Inducția DeltaFosB în subtipurile neuronilor de tip Striatal Medium în răspuns la stimuli cronici farmacologici, emoționali și optogenetici (2013)

Factorul de transcripție, ΔFosB, este indus în mod robust și persistent în striat de mai mulți stimuli cronici, cum ar fi medicamentele de abuz, medicamentele antipsihotice, recompensele naturale și stresul. Cu toate acestea, foarte puține studii au examinat gradul de inducție ΔFosB în cele două subtipuri de neuroni spinosi medii striatali (MSN). Folosim șoareci transgenici BAC reporter fluorescenți pentru a evalua inducerea ΔFosB în MSN îmbogățiți cu receptorul dopaminergic 1 (D1) și cu receptorul dopaminergic 2 (D2) îmbogățit în striatul ventral, învelișul și miezul nucleului accumbens (NAc) și în striatul dorsal (dStr). ) după expunerea cronică la mai multe droguri de abuz, inclusiv cocaină, etanol, Δ(9)-tetrahidrocannabinol și opiacee; medicamentul antipsihotic, haloperidol; îmbogățirea minorilor; consumul de zaharoză; restricție calorică; antidepresiv inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, fluoxetină; și stresul înfrângerii sociale. Descoperirile noastre demonstrează că expunerea cronică la mulți stimuli induce ΔFosB într-un model selectiv de subtip MSN în toate cele trei regiuni striatale. Pentru a explora inducția mediată de circuit a ΔFosB în striat, folosim optogenetica pentru a îmbunătăți activitatea în regiunile creierului limbic care trimit intrări sinaptice către NAc; aceste regiuni includ zona tegmentală ventrală și câteva regiuni aferente glutamatergice: cortexul prefrontal medial, amigdala și hipocampul ventral. Aceste condiții optogenetice conduc la modele foarte distincte de inducție ΔFosB în subtipurile MSN în miezul și învelișul NAc. Împreună, aceste descoperiri stabilesc modele selective de inducție ΔFosB în subtipurile MSN striate ca răspuns la stimuli cronici și oferă o nouă perspectivă asupra mecanismelor la nivel de circuit ale inducției ΔFosB în striat.

ΔFosB este indusă diferențial în D1-MSN și D2-MSN după expunerea repetată la cocaină față de haloperidol

Am examinat mai întâi inducerea ΔFosB în subtipurile MSN în D1-GFP și D2-GFP șoarecii care folosesc condiții cronice de cocaină s-a dovedit anterior că induc în mod preferențial proteina ΔFosB în D1-MSN (Moratalla și colab., 1996). D1-GFP și D2-GFP Șoarecii transgenici BAC, care exprimă proteină verde fluorescentă îmbunătățită sub gena receptorului D1 sau D2 (Fig. 1A), au primit injecții intraperitoneale de cocaină (20 mg/kg) sau soluție salină timp de 7 zile, iar creierele au fost colectate la 24 de ore după injecția finală (Fig. 1B). Apoi am efectuat imunohistochimie pe secțiuni ale creierului folosind anticorpi împotriva NeuN, GFP sau FosB și am imaginat și numărat celule în miezul NAc, învelișul NAc și dStr (Fig. 1A,C). În timp ce anticorpul anti-FosB recunoaște FosB și ΔFosB de lungime completă, numeroase studii care utilizează Western blot sau imunohistochimie au confirmat că ΔFosB este singura specie detectabilă prezentă la momentul de retragere de 24 de ore (de exemplu, Perrotti și colab., 2008). Prin urmare, am folosit punctul de timp de 24 de ore sau mai mult pentru a colecta creiere după toate condițiile din acest studiu pentru a ne asigura că detectăm doar ΔFosB. Deoarece MSN-urile striate cuprind aproximativ 95% din toți neuronii din striat, am folosit imunomarcarea NeuN pentru a identifica GFP^- neuroni, care sunt îmbogățiți în subtipul opus MSN (adică, D2-MSN în D1-GFP șoareci și D1-MSN în D2-GFP soareci). Am aflat ca D1-GFP șoarecii tratați cu cocaină prezintă o inducere semnificativă a ΔFosB în GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D1-MSN) în miezul NAc, învelișul NAc și dStr, în timp ce GFP^-/NeuN⁺ celulele (D2-MSNs) nu au prezentat o inducere semnificativă a ΔFosB în toate regiunile striatale (Fig. 1D): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă F_(1,12) = 16.41, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă F_(1,12) = 12.41, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.001; dStr: medicament × tip de celulă F_(1,12) = 12.07, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01. În concordanță cu aceste constatări, am observat în D2-GFP șoarecii nu există o inducție semnificativă a ΔFosB în GFP⁺/NeuN⁺ neuronii (D2-MSNs), dar o inducere semnificativă a ΔFosB în GFP^-/NeuN⁺ (D1-MSN) în toate regiunile striatale după tratamentul cu cocaină (Fig. 1D): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă F_(1,12) = 15.76, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.0001; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,12) = 20.33, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; dStr: medicament × tip de celulă: F_(1,12) = 35.96, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.001. Am examinat cinetica inducției ΔFosB în MSN după 1, 3 sau 7 zile de injecții de cocaină (20 mg/kg, ip). Am observat o inducere semnificativă a ΔFosB în D1-MSN cu 3 sau 7 zile de tratament cu cocaină în comparație cu tratamentul cu soluție salină în toate regiunile striatale (Fig. 1F): grafic reprezentativ din dStr; ANOVA bidirecțional, tip de celulă × zi F_(2,13) = 17.87, p < 0.01, post test Bonferroni: p <0.01, p < 0.001. Acest lucru este în concordanță cu cursul în timp al acumulării ΔFosB în striat observat mai devreme prin Western blot (Hope și colab., 1994) și confirmă inducerea selectivă a ΔFosB numai în D1-MSN pe parcursul unui curs de expunere la cocaină.

Apoi am examinat inducerea ΔFosB prin imunohistochimie în subtipurile MSN după expunerea cronică la haloperidol (Fig. 2). Lucrările anterioare au sugerat indirect că haloperidolul cronic ar putea induce ΔFosB în mod preferenţial în D2-MSN (Hiroi și Graybiel, 1996; Atkins și colab., 1999), deși până acum acest lucru nu a fost examinat în mod direct. D1-GFP și D2-GFP șoarecii au primit haloperidol (2 mg/kg) în apa de băut, pH 6.0, în timp ce D1-GFP și D2-GFP șoarecii de control au primit apă de băut obișnuită, pH 6.0, timp de 21 de zile (3 săptămâni), iar creierele au fost colectate în ziua 22 (Fig. 2A). Ca și în cazul cocainei, știm că toată imunoreactivitatea asemănătoare FosB din striat în acest moment reprezintă ΔFosB, nu FosB de lungime completă (Atkins și colab., 1999). Am aflat ca D1-GFP șoarecii care au primit haloperidol nu au prezentat o inducție semnificativă a ΔFosB în GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D1-MSN) în miez NAc, înveliș NAc sau dStr; cu toate acestea, o creștere semnificativă a ΔFosB a fost observată în GFP^-/NeuN⁺ neuronii (D2-MSN) în toate regiunile striatale (Fig. 2B,C): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,10) = 23.29, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: medicament: medicament × tip de celulă: F_(1,10) = 30.14, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; dStr: medicament × tip de celulă: F_(1,10) = 37.63, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.0001. Acest lucru a fost confirmat prin examinarea D2-GFP șoareci: am observat o inducție semnificativă a ΔFosB în GFP⁺/NeuN⁺ neuroni (D2-MSN) în toate cele trei regiuni striatale, dar nicio modificare semnificativă a ΔFosB în GFP^-/NeuN⁺ (D1-MSN) după tratamentul cu haloperidol (Fig. 2B,C): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,12) = 24.30, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.05; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,12) = 26.07, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.001; dStr: medicament × tip de celulă: F_(1,12) = 21.36, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.01. Având în vedere că am observat un model similar de inducere a ΔFosB în D1-MSN prin expunerea repetată la cocaină în ambele D1-GFP (GFP⁺/NeuN⁺) Şi D2-GFP (GFP^-/NeuN⁺) șoareci și prin haloperidol repetat în D2-MSN în D1-GFP (GFP^-/NeuN⁺) Şi D2-GFP (GFP⁺/NeuN⁺) șoareci, restul experimentelor noastre au fost folosite D2-GFP șoarecii pentru a examina inducerea ΔFosB în D1-MSN (GFP^-/NeuN⁺) și D2-MSN (GFP⁺/NeuN⁺) după alţi stimuli cronici.

  

Figura 2.

Haloperidolul cronic induce selectiv ΔFosB în D2-MSN-urile din regiunile striatale. A, Cursul de timp de 21 de zile de tratament cu haloperidol (2 mg/kg, în apa de băut) sau apă. B, Imunohistochimia învelișului NAc de D1-GFP și D2-GFP soareci dupa haloperidol ...

Ca control, am examinat nivelurile de expresie a CREB în condițiile de cocaină și haloperidol pentru a determina dacă descoperirile noastre ar putea fi generalizate la alți factori de transcripție (Fig. 3). Nu am observat nicio diferență semnificativă în expresia CREB între șoarecii de control și cei tratați cu medicamente. În plus, nu am observat nicio diferență în nivelurile CREB între D2-MSN și D1-MSN (Fig. 3B,C).

  

Figura 3.

Cocaina cronică sau haloperidolul nu induce CREB în subtipurile MSN. A, Imunocolorarea pentru CREB și GFP în striatul de D2-GFP soareci dupa cocaina cronica sau haloperidol cronic (Fig. 1 și and22 legende pentru tratamentele medicamentoase). Bară de scară, 50 μm. ...

Modele distincte de inducție ΔFosB în subtipurile MSN de către droguri de abuz

Deoarece studiile anterioare au demonstrat că alte droguri de abuz pot induce puternic ΔFosB în subregiunile striatale (Perrotti și colab., 2008), am examinat ΔFosB în subtipurile MSN după expunerea cronică la opiacee, EtOH sau Δ(9)-THC. Am examinat mai întâi dacă expunerea cronică la morfină induce ΔFosB în subtipuri MSN specifice în regiunile striatale. D2-GFP șoarecii au primit două implanturi subcutanate dintr-o granulă simulată sau de morfină (25 mg) în zilele 1 și 3, iar creierele au fost colectate în ziua 5 (Fig. 4A) când ΔFosB, dar nu FosB, este indus (Zachariou și colab., 2006). În contrast izbitor cu cocaina, ambele subtipuri de MSN au prezentat o creștere semnificativă (și aproximativ comparabilă) a ΔFosB în miezul NAc, coaja NAc și dStr în grupul cu morfină, în comparație cu martorii simulați, fără inducerea diferențială a subtipului celular de ΔFosB observată în toate striatele. regiuni (Fig. 4A): ANOVA în două sensuri; miez NAc: medicament F_(1,14) = 75.01, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); înveliș NAc: medicament F_(1,14) = 62.87, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: drog F_(1,14) = 60.11, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

  

Figura 4.

Drogurile de abuz induc ΔFosB în subtipurile MSN din regiunile striatale. A, Tratament cronic cu morfină (pelete de 25 mg în zilele 1 și 3) în D2-GFP șoarecii are ca rezultat inducerea semnificativă a ΔFosB în ambele subtipuri MSN în miezul NAc, învelișul NAc și dStr ...

Apoi am investigat modelul de inducție a ΔFosB în subtipurile MSN după expunerea cronică la EtOH. D2-GFP șoarecilor li s-a dat un test de alegere cu două sticle pentru 10% EtOH (sticlă A) și apă (sticlă B), în timp ce D2-GFP martorii au primit apă în ambele sticle (sticle A și B), timp de 10 zile, iar creierele au fost colectate în ziua 11 (Fig. 4B). Șoarecii care au primit sticla cu 10% EtOH au consumat semnificativ mai mult EtOH în comparație cu apa, în timp ce șoarecii care au primit apă în ambele sticle nu au demonstrat nicio diferență în consumul de lichide (Fig. 4B): preferinta pentru sticla A grupa de apa: 50.00 ± 4.551%, grupa EtOH: 84.44 ± 8.511%; Elevi t de testare, p < 0.05. Administrarea cronică de EtOH a dus la o inducere semnificativă a ΔFosB selectiv în D1-MSN-uri în miezul NAc, învelișul NAc și dStr, fără nicio modificare a D2-MSN (Fig. 4B): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,14) = 24.58, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.05; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,14) = 36.51, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.01; dStr: medicament × tip de celulă: F_(1,14) = 29.03, p < 0.01, post test Bonferroni: p <0.01.

D2-GFP De asemenea, șoarecii au fost tratați cu Δ(9)-THC (10 mg/kg, ip) de două ori pe zi timp de 7 zile, iar creierele au fost colectate la 24 de ore după ultima injecție. Similar cu condițiile de cocaină și EtOH, am observat o creștere semnificativă a ΔFosB selectiv în D1-MSN-uri în toate regiunile striatale la șoarecii care au primit Δ(9)-THC cronic (Fig. 3E): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă F_(1,8) = 26.37, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,8) = 44.49, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.001; dStr: medicament × tip de celulă F_(1,8) = 29.30, p < 0.05, post test Bonferroni: p <0.01.

În continuare, am examinat dacă modelul observat de inducere a ΔFosB în subtipurile MSN prin administrarea de cocaină sau opiacee de către investigator apare în paradigme contingente în care șoarecii se auto-administra în mod voluntar medicamentul. Primul, D2-GFP Soarecii au fost antrenati sa se auto-administra cocaina (0.5 mg/kg/perfuzie) pe un program FR1 timp de 2 ha zi timp de 3 saptamani si creierele au fost colectate la 24 de ore dupa ultima perfuzie (Fig. 4D), când se știe că ΔFosB, dar nu FosB, este indus (Larson și colab., 2010). Șoarecii au petrecut mult mai mult timp apăsând pârghia activă versus inactivă (Fig. 4D; Elevi t de testare, p < 0.01). Doza zilnică medie de cocaină a fost de 19.1 mg/kg intravenos (Fig. 4D), similar cu doza intraperitoneală de 20 mg/kg utilizată mai sus (Fig. 1). Ca și în cazul expunerii necontingente la cocaină (Fig. 1), am constatat că auto-administrarea cocainei a provocat o inducere semnificativă a ΔFosB numai în D1-MSN-uri în toate regiunile striatale în comparație cu expunerea salină (Fig. 4D): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă F_(1,14) = 21.75, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,14) = 26.52, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.01; dStr: medicament × tip de celulă F_(1,14) = 33.68, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.001. La fel, similar expunerii necontingente la opiacee (morfină) (Fig. 4A), am aflat ca D2-GFP șoarecii care s-au auto-administrat heroină (30 μg/kg per perfuzie), pe un program FR1 de 3 ha zi timp de 2 săptămâni examinați la 24 de ore după ultima expunere la medicament, au prezentat o inducție semnificativă a ΔFosB atât în ​​D2-MSN, cât și în D1-MSN în toate striatele. regiuni (Fig. 4E): ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament F_(1,12) = 68.88, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); înveliș NAc: medicament F_(1,12) = 80.08, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: drog F_(1,12) = 63.36, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN). Doza zilnică medie pentru heroină a fost de 0.459 mg/kg, iar șoarecii au petrecut mult mai mult timp apăsând pârghia activă față de cea inactivă (Student's t de testare, p <0.05) (Fig. 4E).

Îmbogățirea mediului și stimulii apetitivi induc ΔFosB atât în ​​D1-MSN, cât și în D2-MSN

Deoarece studiile anterioare au demonstrat că recompensele naturale induc ΔFosB în regiunile striatale (Werme și colab., 2002; Teegarden și Bale, 2007; Wallace și colab., 2008; Solinas și colab., 2009; Vialou și colab., 2011), cu inducție prin rulare selectivă a roților pentru D1-MSN (Werme și colab., 2002), am examinat dacă inducția prin alte recompense naturale a demonstrat specificitatea celulară. Am folosit mai întâi o paradigmă de îmbogățire a minorilor în care D2-GFP Șoarecii au fost găzduiți într-un mediu îmbogățit de la înțărcare (3 săptămâni) pentru o perioadă de 4 săptămâni (Fig. 5A). S-a demonstrat anterior că această abordare induce ΔFosB în NAc și dStr de șoarece (Solinas și colab., 2009; Lehmann și Herkenham, 2011). În comparație cu condițiile normale de locuință, mediul îmbogățit a crescut semnificativ ΔFosB în toate regiunile striatale, dar nu a făcut acest lucru într-o manieră specifică tipului de celule, cu o inducție comparabilă observată în D1-MSN și D2-MSN (Fig. 5A): ANOVA bidirecțional, nucleu NAc: mediu F_(1,12) = 89.13, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Înveliș NAc: mediu F_(1,12) = 80.50, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: mediu F_(1,12) = 56.42, p < 0.01, post test Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

  

Figura 5.

Îmbogățirea mediului și stimulii apetitivi induc ΔFosB în ambele subtipuri MSN. A, D2-GFP șoarecii care au fost găzduiți într-un mediu îmbogățit începând cu P21 timp de 4 săptămâni prezintă inducerea ΔFosB în ambele subtipuri MSN în toate striatele. ...

Apoi am examinat expresia ΔFosB în subtipurile MSN după stimuli apetitivi cronici. Am testat mai întâi efectele consumului cronic de zaharoză, despre care s-a demonstrat anterior că induce ΔFosB în NAc de șobolan (Wallace și colab., 2008). D2-GFP șoarecilor li s-a dat un test de alegere cu două sticle pentru zaharoză 10% (sticlă A) și apă (sticlă B), în timp ce D2-GFP martorii au primit apă în ambele sticle (sticlă A și B) timp de 10 zile, iar creierele au fost colectate în ziua 11 (Fig. 5B). Șoarecii care au primit 10% zaharoză au consumat semnificativ mai multă zaharoză, în timp ce șoarecii care au primit apă în ambele sticle nu au demonstrat nicio diferență în consumul de lichide (Fig. 5B): preferinta pentru sticla A, apa: 50.00 ± 4.749%, zaharoza: 89.66 ± 4.473%; Elevi t de testare, p < 0.001. Am descoperit că consumul cronic de zaharoză a indus ΔFosB în miezul NAc, învelișul NAc și dStr și că acest lucru a avut loc la ambele subtipuri MSN (Fig. 5B): ANOVA bidirecțional, miez NAc: tratament F_(1,12) = 76.15 p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Înveliș NAc: tratament F_(1,12) = 63.35, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: tratament F_(1,12) = 63.36, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p < 0.05 (D1-MSN).

În cele din urmă, am examinat expresia ΔFosB în subtipurile MSN după restricția calorică, deoarece această afecțiune, care crește activitatea locomotorie și starea motivațională, s-a dovedit anterior că îmbunătățește nivelurile ΔFosB în NAc de șoarece (Vialou și colab., 2011). D2-GFP Șoarecii au trecut printr-un protocol cu ​​restricții calorice, în care au primit 60% din ad libitum calorii zilnic timp de 10 zile, iar creierele au fost colectate în ziua 11 (Fig. 5C). Restricția calorică a crescut nivelurile ΔFosB în miezul NAc și învelișul NAc așa cum sa demonstrat anterior (Vialou și colab., 2011) și, de asemenea, a crescut nivelurile ΔFosB în dStr. Cu toate acestea, nu am observat nicio inducție diferențială în D1-MSN față de D2-MSN (Fig. 5C): ANOVA bidirecțional, miez NAc: tratament F_(1,12) = 67.94 p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Înveliș NAc: tratament F_(1,12) = 67.84, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: tratament F_(1,12) = 82.70, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.001 (D2-MSN), p < 0.001 (D1-MSN).

Stresul cronic al înfrângerii sociale și tratamentul antidepresiv provoacă inducerea diferențială a ΔFosB în subtipurile MSN

Am demonstrat anterior că ΔFosB este crescut în NAc la șoareci după stresul cronic al înfrângerii sociale (Vialou și colab., 2010). Deși această inducție a fost observată atât la șoarecii susceptibili (cei care prezintă sechele dăunătoare ale stresului), cât și la șoarecii care sunt rezistenți (cei care scapă de majoritatea acestor efecte dăunătoare), inducerea ΔFosB a fost mai mare în subgrupul rezistent și a fost demonstrată direct pentru a media o stare de reziliență. În studiul de față, am găsit o specificitate celulară uimitoare pentru inducerea ΔFosB în aceste două grupuri fenotipice. D2-GFP șoarecii au fost supuși la 10 zile de stres social de înfrângere și separați în populații susceptibile și rezistente pe baza unei măsuri de interacțiune socială (Fig. 6A), care se corelează foarte mult cu alte simptome comportamentale (Krishnan și colab., 2007). Șoarecii care au dezvoltat comportamente susceptibile după stresul de înfrângere socială au afișat o inducție semnificativă a ΔFosB în D2-MSN-uri în miezul NAc, coaja NAc și dStr în comparație cu șoarecii de control și rezistenți, fără inducție evidentă în D1-MSN. În contrast izbitor, șoarecii rezistenți au prezentat o inducție semnificativă a ΔFosB în D1-MSN-uri în toate regiunile striatale în comparație cu șoarecii susceptibili și control, fără inducție evidentă în D2-MSN (Fig. 6A; ANOVA bidirecțional, miez NAc: grup × tip de celule F_(1,20) = 20.11, p < 0.05, post test Bonferroni: D2-MSN/susceptibil p < 0.05, D1-MSN/rezistent p < 0.05; Înveliș NAc: grup × tip de celulă F_(1,20) = 27.79, p < 0.01, post test Bonferroni: D2-MSN/susceptibil p < 0.001, D1-MSN/rezistent p < 0.01; dStr: grup × tip de celulă F_(1,20) = 19.76, p < 0.01, post test Bonferroni: D2-MSN/susceptibil p < 0.05, D1-MSN/rezistent p <0.01).

  

Figura 6.

Stresul cronic de înfrângere socială și fluoxetina cronică provoacă inducerea ΔFosB în subtipuri distincte de MSN în striat. A, D2-GFP care sunt susceptibili la un curs de 10 zile de stres de înfrângere socială prezintă inducerea ΔFosB în D2-MSN în toate striatele ...

Tratamentul cronic cu antidepresiv ISRS, fluoxetină, inversează comportamentele asemănătoare depresiei manifestate de șoarecii susceptibili după stresul cronic de înfrângere socială (Berton și colab., 2006). Mai mult, un astfel de tratament induce ΔFosB în NAc la șoareci sensibili, precum și la șoareci de control și am arătat că o astfel de inducție este necesară pentru efectele comportamentale benefice ale fluoxetinei (Vialou și colab., 2010). Astfel, am examinat specificitatea celulară a inducției ΔFosB după administrarea cronică de fluoxetină. D2-GFP șoarecii au primit fluoxetină (20 mg/kg, ip) timp de 14 zile, iar creierele au fost colectate în ziua 15 (Fig. 6B). Am observat o inducție semnificativă a ΔFosB în D1-MSN, dar nu și în D2-MSN, la șoarecii tratați cu fluoxetină în comparație cu martorii vehicul (Fig. 6B; ANOVA bidirecțional, miez NAc: medicament × tip de celulă F_(1,10) = 14.59, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: medicament × tip de celulă: F_(1,10) = 26.14, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; dStr: medicament × tip de celulă F_(1,10) = 8.19, p < 0.05, post test Bonferroni: p <0.001).

Manipularea optogenetică in vivo a regiunilor aferente ale creierului NAc determină modele distincte de inducție ΔFosB în regiunile striatale și subtipurile MSN

Având în vedere că aporturile aferente dopaminergice și glutamatergice la NAc pot facilita căutarea recompensei și pot modifica comportamentele asemănătoare depresiei (Tsai și colab., 2009; Covington și colab., 2010; Adamantidis și colab., 2011; Witten și colab., 2011; Britt și colab., 2012; Lammel și colab., 2012; Stuber și colab., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar și colab., 2013; Tye și colab., 2013), am examinat inducerea ΔFosB în subtipurile MSN striatale după manipularea activității mai multor regiuni aferente cheie ale creierului. Am exprimat viral ChR2 în fiecare dintre mai multe regiuni și le-am activat cu lumină albastră (473 nm) așa cum s-a descris anterior (Gradinaru et al., 2010; Yizhar și colab., 2011). Deoarece un studiu recent a demonstrat că stimularea fazică cu lumină albastră, după exprimarea non-celulară selectivă a ChR2 în VTA, a dus la același fenotip comportamental ca stimularea fazică selectivă ChR2 a neuronilor dopaminergici VTA (Chaudhury et al., 2013), am exprimat ChR2 folosind AAV-hsyn-ChR2-EYFP în VTA de D2-GFP soareci; șoarecii de control au fost injectați cu AAV-hsyn-EYFP. Secțiunile VTA au fost coimunocolorate cu tirozinhidroxilază și GFP pentru a vizualiza expresia ChR2-EYFP (Fig. 7C). D2-GFP șoarecii care exprimă ChR2-EFYP sau EYFP singuri în VTA au primit 5 zile de 10 minute de stimulare fazică cu lumină albastră a VTA așa cum s-a descris anterior (Koo și colab., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Fig. 7A), iar creierele au fost colectate la 24 de ore după ultima stimulare. Nu a existat o desensibilizare a capacității ChR2 de a activa neuronii dopaminergici VTA după 5 zile de stimulare (Fig. 7B). Am descoperit că stimularea fazică repetată a neuronilor VTA care exprimă ChR2-EYFP crește ΔFosB în ambele subtipuri MSN din miezul NAc, dar numai în D1-MSN din coaja NAc (Fig. 7C; ANOVA bidirecțional, miez NAc: stimuli optogenetici F_(1,16) = 51.97, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.001; (ambele subtipuri MSN) înveliș NAc: stimuli optogenetici × tip de celulă: F_(1,16) = 13.82, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01). Nu am observat nicio inducere a ΔFosB în dStr după stimularea fazică cu lumină albastră la ChR2-EYFP care exprimă VTA în comparație cu controalele EYFP. Aceste rezultate ar trebui interpretate cu prudență, deoarece nu am vizat în mod selectiv neuronii dopaminergici VTA pentru stimularea optică, iar studiile recente au demonstrat neuronii de proiecție nondopaminergici în VTA, precum și o eterogenitate considerabilă a VTA, care poate duce la răspunsuri comportamentale divergente în funcție de ardere. parametrii și subpopulațiile de neuroni afectați (Tsai și colab., 2009; Lammel și colab., 2011, 2012; Witten și colab., 2011; Kim și colab., 2012, 2013; Tan și colab., 2012; van Zessen și colab., 2012; Stamatakis și Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye și colab., 2013).

  

Figura 7.

Activarea optogenetică a regiunilor creierului care inervează NAc determină modele distincte de inducție ΔFosB în subtipurile MSN și regiunile striatale. A, Paradigma de stimulare optogenetică pentru toate condițiile. Creierele au fost recoltate la 24 de ore după 5 zile de optogenetică ...

Apoi am folosit vectori AAV-CaMKII-ChR2-mCherry și AAV-CaMKII-mCherry pentru a exprima ChR2-mCherry, sau mCherry singur ca control, în mPFC, amigdala sau vHippo de D2-GFP șoareci (Fig. 7D-F). Expresia ChR2 și mCherry mediată de virusul CaMKII-ChR2 s-a demonstrat anterior că se colocaliza cu expresia CaMKII, care etichetează predominant neuronii glutamatergici (Gradinaru et al., 2009; Warden și colab., 2012). Am activat celulele care exprimă ChR2 în aceste regiuni cu lumină albastră de 20 Hz timp de 10 minute pe zi timp de 5 zile, iar creierele au fost colectate la 24 de ore după ultima stimulare (Fig. 7A). Acest model de stimulare a provocat o declanșare de aproximativ 27–33 Hz, în principal datorită creșterii dubletei observate. Nu a avut loc o desensibilizare aparentă a ChR2 cu 5 zile de stimulare; cu toate acestea, am observat o ușoară creștere a declanșării de la 1 la 5 zile (32–33 Hz) de stimulare. Am descoperit că activarea optogenetică a neuronilor mPFC a dus la inducerea ΔFosB în D1-MSN-uri în miezul NAc, în timp ce inducția ΔFosB a avut loc la ambele subtipuri MSN din coaja NAc (Fig. 7D; ANOVA bidirecțional, miez NAc: stimuli optogenetici × tip de celule F_(1,14) = 10.31, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: stimuli optogenetici F_(1,14) = 57.17, p < 0.001, post test Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p < 0.01 (D1-MSN)). Nu a fost observată nicio modificare a nivelurilor ΔFosB în dStr după activarea mPFC. În schimb, activarea optogenetică a neuronilor amigdalei a indus ΔFosB în ambele subtipuri de MSN din miezul NAc și selectiv în D1-MSN-urile din coaja NAc, fără a interveni nicio modificare în dStr (Fig. 7E; ANOVA bidirecțional, miez NAc: stimuli optogenetici F_(1,10) = 78.92, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Înveliș NAc: stimuli optogenetici × tip de celulă: F_(1,10) = 30.31, p < 0.0001, post test Bonferroni: p < 0.0001). În cele din urmă, activarea optogenetică a neuronilor vHippo a provocat o inducție semnificativă a ΔFosB numai în D1-MSN-uri atât în ​​miezul NAc, cât și în învelișul NAc, fără nicio modificare observată în dStr (Fig. 7F; ANOVA bidirecțional, miez NAc: stimuli optogenetici × tip de celule F_(1,10) = 18.30, p < 0.05, post test Bonferroni: p < 0.01; Înveliș NAc: stimuli optogenetici × tip de celulă: F_(1,10) = 22.69, p < 0.05, post test Bonferroni: p <0.01).

Autorii nu declară interese financiare concurente.

1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Optogenetic interrogation of dopaminergic modulation of the multiple phases of reward-seeking behavior. J Neurosci. 2011;31:10829–10835. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Albin RL, Young AB, Penney JB. Anatomia funcțională a tulburărilor bazale ale ganglionilor. Tendințe Neurosci. 1989; 12: 366-375. doi: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [PubMed] [Cross Ref]
3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Inducerea specifică regiunii a δFosB prin administrarea repetată a medicamentelor antipsihotice tipice versus atipice. Sinapsa. 1999;33:118–128. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199908)33:2<118::AID-SYN2>3.0.CO%3B2-L. [PubMed] [Cross Ref]
4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Reglarea specifică tipului de celule a fosforilării DARPP-32 prin medicamente psihostimulante și antipsihotice. Nat Neurosci. 2008;11:932–939. doi: 10.1038/nn.2153. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Rolul esențial al BDNF în calea dopaminei mezolimbice în stresul de înfrângere socială. Ştiinţă. 2006;311:864–868. doi: 10.1126/science.1120972. [PubMed] [Cross Ref]
6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Hervé D, Valjent E, Girault JA. Modele opuse de activare a semnalizării în neuronii striatali care exprimă receptorii dopaminei D1 și D2 ca răspuns la cocaină și haloperidol. J Neurosci. 2008;28:5671–5685. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1039-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Profilul sinaptic și comportamental al intrărilor glutamatergice multiple la nucleul accumbens. Neuron. 2012;76:790–803. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.040. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Reglarea specifică tulpinii a fenotipului striat la șoarecii transgenici Drd2-eGFP BAC. J Neurosci. 2012;32:9124–9132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0229-12.2012. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, et al. Reglarea rapidă a comportamentelor legate de depresie prin controlul neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu. Natură. 2013;493:532–536. doi: 10.1038/nature11713. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Efectul antidepresiv al stimulării optogenetice a cortexului prefrontal medial. J Neurosci. 2010;30:16082–16090. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1731-10.2010. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Activarea concomitentă a căilor directe și indirecte striate în timpul inițierii acțiunii. Natură. 2013;494:238–242. doi: 10.1038/nature11846. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ. Receptorii nucleus accumbens D2 și D1 care exprimă neuronii spinoși medii sunt activați selectiv prin retragerea morfinei și, respectiv, morfina acută. Neurofarmacologie. 2012;62:2463–2471. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.02.020. [PubMed] [Cross Ref]
14. Gerfen CR. Mozaicul neostriatal: niveluri multiple de organizare compartimentală în ganglionii bazali. Annu Rev Neurosci. 1992;15:285–320. doi: 10.1146/annurev.ne.15.030192.001441. [PubMed] [Cross Ref]
15. Gittis AH, Kreitzer AC. Microcircuit striat și tulburări de mișcare. Trends Neurosci. 2012;35:557–564. doi: 10.1016/j.tins.2012.06.008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Un atlas de expresie genetică a sistemului nervos central bazat pe cromozomi artificiali bacterieni. Natură. 2003;425:917–925. doi: 10.1038/nature02033. [PubMed] [Cross Ref]
17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. Optical deconstruction of parkinsonian neural circuitry. Ştiinţă. 2009;324:354–359. doi: 10.1126/science.1167093. [PubMed] [Cross Ref]
18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester I, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Molecular and cellular approaches for diversifying and extending optogenetics. Celulă. 2010;141:154–165. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.037. [PubMed] [Cross Ref]
19. Graybiel AM. Ganglionii bazali. Curr Biol. 2000;10:R509–R511. doi: 10.1016/S0960-9822(00)00593-5. [PubMed] [Cross Ref]
20. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bass CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Îmbogățirea mediului produce un fenotip comportamental mediat de activitatea de legare a elementului de răspuns la adenozină monofosfat ciclic (CREB) scăzută în nucleul accumbens. Biol Psihiatrie. 2010;67:28–35. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.06.022. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulează diferențial funcția căii directe și indirecte a nucleului accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110:1923–1928. doi: 10.1073/pnas.1221742110. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS identifică reglarea genică unică indusă de cocaină în neuronii striatali adulți activați selectiv. J Neurosci. 2011;31:4251–4259. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6195-10.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Day M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. O abordare de profilare translațională pentru caracterizarea moleculară a tipurilor de celule SNC . Celulă. 2008;135:738–748. doi: 10.1016/j.cell.2008.10.028. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
24. Hiroi N, Graybiel AM. Tratamentele neuroleptice atipice și tipice induc programe distincte de exprimare a factorului de transcripție în striat. J Comp Neurol. 1996;374:70–83. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19961007)374:1<70::AID-CNE5>3.0.CO%3B2-K. [PubMed] [Cross Ref]
25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Șoareci mutanți FosB: Pierderea inducerii cronice a cocainei a proteinelor legate de Fos și sensibilitate crescută la efectele psihomotorii și de recompensă ale cocainei. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94:10397–10402. doi: 10.1073/pnas.94.19.10397. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
26. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​​​asemănătoare fosului modificate în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994;13:1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. Proiecția GABA și a encefalinei de la nucleul accumbens și pallidum ventral către zona tegmentală ventrală. Neuroștiință. 1993;57:1047–1060. doi: 10.1016/0306-4522(93)90048-K. [PubMed] [Cross Ref]
28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Sensibilizarea la opiacee induce expresia FosB/ΔFosB în regiunile prefrontale ale creierului cortical, striat și amigdalei. Plus unu. 2011;6:e23574. doi: 10.1371/journal.pone.0023574. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999;401:272–276. doi: 10.1038/45790. [PubMed] [Cross Ref]
30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD. Mimetizarea optogenetică a activării tranzitorii a neuronilor dopaminergici prin recompensă naturală este suficientă pentru întărirea operantă. Plus unu. 2012;7:e33612. doi: 10.1371/journal.pone.0033612. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, Song IS, Shin G, Al-Hasani R, Kim S, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA, et al. Optoelectronică injectabilă, la scară celulară, cu aplicații pentru optogenetică fără fir. Ştiinţă. 2013;340:211–216. doi: 10.1126/science.1232437. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietz DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF este un modulator negativ al acțiunii morfinei. Ştiinţă. 2012;338:124–128. doi: 10.1126/science.1222265. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Adaptări moleculare care stau la baza susceptibilității și rezistenței la înfrângerea socială în regiunile de recompensă ale creierului. Celulă. 2007;131:391–404. doi: 10.1016/j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Controlul cortical al rețelelor afective. J Neurosci. 2013;33:1116–1129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0092-12.2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Modularea specifică proiecției a sinapselor neuronilor dopaminergici prin stimuli aversivi și recompensători. Neuron. 2011;70:855–862. doi: 10.1016/j.neuron.2011.03.025. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Controlul specific de intrare al recompensei și aversiunii în zona tegmentală ventrală. Natură. 2012;491:212–217. doi: 10.1038/nature11527. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai IN, Nestler EJ, Self DW. Reglarea striată a ΔFosB, FosB și cFos în timpul autoadministrarii și retragerii cocainei. J Neurochem. 2010;115:112–122. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06907.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Formarea coloanei vertebrale dendritice induse de cocaină în neuronii spinoși medii care conțin receptorii de dopamină D1 și D2 în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:3399–3404. doi: 10.1073/pnas.0511244103. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Lehmann ML, Herkenham M. Îmbogățirea mediului conferă rezistență la stres înfrângerii sociale printr-o cale neuroanatomică dependentă de cortexul infralimbic. J Neurosci. 2011;31:6159–6173. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0577-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT. Detectarea modificărilor moleculare în neuronii care exprimă Fos activați cu metamfetamina dintr-un singur striat dorsal de șobolan folosind sortarea celulelor activate prin fluorescență (FACS) J Neurochem. 2013 doi: 10.1111/jnc.12381. doi: 10.1111/jnc.12381. Publicare online în avans. Consultat la 29 iulie 2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
41. Lobo MK, Covington HE, al treilea, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler E J. Pierderea specifică tipului de celule a semnalizării BDNF imită controlul optogenetic al recompensei cocainei. Ştiinţă. 3;2010:330–385. doi: 390/science.10.1126. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
42. Lobo MK, Nestler EJ. Actul de echilibrare striatală în dependența de droguri: roluri distincte ale neuronilor spinoși medii cu calea directă și indirectă. Front Neuroanat. 2011;5:41. doi: 10.3389/fnana.2011.00041. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
43. Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. Profilarea FACS-array a subtipurilor de neuroni de proiecție striatală în creierul șoarecilor juvenili și adulți. Nat Neurosci. 2006;9:443–452. doi: 10.1038/nn1654. [PubMed] [Cross Ref]
44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Conectivitatea subcelulară stă la baza semnalizării specifice căii în nucleul accumbens. Nat Neurosci. 2012;15:1624–1626. doi: 10.1038/nn.3254. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Rolul esențial al histonei metiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Ştiinţă. 2010;327:213–216. doi: 10.1126/science.1179438. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
46. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, Cheer JF, Han MH, Russo SJ și colab. Rolul semnalizării mTOR și al activității neuronale în adaptările induse de morfină în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. Neuron. 2011;72:977–990. doi: 10.1016/j.neuron.2011.10.012. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
47. McClung CA, Nestler EJ. Reglarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și ΔFosB. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. doi: 10.1038/nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
48. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențial pCREB și ΔFosB pe tot parcursul circuitului limbic al creierului mamiferelor. Mol Pharmacol. 2006;70:2064–2074. doi: 10.1124/mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM. Receptorii de dopamină din clasa D1 influențează expresia persistentă indusă de cocaină a proteinelor legate de fos în striat. Neuroraport. 1996;8:1–5. doi: 10.1097/00001756-199612200-00001. [PubMed] [Cross Ref]
50. Muller DL, Unterwald EM. Receptorii de dopamină D1 modulează inducerea δFosB în striatul de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:148–154. doi: 10.1124/jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA. Tratamentul cronic cu haloperidol are ca rezultat o scădere a expresiei genelor legate de mielină/oligodendrocite în creierul șoarecelui. J Neurosci Res. 2007;85:757–765. doi: 10.1002/jnr.21161. [PubMed] [Cross Ref]
52. Navarro M, Carrera MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gomez R, del Arco I, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodriguez de Fonseca F. Interacțiunea funcțională între receptorii opioizi și canabinoizi în autoadministrarea medicamentelor. J Neurosci. 2001;21:5344–5350. [PubMed]
53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. O comparație a comportamentelor dependente de striata la șoarecii transgenici Drd1a și Drd2 BAC de tip sălbatic și hemizigoți. J Neurosci. 2012;32:9119–9123. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0224-12.2012. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
54. Nicola SM. Nucleul accumbens, ca parte a unui circuit de selectare a acțiunii ganglionilor bazali. Psychopharmacology. 2007; 191: 521-550. doi: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [PubMed] [Cross Ref]
55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ΔFosB din nucleul accumbens reglează comportamentul și motivația instrumentale consolidate cu alimente. J Neurosci. 2006;26:9196–9204. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006. [PubMed] [Cross Ref]
56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea δFosB în structurile creierului legate de recompensă după stres cronic. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
57. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modele distincte de inducție a DeltaFosB în creier de către droguri de abuz. Sinapsa. 2008;62:358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. ΔFosB mediază desensibilizarea epigenetică a genei c-fos după expunerea cronică la amfetamine. J Neurosci. 2008;28:7344–7349. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1043-08.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Analiza la nivel de genom a reglării cromatinei de către cocaină dezvăluie un rol nou pentru sirtuine. Neuron. 2009;62:335–348. doi: 10.1016/j.neuron.2009.03.026. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Robison AJ, Nestler EJ. Mecanismele transcripționale și epigenetice ale dependenței. Nat Rev Neurosci. 2011;12:623–637. doi: 10.1038/nrn3111. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Răspunsurile comportamentale și structurale la cocaina cronică necesită o buclă de feedforward care implică ΔFosB și protein kinaza II dependentă de calciu/calmodulină în coaja nucleului accumbens. J Neurosci. 2013;33:4295–4307. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5192-12.2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Adaptări induse de cocaină în neuronii de proiecție D1 și D2 accumbens (o dihotomie nu este neapărat sinonimă cu căile directe și indirecte) Curr Opin Neurobiol. 2013;23:546–552. doi: 10.1016/j.conb.2013.01.026. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Îmbogățirea mediului în primele etape ale vieții reduce efectele comportamentale, neurochimice și moleculare ale cocainei. Neuropsihofarmacologie. 2009;34:1102–1111. doi: 10.1038/npp.2008.51. [PubMed] [Cross Ref]
64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD. Construcția de fibre optice implantabile pentru manipularea optogenetică pe termen lung a circuitelor neuronale. Nat Protoc. 2012;7:12–23. doi: 10.1038/nprot.2011.413. [PubMed] [Cross Ref]
65. Stamatakis AM, Stuber GD. Activarea intrărilor habenulelor laterale către mezencefalul ventral promovează evitarea comportamentală. Nat Neurosci. 2012;24:1105–1107. doi: 10.1038/nn.3145. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. Modularea optogenetică a circuitelor neuronale care stau la baza căutării recompensei. Biol Psihiatrie. 2012;71:1061–1067. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.11.010. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. Neuronii GABA ai VTA driven conditioned place aversion. Neuron. 2012;73:1173–1183. doi: 10.1016/j.neuron.2012.02.015. [PubMed] [Cross Ref]
68. Teegarden SL, Bale TL. Scăderea preferințelor alimentare produce o emoționalitate crescută și riscul de recidivă alimentară. Biol Psihiatrie. 2007;61:1021–1029. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Phasic firing in dopaminergic neurons is enough for behavioral conditioning. Ştiinţă. 2009;324:1080–1084. doi: 10.1126/science.1168878. [PubMed] [Cross Ref]
70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Neuronii dopaminergici modulează codificarea neuronală și exprimarea depresiei legate de comportament. Natură. 2013;493:537–541. doi: 10.1038/nature11740. [PubMed] [Cross Ref]
71. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Activarea neuronilor VTA GABA perturbă consumul de recompense. Neuron. 2012;73:1184–1194. doi: 10.1016/j.neuron.2012.02.016. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. ΔFosB în circuitele de recompensă ale creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nat Neurosci. 2010;13:745–752. doi: 10.1038/nn.2551. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Un rol pentru ΔFosB în modificările metabolice induse de restricția calorică . Biol Psihiatrie. 2011;70:204–207. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.11.027. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. Influența DeltaFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural legat de recompensă. J Neurosci. 2008;28:10272–10277. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1531-08.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
75. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioral challenge. Natură. 2012;492:428–432. doi: 10.1038/nature11617. [PubMed] [Cross Ref]
76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Cartografierea întregului creier a intrărilor directe la neuronii dopaminergici medii. Neuron. 2012;74:858–873. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.017. [PubMed] [Cross Ref]
77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reglează rularea roții. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Inducerea ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci. 2007;27:10497–10507. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase-driver rat lines: tools, tehnici și aplicare optogenetică la întărirea mediată de dopamină. Neuron. 2011;72:721–733. doi: 10.1016/j.neuron.2011.10.028. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetica în sistemele neuronale. Neuron. 2011;71:9–34. doi: 10.1016/j.neuron.2011.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA. Consumul voluntar de etanol la 22 de tulpini de șoarece consangvinizate. Alcool. 2008;42:149–160. doi: 10.1016/j.alcool.2007.12.006. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006;9:205–211. doi: 10.1038/nn1636. [PubMed] [Cross Ref]