativ nivelele de ARNm pentru PSD95 (proteina de densitate postsynaptică de 95 kD) (Fig. 2E, medicament: F1,14 = 11.275, p <0.006), dar această creștere a fost similară atât în ​​grupurile AAV-GFP, cât și în grupurile AAV-osFosB (intervenție chirurgicală: F1, 14 = 0.680, ns; medicament × chirurgie: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Nivelurile de mRNA pentru dopamina D2 receptorilor crescuți după administrarea cocainei cronice (Fig. 2F, medicament: F1,14 = 7.994, p<0.016), dar această creștere nu a fost afectată de supraexprimarea osFosB în OFC (chirurgie: F1, 14 = 0.524, ns; medicament × chirurgie: F1,14 = 0.291, ns). nivelurile mRNA ale GABAB receptorul a prezentat un profil similar, nivelurile crescând cu o cantitate mică dar semnificativă după expunerea repetată la cocaină, indiferent de manipularea virală (Fig. 2G, medicament: F1,14 = 5.644, p <0.037; interventie chirurgicala: F1, 14 = 0.000, ns; medicament × chirurgie: F1,14 = 0.463, ns). Totuși, nivelele subunităților GluR1 și GluR2 ale receptorilor de glutamat AMPA nu au fost afectate de nicio manipulare, deși a existat o tendință ușoară pentru o creștere a GluR2 după tratamentul cronic cu cronică (Fig. 2H, GluR1: medicament: F1,14 = 0.285, ns; interventie chirurgicala: F1, 14 = 0.323, ns; medicament × chirurgie: F1,14 = 0.224, ns; Figura 2I, GluR2: medicament: F1,14 = 3.399, p <0.092; interventie chirurgicala: F1, 14 = 0.981, ns; medicament × chirurgie: F1,14 = 0.449, ns).

In rezumat, desi tratamentul cocainei cronice a modificat nivelele mRNA pentru un numar de gene testate in NAc, nu am vazut o crestere corespunzatoare a expresiei acestor gene la sobolanii tratati cu salin, supra-exprimand ΔFosB in OFC. Aceste constatări sugerează că aceste gene particulare nu sunt implicate în răspunsul locomotor crescut, observat în acest grup.

4. Discuţie

Aici arătăm că supraexprimarea ΔFosB la șobolanii sensibili de OFC la acțiunile stimulative locomotorii ale cocainei, imita acțiunile de administrare cocaină cronică. Am arătat anterior că performanța acelorași animale pe paradigmele 5CSRT și de întârziere și reducere este mai puțin afectată de cocaina acută și că se observă un efect asemănător cu toleranța după expunerea repetată la cocaină. Astfel, sensibilizarea și toleranța la diferite acțiuni ale cocainei pot fi observate la aceleași animale, ambele adaptări fiind mediate prin aceeași moleculă, ΔFosB, care acționează în aceeași regiune a creierului. Faptul că ambele fenomene pot fi induse simultan prin imitarea uneia dintre acțiunile de cocaină într-un singur loc frontocortic evidențiază importanța regiunilor corticale în sechelele consumului cronic de droguri. Mai mult, aceste date sugerează că toleranța și sensibilizarea reflectă două aspecte aparent contrastante, dar intim legate de răspunsul la medicamentele dependente.

Având în vedere că exprimarea crescută a ΔFosB în NAc este implicată critic în dezvoltarea sensibilizării locomotorii, o ipoteză plauzibilă ar fi fost aceea că supraexprimarea ΔFosB în OFC pre-sensibilizează animalele la cocaină prin creșterea nivelurilor de ΔFosB în NAc. Cu toate acestea, rezultatul invers a fost găsit: nivelurile de ΔFosB în NAc au fost semnificativ mai mici la animalele care supra-exprimă ΔFosB în OFC. Consecințele comportamentale ale acestei scăderi în NAc ΔFosB sunt greu de interpretat, deoarece inhibarea acțiunilor ΔFosB prin supraexprimarea ΔJunD în această regiune reduce multe dintre efectele cocainelor la șoareci (Peakman și colab., 2003). Există unele paralele între aceste observații și cele făcute cu referire la sistemul de dopamină. De exemplu, epuizarea parțială a dopaminei în NAc poate duce la hiperactivitate, așa cum se poate aplica direct agoniștii dopaminergici în această regiune (Bachtell și colab., 2005; Costall și colab., 1984; Parkinson și colab., 2002; Winstanley și colab., 2005b). De asemenea, faptul că creșterea nivelelor corticale ale ΔFosB poate scădea expresia subcorticală seamănă cu constatarea bine constatată că o creștere a transmiterii dopaminergice prefrontale este adesea însoțită de o scădere reciprocă a nivelurilor de dopamină striatalăDeutch și colab., 1990; Mitchell și Gratton, 1992). Modul în care un astfel de mecanism de feedback poate funcționa pentru moleculele de semnalizare intracelulară este în prezent neclar, dar poate reflecta schimbări în activitatea generală a anumitor rețele neuronale cauzate de o modificare a transcripției genetice. De exemplu, creșterea ΔFosB în OFC conduce la o reglare a activității inhibitorii locale, așa cum reiese din creșterea nivelurilor GABAA receptorul receptorului mGluR5 și substanța P, detectată prin analiza microarray (Winstanley și colab., 2007). Această modificare a activității OFC ar putea afecta apoi activitatea în alte zone ale creierului, ceea ce ar putea duce, la rândul său, la o schimbare locală în exprimarea ΔFosB. Dacă nivelurile de ΔFosB reflectă modificări relative ale activității dopaminei, este o problemă care justifică investigații suplimentare.

Toate animalele au prezentat o creștere semnificativă a nivelurilor de ARNm ale ΔFosB în NAC după tratamentul cronic cu cronică, în conformitate cu rapoartele anterioare privind creșterea nivelului proteic (Chen și colab., 1997; Hope și colab., 1992; Nye și colab., 1995). Cu toate acestea, un raport recent a constatat că nivelele de ARNm al ΔFosB nu au mai fost semnificativ ridicate 24 h după tratamentul amfetaminic cronic, deși s-au observat creșteri semnificative 3 h după injectarea finalăAlibhai și colab., 2007). Această discrepanță se poate datora diferenței dintre medicamentele psihostimulante utilizate (cocaină și amfetamină), dar având în vedere timpul de înjumătățire mai scurt al cocainei, ar fi rezonabil să se aștepte ca efectele sale asupra expresiei genelor să se normalizeze mai repede decât cele ale amfetaminei, mai degrabă decât invers. Un motiv mai plauzibil pentru aceste rezultate diferite este faptul că animalele din studiul actual au fost injectate cu o doză moderată de medicament de două ori pe zi pentru zilele 21, comparativ cu o singură injecție de doză mare pentru zilele 7 (Alibhai și colab., 2007). Regimul mai extins de tratament ar fi putut duce la schimbările mai pronunțate observate aici.

Deși modificările expresiei genice observate în cadrul NAc în urma cocainei cronice sunt în general în acord cu rezultatele raportate anterior, magnitudinea efectelor este mai mică în studiul actual. Un motiv potențial pentru acest lucru este că animalele au fost sacrificate numai după 24 h după ultima injecție de cocaină, în timp ce majoritatea studiilor au utilizat țesut obținut la două săptămâni de la ultima expunere la medicament. Studiile explorând cursul de timp al sensibilizării locomotorii indică faptul că se observă schimbări mai pronunțate atât în ​​ceea ce privește comportamentul, cât și expresia genetică / proteică la acest moment de timp ulterior. Deși raportăm o ușoară creștere a ARNm pentru dopamina D2 receptor în NAc, consensul general este că nivelurile de expresie ale D2 sau D1 receptorii nu sunt modificați definitiv în urma dezvoltării sensibilizării locomotorii, deși atât creșterea, cât și scăderea D2 numărul receptorilor au fost raportate la scurt timp după terminarea regimului de sensibilizare (veziPierce și Kalivas, 1997) pentru discutie). Observația noastră conform căreia mRNA GluR1 și GluR2 au rămas neschimbate în urma tratamentului cronic cu cocaină la acest moment timpuriu este, de asemenea, în conformitate cu un raport anterior (Fitzgerald și colab., 1996), deși o creștere a ARNm GluR1 a fost detectată la momente ulterioare după încetarea tratamentului psihostimulant cronic (Churchill și colab., 1999).

Cu toate acestea, am observat o mica crestere a mRNA PSD95 in NAc a animalelor tratate cronic cu cocaina. PSD95 este o moleculă de schele și este una dintre proteinele majore din cadrul densității postsynaptice a sinapselor excitaționale. Ancorează mai mulți receptori de glutamat și proteinele de semnalizare asociate la sinapsă și se crede că o creștere a expresiei PSD95 reflectă o activitate sinaptică crescută și o creștere a inserției și stabilizării receptorilor de glutamat la sinapse (van Zundert și colab., 2004). Un rol pentru PSD95 în dezvoltarea sensibilizării locomotorii a fost sugerat anterior (Yao și colab., 2004).

Creșterile exprimării Arc au fost, de asemenea, legate de creșterea activității sinaptice. Cu toate acestea, în timp ce o creștere a expresiei Arc în NAc a fost observată după 50 min după injectarea cu amfetamină (Klebaur și colab., 2002), datele noastre indică faptul că administrarea cronică cocaină nu reglează în mod mai mult Arc în NAc, deși creșterile în arc au fost observate 24 h după administrarea cronică a medicamentelor antidepresive (Larsen și colab., 2007) și amfetamină (Ujike și colab., 2002). O creștere a fosforilării CREB se observă și în NAc după administrarea acută de cocaină și amfetamină (Kano și colab., 1995; Konradi și colab., 1994; Self și colab., 1998), dar nu este deloc surprinzător faptul că nu a fost observată o creștere a ARNm CREB după administrarea cocainei cronice. Semnalarea pe calea CREB este considerată a fi mai importantă în fazele inițiale ale consumului de droguri, cu factori de transcripție cum ar fi ΔFosB care vin să domine ca dependență progresează (McClung și Nestler, 2003). Deși CREB a fost implicat în efectele benefice ale cocainei (Carlezon și colab., 1998), nu au existat rapoarte conform cărora creșterea expresiei CREB afectează sensibilizarea locomotorie, deși creșteri mediate de virusul antagonistului endogen dominant negativ al CREB, proteina de reprimare timpurie cAMP inductibilă sau ICER, cresc hiperactivitatea cauzată de o injecție acută de amfetaminăGreen și colab., 2006).

În concluzie, deși majoritatea modificărilor induse de medicamente pe care le-am observat sunt în concordanță cu predicțiile din literatură, nu am găsit nici o schimbare în exprimarea genelor în cadrul NAc, care ar putea explica răspunsul locomotor sensibilizat la cocaina observat la animalele care nu au primit medicamente cu AAV-ΔFosB intra-OFC. Acest lucru ridică posibilitatea ca creșterea ΔFosB în OFC să nu afecteze sensibilizarea motorului prin NAc, deși multe alte gene, care nu au fost studiate aici, ar putea fi implicate. Dovezi considerabile sugerează că modularea cortexului prefrontal medial (mPFC) poate schimba activitatea striatală și contribuie astfel la sensibilizarea comportamentală la psihostimulante (Steketee, 2003; Steketee și Walsh, 2005), deși mai puțin este cunoscută despre rolul mai multor regiuni ventriculare prefrontale, cum ar fi OFC. NAc primește câteva previziuni de la OFC (Berendse și colab., 1992). Cu toate acestea, un studiu mai recent și mai detaliat a identificat foarte puține proiecții directe OFC-NAc: etichetarea rară a părții celei mai late a cochiliei NAc a fost observată după injectarea de trasor anterograd în zonele laterale și ventrolateral ale OFC și cea mai ventriculară OFC regiune transmite proiecții minime la nucleul NAc (Schilman și colab., 2008). Caudate-putamen-ul central primește o inervare mult mai densă. În lumina acestor dovezi anatomice, majoritatea țesuturilor NAc analizate în reacțiile noastre PCR nu ar fi fost inervați direct de OFC, scăzând șansele ca orice schimbare a expresiei genei să fie detectată cu succes.

OFC proiectează în mare măsură regiuni care sunt în strânsă legătură cu NAc, cum ar fi mPFC, amigdala bazolaterală (BLA), putamen putamen și nucleul subthalamic (STN). Dacă schimbările în OFC ar putea modula indirect funcționarea NAc prin influența sa în aceste domenii este o întrebare deschisă. Sa demonstrat că activitatea în BLA este modificată după leziunile OFC și că acest lucru contribuie în mod semnificativ la deficitele inversării învățării cauzate de distrugerea OFC (Stalnaker și colab., 2007), dar orice efecte din domenii precum NAc nu au fost încă raportate. Poate fi mai productiv să se concentreze atenția asupra altor domenii mai strâns legate de OFC și care sunt, de asemenea, puternic implicate în controlul motorului. STN este o țintă deosebit de promițătoare, deoarece nu numai leziunile STN și OFC produc efecte similare asupra impulsivității și învățării Pavlovian (Baunez și Robbins, 1997; Chudasama și colab., 2003; Uslaner și Robinson, 2006; Winstanley și colab., 2005a), dar sensibilizarea locomotorie indusă de psiștimulant este asociată cu o creștere a expresiei c-Fos în această regiune (Uslaner și colab., 2003). Experimentele viitoare concepute pentru a cerceta modul în care schimbările induse de medicamente în expresia genelor în cadrul OFC afectează funcționarea zonelor din aval precum STN sunt justificate. OFC trimite, de asemenea, o proiecție minoră în zona tegmentală ventrală (Geisler și colab., 2007), o regiune cunoscută a fi implicată critic în dezvoltarea sensibilizării locomotorii. Este posibil ca supraexprimarea ΔFosB în OFC să influențeze, prin urmare, sensibilizarea locomotorie prin această cale.

Natura exactă a relației dintre modificările induse de medicamente în funcția cognitivă și sensibilizarea locomotorie este în prezent neclară și am concentrat până acum asupra OFC. Având în vedere aceste constatări, este posibil ca modificările expresiei genelor asociate cu dezvoltarea sensibilizării locomotorii în alte regiuni ale creierului să aibă, în schimb, un anumit impact asupra răspunsului cognitiv la cocaină. Experimentele care explorează interacțiunea dintre zonele corticale și subcortice, după administrarea unor medicamente dependente, pot aduce o nouă lumină asupra modului în care starea de dependență este generată și menținută, iar rolurile interactive jucate de sensibilizare și toleranță în acest proces.

Referinte

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglarea expresiei mRNA fosB și DeltafosB: studii in vivo și in vitro. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de Diagnostic și Statistic IV ". Washington DC: Asociația Americană de Psihiatrie; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Efectele administrării în coajă a acumbenului intra-nucleu a agoniștilor și antagoniștilor dopaminei asupra comportamentelor de luare a cocainei și a cocainei în șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Leziunile bilaterale ale nucleului subthalamic induc multiple deficite într-o sarcină atentă la șobolani. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Luarea deciziei, controlul impulsurilor și pierderea voinței de a rezista la droguri: o perspectivă neurocognitivă. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Organizarea topografică și relația cu compartimentele striatale ventrale ale proiecțiilor corticostriatale prefrontale la șobolan. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr și colab. Regulamentul privind recompensarea de cocaină de către CREB. Știință. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigenii anti-Fos cronici: variante stabile de deltaFosB induse în creier prin tratamente cronice. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, și colab. Aspecte disociabile ale performanței asupra sarcinii de reacție seriale 5 în funcție de leziunile cingulatelor dorsale anterioare, cortexului infralimbic și orbitofrontal la șobolan: efecte diferențiale asupra selectivității, impulsivității și compulsivității. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Cocaina repetată modifică nivelele de subunități ale receptorilor de glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanilor care dezvoltă sensibilizarea comportamentală. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Hiperactivitatea locomotorie determinată de infuzia de dopamină în nucleul accumbens al creierului de șobolan: specificitatea acțiunii. Psihofarmacologie (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Depleția corticală a dopaminei prefrontală sporește capacitatea de reacție a neuronilor mezolimbici de dopamină la stres. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogurile de abuz și de stres cresc expresia subunităților GluR1 și NMDAR1 ale receptorilor de glutamat în zona tegmentală ventrală a șobolanului: adaptări comune între agenții de sensibilizare încrucișată. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Rolul controlului cognitiv în dependența de cocaină. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Adezivele glutamatergice ale zonei tegmentale ventrale la șobolan. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Green TA, și colab. Inducția expresiei ICER în nucleul accumbens prin stres sau amfetamină mărește răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Recompensarea deficitului de decizie și creșterea impulsivității în rândul MDMA și al altor utilizatori de droguri. Alcoolul de droguri depinde. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Distrugerea genei locale în creier utilizând interferența ARN-mediată virale. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992;89: 5764-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitatea care rezultă din disfuncțiile frontale ale abuzului de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Transmiterea de dopamină în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de droguri și stres a activității motorii. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Fosforilarea CREB indusă de cocaină și expresia c-Fos sunt suprimate la șoarecii de model Parkinsonism. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Sensibilizarea comportamentală a cocainei și aminoacizii excitatori. Psihofarmacologie (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, și colab. Capacitatea amfetaminei de a evoca expresia ARN (Arg 3.1) de mRNA în caudate, nucleul accumbens și neocortex este modulată de contextul de mediu. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamina reglează expresia genică în striatum de șobolan prin intermediul factorului de transcripție CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Exprimarea factorului neurotrofic derivat din creier, a mARN-ului proteinei citoscheletului reglementate de activitate și creșterea neurogenesisului hipocampal adult la șobolani după tratamentul sub-cronic și cronic cu testofensina inhibitor triple de reabsorbție monoamină. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Diferențe de impulsivitate și comportament de risc sexual în rândul utilizatorilor de crack / cocaină din interiorul orașului și al utilizatorilor de heroină. Alcoolul de droguri depinde. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metode. Voi. 25. San Diego, California: 2001. Analiza datelor expresiei genetice relative utilizând PCR cantitativ în timp real și metoda 2 (Delta Delta C (T)); pp. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglarea expresiei genelor și recompensarea cocainei de către CREB și deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Depleția parțială a dopaminei a cortexului prefrontal conduce la o eliberare sporită a mezolimbicului de dopamină provocată de expunerea repetată la stimulii naturali de întărire. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, și colab. Reducerea integritatii corporale anterioare a corpului calusului alb este legata de cresterea impulsivitatii si a discriminarii reduse la subiectii dependenti de cocaina: imagistica tensor difuzie. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul deltaFosB. Philos Trans R Soc. Londra, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, și colab. Nucleus accumbens epuizarea dopaminei afectează atât dobândirea cât și performanța comportamentului apreciativ al abordării Pavlovian: implicații pentru funcția de dopamină mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, și colab. Inductibilă, exprimarea specifică a regiunii creierului a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Un model de expresie a sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetaminic. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, și colab. Deficitele disociabile în cogniția decizională a abuzatorilor cronici de amfetamină, a abuzatorilor de opiacee, a pacienților cu afectare focală a cortexului prefrontal și a voluntarilor normali cu deficit de triptofan: Dovezi privind mecanismele monoaminergice. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Cortexul orbital la șobolani se proiectează topografic în părțile centrale ale complexului caudate-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Cortexul orbitofrontal, luarea deciziilor și dependența de droguri. Tendințe Neurosci. 2006;29: 116-24. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Self DW, și colab. Implicarea protein kinazei dependente de cAMP în nucleul accumbens în autoadministrarea cocainei și recaderea comportamentului care caută cocaina. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Leziunile amigdale bazolaterale elimină afectarea inversării orbitofrontale. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Sisteme neurotransmițătoare ale medicaiului prefrontal c006Frtex: rol potențial în sensibilizarea la psihostimulante. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Injecțiile repetate de sulpiridă în cortexul prefrontal medial induc sensibilizarea la cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Expresia genetică referitoare la sinaptogeneza, neuritogeneza și kinaza MAP în sensibilizarea comportamentală la psiștimulanți. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Activitatea psihomotorie indusă de cocaină este asociată cu capacitatea sa de a induce expresia mRNA c-fos în nucleul subtalamic: efectele dozelor și tratamentul repetat. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Leziunile nucleului subtalamic cresc acțiunea impulsivă și diminuează alegerea impulsivă - medierea prin stimularea motivației stimulente? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantin-Paton M. Compartmentalizarea și traficul receptorilor la sinapsele de glutamat: o propunere de dezvoltare. Tendințe Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Impulsivitatea cognitivă a abuzatorilor de cocaină și heroină polisubstanțială. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, și colab. Creșterea impulsivității în timpul retragerii de la autoadministrarea cocainei: rolul DeltaFosB în cortexul orbitofrontal. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Publicarea electronică înainte de imprimare.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Leziunile la nucleul subthalamic scad alegerea impulsivă, dar diminuează autosaptarea la șobolani: importanța ganglionilor bazali în condiționarea Pavlovian și controlul impulsurilor. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interacțiunile dintre serotonină și dopamină în controlul alegerii impulsive la șobolani: Implicații terapeutice pentru tulburările de control al impulsului. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, și colab. Inducția DeltaFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Rolul aminoacizilor excitatori în sensibilizarea comportamentală la stimulatorii psihomotori. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, și colab. Identificarea PSD-95 ca regulator al plasticității sinaptice și comportamentale mediate de dopamină. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, și colab. Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]